A NUKLEÁRIS MEDICINA ALAPJAI
NUKLEÁRIS MEDICINA 1924:
A radioaktív nyomjelzés alkalmazásának elve: Ha egy molekulában valamelyik atomot annak radioaktív izotópjára cseréljük, ez nem változtatja meg lényegesen a kémiai és biológiai tulajdonságait.
Varga József DE OEC Nukleáris Medicina Intézet
Következmény: a molekula mozgása, eloszlása, HEVESY György felhalmozódása sugárzásméréssel kimutatható. (1885-1966) 1943: Kémiai Nobel-díj „az izotópok, mint nyomjelzők alkalmazásáért a kémiai folyamatok tanulmányozására” 2010
Varga J.
A Nukleáris Medicina részterületei:
Radioizotópok orvosi-biológiai alkalmazásai Gyógyászati alkalmazások (nukleáris medicina)
1. „In vitro” koncentráció-mérés
Kutatási alkalmazások (nukleáris medicina)
Diagnosztika
2
1960: Yalow és Berson radioaktív nyomjelzésen (és sugárzásmérésen) alapuló telítési analízises eljárást dolgozott ki az inzulin plazma-koncentrációjának mérésére
Diagnosztikai módszerek kutatási alkalmazása
„In vivo” „In vitro”
RIA:
„Molekuláris leképezés”
Terápia
2010
3
2010
ROSALYN YALOW (1921-) 1977: Orvosi Nobel-díj
IRMA: immunoradiometric assay („szendvics” módszer; jelzett: antitest)
Laboratóriumi analitikai módszerek kombinálása radioaktív nyomjelzéssel
Varga J.
radioimmunoassay (versengés fehérje-kötésért; a mérendő molekula van jelezve)
„peptide hormonok radioimmunoassay-einek kifejlesztéséért ” Varga J.
4
2. „In vivo” leképezés B. Pozitron-sugárzóval („kétfotonos”)
A Nukleáris Medicina részterületei:
2. „In vivo” leképezés
1970-es évek eleje: PET
A. Gamma-sugárzó radionukliddal („egyfotonos”)
1957 : Anger-kamera Alapelv: sok fotoelektron-sokszorozó „látja” egyidejűleg ugyanazt az egyetlen nagy egykristályt; elektronikus áramkör dekódolja minden egyes becsapódás koordinátáit
2010
Alapelv: A megsemmisülési sugárzás két, kb. 511 keV-es fotonja ellentétes irányba száll. Egyidejű detektálásukkal a bomlási helyet tartalmazó egyenes is meghatározható.
Hal Anger (Berkeley) az általa kifejlesztett pozitronkamerával A szcintillációs gamma-kamera kifejlesztője
Varga J.
• • 5
Michel M. Ter-Pogossian, Michael E. Phelps, UCLA
Mallinckrodt Institute
2010
Varga J.
6
Orvosi leképező eljárások
3. Terápia nyílt radioaktív készítményekkel A radioaktív preparátum a betegben molekuláris szinten elkeveredik. A radioaktívan jelzett anyag az elpusztítandó sejt közvetlen közelébe kerül, és ott (lokálisan) fejti ki hatását. A terápiát általában béta-sugárzó radionuklidokkal végezzük (max. úthossz testszövetben: ~ mm)
A leggyakrabban végzett radioizotópos terápia-fajták:
2010
A hyperthyreosis radiojód-terápiája
[I-131] NaI
Üregi terápia (pl. ízületi)
Kolloidok
Fájdalomcsökkentő terápia csont-metasztázisokra
Difoszfonátok
Pajzsmirigy carcinoma áttétek radiojód-terápiája
[I-131] NaI
Radioimmun terápia
Monoklonális At. Varga J.
Forrás: „What is Nuclear Medicine?” (SNM) 7
2010
Varga J.
8
Leképező technikák érzékenysége
Funkcionális és strukturális leképezés:
a jelző- ill. kontrasztanyagok kimutatására
Alacsony malignitású glioma újrafejlődése (FDG)
Leképező módszer UH CT gamma-kamera PET MRI MRS
jelző/kontrasztanyag koncentrációja (mol/kg testtömeg) 10-3 10-3 -910 10-12 10-9- 10-12 10-5 10-5
Forrás: G. von Schulthess, University Hospital, Zürich
PET Centrum, Debrecen Prof. Wolfgang Mohnike
2011
Varga J.
9
2010
Varga J.
10
Radionuklid kiválasztása leképezéshez Elektromágneses sugárzást detektálunk! Gamma-sugárzás
• alacsony-közepes energiájú • Felezési idő: ~ óra (v. nap) • Megfelelő vegyület jelezhető legyen vele
Pozitron-bomlás megsemmisülési sugárzás: 2 ⋅ 511 keV
Karakterisztikus röntgen (K-befogás után)
C-11 N-13 O-15 F-18
e-
2010
Varga J.
11
2010
Mesterséges radioaktív anyag előállítása • atomreaktorban (magas neutron-fluxus)
Csillebérc
• gyorsítók felhasználásával (kör-körös: ciklotron) drága!
Debrecen: Budapest:
rtg.
γ Varga J.
12
Gamma-sugárzás önmagában? • A gamma-sugárzás nem önmagában lép fel, hanem mindig egy más magátalakulás kísérő jelensége. Időben elkülönül: metastabil mag
Térben elkülönül: K-befogás
2 1
e-
Ernest Lawrence (Berkeley) a ciklotron feltalálója Fizikai Nobel-díj, 1939 2010
rtg.
Varga J.
13
2010
Varga J.
99Mo-99mTc
Radionuklidok a Nukleáris Medicinában, UK 2003/04
14
generátor
Kr-81m; 6.1%
Vákuumos edény
Cr-51; 3.8%
Oldószeres edény
Tl-201; 2.4% I-131; 2.3% F-18; 1.5% C-14; 1.2%
Tc-99m; 79.5%
γ
Szűrő
Xe-133; 0.8% I-123; 0.7%
Légszűrő
In-111; 0.4% Egyéb; 1.3%
Ólom árnyékolás Aluminium-oxid oszlop
2010
Varga J.
15
2010
Varga J.
16
Anger-rendszerű gamma-kamera felépítése
Kollimátoros képalkotás
1. Kollimátor 2. Kristály: NaI (Tl)
Mátrixáramkör
3. Fotoelektronsokszorozók 4. Impulzusok
Differenciáldiszkriminát or
IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII Kristály IIIIIIIIIIII
5. Anger-áramkör
Detektor
6. X, Y Koordináták 7. „Jó” események 8. Tárolócsöves oszcilloszkóp 9. Analóg-digitál átalakítók 10. Számítógép
⇐ Ólomkollimátor
fotoelektron-sokszorozók + előerősítők
•
A képalkotáshoz ismerni kell az érzékelt fotonok mozgási irányát
•
A kollimátor azokat a γ-kvantumokat engedi tovább, amelyek kb. merőlegesek a detektor síkjára. Forrás: Freek Beekman et al., Utrecht
2010
Varga J.
17
2010
Varga J.
Emissziós leképezés: Vizsgálattípusok
18
Csontszcintigráfia: ← Különálló képek
Statikus: egyensúlyi eloszlás leképezése
Dinamikus: képek sorozata a radiofarmakon beépüléséről / kiválasztásáról
Egésztest:
Egésztest
összekapcsolt statikus képek
Tomográfiás: gamma: pozitron:
single photon emission tomography (SPECT) positron emission tomography (PET)
2011
Varga J.
19
2010
Varga J.
20
Pajzsmirigy-kép (helyreállító szűrővel)
Multiplex metastasis
Kóros: aktivitás-kiesés
Nyers kép 2010
Varga J.
21
„Pozitív” szcintigram:
2010
Metz-szűrt Varga J.
22
A képfeldolgozás céljai
Toxikus göbös golyva
az izotópdiagnosztikában
Kóros: aktivitás-fokozódás
A képminőség utólagos javítása Számszerű eredmények nyerése Információ-tömörítés Archiválás Egésztest-képek előállítása Térbeli eloszlás rekonstruálása
2010
Varga J.
23
2010
Varga J.
24
Más vegyület más eloszlást mutat
Mellékpajzsmirigy adenoma
Rosszindulatú pajzsmirigy-daganat csökkent aktivitás pertechnetáttal
99mTc-Pertechnetát
99mTc-MIBI fokozott MIBI-halmozás
2010
Varga J.
25
2010
99mTc- fitát
[99mTc] fitát (kolloid) Varga J.
27
2010
Varga J.
Varga J.
28
Art. pulmonalis agenesia
Statikus vese: Tc-99m DMSA
2010
26
A máj göbös elváltozása
Statikus májszcintigráfia
2010
Varga J.
29
2010
Tüdőembolia
Varga J.
30
Tüdőtályog: 67Ga-citrát
PERF: perfúziós képek [Tc-99m] makroaggregált albuminnal INH: 2010
inhaláció [Tc-99m] DTPA aeroszollal Varga J.
31
2010
Varga J.
32
Tüdőtumor Somatostatine-receptor szcintigráfiája
Dinamikus vesevizsgálat Folyamat követése: - azonos beállításból - több időpontban.
2010
Varga J.
33
Varga J.
34
Normális dinamikus vesevizsgálat
Információ dinamikus vizsgálatokból Részterületek idő-aktivitás görbéi
2010
Parametrikus képek
Képsorozat Körülrajzoljuk a kívánt terület(ek)et
Színkódolt kijelzés Színkódolva kijelezzük
Idı-aktivitás görbéket képezünk belılük
2010
Varga J.
35
2010
Elhúzódó transzport a bal vesében
Varga J.
36
Dinamikus epeút-vizsgálat (HIDA)
bal
jobb
2010
Varga J.
37
2010
Varga J.
38
Epehólyag: csökkent összehúzódás CCK
EF:98%
2010
Varga J.
39
2010
Varga J.
40
EKG-kapuzás
CCK
EF:20%
2010
Varga J.
41
2010
Varga J.
43
2010
Varga J.
Csúcsi aneurizma
• • • •
Varga J.
45
általában 360°-os ív szív: 180°-os képek 3-6°-onként (30-120 vetület) keresztmetszeti eloszlások kiszámolása
2010
Varga J.
Felhasznált nézetek:
1
3
16 Varga J.
46
Visszavetítés
Gamma-kamerák
2010
44
SPECT: „single photon emission computed tomography”
EKG-kapuzott radionuklid angiográfia:
2010
42
EKG-kapuzott radionuklid angiográfia: Normál eset
Példa: Kapuzott szív vértartalom
2010
Varga J.
47
2010
4
32 Varga J.
64 48
Demo: Reconstrukció szűrt visszavetítéssel
3 dimenziós ábrázolás
Forrás: http://www.physics.ubc.ca/~mirg/home/tutorial/fbp_recon.html 2010
Varga J.
49
2010
Varga J.
51
2010
Varga J.
53
2010
Szívizom: „Ökörszem”-kijelzés (polar map)
2010
Varga J.
Varga J.
52
Reverzibilis defektus: vízszintes hosszú tengelyi metszetek
Reverzibilis defektus: függőleges hosszú tengelyi metszetek
2010
50
Reverzibilis defektus: rövid tengelyi metszetek
Szívizom: Ferde újraszeletelés
2010
Varga J.
Varga J.
54
Reverzibilis defektus: ökörszem
55
2010
Varga J.
56
Agyi vérátfolyás SPECT (Tc-99m HM-PAO)
Agyi vérátfolyás SPECT (Tc-99m HM-PAO) :
a. cerebri ant. elzáródás
2010
Varga J.
57
2010
Epilepsziás roham SPECT:
Varga J.
59
Varga J.
60
Hagyományos módszerekkel: I. stádium
Koincidencia-detektálás 180°-on: - magasabb érzékenység (nincs kollimátor) - jobb jel/zaj viszony
•
Könnyebb elnyelés-korrekció (a két út összege = testvastagság)
•
Fiziológiásabb radiofarmakonok (C-11, N-13, O-15, F-18)
•
2010
Tumor stádium-besorolás
PET - előnyök •
58
PET kamera
Fokozott vérátfolyás roham közben
2010
Varga J.
FDG-PET alapján: IIIS stádium
*
1
2
3
4
1 2 3 4
Dinamikus tomográfiás leképezés lehetséges (egyidejű adatgyűjtés minden irányból)
2010
Varga J.
61
2010
Transzaxiális metszetek
62
egymást kiegészítő szerep
Röntgen Gamma-kamera (Hal Anger) Emission reconstruction tomography (David Kuhl) CT (Godfrey Hounsfield) CT képrekonstrukció (Allan M. Cormack)
1973: MRI (P. Lauterbur, P. Mansfield) 197~: PET (Michel Ter-Pogossian) 1976: SPECT kamera (John Keyes) Agyi SPECT kamera (Ronald Jaszczak) 1992: SPECT/CT, sugárgyengítés-korrekció CT-vel (T. F. Lang, Bruce H. Hasegawa) 2000: PET-CT (Ron Nutt, David Townsend) 2008: Humán PET/MRI 2010
Varga J.
Funkcionális és szerkezeti leképezés:
Történet: tomográfia 1895: 1958: 1962: 1971:
Összegzett coronalis metszetek
Varga J.
63
2010
PET & SPECT
CT, MR
funkcionális információ
strukturális / morfológiai információ
jelentős résztérfogat-hatás
jobb felbontás
nagyobb zaj
CT: magas betegdózis
az elnyelés és szórás lerontja a képet
MR: inhomogén kép, geometriai torzítások (a mágneses mező inhomogenitása miatt)
Varga J.
64
Példa: Koregisztráció és fúzió
DTPA SPECT + MRI térbeli illesztése
PET összegkép -MRI fúzió (AIR)
SERT eloszlási tér (Logan) parametrikus kép + MRI fúziója
Illesztett MRI
Képfúzió
DTPA SPECT Pávián-vizsgálat, Johns Hopkins Egyetem
Varga J., Nagy E., Sikula J. & al., Nuclear Medicine Review 6: 93, 2003.
2010
Varga J.
65
2010
Hibrid készülékek
Varga J.
66
Hibrid leképezés 1: CT
• PET és CT vagy SPECT és CT egy állványon • Leképezés egymás után, de a beteg változatlan testhelyzetben fekszik
• SPECT/CT 2010
Varga J.
67
2010
Hibrid leképezés 2: Emissziós
Varga J.
Együttes értékelés szerepe 1.
Elnyelés-korrekció – –
2.
Varga J.
69
2010
CT !!!
Gyorsabban (rövidebb ideig kell fennfeküdni a betegnek) Pontosabban (zajmentesebben)
Anatómiai és funkcionális információ integrálása – – – –
2010
68
Lokalizálás PET, SPECT: fajlagosság javítása (kevesebb álpozitív) CT: érzékenység javítása (kevesebb álnegatív) PET, SPECT résztérfogat-hatás korrekciója
Varga J.
70
Tumor lokalizálása terápiatervezéshez
CT/SPECT Lymphoma
2010
Varga J.
71
2010
Varga J.
72
Effektív dózisok (mSv)
NM, UK 2003/04
A két modalitás dózisa összeadódik!
0.0%
5.0%
10.0%
15.0%
20.0%
25.0%
30.0%
35.0%
Szívizom perfúzió, 15.0% Agyi perfúzió HMPAO, 0.7% Csont Foszfátok, 29.0% Tüdőperfúzió MAA, 14.0% Tüdő ventilláció, 11.3% Vese din., 5.3% Vese stat. DMSA, 4.3% Gyulladás HMPAO, 1.2% Pajzsmirigy Pertechnetát, 1.6% Szív falmozgás Tc-vvt, 1.5% Pajzsmirigy-terápia I-131, 1.5% Tumor anyagcsere FDG, 1.3% Egyéb PET, 0.4%
GFR Cr-51 EDTA, 3.4% Helicobacter Pylori C-14 urea, 1.0%
2010
Varga J.
73
2010
Agyi receptorok leképezése
[C-11]-flumazenil (benzodiazepinereceptor)
[C-11]-b-CPPIT (dopamine transporter)
[C-11]-raclopride (dopamine D2 receptor)
[F-18]-memantin (NMDA-receptor)
74
Molekuláris leképezés célpontjai
PET-ligandumok különböző receptor-rendszerek leképezésére
[F-18] fluoro-2deoxy-glucose
Varga J.
[C-11]-McN 5652 (serotonin transporter)
Üzenet
Gén
A. Leképezendő sejtalkotók és szerepük
Szerkezet
Működés OH
O
N
H3 C
O
O
CH2CH3
SCH3
NH2
N
Cl OCH3
N
F
O NH
OH F
OH Cl
OCH2 CH3
H
HO
N Ph
N
N
O
HO
CH3
FH2C
Cl H
N
CH3
Forrás: G. von Schulthess, University Hospital, Zürich 2010
Varga J.
75
Atom- v. molekulacsoport, amelyet más molekulákhoz v. sejtalkotókhoz kapcsolunk ezek tulajdonságainak tanulmányozása céljából.
1. Célpont kutatása
3. Célba juttatás és gátlói
4. Jelerősítés megoldásai
Varga J.
2
Üzenet
50 – 1 000
Fehérje
100 – 1 000 000
Működés
tömeges
B. Célpontok száma sejtenként.
Varga J.
76
„Mikro” leképezési technikák és berendezések
A lehetséges célpontok lehetnek a DNS, RNS vagy fehérjék szintjén
2010
Szám sejtenként
Gén (DNS)
2010
„In vivo” molekuláris leképezés előfeltételei
2. Biokompatibilis kötődő anyag
Célpont
77
2010
Micro-MR
50*50*500 µm
Micro-CT
50 µm
Micro-PET
(1-) 2 mm
Micro-SPECT
1,7 mm
Digitális autoradiográfia
25 µm
Micro-ultrahang
TRV: 20-40 µm Oldalra: 50-100 µm
Optical coherence tomogr. (az UH analógiájára)
10 µm
Varga J.
78
Our PET is growing up
From P. Vernon, GE 2010
Varga J.
79
2010
Varga J.
80
Nucleáris Medicina: Segédanyagok Tankönyv: • Nukleáris Medicina (Szerk. Szilvási I.; Medicina, 2010)
Más források: • Elektronikus tankönyv: http://www.nmc.dote.hu/nmtk/ • Angol tankönyv: A Clinician's Guide to Nuclear Medicine • Biológiai izotóptechnika (Szerk.: Varga J.; DE EFK, 2006) • Elektronikus segédanyagok: http://www.nmc.dote.hu/oktatas.htm - tankönyv - ÁOK előadások diái
2010
Varga J.
81
