A NUKLEÁRIS MEDICINA ALAPJAI
NUKLEÁRIS MEDICINA 1924: A radioaktív nyomjelzés alkalmazásának elve: Ha egy molekulában valamelyik atomot annak radioaktív izotópjára cseréljük, ez nem változtatja meg lényegesen a kémiai és biológiai tulajdonságait.
Varga József DE OEC Nukleáris Medicina Intézet
Következmény: a molekula mozgása, eloszlása, HEVESY György felhalmozódása sugárzásméréssel kimutatható. (1885-1966) 1943: Kémiai Nobel-díj „az izotópok, mint nyomjelzők alkalmazásáért a kémiai folyamatok tanulmányozására” 2010
Varga J.
A Nukleáris Medicina részterületei:
Radioizotópok orvosi-biológiai alkalmazásai Gyógyászati alkalmazások (nukleáris medicina)
1. „In vitro” koncentráció-mérés
Kutatási alkalmazások (nukleáris medicina)
Diagnosztika
2
1960: Yalow és Berson radioaktív nyomjelzésen (és sugárzásmérésen) alapuló telítési analízises eljárást dolgozott ki az inzulin plazma-koncentrációjának mérésére
Diagnosztikai módszerek kutatási alkalmazása
„In vivo” „In vitro”
RIA:
„Molekuláris leképezés”
Terápia
2010
3
2010
ROSALYN YALOW (1921-) 1977: Orvosi Nobel-díj
IRMA: immunoradiometric assay („szendvics” módszer; jelzett: antitest)
Laboratóriumi analitikai módszerek kombinálása radioaktív nyomjelzéssel
Varga J.
radioimmunoassay (versengés fehérje-kötésért; a mérendő molekula van jelezve)
„peptide hormonok radioimmunoassay-einek kifejlesztéséért ” Varga J.
4
2. „In vivo” leképezés B. Pozitron-sugárzóval („kétfotonos”)
A Nukleáris Medicina részterületei:
2. „In vivo” leképezés
1970-es évek eleje: PET
A. Gamma-sugárzó radionukliddal („egyfotonos”)
1957: Anger-kamera Alapelv: sok fotoelektron-sokszorozó „látja” egyidejűleg ugyanazt az egyetlen nagy egykristályt; elektronikus áramkör dekódolja minden egyes becsapódás koordinátáit
2010
Alapelv: A megsemmisülési sugárzás két, kb. 511 keV-es fotonja ellentétes irányba száll. Egyidejű detektálásukkal a bomlási helyet tartalmazó egyenes is meghatározható.
Hal Anger (Berkeley) az általa kifejlesztett pozitronkamerával A szcintillációs gamma-kamera kifejlesztője
Varga J.
• • 5
Michel M. Ter-Pogossian, Michael E. Phelps, UCLA
Mallinckrodt Institute
2010
Varga J.
6
Orvosi leképező eljárások
3. Terápia nyílt radioaktív készítményekkel A radioaktív preparátum a betegben molekuláris szinten elkeveredik. A radioaktívan jelzett anyag az elpusztítandó sejt közvetlen közelébe kerül, és ott (lokálisan) fejti ki hatását. A terápiát általában béta-sugárzó radionuklidokkal végezzük (max. úthossz testszövetben: ~ mm)
A leggyakrabban végzett radioizotópos terápia-fajták:
2010
A hyperthyreosis radiojód-terápiája
[I-131] NaI
Üregi terápia (pl. ízületi)
Kolloidok
Fájdalomcsökkentő terápia csont-metasztázisokra
Difoszfonátok
Pajzsmirigy carcinoma áttétek radiojód-terápiája
[I-131] NaI
Radioimmun terápia
Monoklonális At. Varga J.
Forrás: „What is Nuclear Medicine?” (SNM) 7
2010
Varga J.
8
Leképező technikák érzékenysége
Funkcionális és strukturális leképezés:
a jelző- ill. kontrasztanyagok kimutatására
Alacsony malignitású glioma újrafejlődése (FDG)
Leképező módszer UH CT gamma-kamera PET MRI MRS
jelző/kontrasztanyag koncentrációja (mol/kg testtömeg) 10-3 10-3 -910 10-12 10-9- 10-12 10-5 10-5
Forrás: G. von Schulthess, University Hospital, Zürich
PET Centrum, Debrecen Prof. Wolfgang Mohnike
2011
Varga J.
9
2010
Varga J.
10
Radionuklid kiválasztása leképezéshez Elektromágneses sugárzást detektálunk! Gamma-sugárzás
• alacsony-közepes energiájú • Felezési idő: ~ óra (v. nap) • Megfelelő vegyület jelezhető legyen vele
Pozitron-bomlás megsemmisülési sugárzás: 2 ⋅ 511 keV
Karakterisztikus röntgen (K-befogás után)
C-11 N-13 O-15 F-18
e-
2010
Varga J.
11
2010
Mesterséges radioaktív anyag előállítása • atomreaktorban (magas neutron-fluxus)
Csillebérc
• gyorsítók felhasználásával (kör-körös: ciklotron) drága!
Debrecen: Budapest:
rtg.
γ Varga J.
12
Gamma-sugárzás önmagában? • A gamma-sugárzás nem önmagában lép fel, hanem mindig egy más magátalakulás kísérő jelensége. Időben elkülönül: metastabil mag
Térben elkülönül: K-befogás
2 1
e-
Ernest Lawrence (Berkeley) a ciklotron feltalálója Fizikai Nobel-díj, 1939 2010
rtg.
Varga J.
13
2010
Varga J.
99Mo-99mTc
Radionuklidok a Nukleáris Medicinában, UK 2003/04
14
generátor
Kr-81m; 6.1%
Vákuumos edény
Cr-51; 3.8%
Oldószeres edény
Tl -201; 2.4% I-131; 2.3% F-18; 1.5% C-14; 1.2%
Tc-99m; 79.5%
γ
Szűrő
Xe-133; 0.8% I-123; 0.7%
Légszűrő
In-111; 0.4% Egyéb; 1.3%
Ólom árnyékolás Aluminium-oxid oszlop
2010
Varga J.
15
2010
Varga J.
16
Anger-rendszerű gamma-kamera felépítése
Kollimátoros képalkotás
1. Kollimátor 2. Kristály: NaI (Tl)
Mátrixáramkör
3. Fotoelektronsokszorozók 4. Impulzusok
Differenciáldiszkriminát or
IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII Kristály IIIIIIIIIIII
5. Anger-áramkör
Detektor
6. X, Y Koordináták 7. „Jó” események 8. Tárolócsöves oszcilloszkóp 9. Analóg-digitál átalakítók 10. Számítógép
⇐ Ólomkollimátor
fotoelektron-sokszorozók + előerősítők
•
A képalkotáshoz ismerni kell az érzékelt fotonok mozgási irányát
•
A kollimátor azokat a γ-kvantumokat engedi tovább, amelyek kb. merőlegesek a detektor síkjára. Forrás: Freek Beekman et al., Utrecht
2010
Varga J.
17
2010
Varga J.
Emissziós leképezés: Vizsgálattípusok
18
Csontszcintigráfia: ← Különálló képek
Statikus: egyensúlyi eloszlás leképezése
Dinamikus: képek sorozata a radiofarmakon beépüléséről / kiválasztásáról
Egésztest:
Egésztest
összekapcsolt statikus képek
Tomográfiás: gamma: pozitron:
single photon emission tomography (SPECT) positron emission tomography (PET)
2011
Varga J.
19
2010
Varga J.
20
Pajzsmirigy-kép (helyreállító szűrővel)
Multiplex metastasis
Kóros: aktivitás-kiesés
Nyers kép 2010
Varga J.
21
„Pozitív” szcintigram:
2010
Metz-szűrt Varga J.
22
A képfeldolgozás céljai
Toxikus göbös golyva
az izotópdiagnosztikában
Kóros: aktivitás-fokozódás
A képminőség utólagos javítása Számszerű eredmények nyerése Információ-tömörítés Archiválás Egésztest-képek előállítása Térbeli eloszlás rekonstruálása
2010
Varga J.
23
2010
Varga J.
24
Más vegyület más eloszlást mutat
Mellékpajzsmirigy adenoma
Rosszindulatú pajzsmirigy-daganat csökkent aktivitás pertechnetáttal
99mTc-Pertechnetát
99mTc-MIBI fokozott MIBI-halmozás
2010
Varga J.
25
2010
99mTc- fitát
[99mTc] fitát (kolloid) Varga J.
Statikus vese: Tc-99m
2010
26
A máj göbös elváltozása
Statikus májszcintigráfia
2010
Varga J.
27
2010
28
Art. pulmonalis agenesia
DMSA
Varga J.
Varga J.
29
2010
Tüdőembolia
Varga J.
30
Tüdőtályog: 67Ga-citrát
PERF: perfúziós képek [Tc-99m] makroaggregált albuminnal INH: 2010
inhaláció [Tc-99m] DTPA aeroszollal Varga J.
31
2010
Varga J.
32
Tüdőtumor Somatostatine-receptor szcintigráfiája
Dinamikus vesevizsgálat Folyamat követése: - azonos beállításból - több időpontban.
2010
Varga J.
33
Varga J.
34
Normális dinamikus vesevizsgálat
Információ dinamikus vizsgálatokból Részterületek idő-aktivitás görbéi
2010
Parametrikus képek
Képsorozat Körülrajzoljuk a kívánt terület(ek)et
Színkódolt kijelzés Színkódolva kijelezzük Idı-aktivitás görbéket képezünk belılük
2010
Varga J.
35
2010
Elhúzódó transzport a bal vesében
Varga J.
36
Dinamikus epeút-vizsgálat (HIDA)
bal
jobb
2010
Varga J.
37
2010
Varga J.
38
CCK CCK
EF:20% EF:98%
2010
Varga J.
40
2010
Varga J.
41
Példa: Kapuzott szív vértartalom
EKG-kapuzás
2010
Varga J.
42
2010
EKG-kapuzott radionuklid angiográfia: Normál eset
2010
Csúcsi aneurizma
44
2010
SPECT: „single photon emission computed tomography”
•
43
EKG-kapuzott radionuklid angiográfia:
Varga J.
• • •
Varga J.
Varga J.
45
Gamma-kamerák
általában 360°-os ív szív: 180°-os képek 3-6°-onként (30-120 vetület) keresztmetszeti eloszlások kiszámolása
2010
Varga J.
46
Varga J.
47
Demo: Reconstrukció szűrt visszavetítéssel
Visszavetítés Felhasznált nézetek:
2010
1
3
16
4
32
64 Forrás: http://www.physics.ubc.ca/~mirg/home/tutorial/fbp_recon.html
2010
Varga J.
48
2010
Varga J.
49
Szívizom: Ferde újraszeletelés
3 dimenziós ábrázolás
2010
Varga J.
50
2010
Reverzibilis defektus: rövid tengelyi metszetek
2010
Varga J.
Varga J.
52
2010
Varga J.
Varga J.
53
Szívizom: „Ökörszem”-kijelzés (polar map)
54
2010
Varga J.
55
Agyi vérátfolyás SPECT (Tc-99m HM-PAO)
Reverzibilis defektus: ökörszem
2010
51
Reverzibilis defektus: függőleges hosszú tengelyi metszetek
Reverzibilis defektus: vízszintes hosszú tengelyi metszetek
2010
Varga J.
56
2010
Varga J.
57
Epilepsziás roham SPECT:
Agyi vérátfolyás SPECT (Tc-99m HM-PAO) :
Fokozott vérátfolyás roham közben
a. cerebri ant. elzáródás
2010
Varga J.
58
2010
Varga J.
59
PET - előnyök
PET kamera •
Koincidencia-detektálás 180°-on:
*
- magasabb érzékenység (nincs kollimátor) - jobb jel/zaj viszony
2010
Varga J.
60
Tumor stádium-besorolás
•
Könnyebb elnyelés-korrekció (a két út összege = testvastagság)
•
Fiziológiásabb radiofarmakonok (C-11, N-13, O-15, F-18)
•
Dinamikus tomográfiás leképezés lehetséges (egyidejű adatgyűjtés minden irányból)
2010
Varga J.
61
Történet: tomográfia
Hagyományos módszerekkel: I. stádium 1895: 1958: 1962: 1971:
FDG-PET alapján: IIIS stádium 1
2
1
1973: MRI (P. Lauterbur, P. Mansfield) 197~: PET (Michel Ter-Pogossian) 1976: SPECT kamera (John Keyes) Agyi SPECT kamera (Ronald Jaszczak) 1992: SPECT/CT, sugárgyengítés-korrekció CT-vel (T. F. Lang, Bruce H. Hasegawa) 2000: PET-CT (Ron Nutt, David Townsend) 2008: Humán PET/MRI
2 3 4 3
2010
Összegzett coronalis metszetek
4
Varga J.
Transzaxiális metszetek
62
63
DTPA SPECT + MRI térbeli illesztése
egymást kiegészítő szerep
CT, MR
funkcionális információ
strukturális / morfológiai információ
jelentős résztérfogat-hatás
jobb felbontás
nagyobb zaj
CT: magas betegdózis
az elnyelés és szórás lerontja a képet
MR: inhomogén kép, geometriai torzítások (a mágneses mező inhomogenitása miatt)
Varga J.
2010
Funkcionális és szerkezeti leképezés:
PET & SPECT
Röntgen Gamma-kamera (Hal Anger) Emission reconstruction tomography (David Kuhl) CT (Godfrey Hounsfield) CT képrekonstrukció (Allan M. Cormack)
Illesztett MRI
Képfúzió
DTPA SPECT
Varga J., Nagy E., Sikula J. & al., Nuclear Medicine Review 6: 93, 2003.
2010
Varga J.
64
2010
Varga J.
65
Hibrid készülékek
Példa: Koregisztráció és fúzió PET összegkép -MRI fúzió (AIR)
• PET és CT vagy SPECT és CT egy állványon • Leképezés egymás után, de a beteg változatlan testhelyzetben fekszik
SERT eloszlási tér (Logan) parametrikus kép + MRI fúziója
Pávián-vizsgálat, Johns Hopkins Egyetem
2010
• SPECT/CT Varga J.
66
2010
Hibrid leképezés 1: CT
2010
Varga J.
67
Hibrid leképezés 2: Emissziós
Varga J.
68
Együttes értékelés szerepe
2010
Varga J.
69
Varga J.
71
CT/SPECT Lymphoma
1.
Elnyelés-korrekció – –
2.
Anatómiai és funkcionális információ integrálása – – – –
2010
CT !!!
Gyorsabban (rövidebb ideig kell fennfeküdni a betegnek) Pontosabban (zajmentesebben) Lokalizálás PET, SPECT: fajlagosság javítása (kevesebb álpozitív) CT: érzékenység javítása (kevesebb álnegatív) PET, SPECT résztérfogat-hatás korrekciója
Varga J.
70
2010
Tumor lokalizálása terápiatervezéshez
2010
Varga J.
Effektív dózisok (mSv) A két modalitás dózisa összeadódik!
72
2010
Varga J.
73
NM, UK 2003/04 0.0%
5.0%
10.0%
15.0%
20.0%
25.0%
30.0%
Agyi receptorok leképezése
35.0%
PET-ligandumok különböző receptor-rendszerek leképezésére
Szívizom perfúzió, 15.0% Agyi perfúzió HMPAO, 0.7% CsontFoszfátok, 29.0%
[F-18] fluoro-2deoxy-glucose
Tüdőperfúzió MAA, 14.0%
[C-11]-flumazenil (benzodiazepinereceptor)
Tüdő ventilláció,11.3%
[C-11]-b-CPPIT (dopamine transporter)
[C-11]-raclopride (dopamine D 2 receptor)
[F-18]-memantin (NMDA-receptor)
[C-11]-McN 5652 (serotonin transporter)
Vese din., 5.3% Vese stat. DMSA, 4.3% Gyulladás HMPAO, 1.2% PajzsmirigyPertechnetát, 1.6% Szív falmozgás Tc-vvt, 1.5%
Pajzsmirigy-terápiaI-131, 1.5% OH
Tumor anyagcsere FDG, 1.3%
O
N
N
H3 C
O N
Egyéb PET, 0.4%
OH F
OCH3 CH3
O
SCH3
NH2
CH2 CH3 N
Cl
N
F
O NH
OCH2CH3 H
HO
OH
Ph Cl
N
O
HO
FH2C
Cl H
N
CH3
GFR Cr-51 EDTA, 3.4% Helicobacter Pylori C-14 urea, 1.0%
Forrás: G. von Schulthess, University Hospital, Zürich
2010
Varga J.
74
2010
75
„In vivo” molekuláris leképezés előfeltételei
Molekuláris leképezés célpontjai
A lehetséges célpontok lehetnek a DNS, RNS vagy fehérjék szintjén Atom- v. molekulacsoport, amelyet más molekulákhoz v. sejtalkotókhoz kapcsolunk ezek tulajdonságainak tanulmányozása céljából.
Üzenet
Gén
Varga J.
2. Biokompatibilis kötődő anyag
A. Leképezendő sejtalkotók és szerepük
Szerkezet
1. Célpont kutatása
3. Célba juttatás és gátlói Működés Célpont
Szám sejtenként
Gén (DNS)
2
Üzenet
50 – 1 000
Fehérje
100 – 1 000 000
Működés
tömeges
2010
B. Célpontok száma sejtenként. 4. Jelerősítés megoldásai
Varga J.
76
2010
Varga J.
77
78
2010
Varga J.
79
„Mikro” leképezési technikák és berendezések
2010
Micro-MR
50*50*500 µm
Micro-CT
50 µm
Micro-PET
(1-) 2 mm
Micro-SPECT
1,7 mm
Digitális autoradiográfia
25 µm
Micro-ultrahang
TRV: 20-40 µm Oldalra: 50-100 µm
Optical coherence tomogr. (az UH analógiájára)
10 µm
Varga J.
Nucleáris Medicina: Segédanyagok Tankönyv: • Nukleáris Medicina (Szerk. Szilvási I.; Medicina, 2010)
Our PET is growing up
Más források: • Elektronikus tankönyv: http://www.nmc.dote.hu/nmtk/ • Angol tankönyv: A Clinician's Guide to Nuclear Medicine • Biológiai izotóptechnika (Szerk.: Varga J.; DE EFK, 2006) • Elektronikus segédanyagok: http://www.nmc.dote.hu/oktatas.htm - tankönyv - ÁOK előadások diái
From P. Vernon, GE 2010
Varga J.
80
2010
Varga J.
81
