3e Post EAUN Meeting
Hot topics in de Uro-oncologie Erik van Muilekom Verpleegkundig specialist NKI-AVL
Onderwerpen Prostaatcarcinoom Prostaatkanker richtlijn Botmetastasen Niercelcarcinoom Telefonische consultatie
Hormonale behandeling bij prostaatcarcinoom Gosereline, busereline, leuproreline, triptoreline,… T3-4Nx/1Mx/1 Gemetastaseerde ziekte of na radiotherapie (hoog risico) Blokkering Hypothalamus-hypofyse
Hormonale stelsel
Tekst zwart Arial 28
LH-RH (ant)agonisten • Verschillende merken • Zelfde werking • Toedieningsvorm doet er toe, dikke of dunne naald • 1, 3 en 6 maanden depot lost op • Nieuw implantaat voor 1 jaar verwijderbaar
Histreline implantaat
• Verlaagd testosteron gehalte voor 1 jaar
Histreline implantaat
• Verlaagd testosteron gehalte voor 1 jaar
Histreline implantaat
Procedure
Histreline implantaat
Histreline implantaat
Histreline implantaat
Richtlijn prostaatcarcinoom 2013 Concept mei voor commentaar Definitief september 2013 • • • • •
Informatiebronnen Besluitvorming Casemanager Detecteren psychosociale behoefte (lastmeter) Revalidatie (ED, Urine incontinentie)
Enzalutamide MDV3100
Orale androgeen receptor signaal inhibitor (ARSI)
Werkzaam door 3 verschillende stappen in AR signalering te blokkeren:
1. binding van DHT aan de AR 2. nucleaire translocatie van AR’en 3. DNA binding van AR’en (op basis van preklinische data)
Momenteel in fase II en III studies in diverse PCa stadia (Chen Y et al Lancet Oncol 2009;10(10):981-991; Tran C et al Science 2009;324(5928):787-790 Clintrial.gov)
Enzalutamide MDV3100
1
2 3
(Chen Y et al Lancet Oncol 2009;10(10):981-991; Tran C et al Science 2009;324(5928):787-790)
AFFIRM trial mCRPC patienten post-chemotherapie Fase 3 studie randomisatie, dubbel blind, placebo‐gecontroleerd
n = 1199 mCRPC 1–2 na chemo*
R 2:1
Enzalutamide 160 mg qd (n = 800) Placebo per qd (n = 399)
*≥ 1 docetaxel (glucocorticoids were allowed but not required)
Primair eindpunt: Overall survival Recruitment in 156 centres from 15 countries across 5 continents between September 2009 and November 2010
Scher et al. NEJM 2012;367(13):1187-1197
mCRPC, metastatic castrate‐ resistant prostate cancer; qd, once per day; R, randomisation
AFFIRM: geplande interim analysis • Na 520 overledenen • Datamonitoring comite conclusie: – Statistisch en klinisch overall survival benefit geobserveerd – AFFIRM moet stoppen en unblinded – Patienten in placebo arm moeten enzalutamide kunnen krijgen (Scher et al. NEJM 2012;367(13):1187-1197)
AFFIRM: Overall survival HR = 0.63 (95%CI: 0.53–0.75); p<0.001 37% reduction in risk of death
100
Enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3–NYR)
Survival (%)
80
60
4.8 month difference in median overall survival
40
Placebo: 13.6 months (95% CI: 11.3–15.8)
20
0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
Duration of overall survival (months)
No at risk: Enzalutamide, n = 800
775
701
627
400
211
72
7
0
Placebo, n = 399
376
317
263
167
81
33
3
0
Scher et al. NEJM 2012;367(13):1187-1197
AFFIRM: Overall survival Subgroup
Hazard ratio for death (95% CI)
All subjects
0.63 (0.53–0.75)
Median overall survival (months) Enzalutamide/place bo 18.4/13.6
0.63 (0.46–0.87) 0.63 (0.51–0.78)
–/12.4 18.4/13.9
0.62 (0.52–0.75) 0.65 (0.39–1.07)
–/14.2 10.5/7.2
0.59 (0.47–0.74) 0.71 (0.54–0.94)
–/16.2 12.4/9.1
0.63 (0.47–0.83) 0.64 (0.51–0.80)
17.4/12.3 –/14.4
0.59 (0.48–0.73) 0.74 (0.54–1.03)
–/14.2 15.9/12.3
0.62 (0.46–0.83) 0.64 (0.52–0.80)
–/19.5 17.3/13.0
0.62 (0.50–0.78) 0.61 (0.50–0.76)
15.3/10.3 12.4/8.5
Age < 65 ≥ 65 Baseline ECOG performance status 0–1 2 Baseline mean pain score on BPI-SF (question #3) <4 ≥4 Geographical region North America Other Number of prior chemotherapy regimens 1 ≥2 Type of progression at study entry PSA progression only Radiographic progression PSA progression Baseline value > median PSA LDH
The size of the circles is proportional to the size of the subgroup
0
0.5
Favours Enzalutamide
Scher et al. NEJM 2012;367(13):1187-1197
1.0
1.5
2.0
Favours placebo
AFFIRM: Secondary endpoints The superiority of enzalutamide over placebo was demonstrated for all secondary endpoints Enzalutamide (n = 800)
Placebo (n = 399)
Hazard ratio
p‐value
≥50% reduction from baseline (%)
54
2
–
p<0.001
≥90% reduction from baseline (%)
25
1
–
p<0.001
8.3
3.0
0.25
p<0.001
29
4
–
p<0.001
8.3
2.9
0.40
p<0.001
16.7
13.3
0.69
p<0.001
43
18
–
p<0.001
Confirmed PSA response rates
PSA progression Median time to PSA progression (months) Soft tissue response* Soft tissue response rate (%) Progression‐free survival Radiographic progression‐free survival (months) Skeletal‐related events Time to first skeletal‐related event (months) Health‐related quality of life Functional Assessment of Cancer Therapy ‐ Prostate (FACT‐P) quality of life response rate (%) Percentages relate to patients with baseline and postbaseline assessments *n=446 and n=208 for enzalutamide and placebo arms respectively Scher et al. NEJM 2012;367(13):1187-1197
PSA, prostate‐specific antigen
Conclusie • Nieuw medicijn • 8 keer potenter dan bicalutamide • Geen prednison • Verbeterde overall survival 4 mnd • Voor chemotherapie wordt onderzocht
• • • • •
Opvliegers Hypertensie Diarree Pijn Vermoeidheid
Abiraterone voor chemotherapie • mCRPC • 1 maart 2013 • Na falen androgeen deprivatie therapie mCRPC zonder of licht symtomisch
Abiraterone bij prostaatcarcinoom • Cyp17 (enzym) belangrijk voor omzetting van androgenen in testes/bijnier in testosteron • Abiraterione inhibeert (remt) CYP17 en daarmee testosteron productie • PSA en pijn
Prostaatkanker cellen activeren zichzelf • CRPC tumor produceert eigen groei hormoon • Testosteron nivo bloed laag • Combinatie met hypersensitiviteit androgeen receptor resulteert in zelf activatie
(Ang, J. E.(2009).Br. J. Cancer , 5, 671–675)
• • •
Geproduceerde androgenen leiden tot tumor groei Abiraterone remt productie androgenen die dienen als groeifactoren In testes, bijnier en tumor (Danila DC et al. J Clin Oncol. 2010;28(9):1496-1501)
Therapeutische indicatie • Abiraterone acetate 1000 mg (2x250mg) 1dd geïndiceerd CRPC met prednison 2x 5mg • 4 maanden overlevings winst 14.8 versus 10.9 maanden (placebo) • Registratie voor chemotherapie!!!!
(De Bono,, et al . (2011) N Engl J Med, May, 26, 364 (21), 1995-2005)
Toediening Voorgeschreven 1000 mg /1dd
(4x 250 mg)
•Abiraterone acetate •Niet met eten •2 uur na eten •Na inname 1 uur niet eten •Inname met water •Samen met lage dosis prednison 5mg 2dd •Inname bij eten veroorzaakt meer bijwerkingen (Draft SmPC EU/ Prescribing information USA for abiraterone acetate)
Bewerkingen Bijwerkingen graad 3/4 • • • • • • • • • • •
Vermoeidheid 8% Spierzwakte 4% Misselijkheid/braken 2% Perifeer oedeem 2% Dehydratie 2% Hoofdpijn 1% Anemie 8% Hypocalciemie 4% AS/AST 3% Hyperglycemie 2% Hyponatriëmie 1%
• Meeste bijwerkingen gerelateerd cortisol vermindering • Prednisonol soupletie vermindert de klachten • ACTH remming
Telefonische consultaties Posters
Bij LUTS klachten: Goed gestructureerde telefonische consultatie, bespaart onnodig polikliniek bezoek Casemanager (NFK 2009)
Radium Ra 223 Dichloride
Botmetastasen
Botmetastasen • Botmetastasen komen voor bij 400.000 patiënten in de USA • Botmetastasen komen voor bij 80% patiënten in Nederland met prostaatkanker • Ook bij patiënten met borst, nier en longkanker • Symptomen en complicaties bestaan vaak uit: -
pijn hypercalcaemie pathologische botbreuken ruggemerg compressie
Gevolgen van botmeta’s SRE = Skeletal Related Event • • • • •
Radiotherarpie pijn/compressie Hypercalcaemie Factuur Inzakking Spinal-cord compressie
Klinische interventies • Life style • Pijnmedicatie • Chirurgie • Bisfosfanaat/Denosumab s.c.
Madame (Marie) Curie
http://www.pbs.org/wgbh/nova/physics/legacy-of-e-equals-mc2.html Accessed at 10/12/2012
Radium Ra 223 Dichloride? 20
Ca
38
Een radioactieve isotoop van het alkaline metaal radium
Sr 56
Ba 88
Ra
1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.
Penetratie van de verschillende Ionizerende straling α-Radiation consists of helium (4He) nuclei and is stopped by a sheet of paper or skin
α β
β-Radiation, consisting of electrons, is halted by an aluminum plate or plastic
γ
Papier Aluminium Lood or beton
γ-Radiation, consisting of energetic photons, is only attenuated by dense material
ALSYMPCA Trial Design Behandeling
FOLLOW-UP fase
6 injecties 4-weken interval Radium Ra 223 dichloridea 50 kBq/kg R 2:1 Saline* (placebo)
Month
M0
M6 M8 M10 M12
Assessments
Stratification factors •Total ALP < 220 U/L vs ≥ 220 U/L •Bisphosphonate use (yes vs no) •Prior docetaxel (yes vs no)
M16
M20
M24
M28
M32
ALP, alkaline phosphatase; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; R, randomization aPlus
best standard of care.
Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512. Clinical Trials.gov identifier # NCT00699751.
M36
ALSYMPCA Belangrijkste Inclusie/Exclusie Inclusion criteria • Symptomatisch CRPC met ≥ 2 bot meta’s – Bevestigt botscan • Pijnmedicatie (regulier) of exRT voor botpijn in voorafgaande 12 weeks • Levensverwachting ≥ 6 mnd
Exclusion criteria • Geschikheid docetaxel • Behandeling chemotherapie voorafgaande 4 weken • Falen herstel adverse event oor chemotherapie • Eerder gebruik systemische isotopen therapie
AE, adverse event; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer; CRPC, castration-resistant prostate cancer; EBRT, electron beam radiation therapy. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512. Clinicaltrials.gov identifier # NCT00699751.
Totale overleving bij eerder Docetaxel gebruik Prior docetaxel use
100
HR, 0.710 95% CI, 0.565-0.891 P = 0.00307
80 70 60
Radium 223 (n = 352) Median: 14.4 months
50 40 30 20 10
80 70 60
Radium 223 ( n = 262) Median: 16.1 months
50 40 30 20
Placebo (n = 174) Median: 11.3 months
Placebo (n = 133) Median: 11.5 months
10
0 Month 0
HR, 0.745 95% CI, 0.562-0.987 P = 0.03932
90
Survival (%)
Survival (%)
90
No prior docetaxel use
100
0 4
8
12
16
20
24
28
32
36 40
Month
0
4
8
12
16
20
24
28
Radium 223 352 327 238 155 88 45 27 5 1 0 0 Radium 223 262 236 168 119 70 31 14 7 Placebo 174 152 104 61 35 15 5 4 1 1 0 Placebo 133 113 74 42 24 14 9 3 ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; HR, hazard ratio. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512.
32
36
1 1
0 0
ALSYMPCA: Pre-Crossover Analyse tijd tot eerste SRE 100
Patients (%)
90 80
Median time (months)
70
Hazard ratio
Radium 223
Placebo
15.6
9.8 0.658
95% CI
60
0.52-0.83 0.00037
P
50 40 30 20 10 0
Month 0 Radium 614 223 Placebo 307
Radium 223 Placebo
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
496
342
199
129
63
31
8
8
1
0
211
117
56
36
20
9
7
4
1
0
ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; SRE, skeletal-related event.
Patient case report BEFORE
Croke et al. BMJ Case Reports 2012
Na 6 injecties Ra223
Belangrijkste Bijwerkingen All Grades
Grades 3 or 4
Radium 223 (n = 600)
Placebo (n = 301)
Radium 223 (n = 600)
Placebo (n = 301)
187 (31.2)
92 (31)
77 (13)
40 (13)
30 (5)
3 (1)
13 (2)
2 (1)
69 (11.5)
17 (5.6)
38 (6.3)
6 (2)
Bone pain
300 (50)
187 (62)
125 (21)
77 (26)
Diarrhea
151 (25)
45 (15)
9 (1.5)
5 (1.7)
Nausea
213 (35.5)
104 (35)
10 (2)
5 (2)
Vomiting
111 (18.5)
41 (14)
10 (2)
7 (2)
108 (18)
64 (21)
6 (1)
4 (1)
n (%) Hematologic Anemia Neutropenia Thrombocytopenia Nonhematologic
Constipation
ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer. Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl.). Abstract LBA4512. Data on file. Wayne, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals. ClinicaTrials.gov identifier # NCT00699751.
BC1-03 Fase 2 studie: Effect van patienten die reageren op pijn 8 weken na toediening Radium 223 Pijn respons score ≤4 ( ≥20% afname pijn en stabiel/vermindering pijnmedicatie inname)
Responders (%)
Radium 223 (single dose)
Nilsson S, et al. Eur J Cancer. 2012;48:678-686.
Niercelcarcinoom Incidentie 2000
Mortaliteit 900 (Grawitz)
• Heldercellig 80% • Pappilair 10-15% • Chromofobe 3-5% 6 jaar 7 nieuwe middelen
Nieuwe middelen mRCC •
VEGF – bevacizumab
•
TKI’s – sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib – temsirolimus, everolimus
VEGF en M-TOR pathway inhibitors verbeteren PFS in eerste en tweede lijn (Coppin, 2011, BJU int. 1556-63)
Axitinib (INLYTA®)
Axitinib heeft een indicatie voor de behandeling van patiënten met uitgebreidt en/of gemetastaseerd niercel kanker na het falen van een voorafgaande behandeling van sunitinib of een andere cytokine.
Axitinib is een potente, en selectieve Inhibitor of VEGF Receptors 1, 2, en 3 • Small molecule indazole derivative • 5 mg and 1 mg film coated tablet Axitinib H N N
N
CONHMe S
Potency, selectivity
Solubility, metabolic stability, pharmacokinetics
Structure-based drug design allows optimization of critical binding elements 48
Hu-Lowe DD, et al. Clin Cancer Res 2008
Axitinib ingrijpen op tumor progressie door remming van het VEGF Receptor Signaal Systeem PIGF
VEGF C
VEGF B
Axitinib
VEGF A
VEGFR-1
VEGF D
VEGFR-2
VEGFR-3
Ellis LM, Hicklin DJ. Nat Rev Cancer 2008
Tumor growth via blood vessel angiogenesis
Tumor spread via lymphangiogenesis
Axitinib bloedvaten Axitinib reduceert tumor bloedvaten in 7 dagen – CD31
Stoppen van Axatinib resulteerd in nieuwe groei van bloedvaten Untreated
Axitinib 7 days
Withdrawal 2 days
Withdrawal 7 days
RIP-Tag2 Mancuso MR, et al. J Clin Invest 2006
INLYTA® (axitinib)
AXIS Study Design Inclusie criteria: Histologisch bevestigt heldercellig mRCC Falen op eerste lijn behandeling met ≥1: • Sunitinib • Bevacizumab +IFN-α • Temsirolimus • Cytokine(s)
N=723
R A N D O M I Z A T I O N
• Primair eindpunt: Progressie vrij overleving • Secondair eindpunt: OS, ORR, tijdsduur respons, veiligheid, QoL
Axitinib 5 mg b.i.d.
Sorafenib 400 mg b.i.d. Behandeling tot progressie, niet hanteerbare AE Of patient terugtrekken
Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011
Progressie-vrije overleving Progression-free survival (probability)
(IRC Assessment) mPFS, mo
1.0
Axitinib Sorafenib
0.9 0.8 0.7
95% CI
6.7 4.7
6.3–8.6 4.6–5.6
P<0.0001 (log-rank) Stratified HR 0.665 (95% CI, 0.544–0.812)
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0
2
4
6
8
10
12
Time (months) Subjects at risk, n Axitinib 361 Sorafenib 362
256 224
202 157
53 IRC = Independent Review Committee
145 100
96 51
64 28
38 12
14
16
18
20
Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011
20 6
10 3
1 1
0 0
Bijwerkingen* Axitinib (%) Event
Sorafenib (%)
All grade
Grade 3/4
All grade
Grade 3/4
Diarrhea
55
11
53
7
Hypertension
40
16
29
11
Fatigue
39
11
32
5
Nausea
32
3
22
1
Vomiting
24
3
17
1
Hypothyroidism
19
<1
8
0
Stomatitis
15
1
12
<1
Hand-foot syndrome
27
5
51
16
Rash
13
<1
32
4
Alopecia
4
0
32
0
*All-causality; highest AEs of interest. 54
Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011
Bijwerking management • • • • • •
Hypertensie Diarree Dysphonia Vermoeidheid Hand-voet huis reactie Hypthyreoidie
INLYTA® (axitinib)
Conclusie Axitinib behandeling geeft een significant en klinische verbetering in de progressive vrije overleving vergeleken met Sorafinib in teruggekeerde niercel kanker Axitinib heeft een vergelijkbaar bijwerkingen profile in vergelijking met Sorafenib met uitzondering van ↓hand-voet huid reactie, ↓rash, en ↓alopecia Axatinib is een welkome aanvulling in het arsenaal van de behandeling van het uitgebreide en / of gemetastaseerde niercel kanker Rini BI et al. AXIS, J Clin Oncol 2011
Afsluiting
