1e Post EAUN Meeting
De laatste ontwikkelingen op het gebied van de uro-oncologie Erik van Muilekom Verpleegkundig specialist
2 5
10
4
9
13
PROSAAT CARCINOOM
Prostaat Kanker
Netherlands Cancer Registry 2007
Prostaat Kanker Introductie PSA in 1987
Effect van prostaatscreening
Vermindering hoog risoco prostaat kanker, zegt niets over overleving (Cooperberg et al, (2005) JCO, 32, 8146-8151
Screening voor prostaatkanker
European Randomised Study for Screening of Prostate Cancer
• Screening reduceert mortaliteit met 20% • Overdetectie en overbehandeling nadelige bij effecten
(Schröder e.a (2009) N Engl J Med. , Mar 26;360(13):1320-8. Heijnsdijk E.A. (2009) Overdetection, overtreatment and costs in prostatespecific antigen screening for prostate cancer. Br J Cancer. 2009 Dec 1;101(11):1833-8)
Screening voor prostaatkanker • Prostaat, Long, Colorectaal en ovarium (PLCO) Cancer Screening Trial • Na 7 tot 10 jaar follow-up, het aantal doden door prostaatkanker was erg laag en was niet anders tussen twee studiegroepen
• PLCO en ERSPC twee grote studies andere uitkomsnten (Andriole G.L., (2009) N Engl J Med. Mar 26;360(13):1310-9)
Screening en PSA • • • •
1408 mannen 48 PCA en behandelen 1 overleden voorkomen 20% reductie mortaliteit
• 30% van alle gevonden PCA indolent » (55-69 jaar, PSA >3 bioptie)
(Schröder, 2009, NEJM)
Risico calculator
Prostaatwijzer.nl
6.5
Prostaatwijzer.nl
http://www.prostaatwijzer.nl
(Van Vugt ,(2010) Euro J Cancer 46, 3, 669-77)
Max Gleason 6 Volume max 90 ml
Conclusie: Screening en individuele risico inventarisatie -stimuleren geïnformeerde beslissing maken -gedeelde beslissing maken voor psa controle of behandeling (Van Vugt ,(2010) Euro J Cancer 46, 3, 669-77)
Waakzaam wachten‐Active Surveillance
Bij laag risico tumoren (indolent); PSA controles T1-T2, Gleason 6, PSA 10 PSA verdubbeling > 3 jaar start behandeling Prognose: 90% mannen in leven na 10 jaar 3 mnd PSA, 6mnd DRE, 1-4-7 pj Biopten
Behandelings opties • • • • • •
Active Surveillance T1-2NoMo Chirurgie T1-2NoMo Brachytherapie T1-2NoMo vol<50ml Externe Radiotherapie T1-3NoMo Hormonale behandeling T1-4N1M1 Chemotherapie T1-4N1M1
• Combinaties • Afhankelijk van Gleason score en PSA
Prostaat Kanker • Retropubisch versus laproscopisch • Laproscopisch verhoogde incontinentie 12.2 vs15.9 • Erectiele functie 26,8 vs 19.2 • Leer curve robot • Hoog volume instelling – Minder complicaties (Blute, ML.(2008) Radical prostatectomy by open or laparoscopic/robotic techniques: an issue of surgical device or surgical expertise? J Clin Oncol, 26:2248)
High-intensity focused ultrasound in prostaat kanker HIFU • • • •
T1-2NoMo PSA< 15 Leeftijd >70 Gleason <6 Volume <40-50 ml
• • • •
Stress incontinentie, UWI, Uretra/blaashals stenose of stricture Erectiele dysfunctie
20 jaren ervaring
Rebillard X. (2008) High-intensity focused ultrasound in prostate cancer; a systematic literature review of the French Association of Urology. BJU Int. ,101(10):1205-13.
High‐intensity focused ultrasound in prostaat kanker HIFU
High‐intensity focused ultrasound in prostaat kanker HIFU • Plaats HIFU in PCA behandeling nog niet vastgesteld • Primaire behandeling • Salvage na Radiotherapie • Ernstige comorbiditeit • Meer gerandomiseerde studies nodig (Rove K.O, (2010) High-intensity focused ultrasound: ready for primetime, Urol Clin North Am., 37(1):27-35)
Focale behandeling TOOKAD • Phase 3 study – Active surveillance versus TOOKAD – Ziekte progressie in laag risico prostaatkanker – Bloedvat targeted photodynamische therapie – Medicijn wordt geactiveerd met 753mm laser licht
Focale behandeling TOOKAD Photosensitiser + Laser
Trombose/occlusie bloodvaten
Necrose van de tumor
Focal treatment
TOOKAD
Photosensitiser + Laser
Trombose/occlusie bloodvaten
Necrose van de tumor
Nieuwe therapien voor CRPC
Sipuleucel-T Cabazitaxel Abiraterone Provenge Javtana acetate Zytiga
MDV 3100
TAK 700
MoA
Vaccine
Tweede lijn chemotherapie
Androgeen inhibitor
Antiandrogeen
Androgen synthesis inhibitor
Dosering/ combinatie
i.v. 3 x 2 weeks
Prednison
Oraal met 2x5mg prednison
Oral
Oral
Progressie bij prostaat kanker PSA
Androgene Deprivatie
Sipuleucel-T Provenge
Cabazitaxel Javtana Chemotherapie
Death Abiraterone Zytiga
Lokale Therapie Post Chemo
Asymptomatisch Niet Gemetastaseerd Castratie Sensitief
Symptomatisch Gemetastaseerd Castratie Resistent CRPC
Time
Sipuleucel-T
® Provenge
Vaccinatie Dendritische cel therapie Stimulatie immuunsysteem patiënt
(Kanthof, P.W., et al, (2010) NEJM, 364:411-422)
Werkingsmechanisme Provenge® Prostaatkan -ker cellen worden bestreden
APC’s activeren T-cellen in lichaam
Prostate Acid Phosphatas e (PAP) 95% alle prostaat kanker cellen
APCs actieve component van Provenge
GM-CSF groeifactoren
PAP-SMCSF Antigen presenting cells (APCs)
Bereiding Provenge®
Overlevingswinst
-21,7 versus 25,8 mnd -Na Chemo blijft winst -100.000 Dollar 3 cycli
Sipuleucel-T Bijwerkingen > 15% • • • • • • • • •
Koude rilling 54% Pyrexia 29% Vermoeidheid Griepverschijnselen/Koort s 9.8% Rug pijn 9.8% Misselijkheid Gewrichtspijn Hoofdpijn 16% Hyperhidrosis (overmatig transpireren
® Provenge Acute reaktie 1dag na infusie 71% • Koude rilling, koorts, vermoeidheid >20% • Logistiek vraagt veel aandacht. • Alleen nog in US mogelijk
• Interventies (Kanthof, P.W., et al, (2010) NEJM, 364:411-422)
Carbazitaxel
2e lijn na doxetaxel in CRPC • Wanneer starten? • CRPC • Symptomen of juist niet? • HB, AST, ALK fos? • Botmetastasen?
Cabazitaxel (Jevtana ®) P-gp gemedieerde MDR – 1 • In tumorcellen die resistent zijn (geworden) wordt door overexpressie van P-gp docetaxel versneld uit de tumorcellen verwijderd waardoor het zijn cytotoxisch effect niet kan uitoefenen1,2
(1Greenberger and Sampath. Resistance to taxanes. In: Teicher
BA, ed. Cancer Drug Discovery and Development: Cancer Drug Resistance. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2Mita et al. Clin Cancer Res. 2009)
Cabazitaxel (Jevtana ®) P-gp gemedieerde MDR – 1 • Door beperkte affiniteit voor P-gp wordt cabazitaxel niet/nauwelijks uit tumorcellen verwijderd en kan daardoor hoge intracellulaire concentraties bereiken met dienovereenkomstig cytotoxisch effect1,2
•
NB. Het transport over het celmembraan is afhankelijk van ATP (1Greenberger and Sampath. Resistance to taxanes. In: Teicher
Jersey: Humana Press; 2Mita et al. Clin Cancer Res. 2009)
http://games.mindgame.nl/klant/sanofi_aventis/Cabazitaxel.wmv
BA, ed. Cancer Drug Discovery and Development: Cancer Drug Resistance. Totowa, New
Primair Eindpunt: Overall Survival (ITT Analysis)
Proportion 100 of OS (%)
80
60
40
20
0 0 months
6 months
12 months
18 months
24 months
30 months
Carbazitaxel Hematologisch • Neutropene koorts – Dosis reductie – Groeifactor – – – – – –
Oudere verhoogd risico >65 jaar Slechter perf status Uitgebreide RT Matige voedingstoestand Co-morbiditeit
Overig • Misselijkheid en braken • Diarree (dehydratie/electrolieten) – >3 daags, ondanks immodium evt dosisreductie
Nefrologisch • Controle nierfunctie • Attentie dehydratie, sepsis, kreatinine
Werking Abiraterone
• Cyp17 (enzym) belangrijk voor omzetting van androgenen in testes/bijnier in testosteron • Abiraterione inhibeert (remt) CYP17 en daarmee testosteron productie • PSA en pijn (Ang, J. E.(2009).Br. J. Cancer , 5, 671–675)
Abiraterone Acetaat remt androgenen omzetting
• • •
Geproduceerde androgenen leiden tot tumor groei Abiraterone remt productie androgenen die dienen als groeifactoren In testes, bijnier en tumor
(Danila DC et al. J Clin Oncol. 2010;28(9):1496-1501)
Therapeutische indicatie • Abiraterone acetate 1000 mg (2x250mg) 1dd geïndiceerd CRPC met prednison 2x 5mg na chemotherapie (taxaan) • 4 maanden overlevings winst 14.8 versus 10.9 maanden (placebo) • Nieuwe trial voor chemotherapie
(De Bono,, et al . (2011) N Engl J Med, May, 26, 364 (21), 1995-2005)
Toediening •
Voorgeschreven 1000 mg /1dd
(4x 250 mg)
•Abiraterone acetate •Niet met eten •2 uur na eten •Na inname 1 uur niet eten •Inname met water •Samen met lage dosis prednison 5mg 2dd •Inname bij eten veroorzaakt meer bijwerkingen (Draft SmPC EU/ Prescribing information USA for abiraterone acetate)
Bewerkingen Bijwerkingen graad 3/4 • • • • • • • • • • •
Vermoeidheid 8% Spierzwakte 4% Misselijkheid/braken 2% Perifeer oedeem 2% Dehydratie 2% Hoofdpijn 1% Anemie 8% Hypocalciemie 4% AS/AST 3% Hyperglycemie 2% Hyponatriëmie 1%
• Meeste bijwerkingen gerelateerd cortisol vermindering • Prednisonol soupletie vermindert de klachten • ACTH remming
(Draft SmPC EU/ Prescribing information USA for abiraterone acetate de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) Sonpavde G, et al. Eur Urol (2011)
Kanker gerelateerde botziekte
RANK L is een centrale verbinding v/d “vicieuze cirkel” van botafbraak in gemetastaseerde kanker RANK Ligand RANK
Metastatic Tumour Cells
Hormones Cytokines Growth Factors
Growth Factors Cytokines
Ca2+
Osteoblasts Osteoclast
RANKL wordt door de cellen van het afweersysteem gemaakt, als RANKL Bone Formation bindt aan de osteoclasten gaan deze aan de slag met het afbreken van bot. Adapted from Boyle WJ et al. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-342 Lewiecki E. RANK ligand inhibition with denosumab for the management of osteoporosis. Exper Opin Biol Ther 2006;6:1041-50 McClung ER, et al. Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density New Engl J Med 2006;354:821-31
Bone resorption inhibited
Denosumab kan de “Vicieuze cirkel” onderbreken van kanker geinduceerde botvernietiging (afbraak) RANK Ligand RANK
Metastatic Tumour Cells
Denosumab
X
X
Hormones Cytokines Growth Factors
Growth Factors Cytokines
Osteoblasts
Denosumab bindt zelf aan RANKL en Bone zorgt Formation er zo voor dat het RANKL niet meer aan de osteoclasten kan binden
X
Ca2+
Apoptotic Osteoclast
Bone resorption inhibited
Adapted from Boyle WJ et al. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-342 Lewiecki E. RANK ligand inhibition with denosumab for the management of osteoporosis. Exper Opin Biol Ther 2006;6:1041-50 McClung ER, et al. Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density New Engl J Med 2006;354:821-31 Denosumab is investigational and does not have a license yet
TESTIS CARCINOOM
Testis carcinoom • Chemotherapie goede resultaten • 95% genezing (good risk group) • 50% (slechte risico groep) • Combinatie met chirurgie en RT
Ciplantin Bleomycine Etoposide
• Het is niet moeilijk een testis kanker overlever te zijn?!
Testis carcinoom Cisplatin chemotherapie bijdrage overleving Late effecten: • Effecten houden aan of ontstaan lang na behandeling: • • • •
Nierfunctie stoornissen Neurotoxiciteit Pulmonare toxiciteit Hart/vaat ziekte Pliarchopoulou K. (2010) Late complications of chemotherapy in testicular cancer, Cancer Treatment Rev. Jan.
--Cisplatin related --Cisplatin vinca alkaloide --Bleomycine --Bleomycine
Testis carcinoom Late effecten:
• Ontwikkeling tweede primaire tumor • Verlies vruchtbaarheid en verlies libido
(Pliarchopoulou K. (2010) Late complications of chemotherapy in testicular cancer, Cancer Treatment Rev. Jan.)
Vasculaire bijwerkingen • Veel voorkoment Raynauds phenomeen • Vasoconstrictie in de vingers tijdens chemotherapie en als laat effect • Management – warm water, – massage, – medicatie (nifidepine)
Raynauds phenomeen
Number of cases of vascular toxicity following chemotherapy of germ-cell tumors. Reference
Regimen
Toxicity
Number of cases/number treated
Roth et al.28
PVB
Coronary artery disease
6/147
Stoter et al.11
PVB
Acute myocardial infarction
2/57
Hypertension
10/56
Stefenelli et al.31
PVB
Angina
8/21
Nichols et al.37
PVB or
Cerebrovascular event
0/97
VAB
Acute myocardial infarction
PVB
Hypertension
4/30
Acute myocardial infarction
0/30
Boyer et al.4
Bissett et al.15
Various
Hypertension
18/74
Gietema et al.32
PVB or
Hypertension
16/57
BEP
Acute myocardial infarction
1/57
Vogelzang et al.34
VB
Coronary artery disease
2
Edwards et al.36
PVB
Coronary artery disease
2 (Haugnes H.S. (2007) Ann Onco,241-8)
Vasculaire bijwerkingen Late effecten: • Hypertensie, obesitas, hypertriglyceride, laag HDL, insuline resistentie
Overlevers 24-40% • Management:
versus
Algemene bevolking 3-4%
– bewustwording cardiovasculaire risico’s – Verantwoorde lifestyle – screening risico factors (Haugnes H.S. (2007) Ann Onco,241-8)
Perifere neurotoxiciteit • Vermindering pijn en temperatuur sensatie – Tijdens behandeling maar kan ook blijven 7-51%
• Ototoxiciteit – Tinnitus – Gehoor verlies • Management – Bewustwording, risico’s vermijden (Hansen, J Clin. Oncol 1457, 2007)
Long toxiciteit • Several risico factoren pneumonitis – Bronchiolitis obliterans – Interstitiele pneumonitis • Longfunctie functie • Hogere risico’s voor rokers en na radiotherapie
Tweede primaire tumor – 30% hoger risico voor overlevers ontwikkeling tweede tumro, in vergelijking algemene bevolking – 5-6% behandelde patienten krijgt 2e tumor – Chemo of RT 2 maal hoger risico – Chemo en RT 3 maal hoger risico • pleura, pancreas, maag, blaas, weke delen tumor, leukemie
Vruchtbaarheid en libido • Chemo-veroorzaakt hormoon veranderingen – – – – –
minder testosteron ED Vermindering libido Lagere score sexuele functie en Lagere sociale en lichamelijke functioneren Hogere BMI
• Normaal sperma – 50% na 2 jaar – 80% na 5 jaar • Risk congenitale geboorte afwijkingen groter 6 maanden na chemotherapie (Brydoy M. J Natl Cancer Inst 1580-8, 2005)
Testis carcinoom
• Genezende ziekte sinds cisplatin gebaseerde chemotherapie • Acute toxiciteit goed georganiseerd • Therapeutische strategieën om late toxiciteit te minimaliseren
PENIS CARCINOOM
Penis kanker • Ongebruikelijk geïndustrialiseerde wereld – 0,58/100.00 • Ontwikkelingslanden – 10-20/100.000 • Oudere mannen>60 jaar maar ook jonger (Barnholtz-Sloan,(2007) Urol. Oncol 25,361)
Penissparende behandeling
Glans penis verwijdering met huidtransplantaat
Partiële penisamputatie
Totale penisamputatie
Complicatie na liesklierdissectie •
Wondinfectie: 26%
Complicatie na liesklierdissectie •
Dehiscentie / huidnecrose: 50%
Complicatie na liesklierdissectie •
Lymfoedeem: 50%, serieus: 10%
Kwaliteit van leven bij penis carcinoom • • • •
Negatief resultaat kwaliteit van leven 40% Psychiatrische symptomen 50% Vermindering seksuele functie Geen hulpmiddelen en interventies
• More onderzoek nodig (Maddineni, 2009, Urology)
BLAAS CARCINOOM
Blaas carcinoom
Niet spier invastief en spier invasief tumoren
Wittekind et al. TNM Atlas. 5th edition 2004
Open versus laparoscopisch (robot) chirurgie • • • • •
Geen verschillen resultaten Laparoscopisch meer tijd Morbiditeit gelijk Korter ziekenhuis opname Minder pijn
• Hoog volume centrum belangrijk Nix J. (2010) Prospective randomized controlled trial of robotic versus open radical cystectomy for bladder cancer: perioperative and pathologic results.. Euro Urol, 57,2,202-5
Sexuality Preserving Cystectomy and Neobladder SPCN • Als mogelijk is – Plaats tumor
♂
• Voorkomt – ED – Ejaculatie problemen – Fertiliteit
Sexuality Preserving Cystectomy and Neobladder SPCN
♀
Voorkomt • Verkorting/vernauwing vigina • Fertiliteit • Vaginale droogheid
SPCN versus standaard chirurgie • Oncologische resultaten gelijk • Erectiele functie en urine continentie is bij 90% van de patienten
(Vallancien G. (2002) J Urol, 168, 2413-7, Nieuwenhuijzen J. (2008) J. Urol, 179(5suppl), S35-8, De Vries, (2009) BJU Int., 04(9):1239-43
Robot geassisteerde radicale cystectomie •
Veilig en effectief mits in hoog volume centrum
•
RARC nemen laproscopische over als robot beschikbaar is
• •
Groter kosten Ervaren chirurgie hebben laten zien – minder bloed verlies, – minder opiaten nodig, – korter hospitalisatie. Meer onderzoek nodig om naar lange termijn resultaten, complicaties en kwaliteit van leven. (Richards (2010) Urology, Mar 27, Davis (2010) Urol Oncol. Mar 4., Hemal A.K. (2009) Curr Urol Rep.,Jan;10(1):45-54.)
NIERCEL CARCINOOM
Niercel carcinoom • 80-85% van alle niercarcinomen • 2-3% van alle tumoren in volwassenen • Leeftijd 50-70 jaar • Man : Vrouw = 2 : 1 • 30% ziekte bij presentatie • 40% gemetastaseerd na nefrectomie
Niercel carcinoom prognose voorheen
(Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2530-40 )
Signal transductie Transductie (van outside van de cell tot inside the cell, etc.) Response (hoe de cell responds to having received the signal). In cancer cells dit proces wordt onderbroken
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70.
Moleculaire Oncologie/ Targeted (gerichte) Therapies
MTOR
Management bij orale therapie Wat je altijd moet realiseren • • • • •
Minder face to face contact Medicatie heeft bijwerkingen Interacties met andere medicatie/voeding Kosten Compliance? (Tamoxifen)
Voorbeelden van non compliance • To veel of te weinig medicatie • Verkeerde tijd • Verkeerde dosering • Verkeerde manier van inname
Bijwerkingen • • • •
Vermoedheid Veranderd ontlastingspatroon en consistentie (diarree) Mond problemen (pijn, smaak, stomatitis) Huid problemen (hand voet huid reactie, verharding huid, droge huid, rash) • Haar kleur veranderingen (depigmentatie)
Vermoeidheid Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus, Everolimus Bevacizumab • Behandeling: – Geen reden voor dosis reductie – Let op anemie, hypethyreoïdie, depressie • Patienteducatie: – Energie balans – Vermoeidheid verschilt – Reden behandeling
Stomatitis Sunitinib, Temsirolimus, Everolimus
• Smaakverandering • Pijn • Infectie
Depigmentatie haar
Huid veranderingen
Huid veranderingen na twee cycli • Yellow pigmentation
Rash met of zonder pijn en jeuk Sorafenib/Nexavar
Other toxicity Sorafenib • Splinter bloedingen nagels • Oedeem rond ogen • Frontale alopecia (voornamerlijk vrouwen)
Conclusie • Heel veel nieuwe ontwikkelingen • Verpleegkundige consequenties • Verbeteren patiënten zorg door betere verpleegkundigen zorg
