223Ra
dichlorid v léčbě mCRPC Workshop Onkosekce ČUS ve spolupráci se SAU dne 5.4.2014
Jozef Kubinyi UNM 1. LF UK a VFN, Praha
Historie radionuklidové terapie 1936
John Lawrence použil 32P u myší s leukémií
1938
32P
1941
89Sr
1942
131I
poprvé u člověka - pac. 29 let s chronickou myeloidní leukémií k léčbě osteoblastických meta – první terapeutické užití u ca štítné žlázy
Typ záření
Alpha Beta Gamma
α 2+ β 1γ 0
Složení
Dosah ve tkáni
2p+2n
mikro m
e minus
mili m
fotony
m
Radionuklidy s rozpadem alfa 211At 213Bi 212Pb 212Po 223Ra 225Ac
– – – – – –
Astat Bismut Olovo Polonium Radium Aktinium
• dolet 50 – 90 µm (do max. 10 buněk) • až 100 x větší letální efekt než β• vysoký počet DNA ireparabilních změn
Mechanismus radiačně indukovaného poškození DNA
Poškození jednoho řetězce
Poškození dvou řetězců
buněčná smrt
Radionuklidová terapie kostních metastáz - alfa zářiče
Klinické důsledky kostních metastáz Kostní bolest Patologická fraktura Komprese míchy Anemie, trombocytopenie Nutnost chirurgické intervence
Snížení kvality života Zkrácení života
α
RADIUM 223Ra DICHLORIDE - mechanizmus účinku
20
Ca 38
Sr 56
Ba 88
Ra
Radium Ra 223 Dichloride: maximální α-rozpad, minimální β- and γ-rozpad Radium 223 rozpadová řada 223Ra
Z celkově emitované energie: – 93.5% : α-částice – < 4% : β-částice – < 2% : γ- or x-fotony
11.43 d
α 219Rn
3.96 s
α 211Po
215Po
Poločas rozpadu 11,4 dne Energie záření alfa 5-7,5 MeV
β−
1.78 ms 211Bi
α
β−
(99.72%)
α 207TI
4.77 min
516 ms
α
2.17 min
211Pb
36.1 min
(0.28%)
β−
207Pb
stable
Rozdíl mezi alfa a beta zářením α
β Strontium-89,
Příklady zářičů: Velikost
Relativní hmotnost Energie počáteční (MeV) LET (KeV/µm) Náboj Iónové páry/µm DNA zásahů na letální efekt
Radium-223
Samarium-153
7000 5-9 60-300 +2 2000-7000 1-4
1 0.05-2.3 0.1-1.0 −1 5-20 > 1000
Calcium
Radium 223
Fosfor
• Hydroxyapatit = anorganický minerál složený z kalcia a fosforu (Ca10(PO4)6(OH)2), je základní anorganickou komponentou kosti • Radium 223 je inkorporováno namísto kalcia do nových depozit hydroxyapatitu v novotvořené kosti okolo metastázy
SOUHRN I. (teorie) • Radium Ra 223 dichlorid (analog Ca) – je inkorporován do kostní matrix a preferenčně se vychytává v novotvořené kosti okolo metastáz • Emituje vysoko energetické α-částice s vysokým LET – velký letální efekt • Vzhledem ke krátkému dosahu má velmi lokalizovaný efekt na několik málo buněk v okolí (2-10 buněčných průměrů) • Poškození okolní normální tkáně je proto minimalizováno (zejména kostní dřeně)
RADIUM 223Ra DICHLORIDE - praktické informace
1. Název přípravku Xofigo 1000 kBq/ml injekční roztok Jedna lahvička = 6 ml = 6 MBq 223Ra inj. roztoku 2. Fyzikální charakteristika alfa zářič s poločasem 11,4 dne a energií 5-7,5 MeV 3. Indikace mCRPC s kostními meta a bez viscerálních meta Scintigrafie skeletu podmínkou Terapie je vázaná na KOC – onkolog, urolog, NM
4. Dávkování Aplikace jenom na kvalifikovaném oddělení NM. (kvalifikovaný = povolení pro 223Ra) Dávka 50kBq / kg hmotnosti v intervalu 4 týdny a celkem v 6ti dávkách 5. Způsob podání Pomalá intravenózní injekce – cca 1 minuta /apl. Nutné do kanyly s následným proplachem 10 ml fyziologického roztoku Hospitalizace není nutná Pacient dostane poučení (stejné jako u beta RF)
6. Kontraindikace Neexistují žádné známé kontraindikace Onemocnění a snížená funkce jater – nevadí, nemetabolizuje se ani se nevylučuje játry. Onemocnění a snížená funkce ledvin – nevadí, vylučování močí je minimální, hlavní cestou je stolice. Při poruchách funkce jater a ledvin není nutná úprava dávkování přípravku Xofigo.
7. Zvláštní upozornění a opatření po použití Suprese kostní dřeně – konkrétně trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, pancytopenie. Před terapií nutné hematologické vyšetření Požadované hodnoty před první terapií a před další terapií vyšší než: absolutní počet neutrofilů 1,5 x 109/l 1,0 x 109/l počet trombocytů 100 x 109/l 50 x 109/l hemoglobin 10 g/dl Při nedosažení je nutné individuálně zvážit přínos/riziko Zvláštní opatrnost – při poškození kostní dřeně CHT nebo v rámci onemocnění - superscan
7. Pokračování Zvláštní upozornění a opatření po použití M. Crohn a colitis ulcerosa – protože se Xofigo vylučuje do stolice, je možné zhoršení stavu u těchto pacientů je nutné individuálně zvážit přínos/riziko Komprese míchy, fraktury kostí – nejdříve obvyklý postup a až po stabilizaci terapie Xofigem Osteonekróza čelisti – 0,67% pacientů, ale všichni měli CHT a bisfosfonáty před léčbou Xofigem… Sekundární maligní tumory – stochastické účinky, vzhledem ke stadiu onemocnění zanedbatelné
7. Pokračování Antikoncepce u mužů – měla by být po léčbě prováděna do 6 měsíců po ukončení léčby Fertilita – možný významný účinek, měla by se zvážit konzervace spermií před léčbou, pokud je v plánu ještě oplodňovat Těhotenství a kojení – ženám se nepodává, těhotenství je absolutní kontraindikace! Řízení vozidel a strojů – nemá vliv.
8. Interakce s jinými léčivy Souběžná chemoterapie s Xofigem může mít aditivní vliv na supresi kostní dřeně Bezpečnost a účinnost souběžné chemoterapie nebyla stanovena
9. Nežádoucí účinky (600 pacientů klinické zkoušení) Nejčastější – u více než 10% pacientů: průjem, nevolnost, zvracení, trombocytopenie Nejzávažnější trombocytopenie 11,5% Xofigo vs 5,6% placebo neutropenie 5% Xofigo vs 1% placebo Zřídkavé – bolest v místě injekce, otok – 1,2%
Předávkování Extrémně nepravděpodobné, odpovídá NM, není specifické antidotum, obecně podpůrná léčba
10.
11. Farmakodynamické vlastnosti Jako vápník, vázán na kost – na hydroxyapatit, účinná složka je alfa zářič Klinická účinnost ALSYMPCA – 809 pacientů ALpharadina in SYMptomatic Prostate CA - prodloužení života o 3.6 měsíce vs placebo - prodloužení času do první „skeletální příhody“ o 5.8 měsíce vs placebo - velmi dobrá tolerance 12.
13. Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózní injekci je rychlá eliminace z krve do kostí (predilekčně lem kostních metastáz) a vylučuje se do střeva 15 minut = 20% aktivity v krvi 4 hodiny = 4% aktivity v krvi 24 hodin = meně než 1% v krvi Nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech jako jsou srdce, ledviny, játra, močový měchýř nebo slezina 14.
Biotransformace 223Ra je izotop, který se rozpadá na místě není dál metabolizován.
vychytání a
15. Eliminace Převážně stolicí (ale ne do žluči), jen asi 5% močí 16.
Následná léčba cytotoxickými látkami V průběhu studie ALSYMPCA s randomizací 2:1 dostalo 17% pacientu ve skupině Xofigo a 17% pacientů ve skupině placeba cytotoxickou chemoterapii v různých dobách po poslední léčbě. Mezi těmito skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v hematologických laboratorních hodnotách.
17. Farmaceutické údaje Pomocné látky – voda, citrát sodný, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková zředěná Doba použitelnosti – 28 dnů Uschování – na NM (AZ, SUJB) Lahvička je, počítána na jednoho pacienta, odebere se z ní potřebné množství podle hmotnosti pacienta Likvidace zbytku na NM (vymření ve zvláštní místnosti) 18.
Dozimetrie Osteogenní buňky Červená kostní dřeň Ostatní
– 1,15 Gy/MBq – 0,13 Gy/MBq – zanedbatelné
SOUHRN II. (praxe) • Xofigo může být použito u mužů s CRCP se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz • Jeho užití není limitováno předchozím použitím chemoterapie (docetaxel) • V první linii je alternativou estramustinu, docetaxelu a abirateronu • Ve druhé linii (progrese) je alternativou podání kabazitaxelu či abirateronu • Paliativně je výhodnou alternativou k beta zářičům (kromě úlevy bolesti prodloužení celkové délky přežití a doby do závažné kostní příhody)
Ještě jednou děkuji za trpělivost
