FARMAKOLOGI Ernawati Sinaga
11/29/2012
1
Obat adalah Racun
11/29/2012
2
Efek Terapi 11/29/2012
Efek Samping/Toksik 3
Efektivitas terapi Obat
Aktivitas Biologis
11/29/2012
Kadar di jaringan sasaran
4
Potensi & Efikasi (Kekuatan & Efektivitas) • Potensi obat merujuk pada jumlah obat (biasanya dinyatakan dalam mg) yang diperlukan untuk menghasilkan suatu efek farmakologis tertentu, misalnya penurunan tekanan darah, penurunan kadar glukosa darah dan sebagainya. • Misalnya, jika 5 mg obat A dapat meredakan nyeri sama efektifnya dengan 10 mg obat B, maka dikatakan: obat A memiliki potensi 2 x 11/29/2012 5 lebih besar daripada obat B.
Potensi & Efikasi (Kekuatan & Efektivitas) • Efikasi merujuk pada respons terapetik maksimum yang potensial dapat dihasilkan suatu obat tertentu • Misal, Furosemida (pada dosis optimalnya) dapat menyebabkan keluarnya air dan garam melalui urin lebih banyak daripada klorotiazida Furosemida memiliki efikasi lebih besar daripada klorotiazida. 11/29/2012
6
• Namun demikian, tidak berarti obat yang memiliki potensi atau efikasi lebih tinggi selalu lebih baik atau lebih disukai. • Pemilihan obat didasarkan pada banyak faktor, antara lain efek samping, toksisitas potensial, jangka waktu efek (yang akan menentukan dosis berapa kali sehari obat diberikan), biaya, dan lainlain. 11/29/2012
7
Farmakologi Farmakokinetik
& Farmakodinamik
Farmakokinetika Ilmu yang mempelajari apa yang dialami molekul obat setelah diaplikasikan/dimasukkan ke dalam tubuh
Apa yang dilakukan tubuh terhadap obat
Farmakokinetika 1. Absorpsi 2. Distribusi
3. Biotransformasi/ Metabolisme obat 4. Eliminasi 11/29/2012
10
Farmakodinamika Ilmu yang mempelajari apa efek yang ditimbulkan oleh obat
11/29/2012
Apa yang dilakukan obat terhadap tubuh ?
11
Farmakodinamika 1. Efek Terapi 2. Efek samping & Toksisitas
11/29/2012
12
Farmakokinetika 1.
Absorpsi
2. Distribusi 3. Biotransformasi (Metabolisme)
4. Eliminasi
11/29/2012
13
11/29/2012
14
Absorpsi Obat • Proses berpindahnya molekul obat dari tempat diaplikasikan (site of entry) ke dalam sistem sirkulasi tubuh, yaitu peredaran darah dan sistem limfatik
Faktor-faktor yang mempengaruhi Absorpsi Obat • Jalur masuk sawar biologis
• Sifat-sifat molekul obat: lipofilisitas/hidrofilisitas, ukuran molekul, kelarutan, dll • Bentuk formula • Dosis 11/29/2012
16
Jalan masuk obat ke dalam tubuh • Saluran pencernaan/Oral • Suntikan: – intravena (iv) – subkutan (sc) – intra muskular (im)
• Inhalasi • Kulit topikal • Membran mukosa
Suntikan • iv (intra vena) • im (intra muscular) • sc (sub cutan) • pc (per cutan)
11/29/2012
18
Melalui Membran Mukosa • Melalui mukosa mata • Melalui mukosa mulut – Buccal – sublingual
• Melalui vagina
11/29/2012
19
Sawar Biologis • Sawar otak-darah • Sawar usus-darah
• Sawar kulit-darah • Sawar plasenta
11/29/2012
20
Sawar Biologis • Sawar biologis dibentuk oleh konstruksi membran sel yang bersifat hidrofobik serta adanya junction interseluler yang terdapat pada jaringan epitelial dan endotelial yang umumnya membentuk sawar antara darah dan organ atau jaringan tertentu 11/29/2012
21
Sawar Biologis
11/29/2012
22
Membran Sel Lipid Bilayer)
11/29/2012
23
11/29/2012
24
Parameter Farmakokinetik Absorpsi • Konstanta kecepatan absorpsi: Kecepatan absorpsi obat ÷ Jumlah obat yang masih harus diabsorpsi • Ketersediaan hayati: Jumlah obat yang diabsorpsi : Dosis obat yang diberikan
11/29/2012
25
Ketersediaan Hayati (Bioavailability) • adalah fraksi obat yang dapat mencapai/dapat ditemukan di dalam peredaran darah setelah diaplikasikan dalam dosis tertentu
11/29/2012
26
Penentuan Ketersediaan Hayati
11/29/2012
27
Ketersediaan Hayati • Ketersediaan hayati obat yang diberikan intra vena (bukan prodrug) 100%
• Untuk obat yang diberikan melalui jalur lain bervariasi, dipengaruhi oleh berbagai faktor, antara lain: – Sawar biologis yang harus dilalui – Formulasi – Dosis 11/29/2012 28
Ketersediaan Hayati • Jika dibuat plot ketersediaan hayati dari obat yang sama, dan diberikan melalui dua jalur yang berbeda (iv & oral, misalnya), maka ketersediaan hayati obat tersebut per oral adalah ratio area di bawah kurva per oral dibandingkan area di bawah kurva iv 11/29/2012
29
Ketersediaan Hayati • Ketersediaan Hayati Absolut obat yang sama melalui jalur non iv (misalnya per oral) dibandingkan ketersediaan hayati per iv • Ketersediaan Hayati Relatif perbandingan ketersediaan hayati obat yang sama dengan formulasi berbeda 11/29/2012
30
Ketersediaan Hayati Relatif
11/29/2012
31
Faktor-faktor yang mempengaruhi Ketersediaan Hayati • Jalur masuk fisiologis – Transport senyawa obat sawar biologis – Penguraian senyawa obat sebelum diabsorpsi, misalnya di saluran pencernaan ( pro drug) – First pass effect 11/29/2012
32
Faktor-faktor yang mempengaruhi Ketersediaan Hayati • Sifat kimia-fisik senyawa obat: – Kelarutan obat – Lipofilisitas/hidrofilisitas – Ukuran molekul, dll • Formulasi :
– bentuk: tablet, kapsul, suspensi, larutan, tablet lepas lambat, salep, krim, dll – Jenis zat pembawa
• Dosis 11/29/2012
33
First Pass Effect • First pass effect (atau first-pass metabolism, kadangkadang disebut presystemic elimination) merupakan fenomena metabolisme obat. • Setelah obat ditelan, lalu diabsorpsi dari saluran pencernaan, selanjutnya obat langsung memasuki sistem portal hepatik. Obat yang diabsorpsi dibawa ke hati melalui vena porta. • Di hati, hampir semua obat akan dimetabolisme. Beberapa macam obat dimetabolisme sangat ekstensif oleh sel-sel hati sehingga hanya sangat sedikit jumlah obat utuh yang memasuki sirkulasi sistemik. Akibatnya, ketersediaan ayati obat menjadi sangat kecil/rendah.
• Beberapa routes of administration yang terhindar dari first-pass effect, antara lain: intravena, intramuskular, 11/29/2012 34 dan sublingual.
Akibat First-pass effect • Obat yang mencapai sirkulasi sistemik sangat jauh berkurang
• Contoh: propranolol sangat jauh lebih efisien dan efektif apabila diberikan intra vena (dosis iv <<<< oral)
11/29/2012
35
Pro Drug • Prodrug : senyawa “bakal obat” yang dikonsumsi dalam bentuk tidak aktif (kurang aktif), tetapi akan dimetabolisme menjadi senyawa obat yang aktif di dalam tubuh
• Prodrug umumnya didisain untuk memperbaiki/meningkatkan ketersediaan hayati oral 11/29/2012
36
Contoh Pro Drug • Enalapril (prodrug) dikonversi menjadi enalaprilat (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel. • Valaciclovir dikonversi menjadi aciclovir (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel.
• Levodopa dikonversi menjadi dopamin (bentuk aktif) oleh enzim DOPA decarboxylase. • Kloramfenikol suksinat (prodrug) digunakan untuk suntikan iv, sebab kloramfenikol tidak larut di dalam air. 11/29/2012
37
Enalapril Enalaprilat
esterase
• Enalaprilat memiliki sifat ionisasi yang tidak sesuai untuk mendapatkan potensi yang memadai untuk penggunaan per oral (tablet). Enalaprilat hanya cocok untuk penggunaan iv 11/29/2012 38
Contoh Pro Drug • Psilocybin (prodrug) mengalami defosforilasi menjadi psilocin (bentuk aktif). • Heroin mengalami deasetilasi menjadi morfin (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam selsel hati. • Codeine mengalami demetilasi menjadi morfin (bentuk aktif) oleh enzim CYP2D6 di dalam selsel hati. • gamma-Butyrolactone (GBL) mengalami hidrasi menjadi gamma-Hydroxybutyric acid (GHB) 11/29/2012
39
Soal latihan-1 • For a small lipophilic drug administered orally in solution form, the rate-limiting step for absorption is gastric-emptying. True or False? Explain your answer.
•
True. When drug is administered as a solution, disintegration and dissolution are not processes that need to take place. Thus, the rate-limiting step is delivery to the site of absorption (i.e., the small intestine), which is determined by the rate of emptying of the stomach. 11/29/2012
40
Soal latihan-2 • UI138 is administered in the form of radioactive drug. After both oral and intravenous administration, 98% of the radioactivity of the administered dose is recovered in the urine. In contrast, the area under the curve for parent (unchanged) drug after intravenous administration is 8 times that seen after oral administration. Does UI138 undergo significant first-pass metabolism after oral administration? Provide a justification for your conclusion.
11/29/2012
41
Jawaban-2 • Yes. Since 98% of the radioactivity of PSC3310 is recovered after both oral and intravenous administration, it is apparent that the drug is well absorbed after oral administration. If it was poorly absorbed, the recovery of radioactivity would be substantially less than that seen after intravenous administration (the fact that only 98% is recovered after both routes suggests there is some other route for elimination of the drug and metabolites, most likely biliary excretion). The observation that the area under the curve for unchanged drug is much less for oral than intravenous administration, suggests much of the drug is metabolized after oral administration prior to reaching the systemic circulation. Hence, there is evidence of a significant first-pass effect. 11/29/2012
42
Soal latihan-3 • Intramuscularly administered drug will always exhibit a faster onset of action than the same dose of drug administered orally. True or False?
11/29/2012
43
Jawaban-3 •
False. Lipophilic drug administered by the intramuscular route may precipitate at the site and be absorbed much more slowly than the same drug administered orally. Diazepam and chlordiazepoxide are two examples of drugs that display this type of behavior.
11/29/2012
44
Soal latihan-4 4. Drugs administered by the intravenous route are always 100% bioavailable. True or False? Explain your answer.
11/29/2012
45
Jawaban-4 • False. As discussed in class (using the example of chloramphenicol), some poorly soluble drugs are administered intravenously in the form of prodrugs. Hydrolysis of the prodrug, giving rise to the parent drug, may be incomplete resulting in less than 100% bioavailability. 11/29/2012
46
