2007

Veleszületett anyagcserebetegségek Szınyi László Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika Budapest

12/10/2007

Veleszületett anyagcserebetegségek laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007

1

Anyagcsere-betegségek jellemzıi • Az egyes kórképek ritkák. • Mintegy 400 kórkép van. • Fentotípus nagyon különbözı – Számos kórkép felnıttkorban jelenik meg – A fenotípust a „maradék” enzimaktivitás határozza meg

12/10/2007


2

Anyagcsere-betegségek diagnosztikus lehetıségei • • • •

Klinikai kép Metabolit kimutatás Enzimaktivitás mérés Mutáció analízis

12/10/2007


3

12/10/2007


4

A postagalamb és a ló • Mit gondolsz, melyik gyorsabb: a postagalamb vagy a ló?

• Gyalog a ló…

12/10/2007


5

Mikor okoz tüneteket egy öröklıdı anyagcsere-betegség? • Mindig dekompenzált helyzetben – Éhezés – Fokozott táplálék felvétel – Stress helyzet

• • • • • •

Újszülöttkor Szoptatás elhagyása Interkurrens betegség Elsı életév vége Pubertás Szülés után

12/10/2007


6

Öröklıdı anyagcsere-betegségek klinikai formái • Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek • Energiatermelés vagy felhasználás zavarai • Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai 12/10/2007


7

Lyukas fedél - Hé kocsis, beázik a fedél. Mindig így van? - Nem nagyságos uram, csak ha esik.

12/10/2007


8

Akut, intoxikáció típusú betegségek patofiziológiája

Az anyagcsere blokktól proximálisan lévı metabolitok felszaporodnak.

12/10/2007


9

Enzimopátia következményei A

B

C

E 12/10/2007


D

F

10

Akut, intoxikáció típusú betegségek Klinikai jellemzık I.

• tünetmentes idıszakok, • “mérgezésre” utaló akut tünetek (hányás, viselkedés megváltozása, kóma), • “mérgezésre” utaló krónikus tünetek (progresszív fejlıdésbeni elmaradás), • gyakori laboratóriumi eltérések (acidosis, ketosis, hyperammonaemia, hypoglikemia)

12/10/2007


11

Akut, intoxikáció típusú betegségek Klinikai jellemzık II.

• gyakran késıi kezdet, intermittáló jelleg • diagnózis alapja plazma és vizelet aminosav, szervessav vizsgálata • kezelés lényege elimináló diéta, toxikus anyagok kivonása (vércsere, peritonealis dialízis) 12/10/2007


12

Akut, intoxikáció típus Betegségcsoportok • aminosav-anyagcsere zavarai (tyrosinaemia I. típus, PKU, jávorfaszörp betegség,) • karbamid-ciklus zavarai • organikus aciduriák • cukor intoleranciák (galactosaemia, fructose intolerancia)

12/10/2007


13

Tyrosinaemia I. típus • oka a fumaril-acetecetsav-hidroláz enzim aktivitásának hiánya. • gyakorisága 1:100 000 újszülött. • autoszomális recesszív öröklıdés. • 15q23-q25. • eddig 33 mutáció ismert. • Májat, vesét, perifériás idegeket érinti. 12/10/2007


14

Tyrosinaemia I. típus genetikája • Legmagasabb a prevalencia Quebecben. “Komplex honfoglaló hatás”. • A telepesek Franciaország északi részébıl jöttek a XVII. században. • Quebecben a hordozó állapot aránya 1:20, a betegség gyakorisága 1:1846. • Máshol a becsült incidencia 1:120 000.

12/10/2007


15

A tyrosin metabolizmusa • Tyrosin forrás – Táplálék – Phenylalanin hydroxilációja

• • • •

A metabolizmus a hepatocytákban és a vese proximális tubulussejtjeiben zajlik A lebomlás 5 lépcsıben történik Az utolsó lépcsıben hiányzó enzim okozza az I. típusú tyrosinaemiát Az elızı enzimek csökkent aktivitása hypertyrosinaemiát okoz, de ezekhez a kórképekhez nem társul máj és vesekárosodás. • A felszaporodó szukcinilaceton és szukcinil acetát a toxikus anyag. • A szukcinilaceton gátolja a porphobilinogen szintázt, mely felelıs a porphyria szerő tünetekért.

12/10/2007


16

Tyrosinaemia I típus klinikai formái •

akut forma, 6 hó hónapos kor elı elıtt jelentkezik, – – – – –

•

subakut forma, 6 hó hónapos és 1 éves kor kö között jelentkezik, – – – – –

•

heveny má májelé jelégtelensé gtelenség rachitis a betegek 2 éves kor elı elıtt általá ltalában meghalnak miné minél korá korábbi kezdet anná annál rosszabb prognó prognózis az esetek 75%75%-a tartozik ide hepatomegalia rachitis légzé gzészavar idegrendszeri elté eltérés elé elégtelen nö növekedé vekedés

kró krónikus forma, 1 éves kor utá után jelentkezik. – – – – – –

12/10/2007

hepatomegalia rachitis légzé gzészavar idegrendszeri elté eltérés hepatocellularis carcinoma progresszí progresszív veseelé veseelégtelensé gtelenség


17

A vizsgált magyarországi betegek kórképének formája • • •

Akut forma Subakut forma Krónikus forma

12/10/2007


8 eset (2 él) 1 eset 5 eset (1 él)

18

Az akut forma • 2 hónapos kortól hypoproteinaemia, vérzékenység, icterus. • A halál ideje 5 hónapos kor. • A halál oka májelégtelenség, vérzés (6), veseelégtelenség(1).

12/10/2007


19

A subakut forma • • •

Egy beteg, 8 hónapos kora óta ismert cirrhosisa. Súlyos, D vitamin resistens rachitis. 27 hónapos korban légzési elégtelenség miatt exitált.

12/10/2007


20

A krónikus forma jellemzıi • 4 esetbıl hárman testvérek. • A három testvér közül egy májzsugorban, kettı hepatocellularis carcinomában exitált. • Valamennyi esetben kialakult renalis rachitis. • A 4. beteg él.

12/10/2007


21

NTBC hatása Tyrosine

NTBC 4- OH Phenylpyruvate

- ve

(2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3cyclohexenediome)

4-OH phenylpyruvate dioxygenase

Porphyrin synthesis pathway 5-aminolaevulinic acid

Maleylacetoacetate PBG Synthase

Succinylacetone - ve

Fumarylacetoacetate Fumarylacetoacetase

Porphobilinogen 12/10/2007 Fumarate + Acetoacetate


22

Tyrosinaemia I. típus kezelése • NTBC 1 mg/tskg • Tyrosin szegény étrend

12/10/2007


23

Magyarországi adatok • NTBC elıtti idıszak, 1983 - 1992 – Egy családban 3 gyermek – Három családban2 gyermek/család – Egy beteg

• NTBC utáni idıszak 1995 – Öt beteg öt családból

12/10/2007


24

NTBC elıtti idıszak 1983 - 1992 • 10 beteg – Diagnózis alapja • Szérum-, • Vizelet kromatográfia, • Enzim aktivitás

– Kezelés • Tirozin szegény diéta • Tüneti kezelés

– Valamennyi beteg meghalt • 7 beteg 2 éves kor elıtt • 3 beteg 2 éves kor után – 2 beteg HCC (10, 14 éves korban) – 1 beteg cirrhosisban (2,5 éves korban)

12/10/2007


25

NTBC utáni idıszak 1995 • 5 beteg – Születési évek: 1995, 1999, 2002, 2003, 2006 – Diagnózis alapja • Szérum kromatográfia, • Vizelet succinylacteon • Vizelet delta-levulinsav

– Valamennyi a neonatalis formához tartozott. – Kezelés • NTBC 1 mg/kg • Tirozin szegény diéta

– Eredmények • Egy gyermek meghalt. (Biliaris atresia???) • Négy beteg él. 12/10/2007


26

Hyperammonaemia tüneteinek oka • Alapvetıen idegrendszeri tünetek, mert az ammónia a szinapszisoknál vetélkedik a neurotranszmitterekkel. • A glutamát fontos szerepet játszik, mert a glutamin szintáz segítségével glutamint katalizál az ammóniából. Az agyban felhalmozódó glutamin vizet köt meg fokozva az oedemat. • encephalopathia

12/10/2007


27

Táplálékfehérje sorsa Protein Growth & Repair

Breakdown H + R C NH 3 COO Fatty acids Ketones Glucose

Veleszületett anyagcserebetegségek Figure 1 The fate of dietary protein 12/10/2007 laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007

Urea

28

A karbamid ciklus F ig u re 2 :T h e U rea C y c le G lu ta m in e

H C O 3-

NH3

G lu ta m a te

N -a c e tylg lu ta m a te

C a rb a m o y l p h o s p h a te

M IT O C H O N D R IO N

O rn ith in e

C itru llin e A s p a rta te

C YTO SO L

U re a A rg in in e 12/10/2007

F u m a ra te

A rg in o s u c c in a te


29

Mikor van hyperammonaemia? • 50 mikromol/l feletti érték

• Újszülüöttkorban 100 mikromol/l feletti érték

• (Laboratóriumi hiba)

12/10/2007


30

Karbamid-ciklus zavarai • hat kórkép • kumulatív gyakoriság 1:8000 – 10 000 • hasonló a klinikai kép valamennyi esetben • minél korábbi a diagnózis és minél agresszívabb a kezelés, annál eredményesebb a terápia 12/10/2007


31

Karbamid-ciklus zavarai kórképek 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Carbamylfoszfat-szintetáz hiány N-acetylglutamat-szintetéz hiány Ornitin-transcarbamiláz hiány Citrullinaemia Arginin-borostyánkısav hiány Hyperargininaemia

12/10/2007


32

Mikor gondolunk hyperammonaemiára? újszülöttkor

• • • • • • •

Táplálási nehézség, hányás, bukás Apathia Kóma Légzészavar, tachypnoe Izom hypotonia Eclampsia Sokszervi elégtelenség

12/10/2007


33

Hyperammonaemia differenciáldiagnosztikája I. • Szervessav meghatározás a vizeletben – – – –

Methylmalonacidemia Propionacidaemia Isovalerianacidaemia Glutarsavurai II.

• Szérum aminosav meghatározás – Jellegzetes aminosav eltérés • • •

12/10/2007

Citrullinaemia Arginin-borostyánkısav betegség Argininaemia


34

Hyperammonaemia differenciáldiagnosztikája II. •

Szérum aminosav meghatározás – –

Jellegzetes aminosav eltérés Nincs jellegzetes eltérés •

Vizelet orotsav meghatározás – –

12/10/2007

Sok orotsav • OTC hiány Kevés orotsav • Citrullin koncentráció 1. alacsony (carbamylfoszfát-szintetáz, N-acetilglutamat-szintetáz 2. Normál (átmeneti hyperammonaemia)


35

Mikor gondolunk hyperammonaemiára? csecsemıkor

• • • •

Statomotorikus és psychomentalis elmaradás Gyakori hányás, táplálási nehezítettség Izom hypotonia Viselkedési zavar

12/10/2007


36

Mikor gondolunk hyperammonaemiára? pubertas • • • • • • • • • • •

Epizódikusan megjelenı encephalopathia Rossz közérzet Tudatzavar Eclampsia Ataxia Izom hypotonia Hepatomegalia Viselkedési zavar Fejfájás Fehérjedús tápláléktól való tartózkodás Ritkán hemiplegia

12/10/2007


37

Karbamid-ciklus zavarai Kezelés • • • •

fehérjebevitel leállítása magas kalória tartalmú táplálék forszírozott diuresis gyógyszeres kezelés – ammónia szint csökkentése – hányáscsillapítás

12/10/2007


38

Hyperammonaemia kezelése (sürgısségi)

• • • • • •

Fehérje bevitel leállítása Hyperkalorizálás Forszírozott diurézis Ammónia gyógyszeres detoxikálása Haemofiltráció vagy haemodialysis Szükség szerint hányáscsillapítás

12/10/2007


39

Fehérje bevitel leállítása • Fehérje és aminosav bevitel teljes leállítása maximum 2 napig

• Utána 0,5 g/tskg aminosav bevitel szükséges a katabolizmus megakadályozása miatt!

12/10/2007


40

Hyperkalorizálás • Újszülött korban 10 g/tskg/24 óra a glucose igény (6 – 7 mg/tskg/perc) • Hyperammonaemia esetén 20 – 30 g/tskg/24 óra • Vércukor koncentráció 4,54 – 9,0 mmol/l között legyen – 0,05 – 0,5 E inzulin/tskg/óra szükség lehet.

• Zsír adása – 0,5 – 1,0 g zsír/tskg/20 óra, fel lehet menni 2,0 – 3,0 g/tskg/20 óráig.

12/10/2007


41

Forszírozott diurézis

• 1 - 2 mg/tskg/6 óra furosemid i.v.

12/10/2007


42

Ammónia gyógyszeres detoxikálása • •

Nátriumbenzoát, 250 (500) mg/tsgk/24 óra, i.v. Nátriumfenibutyrat vagy nátrium fenilacetat,250 mg/tsgk/24 óra i.v. • L-arginin, – 100 mg/tskg/24 óra, OTC hiányban, carbamylfoszfát-szintetáz hiányban – 500 mg/tskg/24 óra,

– Valamennyi gyógyszer 1 g-ját 50 ml 5 – 10 %-os glukózban kell oldani!

12/10/2007


43

Haemodiafiltráció vagy haemodialysis • 400 mikromol/l felett javasolt. • Jobb, mint a peritonealis dialysis vagy a vércsere. Alig hatékony.

12/10/2007


44

Öröklıdı anyagcsere-betegségek klinikai formái • Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek

• Energiatermelés vagy felhasználás zavarai • Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai 12/10/2007


45

Ok – okozat • Újabban rossz szokást vett föl az asszony. Hajnalig fennmarad. • Miért? • A kapuban vár, hogy hazaérjek.

12/10/2007


46

Energiafelhasználás zavarai Klinikai jellemzık • • • • • •

máj, myocardium, agy és izom érintett hypoglikaemia, lactacidosis generalizált izomhypotonia fejlıdési elmaradás keringés összeomlása bölcsıhalál

12/10/2007


47

Energiafelhasználás zavarai Betegségcsoportok

• • • •

12/10/2007

glikogenosisok zsírsavoxidáció zavarai congenitalis lactacidosisok mitochondriális encephalopathiak


48

Glikogenosisok típusai • Éhezéskor hypoglikemiát okozó kórképek – glikogén lebontás zavara • debrancher enzim hiány III. – glikoneogenesis zavarai • Ia, Ib. • Sejkárosodást okozó kórképek – glikogén szintézis zavara IV. – fructose intolerancia – galactosaemia

12/10/2007


49

12/10/2007


50

Glikogenosis I. típus

• I. glikogenosis (GSD I) autosomalis recesszív öröklıdéső megbetegedés. • Újszülöttkori gyakorisága 1 : 100 000. • Típusai : GSD Ia és GSD non-a

12/10/2007


51

Tünetek, GSD Ia • 9 gyermek (6 leány, 3 fiú), 75% • Hepatomegalia, hyperlipidaemia, hyperuricaemia, súlyos hypoglykaemia, súlyos laktát acidózis, növekedésbeni elmaradottság • Neutropenia, neutrophil dysfunctio nem volt kimutatható • Oka: G6PC mutáció, enzimaktivitás csökkenése, ill hiánya

12/10/2007


52

Tünetek, GSD I non-a • 3 fiúgyermek , 25% • Hepatomegalia, hyperlipidaemia, hyperuricaemia, súlyos hypoglykaemia, súlyos laktát acidózis, növekedésbeni elmaradottság • Neutropenia, neutrophil dysfunctio kimutatható • Intermittálóan jelentkezı súlyos fertızések, ill. oralis és intestinalis fekélyek • Oka: G6PT mutáció,

12/10/2007


53

GSDI. /a. betegek • 12 beteg – lány : fiú 9:3 – Átlag életkor 10,8 év – 10 magyarországi, 2 romániai – A betegek 1984 – 1999 között születtek.

• Három család, 2-2 gyermekkel érintett.

12/10/2007


54

Diétás kezelés • Folyamatos éjszakai szondatáplálás. 4/12 – Kukoricakeményítıre váltás 6, 6, 9 éves korban.

• Gyakori étkezés és kukoricakeményítı 9/12 • Gyakori étkezés 3/12 (alacsony compliance)

12/10/2007


55

Hyperlipidaemia és szövıdmények I. • Hyperkoleszterinemia és hypertrigliceridaemia minden esetben. • Kezelés után – Súlyos hyperkoleszterinaemia (>8,3 mmol/l) – Hyperkoleszterinaemia(5,5-8,3 mmol/l)

12/10/2007


4/12 5/12

56

Hyperlipidaemia és szövıdményei II. • Kezelés után – Súlyos trigliceridaemia (>3,0 mmol/l) 9/12 – Hypertrigliceridaemia (1,5-3,0 mmol/l) 2/12

• Nem volt szövıdménye a hyperlipidaemiának.

12/10/2007


57

Hyperuricaemia és szövıdményei • 8/10 beteg kap allopurinolt. • Átlagban 3,0 éves kortól kapják – Range 1,0 – 5,0 years

• Nem volt szövıdmény.

12/10/2007


58

Vérzékenység

Egy esetben súlyos orrvérzés. 1/12

12/10/2007


59

Hepatomegalia, adenoma • Minden betegnél hepatomegalia. • 1/12 multiplex adenoma. – Diéta után elmúlt.

• 2/7 steatosis hepatis.

12/10/2007


60

Meghalt betegek • • •

12 éves, pulmonalis hypertensio 4 éves, anyagcsere összeomlás 2 éves, fertızés

12/10/2007


61

Életminıség • • •

5/9 jó 2/9 nem jó/ nem rossz 2/9 rossz – Mentalis retardáció – „Non-responder”, májátültetés.

12/10/2007


62

Eredmények, GSD Ia • a kimutatott mutációk közül 5 a leggyakoribb az európai (kaukázusi) populációban • 2 ritka mutáció is megjelent • 1 eddig nem igazolt mutáció, E110Q • a magyarországi leggyakoribb mutáció a G6PT génen: p.R83C, 5 allélon, 5 nem-rokon gyermek esetében

12/10/2007


63

Eredmények, GSD I non-a • Nincs mutáció a G6PC génen, 2 közös mutáció található a G6PT1 génen • Egyéb tanulmányok eredményei : 16/79 esetben a GSD I non-a típusa nem járt neutropeniával • a L348fsX400 mutáció neutrophil dysfuctioval járó állapot

12/10/2007


64

Következtetések • Minden megbetegedés esetén javasolt a genetikai mutációk kimutatása • GSD I non-a típus esetén granulocyta szám szoros ellenırzése • Jobb prognózis • Szükséges kezelések adekvált alkalmazása (granulocyta stimuláló faktor használata)

12/10/2007


65

Zsírsav oxidáció zavarai • • • • • • •

20 enzim és transzporter hypoketotikus-hypoglikemia Reye szerő kórkép myocardialis betegség görcsök SIDS sokszervi elégtelenség

12/10/2007


66

Zsírsavoxidáció zavarának klinikai tünetei • Cardiomyopathia (hypertrophiás vagy dilatatív). • Hirtelen, váratlan halál. • Epizodikus myopathia, izomgyengeség, izomfájdalom, myoglobinuria. • Fulmináns májelégtelenség. • Metabolikus krízis helyzet újszülöttkorban.

12/10/2007


67

Öröklıdı anyagcsere-betegségek klinikai formái • Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek • Energiatermelés vagy felhasználás zavarai

• Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy katabolizmusának zavarai 12/10/2007


68

Komplex molekulák zavarai Betegségcsoportok

• • •

12/10/2007

peroxisomalis betegségek lysosomalis betegségek alfa-1-antitripszin hiány


69

12/10/2007


70

Peroxisomák • A peroxisomák megszabadítják a sejteket toxikus anyagoktól. • Membrán veszi körül, mely elkülöníti a cytosoltól. • Osztódnak, méretük nı, újak keletkezhetnek. • Oxidatív enzimeket tartalmaznak (Pl: kataláz, daminosav oxidáz, húgysav oxidáz)

12/10/2007


71

Peroxisomalis betegségek I. • peroxisomák biogenezisének zavarai – Zellweger-szindróma – adrenoleukodystrophia

• egy peroxisomalis enzim hiánya – hyperoxaluria – Refsum betegség

12/10/2007


72

Peroxisomalis betegségek II. • idegrendszeri tünetek – migrációs zavar

• • •

májbetegség vesebetegség csont – chondrodysplasia

• egyéb 12/10/2007


73

Peroxisomák betegségei (Zellweger-szindróma. Cerebro-hepato-renalis szindróma).

• Peroxisomak mőködésének károsodása • Klinikai tünetek – Májbetegség • • •

Elhúzódó cholestasis Hepatomegalia Portalis hypertensio

– Furcsa arc – Neurológiai eltérés • Hypotonia, görcsök

– Szemészeti eltérés • Retinitis pigmentosa

12/10/2007


74

12/10/2007


75

12/10/2007


76

12/10/2007


77

Philippe Charles Ernest Gaucher • 1882, francia medikus, a kórkép elsı leírója

12/10/2007


78

12/10/2007


79

Béta glukozidáz • Gén az 1-es kromoszómán van. („háztartási gén”) • 497 aminosavból áll. • Glukocerebrozidot (vvt és fvs membrán alkotórésze) bontja le glükózra és ceramidra. • Kóros mőködés esetén a glukocerebrozid felszaporodik a makrofágokban. • Heterozigota állapot fokozott kockázatot jelent Parkinson betegségre. 12/10/2007


80

Gaucher betegség kórtana Monocytes Lép Csontvelı

Macrophag

M áj

Szöveti makrophag

Tüdı Csont

Kupffer sejt Osteoclast 12/10/2007


Alveolaris makrophag 81

12/10/2007


82

12/10/2007


83

12/10/2007


84

1. típus • • • • •

Nem neuropatiás forma Leggyakoribb, az esetek 99%-a. Ashkenázi zsídókban gyakori (1:400, 1:600). Átlag populációban 1:40 000 Tünetek – – – – –

Hepato-splenomegalia. Lépruptura is lehet. Gyengeség, csontbetegség. Anaemia, leukopenia. Tüdı, ritkán vese érintettség. Gyakori sérülés, fáradékonyság, thrombopenia miatt.

• Sok betegnek enyhe formája van, lehet tünetmentes is. 12/10/2007


85

2. típus • • •

Akut, infantilis, neuropathiás forma. Hat hónapos korig kezdıdik. Tünetek: – Hepato-splenomegalia, – Kiterjedt és progresszív agy károsodás. • • •

Szemmozgás zavar Gröcsök, spatsztikus izmok. Nyelési zavar.

• Két éves korig meghalnak a gyermekek. 12/10/2007


86

3. típus • Krónikus neuropathias forma. • Bármikor kezdıdhet (gyermekkor, felnıttkor). • Lassú progresszió jellemzı. – Hepato-splenomegalia. – Idegrendszeri tünetek. – Anaemia, légzési problémák.

12/10/2007


87

Klinikai formák Klinikai jellemzık

1. típus

2. típus

3. típus

Életkori kezdet

Gyermekkor/ felnıttkor

Csecsem ıkor

Gyermekkor

Splenomegalia Hepatomegalia Csontbetegség

+ → +++ + → +++ - → +++

++ ++ --

+ → +++ + → +++ ++ → +++

Hiányzik!!!

+++

+ → +++ (1st to 5th decade) 2 tıl 60 év

Központi idegrendszer Élettartam Etnikai jellemzı Gyakoriság

12/10/2007

~2 év 6 tól 80+ év Panetnikai Panetnik ai Ashkenazi zsidók < 1/100,000 ~ 1/60,000 to 1/200,000 ~ 1/500 to 1/1,000 Veleszületett anyagcserebetegségek (AJ) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007

Panetnikai < 1/50,000

88

• <>

12/10/2007

<>


89

Gyakori téves diagnózisok • • • • •

Lymphoma Leukemia Coagulopathia Osteomyelitis Legg-Calvé-Perthes

12/10/2007


90

Kérdés Éjszaka részegen megy haza a székely. Hogyan menjen be, hogy a szomszédok meg ne tudják? Bekiált az ablakon: - Itthon van-e a gazda? Az asszony szégyelli, hogy az ura nincs itthon, s azt mondja: - Itthon van!... Csóválja a fejét a székely: - Hát akkor mégsem az vagyok, akinek gondoltam magam.

12/10/2007


91

Alfa-1-antitriszin hiány • Az elsı ember, akinek dokumentált tünetei AAT hiányra hasonlítottak, 800 éve élhetett. • F. Chopin feltételezhetıen ebben a betegségben szenvedett. • Ma 1,1 millió lehet a súlyos AAT hiányban szenvedık száma a világon. Az egyik legsúlyosabb és legtöbb embert érintı öröklıdı kórkép. • A kórkép aluldiagnosztizált, pathomechanizmusa nem kellıen feltárt.

12/10/2007


92

• A kóros alfa-1-antitripszin (AAT) molekula – csecsemı és gyermekkorban májbetegséget, – fiatal felnıttkorban tüdıbetegséget okoz és – szerepet játszhat immunológiai kórképek kialakulásában.

12/10/2007


93

AAT molekula szerkezete és funkciója • Az alfa-1-antitripszin (AAT) glikoprotein, melynek fehérje része 394 aminosavból áll. – Több mint 100 variánsa ismert.

• Az AAT a proteáz inhibitorok családjába tartozik. – Legfontosabb funkciója a neutrofil elasztáz gátlása.

• • •

Az AAT gén a 12-es kromoszómán helyezkedik el. Öröklıdése kodomináns. A vad allél az M. Kóros folyamatokban a Z és S allél játszik fontos szerepet.

12/10/2007


94

Egérfogó

12/10/2007


95

Az AAT molekula alaki változása

12/10/2007


96

Tüdıbetegség pathomechanizmusa • A kóros AAT szérum koncentrációja alacsony és nem tudja megkötni a tüdıben a granulocitákból felszabaduló elasztázt. A szabad elasztáz súlyos emphysemat okoz. • A kóros molekulát hordozó homozigótákban 60%-ban alakul ki súlyos tüdıbetegség.

12/10/2007


97

12/10/2007


98

12/10/2007


99

Hepatocyta endoplazmás retikuluma normális és kóros AAT molekula esetében

12/10/2007


100

Eredmények A májbeteg gyermekek AAT fenotípus és diagnózis szerinti megoszlása Diagnózis

12/10/2007

Esetszám

Pi MM száma

Pi Z száma

Egyéb variánsok

Csecsemı Csecsemıkori hepatitis szindró szindróma

58

45

ZZ 8, MZ 3

MS 1, MF 1

Biliaris atresia

25

21

-

MS 2, MD 2

Öröklı klıdı kórké rképek

39

36

MZ 1

MD 1, MF 1

Immunoló Immunológiai májbetegsé jbetegségek

25

22

MZ 3

-

NemNem-alkoholos steatohepatitis

21

21

-

-

Congenitalis májfibrosis

14

14

-

-

Tünetmentes transzferá transzferáz aktivitá á s fokozó aktivit fokozódás

30

26

ZZ 1, MZ 2

MC 1

Egyé Egyéb

26

22

-

MB 1, MS 1, LE 1, CDG 1

Összesen

238

207

ZZ 9, MZ 9

MS 4, MC 1, MF 2, MD 3, MB 1, LE 1, CDG 1.


101

PiS és PiZ allél megoszlása Európában

A ábra PiS allél megoszlása Magyarországon 0,016

B ábra PiZ allél megoszlása Magyarországon 0,0095

12/10/2007


102

"Pluralitas non est ponenda sine necessitate„

The statement of William of Occam in the 14th century

12/10/2007


103

Wilson-kór • • • •

Wilson 1912-ben írta le rézkiválasztás zavara gyakorisága 1:30.000 és 100.000 élveszületésre az elsı klinikai tünetek megjelenése 5 éves kor alatt és 40 éves kor felett ritkaság • kezelés nélkül halálos • a diagnózis nehéz

12/10/2007


104

Réz anyagcsere • • • • •

átlagos réz fogyasztás:1 - 5 mg/nap 50% nem szívódik fel és a széklettel ürül 30% bırön át távozik vesén jelentéktelen mennyiség ürül 20% részt vesz az anyagcserében és az epével a széklettel ürül

12/10/2007


105

Réz anyagcsere • • • • •

átlagos réz fogyasztás:1 - 5 mg/nap 50% nem szívódik fel és a széklettel ürül 30% bırön át távozik vesén jelentéktelen mennyiség ürül 20% részt vesz az anyagcserében és az epével a széklettel ürül

12/10/2007


106

A Wilson betegség stádiumai I. • I. stádium – tünetmentes • II. stádium – FHF, haemolysis • III. stádium – tünetmentes, – cirrhosis, idegrendszeri tünetek kialakulása – Kayser-Fleischer gy.,

12/10/2007

• réz felhalmozódás a hepatocyta cytosoljában • májban réz redisztribúció, cytosolból lysosomába, réz felszabadulás • réz lassú akkumulációja egyéb szervekben (agy, szem,.) májban fibrosis, cirrhosis


107

A Wilson betegség stádiumai II. • VI. stádium – súlyos máj és idegbetegség

• gyors akkumuláció

• V. stádium – javulás

• kezelés megkezdése

12/10/2007


108

Wilson-kór klinikai formái • • • • • •

tünetmentes májbetegség idegrendszeri betegség pszihiátriai betegség kevert forma egyéb szerveket érintı

42% 34% 10%

– hematológia és endokrinológia

12%

– vese

1%

12/10/2007


109

Májbetegség • • • • • • •

gyermekkorra jellemzı a máj mindíg értintett 8 - 18 éves kor között akut hepatitis (25%) fulmináns hepatitis (ritka, nıi dominancia) krónikus hepatitis (nincs specifikus jel) cirrhosis (szövıdmények az elsı jel)

12/10/2007


110

Idegrendszeri forma • általában serdülı korban, legkorábban 6 éves korban írták le, • beszéd-, mozgászavar, tremor, athetoid mozgás, • pszichés tünetek, • alvászavar, • hypersomnia

12/10/2007


111

Egyéb szervi manifesztációk • • • • • •

szemészeti eltérés veseeltérés csontrendszeri eltérés kardiológiai eltérés bõr eltérés endokrinológiai eltérés

12/10/2007


112

Öröklıdı anyagcsere-betegségek Kezelés lehetıségei 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

12/10/2007

diétás megszorítás toxikus anyag kivonása enzim gátlás enzim indukció hiányzó végtermék pótlása enzimpótló kezelés szervátültetés


113

1. Diétás megszorítás • • • • • •

PKU Karbamid-ciklus zavarai Galactosaemia Fructose intolerancia Tyrosinaemia I. típus Wilson-kór

12/10/2007


114

2. Toxikus anyag kivonása • • • •

Neonatalis haemochromatosis Wilson-kór Karbamid-ciklus zavara Cystinosis

12/10/2007


115

3. Enzimgátlás

• I. tipusú tyrosinaemia NTBC • Acut hepatikus porphyria – hem-arginat, feed back ALA synthase

12/10/2007


116

4. Enzim indukció • Crigler-Najjar szindróma II. típus • Gilbert kór

12/10/2007


117

5. Hiányzó végtermék pótlása • Glikogen ratározási betegség • Epesav-anyagcsere zavarai • Smith-Lemli-Opitz szindróma

12/10/2007


118

6. Enzimpótló kezelés • • •

Gaucher kór Fabry betegség MPS bizonyos formái

12/10/2007


119

7. Szervátültetés Csontvelı

• lysosomalis kórképek • lipidosisok

12/10/2007


120

7. Szervátültetés Máj • súlyos májbetegség miatt – alfa 1-antitripszin hiány – tyrosinaemia

• súlyos extrahep.manifesztáció miatt – hyperoxaluria – familiaris hypercholesterinaemia – karbamid-ciklus zavarai

12/10/2007


121

Liver Cell Transplantation

Viability 76% to 89%

5% total liver cells 12/10/2007


122

12/10/2007


123

7. Szervátültetés Tüdı • Mucoviscidosis • Alfa 1-antitripszin hiány

12/10/2007


124

7. Szervátültetés Szív • Cardiomyopathiak

12/10/2007


125

A) Kérdés Egy állítás nem igaz. 1.

Az öröklıdı anyagcsere-betegségek ritkák, ezért ezekkel a kórképekkel nagyon ritkán találkozunk.

2.

A szervátültetés eredményes kezelési mód több öröklıdı anyagcserebetegségben.

3.

A komplex molekulák zavara esetenként idısebb életkorban okozhat tüneteket.

4.

Az I. típusú tyrosinaemiában használt NTBC szer egy enzim gátlása útján fejti ki hatását.

12/10/2007


126

B) Kérdés Egy állítás nem igaz. 1. Alfa-1-antitripszin hiány májbetegséget és tüdıbetegséget okoz.

2. A Wilson-betegség már csecsemıkorban okozhat májzsugort. 3. A karbamid-ciklus zavarainak kumulatív gyakorisága 1:10000. 4. Magyarországon a születészám 95 000/év körül van.

12/10/2007


127

2007

Recommend Documents