Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls1950/2006, sukls1951/2006
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU TAVANIC 250 mg TAVANIC 500 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ TAVANIC 250 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje: léčivou látku: levofloxacinum hemihydricum 256,23 mg, což odpovídá levofloxacinum. 250 mg TAVANIC 500 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje: léčivou látku: levofloxacinum hemihydricum 512,46 mg, což odpovídá levofloxacinum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Slabě nažloutle bílé až červenavě bílé oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Tavanic je u dospělých osob indikován k léčbě následujících mírně až středně závažných infekcí, které jsou vyvolány mikroorganismy citlivými na levofloxacin:
Akutní sinusitida,
Akutní exacerbace chronické bronchitida,
Získaná komunitní pneumonie,
Komplikované infekce močového traktu včetně pyelonefritidy,
Chronická bakteriální prostatitida,
Infekce kůže a měkkých tkání. U potahovaných tablet Tavanic 250 mg navíc: Nekomplikovaná infekce močového ústrojí. Při léčbě je nutno brát v úvahu národní nebo místní antibiotickou politiku.
1/14
4.2. Dávkování a způsob podání Tavanic se podává jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávka závisí na typu a závažnosti infekce a citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu. Trvání léčby Trvání léčby se mění podle průběhu nemoci (viz tabulka níže). Stejně jako platí pro antibiotickou terapii obecně, tablety Tavanic je nutno podávat alespoň po dobu 48 až 72 hodin poté, kdy pacient přestal být febrilní nebo kdy byla prokázána bakteriální eradikace. Způsob podávání Tablety Tavanic se polykají bez kousání s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se mohou v případě potřeby úpravy dávky dělit podle půlící rýhy. Tablety se mohou brát při jídle nebo mezi dvěmi jídly. Tavanic by se měl užívat alespoň 2 hodiny před nebo po podání solí železa, antacid a sukralfátu, protože může dojít ke snížení absorpce (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Pro Tavanic je doporučeno následující dávkování: Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >50 ml/min) Indikace Akutní sinusitis Akutní exacerbace chronické bronchitis Komunitní pneumonie Komplikované infekce močového traktu včetně pyelonefritidy Nekomplikované infekce močového ústrojí Chronická bakteriální prostatitida Infekce kůže a měkkých tkání
Denní dávkovací režim (podle závažnosti) 500 mg jedenkrát denně 250 - 500 mg jedenkrát denně
Trvání léčby 10 - 14 dní 7 - 10 dní
500 mg jednou nebo dvakrát denně 7 - 14 dní 250 mg jedenkrát denně 7 - 10 dní 250 mg jedenkrát denně
3 dny
500 mg jedenkrát denně 28 dní 250 mg jednou denně nebo 500 mg 7 – 14 dní jednou nebo dvakrát denně
Pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min)
Clearance kreatininu 50 - 20 ml/min 19 - 10 ml/min < 10 ml/min (včetně hemodialýzy a CAPD 1
Dávkovací režim 500 mg/24 h První dávka 500 mg Dále: 250 mg/24 h Dále: 125 mg/24 h Dále: 125 mg/24 h
250 mg/24 h První dávka 250 mg Dále: 125 mg/24 h Dále: 125 mg/48 h Dále: 125 mg/48 h
1
500 mg/12 h První dávka 500 mg Dále: 250 mg/12 h Dále: 125 mg/12 h Dále: 125 mg/24 h
Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí dodatečné dávky.
2/14
Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry ve významné míře a je vylučován převážně ledvinami. Dávkování u starších pacientů U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít do úvahy renální funkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
4.3. Kontraindikace Tablety Tavanic se nesmějí používat:
U pacientů přecitlivělých na levofloxacin, jiné chinolony nebo jakoukoliv pomocnou látku,
U pacientů s epilepsií,
U pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů,
U dětí nebo rostoucích adolescentů,
Během těhotenství,
Během kojení. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ve většině závažných případů pneumokokové pneumonie nemusí být Tavanic optimální léčba. Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. Kolitida způsobená patogenem Clostridium difficile Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem Tavanic, může být známkou onemocnění vyvolaného patogenem Clostridium difficile, jehož nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida. Je-li podezření na pseudomembranózní kolitidu, je nutno ihned ukončit podávání tablet Tavanic a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou specifickou antibiotickou terapii (např. vancomycin perorálně). Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu přísně kontraindikovány. Tendinitida Tendinitida, která je vzácně pozorována, může někdy vést až k ruptuře šlachy, zejména šlachy Achillovy. Riziko tendinitidy a ruptury šlachy je zvýšeno u starších pacientů a současným podáváním kortikosteroidů. Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, mají-li předepsán Tavanic. Všichni pacienti by měli informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy. Je-li podezření na tendinitidu, je nutno okamžitě zastavit podávání Tavanicu a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací). Pacienti s predispozicí k záchvatům Tablety Tavanic jsou kontraindikovány u pacientů s anamnézou epilepsie. U pacientů s predispozicí k záchvatům by měly být, stejně jako ostatní chinolony, užívány s velkou opatrností. Jedná se například o pacienty s lézí CNS, pacienty současně léčené fenbufenem a jinými nesteroidními protizánětlivými léky a léky snižujícími práh mozkových záchvatů, např. theofylin (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 3/14
Pacienti s deficiencí G-6-fosfát- dehydrogenázy Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibiotiky, a proto je při léčbě levofloxacinem zapotřebí opatrnosti. Pacienti s porušenou funkcí ledvin Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, měly by být dávky TAVANICu u pacientů s poruchou funkce ledvin upraveny. Prevence fotosenzibilizace Přestože je fotosenzibilizace u levofloxacinu velmi vzácná, doporučuje se pacientům nepobývat na silném slunečním záření a nevystavovat se umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), aby se předešlo fotosenzibilizaci. Pacienti, kteří jsou léčeni antagonisty vitamínu K Z důvodu možného zvýšení v testech srážlivosti (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených Tavanicem v kombinaci s antagonisty vitamínu K (např. warfarin), by měly být testy srážlivosti sledovány, pokud jsou tyto dva léky podávány současně (viz bod 4.5). Prodloužení QT intervalu U pacientů užívajících fluorochinolony včetně levofloxacinu byly hlášeny velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu. Při užívání fluorochinolonů včetně levofloxacinu by měla být věnována zvýšená pozornost pacientům se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako např.: - starší pacienti - nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnesemie) - vrozený syndrom prodlouženého QT - srdeční onemocnění (např. selhání srdce, infarkt myokardu, bradykardie, tachykardie - současné užívání léčiv, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika všech tříd, především třídy I a III, tricyklická antidepresiva, SSRI antidepresiva, např. citalopram, sertralin, makrolidy). (Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání/ Starší pacienti, bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce, bod 4.8. Nežádoucí účinky). Periferní polyneuropatie a její predispozice Senzorická nebo senzomotorická axonální polyneuropatie postihující malé (bolest, pálení, mravenčení) a/nebo velké (snížení citlivosti, třes) axony se vyskytuje jako nežádoucí účinek u pacientů léčených chinolony včetně levofloxacinu. Postmarketingová data ukazují, že tyto neuropatie mohou mít náhlý začátek po zahájení terapie fluorochinolony, mohou být rychle progredující a v některých případech i ireverzibilní. Diferenciálně diagnosticky je nutné pečlivě hodnotit periferní polyneuropatii u diabetiků, alkoholismu a deficience vitamínů. Hypoglykemie V případě všech chinolonů byl hlášen výskyt hypoglykémie, obvykle pak u pacientů s diabetem užívajících současně perorální hypoglykemika (např. glibenkclamid) nebo inzulin. U těchto pacientů se doporučuje podrobné sledování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.8).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 4/14
Soli železa, antacida s obsahem hořčíku nebo hliníku Absorpce levofloxacinu je významně omezena při současném podávání solí železa nebo antacid s obsahem hořčíku nebo hliníku spolu s přípravkem Tavanic. Doporučuje se, aby se přípravky obsahující dvoumocné nebo trojmocné kationty, jako např. soli železa, nebo antacida obsahující hořčík nebo hliník, neužívaly 2 hodiny před a 2 hodiny po podání tablet Tavanic. S uhličitanem vápenatým nejsou uváděny žádné interakce. Sukralfát Při současném podání sukralfátu spolu s tabletami Tahanic se významně snižuje jejich biologická dostupnost. Má-li pacient užívat Tavanic i sukralfát, nejlepší je podávat sukralfát 2 hodiny po podání tablet Tavanic. Theofylin, fenbufen a ostatní nesteroidní antiflogistika Při klinických studiích nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Může však dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů, jsou-li chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které práh záchvatů snižují. Koncentrace levofloxacinu byly o 13% vyšší v přítomnosti fenbufenu než při podání levofloxacinu samotného. Probenecid a cimetidin Probenecid a cimetidin měly statisticky významný účinek na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena cimetidinem (24%) a probenecidem (34%). Je to způsobeno tím, že oba léky mají schopnost blokovat renální tubulární sekreci levofloxacinu. Avšak při dávkách zkoušených ve studiích není pravděpodobné, že statisticky významné kinetické odchylky budou klinicky významné. Opatrnosti je třeba při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů s zhoršenou funkcí ledvin. Cyklosporin Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33 %. Antagonisté vitaminu K Zvýšení v testech srážlivosti (PT/INR) a/nebo krvácení, které může být závažné, byly hlášeny u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin). Testy srážlivosti by měly proto být sledovány u pacientů léčených antagonisty vitaminu K. Strava Nejsou popsány žádné klinicky relevantní interakce levofloxacinu s jídlem. Tavanic tablety lze tedy podávat nezávisle na jídle. Jiné relevantní informace Klinické farmakologické studie byly prováděny za účelem výzkumu možných farmakokinetických interakcí mezi levofloxacinem a běžně předepisovanými léky. Farmakokinetika levofloxacinu nebyla z pohledu klinického významu nikterak ovlivněna při současném podávání levofloxacinu s následujícími látkami: uhličitanem vápanatým, digoxinem, glibenclamidem, ranitidinem a warfarinem.
5/14
Léčiva, o kterých je známo, že prodlužují QT interval Levofloxacin, stejně jako ostatní fluorochinolony, by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří dostávají léčiva, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika všech tříd, především třídy I a III, tricyklická antidepresiva, SSRI, antidepresiva, např. citalopram, sertralin, makrolidy) (Viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Reprodukční studie prováděné na zvířatech nevyvolaly žádné specifické obavy. Avšak z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu, nesmí být Tavanic tablety podáván těhotným ženám. Kojení Z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu, nesmí být Tavanic tablety podáván kojícím ženám. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, netečnost, poruchy zraku) mohou zhoršit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v takových situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení motorového vozidla nebo obsluha strojů). 4.8. Nežádoucí účinky Základem uvedených informací jsou výsledky klinických studií u více než 5000 pacientů a zkušenosti získané širokým využitím v praxi. Pro vyjádření četnosti výskytu je použita následující škála: Velmi časté
více než
10 %
Časté
1%
až
10 %
Méně časté
0,1 %
až
1%
Vzácné
0,01 %
až
0,1 %
Velmi vzácné
méně než
0,01 %
Ojedinělé případy Neznámé
četnost nelze odhadnout
Alergické reakce Méně časté:
pruritus, vyrážka
Vzácné:
kopřivka, bronchospazmus/dušnost
Velmi vzácné:
angioedém, hypotenze, anafylaktický šok, fotosenzibilizace
Ojedinělé případy:
závažná bulózní erupce typu Steven-Johnsonova syndromu, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a multiformní exsudativní erytém.
6/14
Mukokutánní, anafylaktické a anafylaktoidní reakce mohou někdy vzniknout již po prvním podání přípravku. Gastrointestinální poruchy, poruchy metabolismu Časté:
nauzea, průjem
Méně časté:
anorexie, vomitus, bolesti břicha, dyspepsie
Vzácné:
průjmy s příměsí krve, které mohou být ve vzácných případech příznakem enterokolitida, včetně pseudomembranózní kolitidy
Velmi vzácné:
hypoglykemie, zvláště u diabetiků.
Neurologické a psychiatrické poruchy Méně časté:
bolesti hlavy, závratě, ospalost, nespavost
Vzácné:
deprese, úzkost, psychotické reakce parestezie, třes, agitace, zmatenost, křeče
Velmi vzácné:
sensorická nebo sensomotorická periferní neuropatie, poruchy zraku a sluchu, poruchy chuti a čichu
Ojedinělé případy:
psychotické reakce se sebeohrožujícím jednáním včetně myšlenek na sebevraždu nebo pokusu o sebevraždu.
(s
např.
halucinacemi),
Srdeční poruchy Vzácné:
tachykardie, hypotenze
Velmi vzácné:
šok (anafylaktoidní)
Ojedinělé případy:
Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Neznámé: Torsades des Pointes, ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, poruchy rytmu (obecně), srdeční selhání/ zástava, synkopa, bradykardie, komorové extrasystoly. Poruchy pohybového systému Vzácné:
bolesti kloubů, myalgie, poškození šlach včetně tendinitidy (např. zánět Achillovy šlachy) (viz bod 4.4. )
Velmi vzácné:
ruptura šlachy (např. ruptura Achillovy šlachy); tento nežádoucí účinek se může objevit do 48 hodin po zahájení léčby a může být oboustranný (viz bod 4.4) svalová slabost, která může mít zvláštní význam u pacientů s myastenií gravis
Ojedinělé případy:
rabdomyolýza.
Poruchy funkce jater a ledvin Časté:
zvýšení jaterních enzymů (např. ALT/AST)
Méně časté:
zvýšení hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny sérového kreatininu
Velmi vzácné:
jaterní onemocnění, např. hepatitida, akutní selhání ledvin (např. na základě intersticiální nefritida).
7/14
Neznámé:
především u pacientů se závažným průvodním onemocněním (např. sepse) bylo hlášeno závažné poškození jater, včetně případů akutního jaterního selhání.
Poruchy krve Méně časté:
eozinofilie, leukopenie,
Vzácné:
neutropenie, trombocytopenie,
Velmi vzácné:
agranulocytóza,
Ojedinělé případy:
hemolytická anemie, pancytopenie.
Jiné Méně časté:
astenie, přerůstání kvasinek nebo proliferace jiných rezistentních mikroorganizmů,
Velmi vzácné:
alergická pneumonitida, horečka.
Další nežádoucí účinky, které byly spojeny s podáváním fluorochinolonů:
Extrapyramidální symptomy a jiné poruchy svalové koordinace
Hypersenzitivní vaskulitida
Porfyrický záchvat u pacientů s porfyrií. Abnormální klinické a laboratorní nálezy U pacientů léčených levofloxacinem může mít stanovení opiátů v moči falešně pozitivní výsledek. Může být zapotřebí potvrdit pozitivní opiátové vyšetření více specifickými metodami. 4.9. Předávkování Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinických farmakologických studií prováděných se supraklinickými dávkami jsou nejdůležitějšími známkami, které lze očekávat v případě akutního předávkování tabletami Tavanicu, symptomy centrální nervové soustavy (jako jsou zmatenost, závratě, poruchy vědomí a záchvaty křečí), prodloužení QT intervalu, gastrointestinální reakce jako jsou nauzea a slizniční eroze. V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Vzhledem k možnosti prodloužení QT intervalu je nutné zajistit monitorování EKG. K ochraně žaludeční sliznice lze podávat antacida. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Indikační skupina: chemoterapeutikum 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibiotika, fluorochinolony, ATC skupina: J01MA12 Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Je to S (-) enantiomer racemické lékové substance ofloxacinu.
8/14
Mechanizmus účinku Jako flurochinolonové antibakteriální agens levofloxacin působí na komplex „DNA -DNA-gyráza“ a topoizomerázu IV. Break point Předběžné MIC break point doporučené NDDLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) pro levofloxacin, rozlišující citlivé od středně citlivých mikroorganismů a středně citlivé od rezistentních mikroorganismů: citlivý < 2 mg/l, rezistentní > 8 mg/l Antibakteriální spektrum Výskyt rezistence se může lišit v závislosti na geografickém území a v průběhu doby pro některé kmeny. Je proto vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Uvedené informace jsou proto pouze přibližným vodítkem o pravděpodobnosti, zda mikroorganismus bude na levofloxacin citlivý či nikoliv. Jsou zde uvedeny pouze mikroorganismy vztahující se k daným klinickým indikacím. Antibakteriální spektrum in vitro – kategorie s evropským rozsahem rezistence, o němž je známo, že se mění Citlivé mikroorganismy Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy Enterococcus faecalis1 Staphylococcus aureus 1 citlivý k oxacilinu Staphylococcus coagulase negative methi-S(1) Staphylococcus saprophyticus Aerobní gram –negativní mikroorganismy Acinetobacter baumannii1 Citrobacter freundii1 Eikenella corrodens Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae 1 Escherichia coli1 Haemophilus influenzae citlivý i rezistentní k ampicilinu Haemophilus para-influenzae 1 Klebsiella oxytoca
10-35% 0-30%
Streptokoky skupiny C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 citlivý i rezistentní k penicilinu Streptococcus pyogenes 1
40% 7% 30% 7% 0-20%2
Anaerobní mikroorganismy Bacteroides fragilis Clostridium perfringens
Klebsiella pneumoniae 1 Moraxella catarrhalis 1 β+ / βMorganella morganii1 Pasteurella multocida Proteus mirabilis 1 Proteus vulgar is Providencia rettgeri Providencia stuartii
<5-10%
Pseudomonas aeruginosa 1 Serratia marcescens 1
10-50% 7%
Peptostreptococcus
Jiné mikroorganismy Chlamydia pne umoniae Chlamydia psittaci Chlamvdia trachomatis
Legionella pneumophila1 Mycoplasma pneumoniae 1 Mvcoplasma hominis Ureaplasma urealvticum Středně citlivé mikroorganismy 9/14
5% 0-15% 35%
Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy:
Aerobní gram-negativní mikroorganismy: Burkholderia cepacia
Anaerobní micro-organismy Bacteroides ovatum Bacteriodes thetaiotamicron
Bacteriodes vulgatus Clostridium diffcile Rezistentní
Aerobní gram-pozitívní mikroorganismy: Staphylococcus k oxacilinu 1 2
aureus
rezistentní
Staphylococcus coagulase negative methi-R
klinická účinnost byla prokázána v klinických studiích (20% ve Španělsku a Portugalsku)
Další informace Hlavní mechanizmus rezistence je způsoben mutací gyr-A. In-vitro je prokázána zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými fluorochinolony. Údaje o získané rezistenci na levofloxacin z roku 1997: -
S. pneumoniae Francie < 1 %
-
H. influenzae: vzácně. V důsledku mechanizmu účinku není obecně známa zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými třídami antibakteriálních látek. Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Levofloxacin podávaný per os je rychle a téměř zcela absorbován a během 1 hodiny dosahuje peakové plazmatické koncentrace. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100 %. Levofloxacin má v rozmezí dávek od 50 do 600 mg lineární farmakokinetiku. Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu. Distribuce Přibližně 30 - 40 % levofloxacinu se váže na sérové bílkoviny. Opakované podávání 500 mg levofloxacinu jedenkrát denně způsobilo zanedbatelnou akumulaci. Při dávkování 500 mg levofloxacinu dvakrát denně dochází k mírné, avšak předvídatelné akumulaci. Stabilního stavu je pak dosaženo za 3 dny. Průnik do tkání a tělních tekutin Průnik do bronchiální sliznice a tekutin epiteliální výstelky
10/14
Maximální koncentrace levofloxacinu v bronchiální sliznici a v tekutině epiteliální výstelky po 500 mg byly 8.3 μg/g respektive 10.8 μg/g. Těchto koncentrací bylo dosaženo asi 1 h po podání. Průnik do plicní tkáně Maximální koncentrace levofloxacinu v plicní tkáni po 500 mg přibližně 11.3 μg/g byly dosaženy mezi 4 a 6 h po podání. Koncentrace v plicích konzistentně překračovaly tyto koncentrace v plazmě. Průnik do tekutin puchýřů Maximální koncentrace levofloxacinu okolo 4.0 a 6.7 μg/ml v tekutině puchýřů byly dosaženy 2-4 hodiny po podání po 3denní léčbě s 500 mg jednou resp. dvakrát denně. Průnik do mozkomíšního moku Průnik levofloxacinu do mozkomíšního moku je nepatrný. Průnik do tkáně prostaty: Po perorálním podání 500 mg levofloxacinu jednou denně po tři dny dosáhly průměrné hodnoty koncentrací v prostatě 8,7 μg/g, 8,2 μg/g a 2,0 μg/g po 2 hodinách, 6 hodinách a 24 hodinách; průměrný poměr koncentrace v prostatě/plasmě byl 1,84. Koncentrace v moči Průměrné koncentrace v moči 8 – 12 hodin po jednorázové dávce 150 mg, 300 mg nebo 500 mg levofloxacinu byly 44 mg/l, 91 ml/l resp. 200 mg/l. Metabolizmus Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % dávky vyloučené močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi. Eliminace Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (T½= 6 - 8 hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky). Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním. Z toho vyplývá, že intravenózní cesta podání a perorální podávání jsou vzájemně zaměnitelné. Farmakokinetické vlastnosti u pacientů s poruchou renální funkce Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna renální poruchou. Se zhoršenou renální funkcí jsou zhoršeny renální eliminace a clearance a eliminační poločas se zvyšuje tak, jak ukazuje následující tabulka: ClCR (ml/min)
< 20
20-40
50-80
ClR (ml/min)
13
26
57
T1/2 (h)
35
27
9
11/14
Farmakokinetika u starších pacientů Nejsou významné rozdíly v kinetice levofloxacinu mezi mladými a staršími subjekty s výjimkou těch, které souvisí s rozdíly v clearance kreatininu. Pohlavní odlišnosti Samostatné analýzy mužských a ženských subjektů ukázaly malé až okrajové pohlavní odlišnosti ve farmakokinetice levofloxacinu. Není důkaz, že by tyto odlišnosti byly klinicky významné. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Hodnoty středních letálních dávek (LD50) získané u myší a laboratorních potkanů po perorální aplikaci levofloxacinu byly 1500 - 2000 mg/kg. Perorální podání 500 mg/kg opicím vyvolalo nehledě na zvracení slabý účinek. Toxicita při opakovaném podávání Byly provedeny studie v trvání jednoho a šesti měsíců u laboratorních potkanů a opic s podáváním levofloxacinu sondou. Dávky byly 50, 200, 800 mg/kg/den pro 1 až 6 měsíců u potkanů a 10, 30, 100 mg/kg/den a 10, 25, 62.5 mg/kg/den pro 1 až 6 měsíců u opic. U dávek 200 mg/kg/den a více byly patrné známky reakce na léčbu u laboratorních potkanů projevující se snížením konzumace potravy a drobnými změnami hematologických a biochemických parametrů. Hladiny, při kterých ještě nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky, byly v těchto studiích 200 a 20 mg/kg/den po dobu 1 resp. 6 měsíců. Minimální známky toxicity po perorálním podávání levofloxacinu u opic byly při dávce 100 mg/kg/den projevující se snížením váhy, zvýšeným sliněním, průjmy a u některých zvířat snížením pH moči. Nebyla pozorována žádná toxicita v šestiměsíční studii. Hladiny, při kterých ještě nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky, byly ukončeny při 30 a 62.5 mg/kg/den po dobu 1 resp. 6 měsíců. Hladiny, při kterých ještě nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky v šestiměsíčních studiích byly 20 mg/kg/den (potkani) a 62.5 mg/kg/den (opice). Reprodukční toxicita Levofloxacin při podávání dávek 360 mg/kg/den perorálně nebo až 100 mg/kg/den intravenózně nevyvolal žádné poškození fertility nebo reprodukčních funkcí u laboratorních potkanů. Při perorálních dávkách 810 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 160 mg/kg/den u laboratorních potkanů neměl levofloxacin žádné teratogenní účinky. Stejně tak u králíků nebyla pozorována teratogenicita při perorálních dávkách až 50 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 25 mg/kg/den. Levofloxacin neměl žádný účinek na fertilitu a jediným účinkem na fetus bylo opoždění zrání jako výsledek mateřské toxicity. Genotoxicita Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro v dávkách od 100 μg/ml při absenci metabolické aktivace. In vivo testy (mikronukleus, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál.
12/14
Fototoxický potenciál Studie na myších prokázaly, že po perorálním i intravenózním podávání má levofloxacin fototoxický účinek pouze při velmi vysokých dávkách. V testu fotomutagenicity levofloxacin neprokázal žádný genotoxický potenciál a v testu fotokarcinogenicity redukoval nádorové bujení. Karcinogenní potenciál Ve dvouleté studii u laboratorních potkanů nebyl patrný žádný karcinogenní potenciál (0, 10, 30 a 100 mg/kg/den). Toxicita na klouby Stejně jako pro ostatní fluorochinolony platí, že levofloxacin má účinek na chrupavky (tvorba dutin a puchýřků) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly více výrazné u mladých zvířat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Tavanic 250 mg a 500 mg potahované tablety obsahují následující pomocné látky. Potahované tablety váží 315 resp. 630 mg: Jádro tablety Krospovidon, hydroxypropylmethylcelulosa, mikrokrystalická celulosa, natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva Hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 8000, mastek, barviva: oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání 6.5. Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, krabička. Tavanic 250 mg: 3, 5, 7 nebo 10 potahovaných tablet. Klinické balení 300 tbl. (10 x 30 tbl.) Tavanic 500 mg: 5, 7 nebo 10 potahovaných tablet. Klinické balení 300 tbl. (10 x 30 tbl.) 6.6. Návod k užití Půlící rýha umožňuje úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 13/14
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA TAVANIC 250 mg: 42/174/01-C TAVANIC 500 mg: 42/175/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2.5. 2001 / 15.4. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.4. 2009
14/14
