2003

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace č. j.: sukls6050/2003 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Monoflam 50 mg Monoflam 100 mg čípky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Monoflam 50 mg Léčivá látka: Diclofenacum natricum 50 mg v 1 čípku Monoflam 100 mg Léčivá látka: Diclofenacum natricum 100 mg v 1 čípku Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Čípky Popis přípravku: bílé až nažloutlé, matové homogenní čípky neporušeného povrchu 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Zánětlivá a degenerativní onemocnění pohybového ústrojí akutní i chronická.  akutní artritidy (včetně dnavých záchvatů)  chronické artritidy, zvláště revmatoidní artritida a, juvenilní idiopatická artritida  ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc) a jiná zánětlivá revmatická onemocnění páteře  akutní stavy při degenerativních onemocněních kloubů a páteře (artrózy a spondylartrózy)  vertebrogenní onemocnění jako je cervikální syndrom, lumbago, ischialgie  revmatismus měkkých tkání jako např. humeroskapulární periartritida bolestivé otoky nebo záněty po poraněních nebo operacích, adjuvantní léčba u bolestivých a zánětlivých afekcí v gynekologii, např. primární dysmenorea a adnexitis, vaskulární bolesti hlavy, doplňková léčba u různých bolestivých akutních afekcí v oblasti dutiny ústní a ORL. 4.2. Dávkování a způsob podání Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz 4.4) Dospělí Podávání čípku je zvláště vhodné pro nemocné špatně tolerující perorální léčbu nebo může doplňovat perorální léčbu dávkou na noc před spaním. Při zahájení léčby se doporučuje denní dávka 100-150 mg, u méně závažných stavů je doporučená dávka do 100 mg denně. Čípky se aplikují do konečníku v denní dávce 1-3 čípky o síle 50 mg nebo 1 čípek o síle 100 mg. Při léčbě dysmenorey je možné užít dávku až 200 mg diklofenaku denně. Přípravek je možné kombinovat s jinými lékovými formami diklofenaku. Děti a mladiství Přípravek Monoflam 50 mg není určen dětem o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg, Dávkování pro děti od 40 kg: Děti mohou dostat 1 - 2 čípky přípravku Monoflam 50 mg denně (denní dávka je přibližně 2 - 3 mg/kg tělesné hmotnosti). Monoflam 100 mg není určen pro podávání dětem a mladistvým. Starší pacienti, pacienti s poruchou funkce ledvin, pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2) 4.3. Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, na kyselinu acetylsalicylovou a ostatní nesteroidní antiflogistika, projevující se jako astma, urtikaria a jiné alergické reakce, jaterní porfyrie (přípravek může vyvolat akutní ataku), poruchy krvetvorby, poslední trimestr těhotenství. Anamnesticky gastrointestinální krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky. Aktivní nebo anamnesticky rekurentní peptický vřed/hemoragie (dvě nebo více epizod prokázané ulcerace nebo krvácení). 1/6

Závažné srdeční selhání. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Zvýšená opatrnost je zapotřebí u nemocných se závažným kardiovaskulárním onemocněním, s městnavou srdeční slabostí, s dehydratací v důsledku podání diuretik, s postižením trávicího ústrojí v anamnéze (peptický vřed, M. Crohn, ulcerózní kolitida), při závažnějším postižení jater, ledvin, u bronchiálního astmatu či bronchospazmu, u krvácivých stavů a při poruše hemokoagulace, dále u kolagenóz (pro zvýšené riziko vzniku aseptické meningitidy). U rizikových pacientů, tj. s omezením funkce srdce a ledvin, léčených diuretiky či při dehydrataci jakékoliv etiologie se doporučuje kontrola renálních funkcí. Objeví-li se poruchy vizu, je nutné přípravek vysadit. Terapii je nutné rovněž vysadit, přetrvává-li zhoršení jaterních funkcí nebo objeví-li se klinické příznaky hepatopatie. Při dlouhodobé terapii je vhodná kontrola krevního obrazu a rutinní sledování jaterních funkcí. Diklofenak rovněž způsobuje pokles plazmatické koncentrace a vzestup hladiny kyseliny močové v moči. Během léčby diklofenakem není vhodné pití alkoholických nápojů. Při hemodialýze a hemoperfuzi není nutná úprava dávkování, diklofenak nelze odstranit těmito způsoby. Přípravek Monoflam 50 mg a 100 mg by neměl být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy. Nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním nejmenší účinné dávky po co nejkratší dobu nutnou k léčbě příznaků. U starších pacientů je zvýšený výskyt nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálního krvácení a perforací, které mohou být fatální (viz bod 4.8). Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech nesteroidních antirevmatik kdykoli během léčby, s varovnými příznaky ale i bez nich, i bez předchozí anamnézy závažných gastrointestinálních příhod. Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací a perforací stoupá se zvyšující se dávkou přípravku, u pacientů s anamnézou peptického vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších osob. Tito pacienti by měli zahajovat léčbu nejnižší možnou dávkou. U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, mezi něž patří i pacienti dlouhodobě léčení acetylsalicylovou kyselinou v antiagregačních dávkách nebo jinými léky zvyšujícími gastrointestinální riziko (viz. dále a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, musí být poučeni, aby včas hlásili všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby. Obzvláštní opatrnost je doporučována u pacientů užívajících konkomitantní léčbu, která by mohla zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení (např. orálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5). U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je vhodná častější kontrola hemokoagulačních parametrů. Pokud se během léčby Monoflamem 50 mg a 100 mg objeví gastrointestinální vředy nebo krvácení, musí být léčba ukončena. Nesteroidní antirevmatika musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointestinálními chorobami v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit (viz bod 4.8). Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého srdečního selhání, protože v souvislosti s léčbou NSA byly hlášeny případy retence tekutin a edémů. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání diklofenaku, obzvláště ve vysokých dávkách (150 mg denně) a po dlouhou dobu, může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů). Podávání diklofenaku je třeba pečlivě zvážit u pacientů se špatně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, ICHS, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním. Obdobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření). Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální, včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou nejvíce ohroženi pacienti na počátku léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. 2/6

Monoflam 50 mg a 100 mg musí být vysazen při prvních známkách výskytu vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersenzitivity. Existují důkazy o tom že léky, které inhibují cyklooxygenazu/syntézu prostaglandinů ovlivňují ovulaci a tím mohou způsobovat poškození ženské plodnosti.Poškození je reverzibilní a odezní po ukončení terapie. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diklofenak zvyšuje plazmatickou koncentraci lithia, digoxinu, fenytoinu a metotrexátu. Současné podávání kyseliny acetylsalicylové vede ke snížení plazmatické koncentrace diklofenaku a není proto účelné. Nezvyšuje terapeutickou účinnost a zvyšuje výskyt nežádoucích reakcí. Současné podávání antiagregačních látek nebo SSRI zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4). Kortikoidy zvyšují riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení (viz bod 4.4). Účinek antikoagulancií, např. warfarinu, může být zvýšen současným podáváním nesteroidních antirevmatik (viz bod 4.4). Podání perorálních antikoagulancií může v ojedinělých případech nevýrazně zvýšit riziko krvácení. Alkohol zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Současné podání kaliumšetřících diuretik zvyšuje kalémii. Diklofenak snižuje účinnost diuretik a antihypertenziv. Při kombinaci s triamterenem bylo pozorováno akutní renální selhání. Diklofenak může v ojedinělých případech vést k zesílení účinků perorálních antidiabetik. 4.6. Těhotenství a kojení Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede k zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být přípravek Monoflam podán, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je přípravek Monoflam podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: -kardiopulmonální toxicitě ( předčasný uzávěr duktus arteriosus a pulmonální hypertense) -renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydroanmion matku a novorozence na konci těhotenství: - potenciálnímu prodloužení krvácení - inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu Proto je přípravek Monoflam kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. . Diklofenak byl nalezen v mléce kojících žen, do mateřského mléka však přechází pouze v nepatrném množství. Nežádoucí účinky na kojence nebyly zaznamenány. Přesto je vhodné aby kojící matka užívala diklofenak vždy pouze krátkodobě a při jakýchkoli změnách v projevech dítěte se poradila o dalším užívání přípravku s lékařem. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Monoflam čípky nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz. bod 4.4). Po léčbě byly pozorovány také nausea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, abdominální bolesti, meléna, hematemeza, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz. bod 4.4). Méně často byla pozorována gastritida. 3/6

V souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky byly také hlášeny edémy, hypertenze a srdeční selhání. Velmi vzácně byly pozorovány kožní bulózní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Gastrointestinální poruchy: Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz bod 4.4). Po léčbě byly pozorovány také nausea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, abdominální bolest, meléna, hematemeza, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4). Méně často byla pozorována gastritida.

Poruchy metabolismu a výživy: retence solí a tekutin s otoky Cévní poruchy: hypertenze Srdeční poruchy: srdeční selhání Poruchy nervového systému: přechodná bolest hlavy, lehká závrať, ospalost

Poruchy kůže a podkožní tkáně: kožní exantém, kopřivka, kožní bulózní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy jater a žlučových cest: Vzácně se vyskytla porucha jaterních funkcí.

Poruchy ledvin a močových cest: Vzácně se vyskytly hematurie, porucha funkce ledvin.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácně se vyskytl bronchospazmus.

Infekce způsobené blíže neurčenými patogeny: Vzácně se vyskytly aseptická meningitida, cystitida. Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácně se vyskytlo narušení krvetvorby.

Onemocnění oka: Vzácně se vyskytlo rozmazané a změněné vidění. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání diklofenaku, obzvláště ve vysokých dávkách (150 mg denně) a po dlouhou dobu, může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů) (viz 4.4). 4.9. Předávkování Typický klinický obraz akutního předávkování není znám. Příznaky předávkování mohou být centrálně nervové (bolesti hlavy, pocení, omámení, ztráta vědomí), bolesti břicha, nauzea, zvracení. Dále může dojít ke krvácení do zažívacího traktu i k funkčním poruchám jater a ledvin. Specifické antidotum neexistuje. 4/6

Specifická terapie, jako je forsírovaná diuréza, dialýza nebo hemoperfuze, není významná. Doporučuje se léčba komplikací, jako je hypotonie, křeče, selhání ledvin, útlum respirace, dráždění GIT symptomaticky a podpůrně. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní antirevmatika a antiflogistika ATC kód: M01AB05 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Diklofenak je derivát kyseliny fenyloctové. Blokádou cyklooxygenázy tlumí syntézu prostaglandinů a dalších mediátorů zánětu. Má antiflogistické a antirevmatické účinky, pozitivně ovlivňuje syntézu makromolekul pojivové tkáně, mimoto tlumí agregaci trombocytů. Protizánětlivé působení se projeví až při použití vyšších dávek aplikovaných po dobu několika dnů. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Při léčbě čípky nemá příjem potravy žádný účinek na hladiny diklofenaku v krevní plazmě. Distribuce diklofenaku v lidském těle nebyla zcela objasněna. Více než 99% diklofenaku se váže na proteiny krevní plazmy, většinou na albuminy. Diklofenak difunduje rychle do synoviální tekutiny, kde dosahuje 60 až 70% hodnot hladin v krevní plazmě. Tři až šest hodin po podání je synoviální koncentrace léku a jeho metabolitů vyšší, než jsou hladiny v krevní plazmě. Diklofenak se ze synoviální tekutiny vylučuje pomaleji než z krevní plazmy. Biologický poločas diklofenaku je 1 až 2 h. U mírné renální či hepatické dysfunkce zůstává nezměněný. Zhruba 70% diklofenaku se vylučuje močí ve formě neaktivních metabolitů, které se vytvářejí po metabolismu v játrech (hydroxylace a konjugace). Pouze 1% tohoto léku se vylučuje v nemetabolizované formě. Zbytek léku (30%) se vylučuje močí a stolicí. U starších osob nedochází k žádným významným změnám absorpce, metabolismu a vylučování diklofenaku. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Studie akutní toxicity u různých druhů zvířat neuvádějí žádnou zvláštní citlivost. V závislosti na cestě podávání a pohlaví byly zjištěny následující hodnoty LD50: mezi 116 až 470 mg/kg u myší; mezi 80 až 196 mg/kg u potkanů; zhruba 100 mg/kg u králíků a 50 mg/kg u psů. U opic byla zjištěna hodnota LD50 3200 mg/kg. Zkoušky chronické toxicity se prováděly u potkanů a psů. Při toxických hladinách, to je při dávkách převyšujících 0,5 respektive 2,0 mg/kg, v závislosti na druhu zvířete, byly zjištěny ulcerace gastrointestinálního traktu a změny počtu erytrocytů a leukocytů. Při dlouhodobých studiích karcinogenity u myší a potkanů (do 2 mg/kg/den) nenastal žádný významný vzestup výskytu nádorů. Nebyla ani zaznamenána žádná mutagenní aktivita. Embryotoxicita a teratogenita diklofenaku byla studována u potkanů, myší a králíků. Uhynutí plodů a zpomalený růst byly zjištěny pouze, pokud samice dostávaly toxické dávky. Nebyly zaznamenány žádné deformity. Došlo k prodloužení gestace a doby porodu. Diclofenac může ovlivňovat fertilitu, poškození je vratné (viz 4.4). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek ztužený tuk 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do +25°C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Druh obalu: PVC/LDPE fólie, krabička. Velikost balení: 10 čípků. 5/6

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rektální podání 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Winthrop Arzneimittel GmbH, Mülheim-Kärlich, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Monoflam 50 mg: 29/1062/93-A/C Monoflam 100 mg: 29/1062/93-B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3. 11. 1993 / 3.12.2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.12.2008

6/6