2003

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace č. j.: sukls6075/2003 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Monoflam 25 mg Monoflam 50 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Diclofenacum natricum 25 mg nebo 50 mg v jedné tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tablety Popis přípravku: žlutohnědé kulaté bikonvexní potahované enterosolventní tablety o průměru asi 6,2 mm (25 mg) a 8,2 mm (50 mg). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Zánětlivá a degenerativní onemocnění pohybového ústrojí akutní i chronická.  akutní artritidy (včetně dnavých záchvatů)  chronické artritidy, zvláště revmatoidní artritida a juvenilní idiopatická artritida  ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc) a jiná zánětlivá revmatická onemocnění páteře  akutní stavy při degenerativních onemocněních kloubů a páteře (artrózy a spondylartrózy)  vertebrogenní onemocnění jako je cervikální syndrom, lumbago, ischialgie  revmatismus měkkých tkání jako např. humeroskapulární periartritida bolestivé otoky nebo záněty po poraněních nebo operacích, adjuvantní léčba u bolestivých a zánětlivých afekcí v gynekologii, např. primární dysmenorea a adnexitida, vaskulární bolesti hlavy, doplňková léčba u různých bolestivých akutních afekcí v oblasti dutiny ústní a ORL. 4.2 Dávkování a způsob podání Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz 4.4). Dospělí a mladiství od 15 let Počáteční dávka je 100-150 mg denně, u méně závažných stavů a mladistvých obvykle postačuje 75-100 mg denně. Denní dávka se rozdělí do 2-3 dílčích dávek. V léčení primární dysmenorey je počáteční denní dávka 50-100 mg, podle terapeutické účinnosti se zvyšuje až na 200 mg za den rozděleně v několika dílčích dávkách. V ostatních indikacích by celková denní dávka neměla překročit 150 mg. Při nočních bolestech nebo k zmírnění ranní ztuhlosti lze večer podat místo tablet čípky. Celková denní dávka diklofenaku nemá překročit 150 mg. Tablety se užívají během jídla nebo po jídle, polykají se celé, nerozkousané, zapijí se sklenicí vody. Při revmatickém onemocnění může být nezbytné dlouhodobé podávání Monoflamu. Děti a mladiství Monoflam mohou užívat děti a mladiství do 14 let pouze při diagnóze juvenilní idiopatická artritida. Podává se 1-3 mg/kg tělesné hmotnosti/den rozděleně do 2-3 dávek. Monoflam 25 mg je určen pro děti o tělesné hmotnosti vyšší než 20 kg. Monoflam 50 mg mohou užívat děti a mladiství o tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg. Přípravek není určen pro děti s tělesnou hmotností menší než 20 kg (do 6 let). Starší pacienti, pacienti s poruchou funkce ledvin, pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2) 4.3

Kontraindikace

1/6

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, na kyselinu acetylsalicylovou a ostatní nesteroidní antiflogistika, projevující se jako astma, urtikaria a jiné alergické reakce, jaterní porfyrie (přípravek může vyvolat akutní ataku), poruchy krvetvorby, těhotenství v posledním trimestru (viz 4.6). Anamnesticky gastrointestinální krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky. Aktivní nebo anamnesticky rekurentní peptický vřed/hemoragie (dvě nebo více epizod prokázané ulcerace nebo krvácení). Závažné srdeční selhání. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvýšená opatrnost je zapotřebí u nemocných se závažným kardiovaskulárním onemocněním, s městnavou srdeční slabostí, s dehydratací v důsledku podání diuretik, s postižením trávicího ústrojí v anamnéze (peptický vřed, M. Crohn, ulcerózní kolitida), při závažnějším postižení jater, ledvin, u bronchiálního astmatu či bronchospazmu, u krvácivých stavů a při poruše hemokoagulace, dále u kolagenóz (pro zvýšené riziko vzniku aseptické meningitidy). U rizikových pacientů, tj. s omezením funkce srdce a ledvin, léčených diuretiky či při dehydrataci jakékoliv etiologie se doporučuje kontrola renálních funkcí. Objeví-li se poruchy vizu, je nutné přípravek vysadit. Terapii je nutné rovněž vysadit, přetrvává-li zhoršení jaterních funkcí nebo objeví-li se klinické příznaky hepatopatie. Při dlouhodobé terapii je vhodná kontrola krevního obrazu a rutinní sledování jaterních funkcí. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je vhodná častější kontrola hemokoagulačních parametrů. Diklofenak rovněž způsobuje pokles plazmatické koncentrace a vzestup hladiny kyseliny močové v moči. Během léčby diklofenakem není vhodné pití alkoholických nápojů. Při hemodialýze a hemoperfuzi není nutná úprava dávkování, diklofenak nelze odstranit těmito způsoby. Přípravek Monoflam by neměl být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy. Nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním nejmenší účinné dávky po co nejkratší dobu nutnou k léčbě příznaků. U starších pacientů je zvýšený výskyt nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálního krvácení a perforací, které mohou být fatální (viz bod 4.8). Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech nesteroidních antirevmatik kdykoli během léčby, s varovnými příznaky ale i bez nich, i bez předchozí anamnézy závažných gastrointestinálních příhod. Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací a perforací stoupá se zvyšující se dávkou přípravku, u pacientů s anamnézou peptického vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších osob. Tito pacienti by měli zahajovat léčbu nejnižší možnou dávkou. U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, mezi něž patří i pacienti dlouhodobě léčení acetylsalicylovou kyselinou v antiagregačních dávkách nebo jinými léky zvyšujícími gastrointestinální riziko (viz. dále a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, musí být poučeni, aby včas hlásili všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby. Obzvláštní opatrnost je doporučována u pacientů užívajících konkomitantní léčbu, která by mohla zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení (např. orálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5). U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je vhodná častější kontrola hemokoagulačních parametrů. Pokud se během léčby Monoflamem objeví gastrointestinální vředy nebo krvácení, musí být léčba ukončena. Nesteroidní antirevmatika musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointestinálními chorobami v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit (viz bod 4.8). Při léčbě pacientů s anamnézou hypertenze a/nebo srdečního selhání je třeba zvýšené opatrnosti, protože ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky byly hlášeny případy retence tekutin a edémů. Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální, včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

2/6

Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého srdečního selhání, protože v souvislosti s léčbou NSA byly hlášeny případy retence tekutin a edémů. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání diklofenaku, obzvláště ve vysokých dávkách (150 mg denně) a po dlouhou dobu, může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů). Dostupné údaje nepoukazují na zvýšené riziko při užívání diklofenaku v nízkých dávkách (do 75 mg/den) po dobu 7 dnů. Podávání diklofenaku je třeba pečlivě zvážit u pacientů se špatně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, ICHS, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním. Obdobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření). Těmito reakcemi jsou nejvíce ohroženi pacienti na počátku léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. Monoflam musí být vysazen při prvních známkách výskytu vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersenzitivity. Existují důkazy o tom že léky,které inhibují cyklooxygenázu/syntézu prostaglandinů ovlivňují ovulaci a tím mohou způsobovat poškození ženské plodnosti.Poškození je reverzibilní a odezní po ukončení terapie. Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Přípravek Monoflam 25 mg není určen dětem o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg, Monoflam 50 mg dětem o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diklofenak zvyšuje plazmatickou koncentraci lithia, digoxinu, fenytoinu a metotrexátu. Současné podávání kyseliny acetylsalicylové vede ke snížení plazmatické koncentrace diklofenaku a není proto účelné. Nezvyšuje terapeutickou účinnost a zvyšuje výskyt nežádoucích reakcí. Současné podávání antiagregačních látek nebo SSRI zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4). Kortikoidy zvyšují riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení (viz bod 4.4). Účinek antikoagulancií, např. warfarinu, může být zvýšen současným podáváním nesteroidních antirevmatik (viz bod 4.4). Alkohol zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Současné podání kaliumšetřících diuretik zvyšuje kalémii. Diklofenak snižuje účinnost diuretik a antihypertenziv. Při kombinaci s triamterenem bylo pozorováno akutní renální selhání. Diklofenak může v ojedinělých případech vést k zesílení účinků perorálních antidiabetik. 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede k zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být přípravek Monoflam podán , pokud to není zcela nezbytné. Pokud je přípravek Monoflam podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: -kardiopulmonální toxicitě ( předčasný uzávěr duktus arteriosus a pulmonální hypertense) -renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydroanmion matku a novorozence na konci těhotenství: - potenciálnímu prodloužení krvácení 3/6

-

inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu

Proto je přípravek Monoflam kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Kojení: Diklofenak byl nalezen v mléce kojících žen, do mateřského mléka však přechází pouze v nepatrném množství. Nežádoucí účinky na kojence nebyly zaznamenány. Přesto je vhodné aby kojící matka užívala diklofenak vždy pouze krátkodobě a při jakýchkoli změnách v projevech dítěte se poradila o dalším užívání přípravku s lékařem. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Monoflam tablety nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz. bod 4.4). Po léčbě byly pozorovány také nausea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, abdominální bolesti, meléna, hematemeza, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz. bod 4.4). Méně často byla pozorována gastritida. V souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky byly také hlášeny edémy, hypertenze a srdeční selhání. Velmi vzácně byly pozorovány kožní bulózní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Stanovení frekvence nežádoucích účinků: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Gastrointestinální poruchy: Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz bod 4.4). Po léčbě byly pozorovány také nausea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, abdominální bolest, meléna, hematemeza, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4). Méně často byla pozorována gastritida.

Poruchy metabolismu a výživy: retence solí a tekutin s otoky Cévní poruchy: hypertenze Srdeční poruchy: srdeční selhání Poruchy nervového systému: přechodná bolest hlavy, lehká závrať, ospalost

Poruchy kůže a podkožní tkáně: kožní exantém, kopřivka, kožní bulózní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy jater a žlučových cest: Vzácně se vyskytla porucha jaterních funkcí.

4/6

Poruchy ledvin a močových cest: Vzácně se vyskytly hematurie, porucha funkce ledvin.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácně se vyskytl bronchospazmus.

Infekce způsobené blíže neurčenými patogeny: Vzácně se vyskytly aseptická meningitida, cystitida. Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácně se vyskytlo narušení krvetvorby.

Onemocnění oka: Vzácně se vyskytlo rozmazané a změněné vidění. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání diklofenaku, obzvláště ve vysokých dávkách (150 mg denně) a po dlouhou dobu, může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů) (viz 4.4).

4.9 Předávkování Typický klinický obraz akutního předávkování není znám. Příznaky předávkování mohou být centrálně nervové (bolesti hlavy, pocení, omámení, ztráta vědomí), bolesti břicha, nauzea, zvracení. Dále může dojít ke krvácení do zažívacího traktu i k funkčním poruchám jater a ledvin. Specifické antidotum neexistuje. Terapie předávkování: výplach žaludku, podání aktivního uhlí. Při léčení komplikací jako je hypotenze, insuficience ledvin, křeče, gastrointestinální dráždění a deprese dechu je terapie podpůrná a symptomatická. Forsírovaná diuréza a hemodialýza nejsou účinné, určitý efekt by snad měla hemoperfúze, ale vzhledem k relativně nízké toxicitě a rychlému vylučování nemusí být nutná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní antirevmatika, antiflogistika. ATC kód: M01AB05 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Diklofenak je derivát kyseliny fenyloctové. Inhibicí cyklooxygenázy tlumí syntézu prostaglandinů a dalších mediátorů zánětu. Má antiflogistické, analgetické a antipyretické účinky, pozitivně ovlivňuje syntézu makromolekul pojivové tkáně, mimoto tlumí ADP- a kolagenem indukovanou agregaci trombocytů. Analgetické a antipyretické účinky lze pozorovat již při jednorázovém podání, protizánětlivé působení se projeví až při použití vyšších dávek aplikovaných po dobu několika dnů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se diklofenak dobře a téměř úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu, avšak vzhledem k efektu prvního průtoku játry se pouze asi 50-60% diklofenaku dostane do systémového oběhu v nezměněné formě. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy za 1,5-2,5 hodiny po podání. Diklofenak se výrazně váže na plazmatické bílkoviny (99,7%). Maximální koncentrace v synoviální tekutině jsou za 2-4 hodiny po dosažení maximálních plazmatických koncentrací. Diklofenak se převážně metabolizuje v játrech. Metabolity se po konjugaci vylučují žlučí a močovými cestami. Plazmatický eliminační poločas je 2 hodiny. Více než 90% perorálně podané dávky je vyloučeno během 72 hodin. Při poruše funkce jater a ledvin ani u starých osob není eliminace porušena. Při renální insuficienci je však snížená eliminace metabolitů, jejich koncentrace je až 4násobná ve srovnání se zdravými jedinci. Diklofenak proniká placentární bariérou a vylučuje se do mateřského mléka. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

5/6

Akutní toxicita p.o. - LD50 u myší 390 mg/kg, u potkanů 150 mg/kg. Zkoušky chronické toxicity se prováděly u potkanů a psů. Při toxických hladinách, to je při dávkách převyšujících 0,5 respektive 2,0 mg/kg, v závislosti na druhu zvířete, byly zjištěny ulcerace gastrointestinálního traktu a změny počtu erytrocytů a leukocytů. Při dlouhodobých studiích karcinogenity u myší a potkanů (do 2 mg/kg/den) nenastal žádný významný vzestup výskytu nádorů. Nebyla ani zaznamenána žádná mutagenní aktivita. Embryotoxicita a teratogenita diklofenaku byla studována u potkanů, myší a králíků. Uhynutí plodů a zpomalený růst byly zjištěny pouze, pokud samice dostávaly toxické dávky. Nebyly zaznamenány žádné deformity. Došlo k prodloužení gestace a doby porodu. Diclofenac může ovlivňovat fertilitu, poškození je vratné (viz 4.4). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, mastek, makrogol 400, makrogol 6000, povidon 40, mikrokrystalická celulóza, disperze kopolymeru kyseliny metakrylové a etylakrylátu 1:1 30%, acetyltriethyl-citrát, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, oxid titaničitý, hypromelóza. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: bílý PVC/PVDC/Al/Pergamin blistr, krabička Velikost balení: 20, 50 a 100 tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Winthrop Arzneimittel GmbH, Mülheim-Kärlich, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Monoflam 25 mg: 29/1065/93-A/C Monoflam 50 mg: 29/1065/93-B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3.11.1993 / 4.2.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.2.2009

6/6