Tinjauan Pustaka
TERAPI ANTIBIOTIKA DENGAN PENDEKATAN PHARMACOKTNETTCS (PK) I PHARMACODYNAMTCS (PD) Cucunawangsih', Olou, E. Tampubolon2 1
obiolo gi, F akultas Kedokteran II niv er sitas P e lita Harapan 'Siloo* Hospital Lippo Village, Tangerang, Indonesia
D epart emen Mikr
ABSTRACT The paradigm of antibiotic therapy has change with emphasis on pharmacokinetic (PK)lpharmacodynamics (PD) in conjunction with the result of antibiotic susceptibility test. Time above MIC (I>MIC) is a good indicators for time-dependent killing antibiotics, such as p-lactams, macrolides, clindamrycin, and linezolid. Maximize the duration of exposure with interval dose is a best method to achieve therapeutic goals.C*o*@eak)/MIC and 24 jo*AUC/MIC are used to assess the clinical outcome and microbiological fficacy between amino g ly c o s ide s and flu o r o quino I o n e s and mi c r o or g ani sm s . Key words: antibiotic
- pharmacokinetics (PK) - pharmacodynamics (PD) - MIC - AUC
ABSTRAK Paradigma terapi antibiotika telah berubah dengan menekankan pada pharmakonetics (PK)
dan pharmacodynamics (PD) dalam hubungannya dengan hasil uji pekaan antibiotika terhadap mikroorganisme. Parameter time above MIC (>MIC) merupakan indikator yang baik untuk antibiotik tipe time-dependent killing, seperti B-lactams, makrolida, klindamisin, dan hnezolid. Memaksimalkan durasi paparan dengan dosis bagi merupakan metode yang paling tepat untuk mencapai tujuan terapi. C-u^(Peak)/MIC danZ4jam-AUC/MIC digunakan
untuk menilai interaksi mikroorganisme dengan dosis obat pada antibiotik
golongan
aminoglikosida dan fluoroquinolon.
Kata kunci: antibiotika
-
pharmacokinetics (PK)
- pharmacodynamics
(PD)
- MIC -
AUC
2. Menghambat sintesis
PENDAHULUAN
protein
(aminoglikosida, tetrasiklin, makrolida, erdasarkan mekaniseme kerj anya, antibiotika dapat digolongkan menj adi:
B
1.
Antibiotika yang bekerja pada dinding sel (vancomycin dan golongan B-laktam yaitu penisilin, sefalosporin, monobaktam, dan
3.
dan klindamisin)
Antibiotika yang menghambat sintesis asam nukleat (quinolon, metronidazole, dan rifampin)
4. Bersifat
sebagai antimetabolit (sulfonamide dan trimetoprim)
karbapenem)
Pharmacokinetics
(PK)
mengambarkan
hubungan antara konsentrasi antibiotika dalam Cucunawangsih
Departemen
of Microbiology, Faculty of
Medicine
Universitas Pelita Harapan Jl. Boulevard Jend.Sudirman, Lippo Karawaci, Tangerang, Indonesia. T el: +62-21-54210130 ; F ax: +62-21-54210133;
Email : cucunawanssih.fk@ uph.edu
32
ini yang termasuk dalam pharmacokinetics (PK) adalah tubuh dengan waktu.3 Dalam hal
(R)
absorbsi, distribusi, metabolism, eliminasi, half-\ifu, volume distribusi, and area under the concentration-time curve (AUC). Kadar antibiotika dalam serum merupakan cara yan-q
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol. 4 No.
3
Juna 2013 - September Z01g
dapat digunakan untuk
kepada kemampuan obat dalam membunuh
menentukan
konsentrasi minimal yang dapat menghambat
pertumbuhan bakteri (Minimal Inhibitory
ConcentrationlMlC)
atau
pertumbuhan
menghambat
atau
mikroorganisme. Secara garis besar, dua faktor yang menentukan kemampuan antibiotika
menentukan
konsentrasi minimal untuk menimbulkan efek
dalam membunuh bakteri adalah faktor
Bactericidal ConcentrationlMBC).4 Dengan kata lain, konsentrasi obat dalam darah (plasma/serum) dihubungkan dengan eradikasi bakteri secara in vivo. Pharmakodynamics (PD) membicarakan hubungan antara konsentrasi obat dengan efek farmakologis atau klinis yang ditimbulkannya. Hubungan ini merujuk
konsentrasi dan waktu antibiotika untuk tetap
bakterisidal (Minimal
Fharmfi s#ki
berikatan dengan tempat ikatannya pada bakteri. Integrasi antara seberapa banyak (konsentrasi/C) dan seberapa lama (waktu/T)
dari kadar antibiotika masih berada di
atas
konsentrasi nol terhadap interval dosis disebut dengan Area Under the Plasma Concentration Time Curve (AUC).
rr*tfr uf Fft a rmac*dyn#m
i#
Fredictt*rs $f Efficu*y PK/PD prrameters
Triillf PealdttrlC T4-h AUC/IHIT (} ffi
the currle: "amount nf drug" ,a,rea under
& (-! q!
{} --r' -t*tqrtr,@t5f
Tlme
tlatf
atw
mU{*! fihj{ iS '*ril*s.firffi r€ry.rired lg r-,rhFbit flr0,r4*'!h ,n € tE$t fuhc' tst*!*n+tif
a**tit
l
{hCIun's}
Gambar 1. Pola Antimicrobial Sumber: A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy
atas
MBC atau MIC (T>MBC atau MIC) pada
C ON C ENT RAT I ON.DE P EN DENT KILLING VS TIME.DEPENDENT KILLING
dalam clinical outcomes.
1.
2.
setiap interval pemberian merupakan penentu
Time-Dependent Killing
Terdapat beberapa antibiotika
yang
mempunyai efek daya bunuh terhadap bakteri ditentukan berdasarkan waktu atau konsentrasi antibiotika pada tempat ikatannya. Sehingga bila konsentrasi telah mencapai titik tertentu dimana biasanya 2-4 kah dr atas MIC bagi
bakteri tertentu, efek daya bunuhnya telah maksimal. Peningkatan dosis atau konsentrasi
obat tidak akan meningkatkan efek bunuh.
Dengan demikian
Concentration-Dependent (DoseDependent) Killing
daya
antibiotika
ini digolongkan sebagai antibiotika timedependent (concentration-independent).
Concentration-dependent antibiotica adalah antibiotika yang mempunyai daya bunuh lebih cepat ketika konsentrasinya mencapai di atas MIC. Pada antibiotika golongan ini, tingkat eradikasi bakteri meningkat seiring dengan meningkatnya konsentrasi antibiotika sampai pada level tertentu dan mati dalam waktu singkat. Pada keadaan ini efek durasi paparan antibiotika tidak mempunyai efek sehingga parameter PK/PD yang berperan adalah AUC/MIC atau Peak/MIC atau C-,*/MIC.
Lamal durasi dimana konsentrasi antibiotika di
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
33
TERAPI ANTIBIOTIKA Hal lain yang perlu diketahui adalah Post-
yang lebih panjang (1-5 jam) terhadap bakteri
Antibiotic Effect (PAE) yang merupakan efek
gram negatif dibandingkan golongan betalactam dan glycopeptides yang memiliki PAE lebih pendek. Terhadap bakteri gram positif, aminoglycosides / fluoroquinolones menunjukkan PAE yang singkat (< 1 jam).
antibiotika yang secara persisten
dapat menekan pertumbuhan bakteri setelah paparan Aminoglycosides atau
antibiotika.'
fluoroquinolones akan menunjukkan PAE Tabel 1. Tipe Antibiotika dan Parameter PK/PD
Tipe
I
Aminoglycosides Fluoroquinolones Metronidazole Daptomycin
C onc entration- dep endent killing and Prolong e d p er si st ent effe c t
Tipe
Tujuan Terapi
Antibiotika
Pola Aktivitas
II killing and Minimal
Time dependent
C-u*
konsentrasi
(Peak)/MIC 24 jam-
Memaksimalkan durasi
T>MIC
paparan
Carbapenems Cephalosporins
persistent effects
PKiPD
Memaksimalkan
AUC/MIC
Quinupristin/Dalfopristin Penicillin and B-lactams
-
Parameter
Erythromycin
Linezolid Clarithromycin Lincosamides Tipe
III
Azithromycin
onc entration- de p endent killin Time -dependent killing and
C
g
w
ith
Clindamycin Oxazolidinones Tetracyclines Glycopeptides Tigecycline
Moderate to prolonged persistent
efficts
Memaksimalkan dosis
241am-
obat
AUC/MIC
MIC: Minimum Inhibitory Concentration; AUC: Area nt r at o n P harmac okine ti / P harmac o dynami c ; C *o* t Maximum C o n ce
s
cs
Tipe I Concentration-dependent killing and prolonged persistent effect Pada antibiotika
ini, dosis tepat dan
adequate
akan memaksimalkan konsentrasi
karena
makin tinggi konsenstrasi maka makin luas dan makin cepat daya bunuh terhadap bakteri. Untuk aminoglycosides, respon terapi akan
Berdasarkan data yang ada, dosis aminoglycoside sebesar 7 mg/kg akan mencapai rasio tersebut dan lebih effectif bilamana menggunakan dosis yang lebih
rendah. Golongan
fluoroquinolones mempunyai efek daya bunuh optimal terhadap bakteri gram negatif bilamana rasio 24 jamAUC/MIC mencapat 125, sedangkan terhadap bakteri gram positif adalah 40.
Under Curve;
PK/PD:
i
Tujuan terapi pada antibiotika golongan ini adalah menjaga konsentrasi obat diatas MIC dengan cara memaksimalkan durasi paparan. Berdasarkan data retrospektif pada manusia yang ada,target terbaik adalah l00Vo T>4-5x
MIC.8 Untuk golongan beta-lactam
dan
erythromycin daya bunuh maksimal tercapai bilamana T>MIC adalah minimal 70Vo dari dosis interval.
lll
Concentration-dependent with Time' killing and Moderate to prolonged persistent effects
Tipe
dependent
Antibiotika jenis
ini
akan mempunyai daya
bunuh paling optimal
bilamana
memaksimalkan jumlah/dosis yang diterima. Untuk vancomycin diperlukan paling tidak I25x rasio 24 jam-AUC/MIC.
Tipe Il Time-dependent killing and Minimal persistent effects
34
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
2013
Predictore sf Bacterial Eradication : Ph a rmac *ki neti*/P ha rrn ac*d y n fr rn ie Frmf i *es Feakdl.fiC
-
Anrinoglycosides
f
?4h-,4UClllitJC
> itdlc
- Eeta-laflam* - Clintlamy*in - Eqirihrormycin - Linezolid
-
Azithromycin
- 0uinolones -
Vancomycin
Gambar 2. Parumeter PK/PD Antimikroba Sumber: A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy
KEPEKAAN TERHADAP MIKRO . ORGANISME
PMD berkaitan erat dengan PK, seperti C-u* yang dapat
Semua indeks
parameter mengukur seberapa besar kerentanan bakteri terhadap antibiotika. Karena itu, PK dapat disesuaikan guna memenuhi indeks PK/PD yang berhubungan dengan efikasi suatu obat. Sebagai contoh, pada hasil kultur didapatkan microorganisme Pseudomonas aeruginosa yang masih sensitif terhadap meropenem dengan MIC = 1, maka target konsentrasi meropenem adalah 4-5 mglL (4-5x MIC); bilamana MIC - 2 maka target konsentrasi meropenem yang masih dapat membunuh bakteri tersebut adalah 8-10 mglL (8-10x MIC) --+ menurut teori.
berikut: (1) kombinasi antibiotik yang digunakan sebagai terapi empiris harus merupakan antibiotika berspektrum luas; (2)
kombinasi harus mempunyai efek tambahan atau sinergisme dalam melawan bakteri pathogen; (3) mampu menurunkan ataupun mencegah potensi munculnya resistensi.
Pada kasus dengan infeksi bakteri Gramnegatif, seperti Pseudomas aeruginosa dan Acinetobacter spp., terapi awal yang tidak tepatladequate akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Dengan demikian pemakaian
antibiotika double coverage pada terapi awal harus menggunakan antibiotika spektrum luas,
yaitu antibiotika yang jrga memiliki
efek anaerob. Apabila hasil kultur and resistensi telah tersedia, maka sangat disarankan untuk
melakukan de-escalation. kombinasi B-lactam
dan
Antibiotika
aminoglycoside umumnya digunakan untuk terapi pada infeksi bakteri Gram-negatif.
DOUBLE COVERAGE
ria Pemakaian double coverage (dua macam antibiotika yang digunakan untuk mematikan/menghambat mikroorganism yang sama) harus memenuhi prinsip-prinsip sebagai Gram -N e gativ e B acte
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
Anaerobes
Tidak terdapat data yang dapat mendukung manfaat pemakaian antibiotika kombinasi pada infeksi bakteri anaerob.
35
TERAPI ANTIBIOTIKA Tabel 2. Antrbiotika yang juga Memiliki Efek Anaerob Antimicrobial Class/Subclass Lincosamides
Nitroimidazoles
Agents
Clindamicin Metronidazole
Penicillin and B-lactams/B-lactamase Ampicillin, Penicillin, Piperacillin, Amox-Clavulanic Acid, Ampicillin-Sulbactam, Piperacillin-T azobactam inhibitor combinations Tetracycline Tetracyclines Moxifloxacin Fluoroquinolone Phenicols Chloramphenicole Ceftri axo ne, Ceftizoxime, C efotaxime, C efoper azone Cephalosporin Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem Carbapenems
PRINSIP PEMILIHAN ANTIBIOTIKA
Dosis Vancomycin
Terdapat beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dalam pemilihan
Vancomycin merupakan antibiotika tipe Concentration-dependent with timedependent killing and moderate to prolonged persistent effects. Oleh karena itu, meningkatkan konsentrasi obat di atas ambang batas terapeutik tidak akan
antibiotika:
1.
Apakah antibiotika merupakan indikasi
terapi berdasarkan gejala klinis yang tampak
2. Sebelum terapi antibiotika diberikan, harus dilakukan pemeriksaan mikrobiologi dari spesimen klinis yang tepat
3. Organisme yang paling
mungkin
menjadi penyebab infeksi
4. Antibiotika terbaik manakah
menghasilkan daya bunuh yang lebih cepat ataupun lebih besar. Gunakan Actual body weight (ABW) dengan dosis 10-15 mg/kg. Vancomycin TIDAK direkomendasikan untuk:
a.
yang
Pasien dengan CAPD
sesuai dengan keadaan pasien
5. Apakah diperlukan terapi antibiotika 6.
7
.
8.
9.
kombinasi Apakah terdapat faktor lain yang perlu diperhatikan, seperti genetik (G6PD), kehamilan, laktasi, fungsi ginjal dan hati Bagaimana jalur utama ekskresi terapi antibiotika yang akan diberikan? Berapa dosis paling tepat yang harus diberikan? Dalam hal ini bergantung pada beberapa hal, yaitu: PK/PD; Kepekaan terhadap agent penyebab; Vd (Volume of Distribution); dan Cl (renal clearance) Berapa lama terapi antibiotika akan diberikan dan apakan akan timbul resistensi?
10.
Apakah diperlukan modifikasi terapi antibiotika setelah data kultur diperoleh?
Profilaksis pada: Operasi rutin
b.
c. d.
Bayi BBLR Systemic or local prophylaxis for indwelling central or local catheters Terapi untuk hasil kultur positif (hanya satu botol) coagulase-negative staphylococci Terapi empiris pada pasien netropenia tanpa ada bukti keberadaan grampositive bacteria Melanjutkan terapi empiris meskipun hasil uji mikrobiologi tidak menunjukkan adanya organisme yang resisten terhadap beta-lactam Dekontaminasi selektif kolonisasi MRSA pada saluran cerna Terapi utama untuk pseudomembraneous colitis
e. f. g. Terapi
topikal/irigasi; MSSA atau infeksi lain yang disebabkan oleh bakteri gram-positif yang masih sensitif terhadap beta-lactam.
36
U
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
Dosis Amynoglycoside
Suatu kombinasi antara "high peak" dengan " aminoglycoside .free" akan membantu mengurangi seleksi dan munculnya organisme yang resisten (dengan menghilangkan fenomena
b.
Aminoglikosida adalah antibiotika tipe Concentration-dependent killing and prolonged persistent effect, yang berarti bahwa dengan meningkatnya konsentrasi aminoglikosida, tingkat dan luasnya bakteri yang mati akan meningkat pula. Saat ini, sangat disarankan untuk mengoptimalkan aminoglycoside peak serum concentration terhadap ratio MIC (C*""/MIC) mencapai > 10:1 guna memaksimalkan kematian bacteria.
resistensi adaptif), serta meminimalkan amino g ly c o s ide - as s o c i at e d t o xic ity
Aminoglycoside pada puncak konsentrasi mempunyai efek PAE
C.
yang lebih lama d.
Once Daily Dosing
2013
Dosis lxlhari harus dipertimbangkan pada semua pasien yang tersangka/ terinfeksi oleh bakteri Gram-ne gatif KECUALI pada pasien-pasien dengan kehamilan, menyusui, luka bakar (>
,,
a. Aminoglycoside merupakan antibiotika tipe Concentrationdependent killing and prolonged persistent effect
cystic fibrosis, cirrhosis, transplants, neutropenia, endocarditis, and CrCl < 20 mLlmrn. 20%o), ascites,
dialysis, solid organ
DAFTAR PUSTAKA 1.
Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaellen MA. Antibacterial Agent in Medical Microbiology, 4"' ed. Mosby. 2002. p. 185-I95.
2.
Salyers AA, Whitt DD. Antimicrobial Compound in Bacterial Pathogenesis. Moiecular Appro ach,2nd ed. ASM Press .2002.p. 150- 167 .
3. A
PK/PD Approach to http://www.rxkinetics.com/antibiotic pk pd.html
4. Fatmawati N, Cucunawangsih.
Antibiotic
In: A
Therapy.
Konsep Terapi Antibiotika dalam Optimalisasi Penyakit
Infeksi. Medicinus. 2009 ; 3 (2):
5. Setiawan B, Nainggolan L. Prinsip Penggunaan
Antibiotika. Dalam: Bunga Rampai Penyakit Infeksi. Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesi a. 2004 . p . 1 04-1 1 5 .
6.
Quintiliani R. Drug Therapy: Using Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Concepts to Optimize Treatment of Infection Disease. InfectMed. 2000;21 (5): p.219-133. Browsed: www.medscape.com
t.
Ambrose PG, Owens RC, Grasela D. Antimicrobial Pharmacodynamics in the Clinis of North America Antibiotics Therapy, Part 1. 2000; 8a (6): l43l-L446
8.
Li C, Du X, Kuti JL, Nicolau DP. Clinical Pharmacodynamics of Meropenem in Patients with Lower Respiratory Tract Infections. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:172530
9.
Reese RE, Betts RF, Gumustop B. Introduction to Antibiotic Use Antibiotics. 3'd ed. Lippincott Wiiliams and Wlkins. 2002. p.277 -308.
in
Handbook of
10. Amy Armbrust, et al. Antimicrobial and Clinical Microbiology Guidebook. 2006 UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
37
