6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16 17
Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, Klauber MR, Gabriel S, Goodman D. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 1985;71:510-5. McKenna M, Wolfson S, Kuller L. The ratio of ankle and arm arterial pressure as an independent predictor of mortality. Atherosclerosis 1991;87:119-28. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Feigelson HS, Klauber MR, McCann TJ, et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992;326:381-6. Smith GD, Shipley MJ, Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality. The Whitehall study. Circulation 1990;82:1925-31. Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D, Bots ML, Hofman A, Grobbee DE. Peripheral arterial disease in the elderly: the Rotterdam study. Arterioscler Thromb Biol 1998;18:185-92. Ouweland FA van den, Grobbee DE, Jong PTVM de, Hofman A. Oorzaken en preventie van chronische ziekten bij ouderen; het Erasmus Rotterdam gezondheid en ouderen (ERGO)-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:574-7. Hofman A, Boerlage PA, Bots ML, Breeijen JH den, Bruijn AM de, Grobbee DE, et al. De prevalentie van chronische ziekten bij ouderen; het ERGO-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:1975-8. Stegall HF, Kardon MB, Kemmerer WT. Indirect measurement of arterial blood pressure by Doppler ultrasonic sphygmomanometry. J Appl Physiol 1968;25:793-8. Kazamias TM, Gander MP, Franklin DL, Ross jr J. Blood pressure measurement with Doppler ultrasonic flowmeter. J Appl Physiol 1971;30:585-8. Prineas RJ, Harland WR, Janzon L, Kannel W. Recommendations for use of non-invasive methods to detect atherosclerotic peripheral arterial disease – in population studies. American Heart Association Council on Epidemiology. Circulation 1982;65:1561A6A. Fowkes FG. The measurement of atherosclerotic peripheral arterial disease in epidemiological surveys. Int J Epidemiol 1988;17:248-54. Schroll M, Munck O. Estimation of peripheral arteriosclerotic disease by ankle blood pressure measurements in a population study of 60-year-old men and women. J Chronic Dis 1981;34:261-9.
18
19
20
21
22
23 24
25 26 27
28 29
30
Stoffers HE, Rinkens PE, Kester AD, Kaiser V, Knottnerus JA. The prevalence of asymptomatic and unrecognized peripheral arterial occlusive disease. Int J Epidemiol 1996;25:282-90. Vogt MT, Cauley JA, Newman AB, Kuller LH, Hulley SB. Decreased ankle/arm blood pressure index and mortality in elderly women. JAMA 1993;270:465-9. Coni N, Tennison B, Troup M. Prevalence of lower extremity arterial disease among elderly people in the community. Br J Gen Pract 1992;42:149-52. Newman AB, Sutton-Tyrrell K, Rutan GH, Locher J, Kuller LH. Lower extremity arterial disease in elderly subjects with systolic hypertension. J Clin Epidemiol 1991;44:15-20. Hiatt WR, Marshall JA, Baxter J, Sandoval R, Hildebrandt W, Kahn LR, et al. Diagnostic methods for peripheral arterial disease in the San Luis Valley diabetes study. J Clin Epidemiol 1990;43:597-606. Hale WE, Marks RG, May FE, Moore MT, Stewart RB. Epidemiology of intermittent claudication. Age Ageing 1988;17:57-60. Reunanen A, Takkunen H, Aromaa A. Prevalence of intermittent claudication and its effect on mortality. Acta Med Scand 1982; 211:249-56. Hughson WG, Mann JI, Garrod A. Intermittent claudication: prevalence and risk factors. Br Med J 1978;1:1379-81. Laing S, Greenhalgh RM. The detection and progression of asymptomatic peripheral arterial disease. Br J Surg 1983;70:628-30. Criqui MH, Fronek A, Klauber MR, Barrett-Connor E, Gabriel S. The sensitivity, specificity, and predictive value of traditional clinical evaluation of peripheral arterial disease: results from noninvasive testing in a defined population. Circulation 1985;71:516-22. Jackson G. Coronary artery disease and women. BMJ 1994;309:555-7. Clarke KW, Gray D, Keating NA, Hampton JR. Do women with acute myocardial infarction receive the same treatment as men? BMJ 1994;309:563-6. Beks PJ, Mackaay AJ, Neeling JN de, Vries H de, Bouter LM, Heine RJ. Peripheral arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. Diabetologia 1995;38:86-96. Aanvaard op 24 juli 1998
Bijwerkingen van geneesmiddelen
Lipodystrofie en ‘buffalo hump’ bij de behandeling met HIV-proteaseremmers j.p.dieleman, m.e.hillebrand-haverkort, m.e.van der ende, m.c.j.m.sturkenboom, j.m.a.lange en b.h.ch.stricker Met de introductie van de HIV-proteaseremmers saquinavir, indinavir en ritonavir brak er een nieuw tijdperk aan voor de behandeling van HIV-infectie. Door deze Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam. Sectie Farmaco-epidemiologie van de afdelingen Epidemiologie en Biostatistiek en Inwendige Geneeskunde: mw.J.P.Dieleman, wetenschappelijk onderzoeker; dr.M.C.J.M.Sturkenboom, apotheker-epidemioloog; dr.B.H.Ch.Stricker, klinisch epidemioloog (tevens: Inspectie voor de Gezondheidszorg, sectie Geneesmiddelenbewaking, Den Haag). Afd. Inwendige Geneeskunde: mw.M.E.van der Ende, internist. Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, locatie Prinsengracht, afd. Inwendige Geneeskunde, Amsterdam. Mw.M.E.Hillebrand-Haverkort, arts. Academisch Medisch Centrum, afd. Infectieziekten, Amsterdam. Prof.dr.J.M.A.Lange, internist. Correspondentieadres: dr.B.H.Ch.Stricker, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, laboratorium Inwendige Geneeskunde II, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.
2856
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 26 december;142(52)
samenvatting Bij 3 patiënten, een 36-jarige HIV-seropositieve homoseksuele man en 2 vrouwen van 35 en 59 jaar die met HIV waren besmet door heteroseksueel contact, ontstonden na langdurige behandeling met tripeltherapie verschijnselen van lipodystrofie. Deze aandoening wordt gezien na langdurig gebruik van HIVproteaseremmers. Het is een syndroom van perifeer vetverlies, centrale vetstapeling, hyperlipidemie en insulineresistentie. Door het verdwijnen van perifeer (subcutaan) vet worden de zygomata, de oppervlakkige vaten en de spieren prominent en vermageren de extremiteiten en de nates. Naast de abdominale vetstapeling is er dorsocervicale vetophoping gemeld, de zogenaamde ‘buffalo hump’. De lipodystrofie door proteaseremmers is een risicofactor voor hart-vaatziekten. Herkenning van het syndroom is essentieel voor de follow-up en de eventuele behandeling ervan.
middelen te combineren met 2 ‘reverse transcriptase’remmers kan men over het algemeen een sterke daling van de hoeveelheid HIV-RNA-kopieën in het plasma en een stijging van het aantal CD4+-cellen bereiken.1-5 Deze vooruitgang heeft geleid tot een afname van de morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van aids.6-9 De kennis over de langetermijneffectiviteit en de bijwerkingen van HIV-proteaseremmers is echter nog gering. Sinds de registratie van de HIV-proteaseremmers in 1996 zijn er enkele belangrijke nieuwe bijwerkingen waargenomen, waaronder diabetes mellitus, en een toegenomen bloedingskans bij hemofiliepatiënten.10 11 Recentelijk is gebleken dat veel patiënten die behandeld worden met HIV-proteaseremmers een afwijking in de vetverdeling krijgen, die lipodystrofie wordt genoemd.12-14 Hierbij verdwijnt het perifere (subcutane) vet, waardoor de extremiteiten en nates vermageren en de zygomata en venen meer gaan promineren, zonder dat er krachtsverlies of ernstig gewichtsverlies optreedt. De patiënt kan hierdoor een pseudo-cachectisch uiterlijk krijgen. Het centrale (viscerale) vet neemt daarentegen toe, zoals men heeft aangetoond met ‘dual-energy X-ray’-absorptiometrie (DEXA) en CT.13 De totale vetmassa van het lichaam blijft nagenoeg gelijk. Verder kunnen een dorsocervicale vetbult oftewel ‘buffalo
hump’ en hypertrofie van de borsten voorkomen.15 16 De buffalo hump zou echter een opzichzelfstaand verschijnsel kunnen zijn aangezien het ook wordt gezien bij HIV-patiënten die geen HIV-proteaseremmers gebruiken.17 De beschreven drastische veranderingen in het uiterlijk kunnen belangrijke psychosociale gevolgen hebben voor de patiënt en kunnen een negatief effect hebben op de bereidheid de medicijnen te gebruiken. In dit artikel beschrijven wij het klinisch beeld van deze vermoedelijke bijwerking van HIV-proteaseremmers. ziektegeschiedenissen Patiënt A was een 36-jarige homoseksuele man, bekend wegens HIV-infectie sinds 6 jaar, bij wie de diagnose ‘aids’ was gesteld op grond van een Pneumocystis carinii-pneumonie. De laatste anderhalf jaar was hij behandeld met tripeltherapie bestaande uit stavudine (40 mg 2 dd), didanosine (400 mg 1 dd) en ritonavir (600 mg 2 dd). Gedurende deze behandeling klaagde de patiënt over diarree, met name na het eten, buikpijn en soms een opgezette buik; hij bracht deze klachten zelf in verband met de inname van didanosine. Tijdens een routinebezoek ongeveer anderhalf jaar na het begin van de tripeltherapie constateerde men een recentelijk ontstane verandering in het uiterlijk van de patiënt, bestaande uit prominente zygomata en duidelijk zichtbare spieren en vaten op de ledematen en
b
prominente venen
a figuur 1. Patiënt A: prominente venen op de benen (a) en de buik (b), kenmerkend voor lipodystrofie bij gebruik van HIV-proteaseremmers. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 26 december;142(52)
2857
de buik door verlies van subcutaan vet over het gehele lichaam, zonder dat de buik opvallend dik was (figuur 1). Op grond van deze kenmerken werd de diagnose ‘lipodystrofie’ gesteld. Het lichaamsgewicht van patiënt was gedaald van 74 kg voor het begin van de tripeltherapie naar 70 kg, waarbij het grootste deel van het verlies plaatsvond in de laatste 3 maanden. Gedurende de gehele behandeling was de serumtriglycerideconcentratie verhoogd (1,93-5,84 mmol/l; normaal: 0,5-1,7), met een piek naar 9,9 mmol/l een maand voor de constatering van de lipodystrofie. De serumcholesterolwaarde was licht verhoogd (6,7 mmol/l; normaal < 6,5). Gedurende de behandeling was de serumglucosespiegel regelmatig verlaagd (tot 3,4 mmol/l), terwijl de plasmawaarde van C-peptide bij de laatste meting was verhoogd (2,10 nmol/l; normaal: 0,22-0,83), passend bij insulineresistentie. Er waren geen afwijkingen in de plasmaspiegels van cortisol, steroïdhormoonbindend globuline, luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), oestradiol, testosteron en vrij testosteron op het moment dat de lipodystrofie werd geconstateerd. Het aantal CD4+-cellen steeg van 220 × 106/l voor de tripeltherapie naar 710 anderhalf jaar later. De hoeveelheid HIV-RNA op die momenten bedroeg respectievelijk 66.000 kopieën/ml plasma en < 80 kopieën/ml (NASBA-Nuclisens-bepaling, Organon, Oss). Er deden zich geen met HIV samenhangende aandoeningen voor tijdens de tripeltherapie en de behandeling bleef ongewijzigd. Op verzoek van de patiënt voegde men het anabolicum nandrolon (200 mg/2 weken i.m.) aan de behandeling toe. Een half jaar later was zijn gewicht gestegen naar 74,5 kg, en hoewel de gelaatsveranderingen verminderden, bleven de nasolabiale plooien prominent. Patiënt B, een 35-jarige vrouw, was sinds 11 jaar bekend wegens HIV-infectie na heteroseksuele besmetting. Het beloop was asymptomatisch. Sinds ruim een jaar werd zij behandeld met de combinatie van stavudine (40 mg 2 dd), lamivudine (150 mg 2 dd) en indinavir (800 mg 3 dd). Na 15 maanden behandeling werd tijdens een routinebezoek een buffalo hump geconstateerd (figuur 2). Tevens had zij vermagerde ledematen, een dikke buik en prominente zygomata, op grond waarvan de diagnose ‘lipodystrofie’ werd gesteld. Retrospectief gezien bleek de ontwikkeling van deze verschijnselen ongeveer 9 maanden na aanvang van de behandeling met tripeltherapie te zijn begonnen. Tijdens de behandeling steeg het lichaamsgewicht van patiënte van 64,6 kg naar 67,4 kg. Het aantal CD4+-
cellen steeg van 220 × 106/l naar 370 × 106/l en de hoeveelheid HIV-RNA in het plasma daalde binnen 7 maanden van 111.000 kopieën/ml naar < 500 kopieën/ml (bepaald met AmplicorHIV-1-monitor; Roche, Basel, Zwitserland). De plasmatriglycerideconcentratie was verhoogd (7,08 mmol/l; normaal < 2,0) en de serum-‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterolwaarde verlaagd (0,74 mmol/l; normaal > 1,1). Men stelde ook de diagnose ‘secundaire diabetes mellitus’ (de plasmaglucosewaarde was 15,1 mmol/l); de cortisolspiegel werd niet bepaald. Tijdens de behandeling deden zich geen met HIV samenhangende aandoeningen voor. Een maand na de constatering van lipodystrofie werd indinavir vervangen door nevirapine, een non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer. Vier maanden later bleek de lipodystrofie in het gezicht verminderd, maar er was nog geen volledig herstel. De triglyceridewaarde bleek nog verhoogd (3,87 mmol/l), de HDL-cholesterolconcentratie was verlaagd (1,35 mmol/l), de cholesterolspiegel was verhoogd (6,7 mmol/l; normaal o 5,0) en de glucosespiegel was weer normaal. Patiënt C was een 59-jarige vrouw, bekend wegens HIV-positiviteit door heteroseksuele besmetting sinds 9 jaar, bij wie de diagnose ‘aids’ was gesteld op grond van emaciatie (‘wasting’); haar CD4+-getal bedroeg < 10 × 106/l. Zij was twee jaar eerder gedurende een jaar behandeld met saquinavir (600 mg 3 dd), zidovudine (100 mg 3 dd) en didanosine (125 mg 2 dd), en daarna gedurende een jaar met stavudine (40 mg 2 dd), lamivudine (150 mg 2 dd) en indinavir (800 mg 3 dd). Onder dit laatste regime daalde de plasma-HIV-RNA-hoeveelheid tot < 500 kopieën/ml (bepaald met Amplicor-HIV-1-monitor) en steeg het CD4+-celgetal tot maximaal 90 × 106/l. In eerste instantie steeg het lichaamsgewicht van patiënte van 64 kg naar 66 kg, maar vervolgens daalde het tot 62 kg. In verband met buikpijn, diarree, misselijkheid en braken, urologische klachten en een verhoogde indinavirspiegel werd de dosering van indinavir verlaagd naar 600 mg 3 dd. Kort daarna werd bij patiënte een buffalo hump geconstateerd. Zij had daarbij dunne extremiteiten en een sterk toegenomen buikomvang, waarop de diagnose ‘lipodystrofie’ werd gesteld (figuur 3). Volgens de patiënte waren de uiterlijke veranderingen al geruime tijd aanwezig. Gedurende de tripeltherapie bleef de serumglucosewaarde normaal. Vanwege aanhoudende klachten werd indinavir vervangen door nevirapine op het moment dat lipodystrofie werd geconstateerd, maar daarna trad (nog) geen verbetering op.
dorsocervicale vetophoping
figuur 2. Patiënt B: ‘buffalo hump’ (dorsocervicale vetophoping) zoals kan worden gezien na langdurig gebruik van een HIVproteaseremmer. 2858
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 26 december;142(52)
figuur 3. Patiënt C: centrale adipositas, passend bij gebruik van een HIV-proteaseremmer.
beschouwing Alhoewel de pathogenese van lipodystrofie nog onduidelijk is, bestaat er weinig twijfel aan een causaal verband met de huidige antiretrovirale behandeling, welke standaard een HIV-proteaseremmer bevat. Een belangrijk argument hiervoor is de hoge frequentie van deze anderszins zeldzame aandoening bij gebruik van de HIV-proteaseremmers indinavir, saquinavir en ritonavir.14 Over lipodystrofie bij de nieuwste proteaseremmer, nelfinavir, is nog weinig bekend. Het is niet duidelijk of lipodystrofie door HIV-proteaseremmers zelf wordt veroorzaakt of door een interactie met andere factoren. Er is geen relatie gevonden tussen lipodystrofie en het CD4+-celaantal, de hoeveelheid plasma-HIV-RNA, een familiegeschiedenis van diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen, de serumcortisolspiegel, en plasmaspiegels van testosteron, geslachtshormoonbindend globuline, prolactine, de complementfactor C3 en tumornecrosisfactor-α.12 14 15 Overeenkomstig de bevindingen bij de beschreven patiënten werden wel relaties gevonden met de plasmatriglyceridewaarde (verhoogd), met de insulinewaarde (verhoogd), met insulineresistentie en met de concentratie van C-peptide (verhoogd) en er bestaat een zeer duidelijk verband met de duur van de HIV-proteaseremmerbevattende therapie.14 Het is niet bekend of
het staken van de HIV-proteaseremmertherapie, of het veranderen van de HIV-proteaseremmer in een non-nucleosideanalogon, een gunstig effect heeft op het verloop van de lipodystrofie. Een aantal patiënten tracht een verbetering in het uiterlijk te bewerkstelligen met behulp van anabole steroïden, maar het is zeer onzeker of die daadwerkelijk effect hebben. Kortom, de behandelingsstrategie voor lipodystrofie moet nog worden bepaald. Aangezien hyperlipidemie, abdominale adipositas en diabetes mellitus predisponeren voor vroeg optreden van cardiovasculaire aandoeningen, hebben patiënten met lipodystrofie waarschijnlijk een verhoogd risico op het krijgen van deze ziekten.18 19 Er is inmiddels een aantal met proteaseremmers behandelde patiënten met cardiovasculaire aandoeningen beschreven.20-24 Het bepalen van het lipidespectrum en de glucosespiegels is daarom zinvol; dit kan vroegtijdig ingrijpen mogelijk maken. Het blijkt mogelijk en raadzaam de hyperlipidemie te behandelen, zoals gebruikelijk is bij andere hyperlipidemiepatiënten.25 Andere complicaties die bij lipodystrofie kunnen voorkomen, zijn osteoporose en steatose van de levercellen.26 27 Een mogelijke verklaring voor lipodystrofie kan de recentelijk gevonden homologie tussen HIV-protease en ‘cytoplasmatic retinoic-acid-binding protein type 1’ (CRABP-1) en ‘lipoprotein-receptor-related protein’ (LRP) zijn.28 HIV-proteaseremmers zouden via binding met deze eiwitten de apoptose van perifere adipocyten stimuleren en de opname van triglyceriden verstoren, zodat er een overmaat van circulerende triglyceriden ontstaat, die vervolgens in de centrale adipocyten (intraabdominaal, in de dorsocervicale regio’s en in de mammae) worden opgeslagen en leiden tot insulineresistentie met secundaire diabetes mellitus type 2. Andere invitroresultaten suggereren echter dat HIV-proteaseremmers de adipogenese juist stimuleren.29 Hoeveel patiënten de afwijking in het vetmetabolisme krijgen, is niet bekend, maar in een klein transversaal onderzoek werd een prevalentie van meer dan 60% gevonden.13 Om de incidentie te kunnen bepalen, zal men echter prospectief onderzoek moeten verrichten. Het onderzoek naar de pathogenese biedt hopelijk snel meer inzicht in de prognose en in mogelijke behandelingsstrategieën. Bestudering van het beloop van lipodystrofie, met en zonder verandering van therapie, en de risico’s op hart- en vaatziekten, leversteatose en osteoporose is eveneens belangrijk. Nu kinderen ook worden behandeld met combinatietherapie waarin HIV-proteaseremmers voorkomen, moeten eventuele stoornissen in hun vetmetabolisme, die zich bij hen misschien heel anders uiten, worden opgespoord. Men zal, om lipodystrofie en de complicaties beter te kunnen onderzoeken, objectief te meten variabelen moeten gebruiken, zoals het lipidespectrum, de glucosespiegel, de heup-tailleratio, de huidplooidikte en fotografische afbeeldingen. Aangezien relevante uitgangswaarden omtrent de lichaamssamenstelling vóór de behandeling vrijwel altijd ontbreken, is prospectief onderzoek noodzakelijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 26 december;142(52)
2859
16
abstract Lipodystrophy and ‘buffalo hump’ during treatment with HIV protease inhibitors. – In three patients, a 36-year-old HIV seropositive homosexual man and two women aged 35 and 59 years who had acquired HIV infection through heterosexual contact, signs of lipodystrophy developed after prolonged anti-HIV triple therapy. The observed syndrome is seen after prolonged use of HIV protease inhibitors: it is characterized by peripheral fat wasting, central fat accumulation, hyperlipidaemia and insulin resistance. Typically the subcutaneous fatty tissue disappears resulting in prominent zygomata, veins and muscles and thinning of extremities and buttocks. In addition to abdominal fat accumulation, there have been reports on the occurrence of a dorsocervical fat pad, the so-called buffalo hump. Lipodystrophy caused by protease inhibitors is a risk factor for cardiovascular disease. Recognition of the syndrome is essential for adequate follow-up and possible treatment.
17 18
19 20
21
22
23
24
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13
14
15
literatuur Danner SA, Carr A, Leonard JM, Lehman LM, Gudiol F, Gonzales J, et al. A short-term study of the safety, pharmacokinetics, and efficacy of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease. EuropeanAustralian Collaborative Ritonavir Study Group. N Engl J Med 1995;333:1528-33. Markowitz M, Saag M, Powderly WG, Hurley AM, Hsu A, Valdes JM, et al. A preliminary study of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease, to treat HIV-1 infection. N Engl J Med 1995;333:1534-9. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997;337:734-9. Stein DS, Fish DG, Bilello JA, Preston SL, Martineau GL, Drusano GL. A 24-week open-label phase I/II evaluation of the HIV protease inhibitor MK-639 (indinavir). AIDS 1996;10:485-92. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997;337:72533. Hogg RS, O’Shaughnessy MV, Gataric N, Yip B, Craib K, Schechter MT. Decline in deaths from AIDS due to new antiretrovirals [letter]. Lancet 1997;349:1294. Rogers PA, Whitmore-Overton SE, Evans BG, Allardice GM, Noone A. Survival of adults with AIDS in the United Kingdom. Commun Dis Rep CDR Rev 1997;7:R93-100. Mouton Y, Alfandari S, Valette M, Cartier F, Dellamonica P, Humbert G, et al. Impact of protease inhibitors on AIDS-defining events and hospitalizations in 10 French AIDS reference centres. Fédération National des Centres de Lutte contre le SIDA. AIDS 1997;11:F101-5. Palella jr FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Gatten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998;338:853-60. Meijer van Putten JB. Proteaseremmers in verband gebracht met diabetes [berichten]. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1405-6. Helal A. HIV protease inhibitors and increased bleeding in hemophilia? CMAJ 1997;156:90, 94-5. Hengel RL, Watts NB, Lennox JL. Benign symmetric lipomatosis associated with protease inhibitors [letter]. Lancet 1997;350:1596. Miller KD, Jones E, Yanovski JA, Shankar R, Feuerstein I, Falloon J. Visceral abdominal-fat accumulation associated with use of indinavir. Lancet 1998;351:871-5. Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998;12:F51-8. Lo JC, Mulligan K, Tai VW, Algren H, Schambelan M. ‘Buffalo hump’ in men with HIV-1 infection. Lancet 1998;351:867-70.
2860
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 26 december;142(52)
25
26 27
28
29
Herry I, Bernard L, De Truchis P, Perronne C. Hypertrophy of the breasts in a patient with indinavir. Clin Infect Dis 1997;25:937-8. Lipsky JJ. Abnormal fat accumulation in patients with HIV-1 infection. Lancet 1998;351:847-8. Carvalho JS, Shinebourne EA. Congenital total lipodystrophy and peripheral pulmonary artery stenosis [letter]. Arch Dis Child 1997;77:466. Bjornstad PG, Foerster A, Ihlen H. Cardiac findings in generalized lipodystrophy. Acta Paediatr 1996;413 Suppl:39-43. Henry K, Melroe H, Huebsch J, Hermundson J, Levine C, Swensen L, et al. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1328. Gallet B, Pulik M, Genet P, Chedin P, Hiltgen M. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1958-9. Vittecoq D, Escaut L, Monsuez JJ. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998; 351:1959. Behrens G, Schmidt H, Meyer D, Stoll M, Schmidt RE. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1958. Laurence J. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1960. Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin and gemfibrozil for protease-inhibitor-related lipid abnormalities. Lancet 1998;352:1031-2. Westvik J. Radiological features in generalized lipodystrophy. Acta Paediatr 1996;413 Suppl:44-51. Smevik B, Swensen T, Kolbenstvedt A, Trygstad O. Computed tomography and ultrasonography of the abdomen in congenital generalized lipodystrophy. Radiology 1982;142:687-9. Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA. Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998;351:1881-3. Gagnon A, Angel JB, Sorisky A. Protease inhibitors and adipocyte differentiation in cell culture. Lancet 1998;352:1032. Aanvaard op 6 november 1998
Bladvulling De invloed van alcohol op spierarbeid Het is van algemeene bekendheid dat na middelmatige giften alcohol een gevoel van verhoogd arbeidsvermogen ontstaat, dat, bij den een wat vroeger dan bij den ander, plaats maakt voor een gewaarwording van grootere vermoeienis of uitputting dan men gewoon was na denzelfden arbeid, doch zonder het gebruik van alcohol, te ondervinden. Dit leidde tot de veronderstelling, dat in de alcoholwerking twee phasen moesten worden onderscheiden: 1º. een excitatiestadium en 2º. een depressie-stadium. Bunge, schmiedeberg e.a. beweren, dat de na alcoholgebruik geleverde arbeid slechts subjectief grooter schijnt, doch in werkelijkheid geringer is dan de onder gelijke omstandigheden zonder alcohol verrichte arbeid, daar de subjectieve gewaarwording berust op een verdoovende, narcotiseerende werking, waardoor in de eerste plaats het gevoel van vermoeidheid niet meer zoo duidelijk tot het bewustzijn komt. Zij ontkennen alle exciteerende eigenschappen en schrijven den alcohol alleen een narcotiseerende werking toe. (Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42II:1005.) De pest in Madagascar Eenige inboorlingen zijn door de pest aangetast. Dit is de eerste maal, dat deze ziekte den Equator heeft overschreden. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42II: 1000.)
