1 EPIDEMIOLOGIE KARCINOIDŮ

Karcinoid

MAXDORF

Obsah Slovo úvodem ......................................................................................................................................................................................... 2 EPIDEMIOLOGIE KARCINOIDŮ ........................................................................................................................................................ 3 1.1 Statistika karcinoidů – světové údaje ................................................................................................................................... 3 1.2 Statistika karcinoidů – Česká republika (1994–99).......................................................................................................... 4 1.3 Hlášení novotvarů, registrace karcinoidů ............................................................................................................................ 6 REGISTR KARCINOIDŮ......................................................................................................................................................................... 7 2 KARCINOID GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU – PATOLOGIE ....................................................................................... 8 2.1 Základní definice a mikroskopický obraz............................................................................................................................. 8 2.2 Speciální metody používané v mikroskopické diagnostice karcinoidů ........................................................................ 9 2.3 Elektronová mikroskopie........................................................................................................................................................ 11 2.4. Rozdíly v morfologii a biologických vlastnostech karcinoidu podle lokalizace ........................................................ 11 2.4.1 Karcinoidy horního úseku gastrointestinálního traktu ..................................................................................... 11 2.4.2 Karcinoidy středního úseku gastrointestinálního traktu .................................................................................. 12 2.4.3 Karcinoidy dolního úseku gastrointestinálního traktu...................................................................................... 13 3 PLICNÍ KARCINOIDY......................................................................................................................................................................... 14 3.1 Současný pohled na morfologickou diagnostiku ............................................................................................................ 14 3.2 Návrh standardu morfologické diagnostiky plicních karcinoidů ................................................................................. 17 4 RADIONUKLIDOVÁ DIAGNOSTIKA KARCINOIDU................................................................................................................. 19 4.1 Biodistribuce OctreoScanu ................................................................................................................................................... 19 4.2 Provedení scintigrafie OctreoScanem................................................................................................................................20 5 LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA KARCINOIDU...........................................................................................................................22 5.1 Úvodní poznámky....................................................................................................................................................................22 5.2 Vztah sekrece biologicky aktivních látek ke klinické symptomatologii......................................................................23 5.3 Základy laboratorní diagnostiky karcinoidů ......................................................................................................................23 6 DIAGNOSTICKÉ POSTUPY U KARCINOIDŮ V GASTROINTESTINÁLNÍ LOKALIZACI...............................................25 6.1 Úvodní poznámky....................................................................................................................................................................25 6.2 Lokalizace karcinoidu v GIT...................................................................................................................................................25 6.3 Je symptomatologie nemocného projevem hormonálně aktivního karcinoidu (syndrom serotoninismu) nebo jde o projevy neurovegetativní lability? ..................................................................26 6.4 Jaký je staging prokázaného karcinoidu, je hormonálně aktivní? ..............................................................................26 6.4.1 Karcinoid žaludku .....................................................................................................................................................27 6.4.2 Karcinoid proximální části duodena (bulbus a oblast Vaterské papily) .......................................................27 6.4.3 Karcinoid tenkého střeva a appendixu.................................................................................................................28 6.4.4 Karcinoidy tlustého střeva ......................................................................................................................................28 6.4.5 Metastatická ložiska karcinoidu v játrech ...........................................................................................................28 7 KLINICKÁ DIAGNOSTIKA PLICNÍHO KARCINOIDU .............................................................................................................30 7.1 Klinický obraz .......................................................................................................................................................................... 31 7.2 Vyšetření....................................................................................................................................................................................34 7.3 Prognostické faktory...............................................................................................................................................................35 7.4 Dispenzarizace .........................................................................................................................................................................35 8 CHIRURGICKÁ LÉČBA KARCINOIDU GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU.................................................................38 9 CHIRURGICKÁ LÉČBA INTRATORAKÁLNÍHO KARCINOIDU .............................................................................................40 9.1 Bronchopulmonální forma ....................................................................................................................................................40 9.1.1 Endoskopická resekce .............................................................................................................................................40 9.1.2 Bronchotomie a bronchoplastické operace .......................................................................................................40 9.1.3 Plicní resekce............................................................................................................................................................. 41 9.2 Karcinoid trachey ....................................................................................................................................................................42 9.3 Ostatní lokalizace ...................................................................................................................................................................42 10 KARCINOD – TERAPIE .....................................................................................................................................................................43 10.1 Typický karcinod – grade I a II ..............................................................................................................................................43 10.2 Karcinoidový syndrom............................................................................................................................................................44 10.3 Atypický karcinoid grade III...................................................................................................................................................44 11 STAGINGOVÁ VYŠETŘENÍ U NEMOCNÝCH S KARCINOIDEM ........................................................................................45 11.1 Dispensarizace radikálně operovaných nemocných s typickými karcinoidy............................................................46 11.2 Karcinoidy appendixu – staging a dispenzarizace ..........................................................................................................46 11.3 Dispenzarizace nemocných s pokročilým onemocněním typickým karcinoidem ..................................................46 11.4 Staging a dispenzarizace nemocných s atypickým karcinoidem ................................................................................46 12 STRUKTURA ORGANIZACE PÉČE O NEMOCNÉ S KARCINOIDEM.................................................................................48 KOORDINAČNÍ MÍSTA PRO GIT LOKALIZACI KARCINOIDU ............................................................................................48 KOORDINAČNÍ MÍSTA PRO PLICNÍ LOKALIZACI ..................................................................................................................48 KOORDINAČNÍ MÍSTA PRO KARCINOID DĚTSKÉHO VĚKU .............................................................................................49 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SOMATULINE® AUTOGEL® ............................................................................................50 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SOMATULINE P. R.............................................................................................................54 1

Slovo úvodem MUDr. Hana Honová Neobvyklý morfologický obraz i odlišné chování karcinoidu popsal prvně Oberndorfer v roce 1907. Názvem karcinoid chtěl vyjádřit biologické vlastnosti nádoru tenkého střeva zvláštního morfologickou stavbou, méně agresivním chováním a neohraničeným růstem. Teprve později bylo prokázáno, že buňky karcinoidu vykazují endokrinní diferenciaci a také byl určen jejich původ z endokrinních buněk a jejich progenitorů. Tyto buňky řadíme k tzv. APUD systému (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), což je difuzní neuroendokrinní systém, jehož hormonální produkce je závislá na lokalizaci jeho buněk. Karcinoidový syndrom byl popsán kolektivem autorů (Thorsen, Biorck, Bjorkman, Waldestrom) až roku 1954. Přibližně v této době se prokázalo, že část karcinoidů se chová vysloveně maligně. U dalších pak byla zjištěna endokrinní produkce a s ní související stimulace tvorby vaziva, zejména v dutině břišní, endotelu srdce a cév. Jak bude uvedeno v dalších kapitolách, jedná se o méně časté nádorové onemocnění, jehož léčba je mnohdy svízelná. Autoři zde předkládají ucelenou publikaci o karcinoidu trávicího traktu a plic. Řada otázek však zůstává i nadále nezodpovězena.

2

Epidemiologie karcinoidů

1

EPIDEMIOLOGIE KARCINOIDŮ

MUDr. Jaroslava Barkmanová, Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha

1.1

Statistika karcinoidů – světové údaje

Karcinoidy se vyskytují cca v počtu 1,5/100 tis. obyvatel. V rozsáhlých studiích však bylo zjištěno, že se bezvýznamné malé karcinoidy mohou vyskytovat i častěji a trvat po celá léta, aniž by způsobovaly nositeli obtíže. Nejvíce (podle údajů světové literatury) bývají karcinoidy lokalizovány v tenkém střevě. Situace v naší republice je však odlišná (viz dále). Nádory tenkého střeva jakéhokoli druhu jsou řídké a tvoří pouze 1 % všech nádorů gastro-intestinálního traktu (GIT). V této skupině ale karcinoidy zaujímají významné místo svým 50% zastoupením mezi malignitami tenkého střeva. Jejich velikost v době diagnózy je velmi důležitým ukazatelem, který je v přímé relaci k jejich schopnosti šíření. U nádorů, které jsou větší než 2 cm, je pravděpodobnost metastazování do různých orgánů (játra, plíce, kůže, mozek, srdce) větší než 50 %. Přibližně 20 % (1/5) karcinoidů tenkého střeva vzdáleně metastazuje a zhruba u 1/3 z nich se vyvine karcinoidový syndrom. Z těchto číselných údajů je zřejmé, že karcinoidový syndrom se vyskytuje poměrně zřídka. Např. v USA je ročně diagnostikováno asi 5 případů klinicky aktivního karcinoidu na 1 milion osob běžné populace. Asi 2/3 těchto případů karcinoidového syndromu mají svůj původ v primárním tumoru gastrointestinálního traktu. Výskyt karcinoidů podle lokalizace je uveden v tabulce 1.1. Tabulka 1.1 Výskyt karcinoidů podle lokalizace a procento výskytu (literární údaje) lokalizace karcinoidu

výskyt (%)

žaludek pankreas tenké střevo tlusté střevo appendix rektum játra bronchiální systém plic

2–4 2–3 39 5–7 26 15 >1 10

Existují také velmi neobvyklé a extrémně vzácné lokalizace primárního výskytu karcinoidů: • žlučník a žlučové cesty • vaječníky • varlata • močový měchýř • prostata • mléčná žláza • thymus

3


10–20 % ze všech GIT karcinoidů bývá občas spojeno s výskytem některého dalšího nekarcinoidového typu nádoru, např. s typickým karcinomem tlustého střeva. Karcinoidy, které se vyskytují v appendixu, bývají ze všech těchto nádorů nejméně zhoubné, vzdáleně metastazují jen zřídka. Bývají diagnostikovány náhodně při chirurgickém výkonu pro appendicitidu (cca 1/200–300 případů) a kolem 87% lidí s takto diagnostikovaným a odstraněným nádorem přežívá déle než 5 let. Druhou nejvíce příznivou benigní skupinu tvoří karcinoidy rekta s 5letým přežitím v 72 %. Jsou-li však již v době diagnózy přítomny vzdálené metastázy, klesá 5tileté přežití na hodnotu 27 %, není-li onemocnění léčeno.

1.2

Statistika karcinoidů – Česká republika (1994–99)

Ke statistickému hodnocení (tab. 1.2 a 1.3) byly vybrány všechny vyskytující se morfologie podle MKN-0–2 (8240/1, 8240/3, 8241/1, 8241/3, 8243/3, 8244/3 a 8245/3). Nejčastěji se v tabulkách objevoval typ 8240/3 a 8240/1 tumor karcinoidní. Tabulka 1.2 Výskyt karcinoidů v ČR v období 1994–99 (všechny diagnózy) diagnóza C15-C26 (GIT) D 00,01,D37 (GIT) C 34 (plíce) D 38 (nitrohrud.org.) ostatní dg. celkem

muži 190 68 44 11 9 322

ženy 214 111 28 11 20 384

celkem 404 179 72 22 29 706

% 57,22 25,36 10,20 3,12 4,10

celkem 2 38 98 191 6 35 34 3 176 583

% 0,34 6,52 16,81 32,76 1,03 6,00 5,83 0,52 30,19

Tabulka 1.3 Výskyt karcinoidů v GIT – ČR v období 1994–99 diagnóza C 15 C 16 C 17 C 18 C 19 C 20 C 22–26 D 00,D 01 D 37 celkem

4

muži 2 18 52 72 3 27 16 2 66 258

ženy 20 46 119 3 8 18 1 110 325


Obr. 1.1 Výskyt karcinoidů v GIT, Česká republika v letech 1994–1999 (NOR ČR)

6,52 %

32,76 %

16,81 %

6,00 % Z uvedených údajů vyplývá, že výskyt karcinoidů v trávicím traktu se v České republice proti světovým údajům výrazněji liší, a to zejména pokud jde o lokalizaci v tenkém a tlustém střevě. V české populaci (a potvrzují to i údaje starší, od r. 1984) je výskyt karcinoidů v tlustém střevě včetně appendixu výrazně vyšší (cca dvojnásobný) proti lokalizaci v tenkém střevě. Výskyt plicních karcinoidů v naší republice je zcela ve shodě se světovými údaji a pohybuje se v rozmezí 10–13 % všech typů karcinoidů. Frekvenční tabulky z let 1994 – 1999 uvádějí podrobnosti o typech léčby, klinickém stadiu nemoci, metastázách, době přežití a event. úmrtích na zhoubný novotvar. U dg. C 15–26, D 00, D 01 a D 37 (GIT, nitrobřišní orgány) bylo v tomto období 75 % karcinoidů vyřešeno operací, necelých 10 % bylo léčeno chemoterapií. Klinické stadium I bylo stanoveno zhruba u 25 %, metastázy u cca 16 %. U dg. C 34 (plíce) bylo vyřešeno operací 61 % nádorů, zhruba 7 % bylo léčeno chemoterapií. Klinické stadium I se vyskytovalo dokonce u 43 %, metastázy byly nalezeny ve 20 % případů. Pro všechny ostatní diagnózy opět v terapii převažuje operace v 77,5 %, chemoterapie byla provedena u 5 %. V klinickém stadiu I bylo téměř 29 % nádorů a metastázy se vyskytly u těchto dg. pouze v 8,6 %.

5


K vyhodnocení přežívání jsme použili Hakulinenův program (finský program používaný pro mezinárodní studie). Pro informaci uvádíme jen relativní kumulativní přežívání, které udává procento pravděpodobnosti přežití pacienta s daným ZN (zhoubným novotvarem) v porovnání přežití dané populace. Do vyhodnocení byly zařazeny všechny hlášené karcinoidy z let 1985–1994 s kontrolou pacientů k 31. 12. 1999. 5leté relativní přežívání bylo u mužů 57,2 %, u žen 70 %, 10leté relativní přežívání činilo 59 % u mužů a 72 % u žen.

1.3

Hlášení novotvarů, registrace karcinoidů

Stejně jako všechny ostatní novotvary podléhají i karcinoidy hlášení na předepsaném formuláři a zpracování v rámci dat Národního onkologického registru. Povinnost hlášení jako součásti zdravotnické dokumentace pacienta vyplývá z Výnosu MZSV ČSR č.3/1989 (registrováno v částce 19/1988 Sb). Hlášení jsou zpracovávána na jednotlivých pracovištích registru dle místa bydliště pacienta a spolu s dalšími daty předávána na regiony a dále do ÚZIS ČR ke konečnému zpracování statistických přehledů. Na podzim 1999 vznikla v České republice multidisciplinární karcinoidová skupina, která si vytyčila jako cíl návrh komplexní péče o nemocné s karcinoidem. Součástí její práce je i registrace těchto onemocnění a provádění klinických konzultací. Z tohoto důvodu byl vytvořen speciální dotazník (viz dále) pro registraci nemocných s karcinoidem.

Literatura: 1. National Cancer Institute (The Carcinoid Cancer Foundation, Inc., N.Y.), USA 2. Národního onkologického registru České republiky 3. Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (spolupráce PhDr. Marie Jechová)

6


REGISTR KARCINOIDŮ Kontaktní adresa: MUDr. Jaroslava Barkmanová, Odd. klinické onkologie FP s VFN, Karlovo náměstí 32, 121 11 Praha 2, tel.: 224 966 275, fax: 224 966 274, e-mail: [email protected] Příjmení a jméno ....................... Disp. pracoviště (adresa): ............................................................ ................................................................................................................................................................ Rodné číslo

........................................................................

Adresa.................................................................................................................................................... ........................................................................................ ........................................................................ ..................................... Změna pracoviště: ......................................................................................... Datum úmrtí

.......................................................................................... na karcinoid.............................................................................................. jiná příčina................................................................................................

Diagnóza (slovy): ........................................ datum dg: ................................................................................................................................................................ Typ operace: ........................................ datum Histologie (cytologie) vč. MKN.......................................................................................................... ................................................................................................................................................................ Revize histologie: ................................................................................................................................. ................................................................................................................................................................ Metastázy:

LU

játra

jiné (uveďte)

................................................................................................................................................................ Karcinoidový syndrom

ano

ne

IF, somatostatin

chemo

Plán sledování

chirurg. výkon

Razítko zařízení: Jméno lékaře:

7

Karcinoid gastrointestinálního traktu – patologie

2


Doc. MUDr. Václav Mandys, CSc., Patologickoanatomický ústav VFN, 1. LF UK, Praha

2.1

Základní definice a mikroskopický obraz

Karcinoid představuje svérázný typ nádoru, který se strukturálně, histogeneticky i biologickým chováním liší od běžných epitelových nádorů gastrointestinálního traktu. Bylo prokázáno, že nádorové buňky karcinoidu vykazují endokrinní diferenciaci, a byl určen jejich původ z endokrinních buněk sliznice trávicího traktu nebo z progenitorů těchto buněk. Uvedený histogenetický vztah se stal pro definici karcinoidu rozhodující, i když samotné zjištění fokální endokrinní diferenciace v epitelovém nádoru neopravňuje k diagnóze karcinoidu. Proto za další definující znak karcinoidu je považována jeho histologická stavba. Jako karcinoid má být diagnostikován nádor, který sestává z jedné nebo více charakteristických histologických struktur představovaných: a) solidními hnízdy nádorových buněk často s palisádovitým uspořádáním na periferii, b) tubulárními strukturami a rozetám podobnými útvary, c) anastomozujícími pruhy nádorových buněk tvořícími trabekulární nebo pentlicovité struktury, d) strukturami podobnými acinům. Morfologický obraz karcinoidu může být tedy poměrně pestrý a závisí do určité míry na lokalizaci nádoru v jednotlivých oddílech gastrointestinálního traktu. Nádory tvořené uvedenými histologickými strukturami jsou označovány jako karcinoidy typické. Některé karcinoidy mohou vykazovat nižší stupeň diferenciace nádorových buněk s výraznějšími cytologickými nepravidelnostmi a vyšší mitotickou aktivitou. Tyto nádory bývají značně buněčné, solidně uspořádané, často s ložisky nekróz. Označují se jako karcinoidy atypické. Atypické karcinoidy jsou považovány za nádory stojící v intermediární pozici, pokud se týče histologického obrazu i biologických vlastností, mezi karcinomy a typickými karcinoidy. Z toho mohou vyplývat určité obtíže při zařazování některých z těchto nádorů. Vzhledem k tomu, že jde o nádory méně diferencované, byly některé z nich v minulosti diagnostikovány jako solidní adenokarcinomy. Atypické karcinoidy dosahují často větších rozměrů, jejich průměrná velikost je kolem 5 cm, zatímco karcinoidy typické mají průměrnou velikost kolem 2 cm. Vzácně se v gastrointestinálním traktu může vyskytnout nádor, jehož buňky vykazují zčásti neuroendokrinní diferenciaci, zčásti vykazují hlenotvorbu. V některých buňkách těchto nádorů je dokonce elektronmikroskopicky prokazatelná současně jak hlenotvorba, tak přítomnost neurosekrečních granul. Histogeneticky se buňky těchto nádorů odvozují od kmenových buněk střevní sliznice. Nádor uvedených vlastností byl dříve označován jako mucinózní nebo hlenotvorný karcinoid, popřípadě karcinoid s pohárkovými buňkami. V současné době je preferováno označení adenokarcinoid. Biologické chování adenokarcinoidů závisí na stupni diferenciace nádorových buněk a jejich mitotické aktivitě. Přitom jako adenokarcinoid mají být diagnostikovány nádory diferencované s nečetnými mitózami. U těchto nádorů lze očekávat příznivější prognózu.

8


Pleomorfní nádory s četnými mitózami mají biologické chování srovnatelné s adenokarcinomy a mají být jako adenokarcinomy diagnostikovány. Příkladem dalšího smíšeného nádoru je vzácný kompozitní karcinom-karcinoid, ve kterém se střídají oblasti odpovídající adenokarcinomu s oblastmi odpovídajícími karcinoidu. Předpokládá se, že nádor vychází z kmenových buněk střevní sliznice, které vykazují dvojsměrnou diferenciaci. Biologické chování kompozitních nádorů závisí na progresi a stupni diferenciace adenokarcinomové komponenty.

2.2

Speciální metody používané v mikroskopické diagnostice karcinoidů

K upřesnění histologické diagnózy karcinoidů jsou často používány speciální barvicí metody, popřípadě imunohistologický průkaz antigenů (markerů) charakteristických pro neuroendokrinní diferenciaci nádorových buněk. Ze speciálních histologických barvicích metod jsou to především argentafinní a argyrofilní reakce. Argentafinní reakce je založena na schopnosti nádorových buněk redukovat amoniakální stříbro. Bylo zjištěno, že argentafinita nádorových buněk je dána přítomností serotoninu. Nádory vykazující pozitivitu této reakce, tj. karcinoidy argentafinní, byly dříve někdy označovány jako „argentafinomy”. Tyto nádory se vyskytují především ve středním úseku střeva. Jinou stříbřící metodou je argyrofilní reakce (barvení podle Grimelia). Toto speciální barvení znázorňuje sekreční granula v nádorových buňkách, bez ohledu na jejich obsah, a je v současné době používáno jako rutinní metoda v diagnostice karcinoidů. Mimořádným zdokonalením histologické diagnostiky karcinoidů bylo zavedení imunohistologických metod. V současné době je možné pomocí specifických protilátek detegovat nejrůznější antigenní struktury v nádorových buňkách, např. produkty nádorových buněk, nebo antigenní struktury související s neuroendokrinní diferenciací buněk. Z produktů nádorových buněk přichází v úvahu především detekce serotoninu. Pozitivita nádorových buněk odpovídá většinou pozitivitě argentafinní reakce, i když u části nádorů množství argentafinních buněk převyšuje množství buněk vykazujících imunohistologickou pozitivitu serotoninu. Karcinoidy s převahou serotonin-pozitivních buněk se vyskytují především ve středním úseku střeva. Pomocí imunohistologických metod bylo zjištěno, že buňky karcinoidů mohou produkovat i řadu dalších biologicky aktivních látek, převážně hormonů peptidové povahy. Přitom existuje zřejmě určitá souvislost mezi produkcí určitého peptidu a topografickou lokalizací karcinoidu. Např. nádory lokalizované ve středním úseku gastrointestinálního traktu produkující serotonin produkují zároveň i substanci P, která je prokazatelná dokonce ve stejných buňkách jako serotonin. Nádory lokalizované v jiných úsecích gastrointestinálního traktu mohou produkovat řadu jiných biologicky aktivních látek. V proximálním úseku se častěji vyskytují karcinoidy produkující gastrin, enkefalin nebo somatostatin, nádory distálního úseku produkují častěji pankreatický polypeptid, glukagon a somatostatin. Okolnost, že nádorové buňky produkují určitý hormon, se promítla i do názvosloví zavedením termínů „gastrinom“, „glukagonom“ apod. Ve snaze předejít nomenklaturním

9


zmatkům je v současné době preferován termín „karcinoid“ pro všechny neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu bez ohledu na to, jakou substanci produkují. Imunohistologická detekce biologicky aktivních látek produkovaných buňkami karcinoidů významně přispěla k poznání biologických vlastností těchto buněk a histogenetických vztahů karcinoidů, ale pro rutinní diagnostiku je využívána poměrně málo. K tomu přispívá i okolnost, že jeden nádor může produkovat několik různých substancí, a naopak některé nádory jednoznačně vykazující neuroendokrinní diferenciaci neprodukují substanci žádnou. K markerům, které souvisejí s neuroendokrinní diferenciací nádorových buněk, patří chromograniny, především chromogranin A. Chromograniny představují rodinu kyselých polypeptidů, které tvoří podstatnou část solubilních proteinů sekrečních granul endokrinních buněk. Chromogranin A je jedním z hlavních peptidů této skupiny, jeho imunohistologická detekce je dnes v diagnostice karcinoidů rutinně používána. Všechny endokrinní buňky gastrointestinálního traktu vykazují pozitivitu chromograninu A. Stejně tak převážná většina karcinoidů gastrointestinálního traktu vykazuje pozitivitu chromograninu A. Výjimku tvoří část karcinoidů rekta, které mohou vykazovat negativitu tohoto markeru. Přesto je imunohistologický průkaz chromograninu A všeobecně považován za rozhodující pro stanovení diagnózy karcinoidu. Pozitivita chromograninu A je v nádorových buňkách příznačně granulární a v podstatě odpovídá Grimeliovu barvení, výsledky však nejsou ve všech případech identické. Vzhledem k tomu jsou obě zmíněné metody doporučovány v mikroskopické diagnostice karcinoidů jako obligatorní. Jiným antigenem, který je součástí neurosekrečních granul endokrinních buněk gastrointestinálního traktu, je Leu-7 (CD57). Tento antigen je v poslední době uváděn jako významný perspektivní marker karcinoidních nádorů. Jeho imunohistologický průkaz v nádorových buňkách je v diagnostice karcinoidu považován za mimořádně přínosný. Většina karcinoidů gastrointestinálního traktu vykazuje pozitivitu CD57, podobně jako chromograninu A. Distribuce pozitivit obou těchto markerů je však do určité míry rozdílná. Proto průkaz CD57 představuje alternativní možnost zjištění přítomnosti neurosekrečních granul v nádorových buňkách, tedy endokrinní diferenciace nádoru. Pozitivita CD57 může být proto určující pro diagnózu karcinoidu u nádoru, který je chromogranin A negativní. K dalším markerům, které souvisejí s neuroendokrinní diferenciací buněk karcinoidu, patří neuron specifická enoláza a synaptofysin. Neuron specifická enoláza (NSE) byla původně považována za protein, vyskytující se výhradně v centrálním nervovém systému. Později bylo prokázáno, že je přítomna i v buňkách jiných tkání, včetně buněk periferního endokrinního systému a nádorů vycházejících z těchto buněk. Imunohistologická detekce NSE je považována za důležitý faktor v mikroskopické diagnostice karcinoidů gastrointestinálního traktu, i když pozitivita tohoto markeru není zdaleka tak specifická, jak se původně předpokládalo. Přítomnost NSE byla totiž zjištěna i v nádorech, které nevykazují endokrinní diferenciaci, a navíc intenzita barvení a počet pozitivních buněk mohou v karcinoidech vykazovat značnou variabilitu. Pozitivita NSE v karcinoidních nádorech nekoreluje s pozitivitou argentafinní nebo argyrofilní reakce, ani s přítomností markerů souvisejících s neurosekrečními granuly (chromogranin A, CD57). Průkaz NSE může proto přispět k diagnóze karcinoidu v těch případech, kdy nádorové buňky obsahují jen malé množství neurosekrečních

10


granul. Interpretace výsledků imunohistologického vyšetření musí však být v těchto případech vždy pečlivě zvažována a korelována s mikroskopickým obrazem nádoru vzhledem k tomu, že NSE může být pozitivní i v nádorech, které nemají endokrinní původ. Synaptofysin, membránový glykoprotein presynaptických vesikul, je dalším z markerů neuronální diferenciace, v současné době používaných v mikroskopické diagnostice karcinoidů gastrointestinálního traktu. Pozitivita synaptofysinu byla prokázána ve většině těchto nádorů. Imunohistologický průkaz tohoto antigenu může podpořit diagnózu karcinoidu zejména v těch případech, kdy průkaz ostatních markerů není jednoznačný.

2.3

Elektronová mikroskopie

Elektronová mikroskopie přispěla především k rozšíření poznatků o biologii nádorových buněk a o histogenetických vztazích karcinoidů. V současné době je pro diagnostické účely používána spíše výjimečně. Hlavním ultrastrukturálním znakem karcinoidů je přítomnost sekrečních granul v cytoplasmě nádorových buněk. Granula mají charakteristický vzhled, charakterizovaný densním centrem obklopeným světlým halo, jsou ohraničena membránou. V některých případech je morfologický obraz sekrečních granul charakteristický pro určitý sekreční produkt. Praktické využití tohoto poznatku pro bližší charakterizaci karcinoidů se však ukázalo jako problematické. V řadě nádorů jsou sekreční granula pleomorfní, a jejich morfologie neumožňuje proto identifikaci specifického sekrečního produktu. Navíc bylo zjištěno, že v jednom granulu může být přítomno i několik různých humorálních produktů.

2.4.

Rozdíly v morfologii a biologických vlastnostech karcinoidu podle lokalizace

Vzhledem k tomu, že morfologický vzhled i biologické vlastnosti karcinoidu se liší podle jeho lokalizace, jsou většinou gastrointestinální karcinoidy zařazovány do tří skupin podle jejich výskytu na nádory horního, středního a dolního úseku trávicí trubice. Tyto úseky zároveň odpovídají distribuci krevního zásobení: 1) Horní úsek („foregut“) – žaludek a duodenum – a. coeliaca 2) Střední úsek („midgut“) – tenké střevo, cékum, colon ascendens a proximální část transversa – a. mesenterica sup. 3) Dolní úsek – zbývající část colon a rectum („hindgut“) – a. mesenterica inf. 2.4.1 Karcinoidy horního úseku gastrointestinálního traktu Karcinoidy žaludku jsou relativně vzácné. Představují asi 4 % všech karcinoidů gastrointestinálního traktu a jen 0,2 % maligních nádorů žaludku. Vznik žaludečního karcinoidu bývá dáván do souvislosti s jiným onemocněním žaludku, doprovázeným zvýšenou produkcí gastrinu. Jde především o chronickou atrofickou gastritidu, spojenou s enterální metaplazií žaludeční sliznice, nebo o hyperplazii endokrinních buněk. V řadě případů se však karcinoid vyskytuje bez souvislosti s jiným žaludečním onemocněním. Tyto nádory mívají horší prognózu než karcinoidy vznikající v terénu chronické atrofické gastritidy. Predilekční lokalizací žaludečních karcinoidů je fundus. Makroskopicky jsou nádory nejčastěji polypózní, bývají spojeny s mikronodulární hyperplazií

11


endokrinních buněk, relativně často jsou mnohočetné. Mikroskopicky sestávají převážně z anastomozujících pentlicovitých a trabekulárních struktur nebo tvoří drobná solidní hnízda. Někdy se vyskytují i acinární nebo rozetovité struktury. Karcinoidy lokalizované ve fundu vykazují většinou argyrofilii. K nejčastějším humorálním působkům produkovaným žaludečními karcinoidy patří somatostatin, serotonin, ACTH, glukagon, VIP a gastrin. Asi 15 % žaludečních karcinoidů je atypických, tj. vykazují špatnou diferenciaci, jsou značně buněčné, převážně solidně uspořádané. Atypické karcinoidy se vyskytují v těle i v antru. Karcinoidy žaludku metastazují nejčastěji do regionálních lymfatických uzlin, metastazování do dalších orgánů je vzácné. Duodenální karcinoidy jsou rovněž vzácné, představují cca 1–2 % všech karcinoidů gastrointestinálního traktu. Makroskopicky tvoří většinou plošné prominence, a jsou proto relativně často mylně považovány za ektopickou pankreatickou tkáň. Karcinoidy lokalizované v oblasti Vaterovy ampuly působí často biliární obstrukci. Mikroskopická stavba duodenálních karcinoidů je převážně insulární, popřípadě trabekulární, kombinovaná s glandulárními strukturami. Nádory nevykazují argentafinitu, i barvení podle Grimelia bývá negativní. Z humorálních působků produkovaných duodenálními karcinoidy je nejčastější somatostatin, který je téměř výhradně produkován právě nádory v této lokalizaci. K dalším působkům, které mohou být duodenálními karcinoidy produkovány, patří stejně jako v žaludku ACTH, glukagon a gastrin, duodenální karcinoidy však neprodukují serotonin. Biologické chování karcinoidů v této lokalizaci je blízké karcinoidům žaludečním. 2.4.2 Karcinoidy středního úseku gastrointestinálního traktu Karcinoidy tenkého střeva představují nejpočetnější skupinu (cca 50 %) gastrointestinálních karcinoidů. Vzhledem k tomu, že adenokarcinomy tenkého střeva se vyskytují vzácně, patří karcinoidy k nejčastějším maligním nádorům vyskytujícím se v této lokalizaci (60 %). Relativně méně se vyskytují v jejunu, vzácně v Meckelově divertiklu, nejčastější jsou v ileu. Asi ve 30–41 % jsou mnohočetné. Makroskopicky mají karcinoidy tenkého střeva většinou charakter intramurálních nodulů, často vytvářejí i plošné slizniční prominence („knoflíkovitý” tvar), vzácněji jsou polypózní. Velikost nádorů se nejčastěji pohybuje mezi 1 až 3,5 cm. Větší nádory mohou růst cirkulárně a zúžovat lumen střeva. Mikroskopicky mívají relativně uniformní stavbu, jsou tvořeny malými insulárními strukturami, anastomozujícími pruhy, někdy se mohou vyskytnout i struktury tubulární nebo cystické. Často bývá v nádorech bohaté fibrovaskulární stroma. Nádorové buňky vykazují příznačnou argentafinitu i argyrofilii. Imunohistologicky byla v karcinoidech tenkého střeva prokázána produkce řady humorálních působků. Nejčastější je serotonin, dále byla popsána produkce gastrinu, kalcitoninu, dopaminu, noradrenalinu, substance P, enteroglukagonu, ACTH, VIP a somatostatinu. Většina nádorů produkuje více než jeden humorální působek. K nejčastějším kombinacím patří serotonin a substance P nebo serotonin spolu se substancí P a enteroglukagonem. Biologické vlastnosti karcinoidu tenkého střeva jsou dány především jeho velikostí a způsobem růstu. Nádory menší než 1 cm metastazují pouze ve 2 %, zatímco přibližně 80 % nádorů větších než 2 cm zakládá metastázy. Karcinoidy rostoucí v povrchních úsecích střevní stěny (sliznice, submukóza) metastazují v cca 40 %, nádory infiltrující i hlubší vrstvy střevní stěny

12


metastazují v téměř 90 %. Metastázy se najdou nejčastěji v regionálních lymfatických uzlinách a v játrech. Generalizace nádoru do dalších orgánů mimo dutinu břišní je spíše raritní. Karcinoidy céka a proximálního úseku tlustého střeva jsou svými morfologickými a biologickými vlastnostmi prakticky identické s karcinoidy tenkého střeva, dosahují však obvykle větší velikosti, ve většině případů více než 2 cm. Zvláštní skupinu karcinoidních nádorů gastrointestinálního traktu představují karcinoidy appendixu. Jsou relativně časté, tvoří 34 % všech karcinoidů gastrointestinálního traktu, jsou nejčastějšími epitelovými nádory appendixu (90 %). Bývají diagnostikovány především jako náhodný nález při apendektomii (od 0,06 do 0,69 %). Makroskopicky jsou převážně malých rozměrů, většinou kulovité, pravidelné, lokalizované v apikální části appendixu. Nádory lokalizované ve středním nebo proximálním úseku appendixu mohou obliterovat lumen. Mikroskopicky převažují drobně insulární, popřípadě tubulární nebo rosetovité struktury. Vzhledem k tomu, že spektrum humorálních produktů je obdobné jako v jiných úsecích středního úseku střeva, vykazují nádorové buňky apendikálních karcinoidů argentafinitu i argyrofilii. Zvláštností karcinoidů appendixu jsou jejich příznivé biologické vlastnosti. Metastazování těchto nádorů je vzácné, pouze v 1 – 9 % případů jsou zjištěny metastázy, a to převážně pouze v regionálních lymfatických uzlinách. Metastazování do vzdálenějších orgánů je krajně neobvyklé. Vzhledem k příznivým biologickým vlastnostem jsou karcinoidy appendixu klasifikovány jako nádory pouze potenciálně maligní, na rozdíl od karcinoidů v jiných lokalizacích, které jsou klasifikovány jako nádory maligní. 2.4.3 Karcinoidy dolního úseku gastrointestinálního traktu Karcinoidy distální části tlustého střeva jsou poměrně vzácné. Tvoří 7 % všech gastrointestinálních karcinoidů. Bývají větších rozměrů, stejně tak jako karcinoidy céka a proximálního úseku tlustého střeva, nejčastěji kolem 5 cm. Makroskopicky jsou většinou miskovité s centrální ulcerací, nebo polypózní. V mikroskopickém obrazu převažují struktury trabekulární, popřípadě smíšené trabekulární a solidně-tubulární formace. Většina nádorových buněk vykazuje argyrofilii, argentafinní reakce bývá obvykle pouze fokální. Karcinoidy v této lokalizaci mohou produkovat řadu humorálních působků, nejčastější jsou pankreatický polypeptid, somatostatin a glukagon. Značná část nádorů produkuje více působků. Biologické vlastnosti jsou méně příznivé než u nádorů v jiných lokalizacích. To je dáno mimo jiné i skutečností, že nádory zůstávají relativně dlouho asymptomatické a mohou tedy dosáhnout větších rozměrů. Karcinoidy rekta tvoří cca 4 % všech karcinoidů gastrointestinálního traktu. Jsou většinou menších rozměrů, méně než 2 cm. Lokalizovány bývají na přední stěně, popřípadě na stěnách bočních. Jejich makroskopický obraz, histologická stavba i produkce humorálních působků jsou prakticky identické jako u ostatních karcinoidů dolního úseku gastrointestinálního traktu. Biologické vlastnosti rektálních karcinoidů jsou relativně příznivější než karcinoidů lokalizovaných v tenkém nebo tlustém střevě. To může být mimo jiné dáno i okolností, že rektální karcinoidy vyvolávají poměrně brzy klinickou symptomatologii.

13

Plicní karcinoidy

3

Plicní karcinoidy

Doc. MUDr. Milan Rešl, CSc., Fingerlandův ústav patologie, FN Hradec Králové

3.1

Současný pohled na morfologickou diagnostiku

Plicní karcinoidy jsou součástí spektra plicních neuroendokrinních afekcí, vznikající proliferací či nádorovou transformací neuroendokrinní buňky. Tento element je považován za derivát buňky kmenové, jejíž přesná povaha dosud není známa. Velmi pravděpodobně jde o nediferencovanou buňku tracheobronchiálního stromu bazální zóny a v distálnějších partiích o buňku Clarovu a pneumocyt II. typu (Otto a spol., 1997). Její morfologické charakteristiky jsou využívány v onkologické diagnostice. Jde zejména o cytoplasmatická neurosekretorická granula charakteristického ultrastrukturálního vzhledu, korespondující s plasmatickou expresí některých markerů v imunohistochemii, a pozitivně histochemických argyrofilních či argentafinních reakcí. Z této skutečnosti vyplývá i jejich diagnostický význam. Nejdéle užívaný histochemický postup využívá argyrofilie např. v metodě podle Grimelia. Tato metoda, i když s více než 95% pozitivitou v případě karcinoidů, je pro svoji technickou i časovou náročnost v současné diagnostice plicních karcinoidů téměř opuštěna. Podobně je tomu s reakcemi argentafinními. Druhým postupem, imunohistochemickým, je nutno doložit nádorový fenotyp nejméně dvěma markery. Pracovní skupina expertů WHO doporučila nepoužívat neuron specifickou enolázu ani v její monoklonální podobě. Synaptofysin a chromogranin vykazují více než 90% senzitivitu i přijatelnou specificitu. Alternativně lze užít např. Leu-7, GRP, PGP-9,5 nebo A-CAM. Třetí metodikou je ultrastrukturální doklad cytoplasmatických neurosekretorických granul středního průměru 140 nm, který umožňuje definitivní diagnózu zmíněného fenotypu. Jsou velmi hojné u tumorletů a obou typů karcinoidů. Neuroendorinní buňka secernuje velké množství působků, zejména peptidů, ale i enkefalinů či endorfinů, z nichž některé jsou využívány v diagnostické praxi. Do nedávné doby byla značným problémem názvoslovná nejednotnost i nepřesně definovaná kritéria jednotlivých plicních neuroendokrinních afekcí. To ve svých důsledcích vedlo k velmi obtížnému srovnávání diagnostických a tím i léčebných výsledků. V současnosti jsou k plicním neuroendokrinním afekcím řazeny následující obecně akceptované jednotky: 1) tumorlet 2) typický karcinoid 3) atypický karcinoid 4) malobuněčný karcinom (SCLC) 5) velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC). Tyto léze kromě tumorletu jsou vedeny v poslední revizi WHO/IASLC klasifikace plicních nádorů z roku 1999 a mezinárodně akceptovány. Jsou spektrem afekcí různého biologického chování, kdy na straně jedné stojí tumorlet jako benigní nenádorová proliferace, na straně druhé

14

Plicní karcinoidy

pak malobuněčný karcinom s velkobuněčným neuroendokrinním karcinomem jako nádory vysoce maligní. Plicní karcinoidy pak představují tumory s nízkým a středním stupněm malignity. Jsou kódovány podle ICD-O (MKN-O) a SNOMED stejným číselným kódem, M-8240/3 (WHO, 1999). Tvoří asi 3 % všech plicních nádorů (Vadesz a spol., 1993; WHO, 1999). Termín tumorlet zavedl Whitwell v r. 1955. Měl vyjadřovat nádoru podobnou afekci. Pro jeho diagnózu je nezbytný průnik tumorletových buněk bazální membránou bronchu či bronchiolu. Mitotická aktivita zpravidla není přítomna. Jeho odlišení od typické formy karcinoidu je zcela umělé a spočívá v obecně přijaté velikostní hranici do 5 mm pro tumorlet (WHO, 1999). Afekce většího rozměru jsou diagnostikovány jako typický karcinoid. Přítomnost satelitní, S-100 protein pozitivní populace v tumorletu může svědčit pro paraganglionární charakter afekce (Rešl a spol., 1996, 1998). Mnohočetný výskyt tumorletů přichází jednak při: a) chronických zánětech sdružených s významnější vazivovou transformací plicní tkáně b) v periferii karcinoidů c) jako raritní stav, označovaný jako difusní idiopatická hyperplazie neuroendokrinních buněk. Značně nejednotné biologické chování karcinoidů vedlo k jejich revizi a vyčlenění samostatné jednotky atypický karcinoid (Arrigoni a spol., 1972). Jeho poslední revize dále zjednodušila diagnostická kritéria a umožnila jeho odlišení od SCLC a LCCNEC (Travis a spol., 1998; WHO, 1999). Typická forma plicního karcinoidu (typický karcinoid) je charakterizována poměrně pestrou nádorovou stavbou, která je jen výjimečně jednotná v celé afekci. Nejčastěji jde o stavbu solidně trabekulární s tvorbou buněčných hnízd. Jinými mikroskopickými vidy je tvorba rozet, pseudorozet či stavba papilární. Buněčný tvar je častěji polygonální než vřetenobuněčný a nemá vztah k biologickému chování nádoru. Rovněž dosud nebyl prokázán vztah např. onkocytární, světlobuněčné či maleancytární buněčné diferenciace, nebo změn intersticia (amyloid, kalcifikace, osifikace) k prognóze onemocnění. Větší sestavy rovněž zpochybňují horší prognózu u periferně situovaných nádorů. Diagnóza typického karcinoidu je dána jedním z výše uvedených světelně mikroskopických obrazů, který je doplněn o imunohistochemický průkaz neuroendokrinního fenotypu nádorových buněk (viz výše). Imunohistochemický průkaz neuroendokrinní povahy nádorových buněk (viz výše) spolehlivě nahradí vyšetření ultrastrukturální. Neurosekretorická granula středního průměru 140 nm s charakteristickou densní centrální částí a ohraničená jednoduchou membránou jsou hojnou strukturou plasmatické výbavy nádorových buněk karcinoidů. Další buněčné detaily na úrovni elektronmikroskopické nebo imunohistochemické exprese jiných než endokrinních markerů jsou považovány za nespecifické. Proliferační aktivita nádorových buněk hodnocená počtem mitóz v deseti polích velkého zvětšení (HPF) je u typického karcinoidu méně než 2 mitózy. Mitózy se počítají v oblastech nádoru s reprezentativním zastoupením nádorových elementů, tj. s vyloučením oblastí významnějšího zastoupení intersticia či nekróz. Z důvodu různého zejména okulárového vybavení mikroskopů jsou ekvivalentem deseti HPF 2 mm2 nádorové (preparátové) plochy. U typického karcinoidu nesmí být přítomny fokální nekrózy. Poslední revize v této oblasti ukázala, že buněčné a jaderné nepravidelnosti nejsou významnými diagnostickými parametry

15

Plicní karcinoidy

(Trawis a spol., 1998). Přítomnost satelitní S-100 protein pozitivní populace, charakterizující tzv. paraganglionární karcinoid, nemá vztah k biologickému chování nádoru (Rešl a spol., 1996). Obdobně je tomu s expresí bcl-2 onkoproteinu u obou typů karcinoidů (Rešl a spol., 1998). Diagnostika atypického karcinoidu a jeho odlišení od karcinoidu typického, SCLC či LCNEC spočívá ve stanovení mitotické aktivity nebo průkazu fokálních nekróz. Mitotická aktivita byla stanovena v rozmezí od 2 do 10 mitóz v 10 HPF nebo 2 mm2 hodnocené vitální tkáně/preparátové plochy (WHO, 1999). Alternativním kritériem je přítomnost fokálních nekróz, tj. přítomnost samostatných nekróz opravňuje ke stanovení diagnózy atypického karcinoidu i při nižším mitotickém počtu. Jde o výjimečný stav, který obvykle nebývá nalézán při vyšetření většího množství materiálu. Přítomnost rozetových formací se jeví jako statisticky významný a prognosticky příznivý faktor, na rozdíl od větších rozměrů nádoru (průměr nad 30 mm) a ženského pohlaví (Beasley a spol., 2000). Imunohistochemický nebo ultrastrukturální průkaz neuroendokrinní povahy nádorových buněk je stejný jako u typického karcinoidu. Zvláštní problematikou je cytologická diagnostika plicních karcinoidů nebo diagnostika z necytologického materiálu malých objemů. 1) Diagnostika z cytologického materiálu (kartáčkový slizniční stěr, endoskopická punkce, transthorakální jehlová punkce). Mělo by jít pouze o rámcovou diagnózu karcinoidu jako neuroendokrinní afekce, tj. karcinoid ano/ne. Další typizace do zmíněných dvou podtypů se neprovádí. 2) Diagnostika z materiálu necytologického charakteru, avšak malých objemů (jehlová biopsie průměru 20 G, fibroendoskopie). Měly by platit stejné zásady jako v ad 1). V naprosté většině případů není možná diagnostika obou subtypů. Je vhodné doplnění diagnostického postupu imunohistochemickým nebo ultrastrukturálním vyšetřením. Tyto metodiky opravňují ke konečné diagnóze karcinoidu i jeho onkologické kodifikaci. Cytologická diagnostika plicních karcinoidů má několik zvláštností daných možnou intrabrochiální propagací tumoru i jeho stavbou. Intrabronchiálně se propagující karcinoidy jsou často opatřeny vazivovým pouzdrem s naléhajícím epitelem, který může vykazovat řadu změn. Tato skutečnost vysvětluje poměrně častou negativitu či chybnou diagnózu v metodě kartáčkového slizničního stěru. Nádorové pouzdro může být také příčinou diagnostických nesnází v cytologii pomocí endoskopické jehlové punkce. Jiným problémem endoskopické diagnostiky karcinoidu je časté krvácení během odběru. Není dáno vyšším cévním zásobením nádoru, jak je často udáváno, ale poraněním cév zmíněného vazivového pouzdra nádoru, které bývají většího kalibru. Situace transthorakální tenkojehlové biopsie naráží pouze na onkologickou diferenciální diagnostiku. Vzhledem k tomu, že objemově jde o minimální množství získané tkáně, je nezbytné zhotovení sériových řezů k prvnímu řezu z tzv. cytobloku pro běžné barvení hematoxylinem a eozinem. Opomenutí této skutečnosti vede ve většině případů k tzv. vykrájení vyšetřovaného materiálu a nemožnosti následného imunohistochemického průkazu neuroendokrinní povahy nádoru.

16

Plicní karcinoidy

V poslední době je intenzivně rozpracovávána oblast detekce proliferační aktivity nádorových buněk (Rudolph a spol., 1998; Rešl a spol. 2001) i některých pomocných markerů z oblasti antionkogenů či onkoproteinů (Brambilla a spol., 1997; Rešl a spol., 1998; Zirbes a spol., 1998). Výsledky dosud nejsou v takové podobě, aby byly použitelné v širší diagnostické praxi.

3.2

Návrh standardu morfologické diagnostiky plicních karcinoidů

Základní diagnostické charakteristiky by měly vycházet ze třetího vydání WHO/IASLC klasifikace plicních tumorů (1999), které je obecně akceptováno a zaváděno do praxe. Plicní karcinoidy jsou děleny do dvou jednotek: • Karcinoid typický • Karcinoid atypický Oba typy tumorů jsou považovány za maligní, vykazující nízký a střední stupeň malignity. Jsou kódovány podle ICDO-O (MKN-O) a SNOMED stejným číselným kódem 8240/3. 1) Diagnostika z cytologického materiálu (kartáčkový slizniční stěr, endoskopická punkce, transthorakální jehlová punkce). Mělo by jít pouze o rámcovou diagnózu karcinoidu jako neuroendokrinní afekce, tj. karcinoid ano/ne. Další typizace do zmíněných dvou podtypů se neprovádí. 2) Diagnostika z materiálu necytologického charakteru, avšak malých objemů (jehlová biopsie průměru 20 G, fibroendoskopie). Měly by platit stejné zásady, jako v ad 1). V naprosté většině případů není možná diagnostika obou subtypů. Diagnostický postup je vhodné doplnit o imunohistochemické nebo ultrastrukturální vyšetření. Tyto metodiky opravňují ke konečné diagnóze karcinoidu a jeho onkologické kodifikaci. Průkaz neuroendokrinního charakteru afekce je prováděn dvojím metodickým postupem: a) Imunohistochemickou metodou je nutné doložit nádorový fenotyp nejméně dvěma markery. Pracovní skupina expertů WHO doporučila nepoužívat neuron specifickou enolázu a to ani její monoklonální formu. Synaptofysin a chromogranin A vykazují více než 90% senzitivitu i přijatelnou specificitu. Alternativně lze užít např. Leu-7, GRP, PGP-9,5 nebo A-CAM. b) Ultrastrukturální doklad plasmatických neurosekretorických granul středního průměru 140 nm umožňuje definitivní diagnózu. Typizace karcinoidů do obou jeho subtypů je zpravidla možná až po extenzivním mikroskopickém vyšetření většího množství nádorové tkáně získané thorakoskopicky nebo z thorakotomie. Pro definitivní diagnózu karcinoidových subtypů je nutné stanovení mitotické aktivity v konvenčně silných řezech barvených HE či průkaz fokálních nekróz. Mitózy se počítají v oblastech nádoru s reprezentativním zastoupením nádorových elementů, tj. s vyloučením oblastí významněji zastoupeného intersticia či nekróz. Četnostní interval 2 až 10 mitóz v deseti polích velkého zvětšení nebo ekvivalentu 2 mm2 vymezuje atypický karcinoid proti karcinoidu typickému, malobuněčné-

17

Plicní karcinoidy

mu karcinomu i velkobuněčnému neuroendokrinnímu karcinomu. Typický karcinoid vykazuje mitotickou aktivitu do dvou mitóz v 10 HPF nebo 2 mm2. Druhou charakteristikou, která umožňuje stanovení diagnózy atypický karcinoid, jsou fokální nekrózy, které nejsou přítomny v typickém karcinoidu. Další mikroskopické charakteristiky, dříve vedené jako Arrigoniho kritéria a užívané pro typizaci karcinoidů, by neměly být ze známých důvodů užívány. Přítomnost rozetových formací u atypického karcinoidu se jeví jako statisticky významný a prognosticky příznivý faktor. Další mikroskopické charakteristiky týkající se buněčného tvaru či intersticiálních změn nejsou významné pro prognózu. Diagnostický postup při zpracování materiálu získaného radikálnější chirurgickou léčbou, tj. nejméně lobektomií, by měl zahrnovat extenzivní vyšetření uvedenými metodami. Součástí morfologického výsledkového protokolu musí být informace umožňující stanovení stupně pokročilosti základního onemocnění.

Literatura: 1. Arrigoni MG, Woolner LB, Bernatz PE. Atypical carcinoid tumors of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg. 1972;64: 413–421. 2. Beasley MB, Thunnissen FBJM, Brambilla E, Hasleton P, Steele R, Hammmar S, Colby TV, Shepard M, Shimosato Y, Koss MN, Falk R, Travis WD. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases. Hum Pathol. 2000;31:1255–1265. 3. Brambilla E, Negouescu A, Gazzeri S, Lantuejoul S, Moro D, Brambilla S, Coll JL. Apoptosis-related factors p53, Bcl2, and Bax in neuroendocrine lung tumors. Am J Pathol. 1996;149:1941–1952. 4. Costes V, Marty-Ane Ch Picot M, Ch Serre I, Pujol JL, Mary H, Baldet P. Typical and atypical bronchopulmonary carcinoid tumors: a clinicopathologic and Ki-67-labeling study. Hum Pathol. 1995;26:740–745. 5. Otto WR. Lung stem cells. Int J Exp Pathol. 1997;78:291–310. 6. Rešl M, Král B, Šimek J, Bukač J. S-100 protein positive (sustentacular) cells in pulmonary carcinoid tumorlets: a quantitative study of 24 cases. Path Res Pract. 1998;192:414–418. 7. Rešl M, Bukač J, Šimek J, Král B. Satelitní buňky v plicních karcinoidových tumorletech a karcinoidech, Čs. Patol. 1996;32:97–101. 8. Rešl M, Friedmann I, Šimek J, Chrobok V, Bukač J, Plíšková L. Pulmonary paraganglioid carcinoids and bcl-2 oncoprotein expression. End Pathol. 1998;9:149–157. 9. Rešl M, Šimek J, Bukač J, Rothrőckel P, Šiller J. DN: A topoisomerase II-alpha in pulmonary carcinoid tumors. Path Res Pract (in press). 10. Rudolph P, Peters J, Lorenz D, Schmidt P, Parwaresch R. Correlation between mitotic and Ki-67 labeling indices in paraffin-embedded carcinoma specimens. Hum Pathol. 1998;29:1216–1222. 11. Trawis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal A, AAAA, Koss M N. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol. 1998;22:934–944. 12. Vadesz P, Palffy G, Egervazy M, Schaff Z. Diagnosis and treatment of bronchial carcinoid tumors: clinical and pathological review of 120 operated patients. Eur J Cardiothorac Surg. 1993;7:8–17. 13. World Health Organization. Histological typing of lung and pleural tumors. Geneva: World Health Organization 1999. 14. Zirbes TK, Lorenzen J, Baldus SE, Moenig SP, Wolters U, Ottlik A, Thiele J, Hoelscher AH, Dienses HP. Apoptosis and expression of bcl-2 protein are inverse factors influencing tumour cell turnover in primary carcinoid of the lung. Histopathology. 1998;33:123–128.

18

Radionuklidová diagnostika karcinoidu

4


Doc. MUDr. Jiří Prášek, CSc., Nukleární medicína, FN Brno – Bohunice V diagnostice nádorů se nejčastěji používají konvenční diagnostické zobrazovací techniky, jako jsou například rentgenové snímky, výpočetní tomografie (CT), ultrasonografické vyšetření (USG) a magnetická rezonance (MRI). U celé řady nádorů mohou významným podílem přispět i techniky radionuklidové. V poslední době bylo vyvinuto několik radionuklidových receptorových diagnostických technik využívajících značené peptidy. Na rozdíl od konvenčních zobrazovacích technik (RTG, CT, USG, MRI), které zobrazují většinou anatomické poměry ve sledované oblasti, receptorová scintigrafie pomocí značených peptidů poskytuje informaci o fyziologických vlastnostech tkáně, o přítomnosti receptorů. Proto může v řadě situací přinést diagnostické informace i tam, kde jsou konvenční zobrazovací techniky neúspěšné. Jednou z typických indikací je diagnostika pomocí somatostatinových receptorů. Somatostatin je peptidový hormon existující ve dvou různých formách – jako molekula se 14 nebo 28 aminokyselinami. Nachází se především v hypothalamu, mozkové kůře, v mozkovém kmeni, v zažívacím traktu a v pankreatu. V současné době je známo pět subtypů somatostatinových receptorů. V klinické diagnostice se využívá subtyp 2, na který se váže syntetický analog somatostatinu, označovaný jako octreotid. Modifikací aminokyselin v molekule octreotidu je zpomalena enzymatická degradace a poločas vylučování z organismu je 90–120 minut (u nativního somatostatinu to jsou 2–3 minuty). Octreotid je možno značit 123I nebo 111In. Častěji používaným postupem je značení octreotidu 111 In s využitím DTPA (111In- Pentetreotide – OctreoScan). V diagnostice karcinoidu je využíván OctreoScan již delší dobu. Typicky se udává senzitivita tohoto vyšetření 85–95 %, velkou výhodou je mimo jiné i celotělový scan, který dovoluje diagnostikovat po jediné i. v. aplikaci distribuci somatostatin pozitivních tkání v celém těle. Patologický nález při scintigrafii je představován ložiskovým nahromaděním radioaktivity svědčícím pro přítomnost somatostatinových receptorů. V případě pozitivity je vysoká pravděpodobnost, že terapie farmaky vážícími se na somatostatinové receptory bude úspěšná. Vzhledem k ceně tohoto vyšetření není vhodné provádět scintigrafii OctreoScanem jako screeningové vyšetření.

4.1

Biodistribuce OctreoScanu

Za 2 hodiny po i. v. aplikaci OctreoScanu je nejvyšší radioaktivita v ledvinách (5,6 %), duodenu (2,9 %) a játrech (1 %). Asi 63 % aplikované radioaktivity se z těla vyloučí během 2 hodin. Za 24 hodin po aplikaci je 91 % aplikované radioaktivity z těla vyloučeno, maximální radioaktivita je v ledvinách a céku, menší je v pankreatu, játrech, dvanáctníku a tlustém střevě. Po 48 až 72 hodinách po aplikaci je 95 % radioaktivity vyloučeno z těla.

19


4.2

Provedení scintigrafie OctreoScanem

Indikace Scintigrafie OctreoScanem je kromě diagnostiky karcinoidu používána i v diagnostice gastro-entero-pankreatických nádorů (GEP), neuroendokrinních tumorů apod.

Kontraindikace Nejsou známy specifické kontraindikace, je třeba s rozvahou indikovat vyšetření u mladých pacientů a dětí. Vzhledem k tomu, že část radiofarmaka se vylučuje ledvinami, je třeba u pacientů se sníženou funkcí ledvin snížit množství aplikované radioaktivity.

Příprava pacienta Žádná specifická příprava pacienta není potřeba. Během sledování po aplikaci OctreoScan je důležité použití projímadel – zlepší se vyprázdnění střev a mizí falešně pozitivní nálezy v této lokalitě.

Parametry pro akvizici dat pro scintigrafii 111 In octreotidem Aplikovaná aktivita asi 200 MBq Provádět planární snímání a SPECT na kameře s velkým zorným polem Kolimátor: paralelní pro střední energie Okno: 20 % pro 172 keV a 245 keV

Planární celotělový scan a. b. c. d.

Přední i zadní projekce Matice 128 × 128 Snímky hlavy a hrudníku za 24 h po aplikaci 300 000 imp. (nebo max. 15 min) Snímky hlavy a hrudníku za 48 h po aplikaci 15 min na jeden snímek

SPECT a. Matice 64 × 64 nebo 128 × 128 b. Krok 3 stupně c. 45–60 s na snímek

20


Obr. č. 1: Normální celotělový scan po aplikaci OctreoScanu

Obr. č. 2: Mnohočetná ložiska karcinoidu po aplikaci OctreoScanu

21

Laboratorní diagnostika karcinoidu

5

LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA KARCINOIDU

Prof. MUDr. Václav Zamrazil, DrSc., Endokrinologický ústav, Praha

5.1

Úvodní poznámky

Karcinoid představuje z hlediska diagnostiky obtížný a komplexní problém. Vyplývá to v podstatě z jeho biologických vlastností: 1. Na rozdíl od klasických hormonálně aktivních tumorů vycházejících z difuzního (disperzního) endokrinního systému (označovaného dříve jako APUD systém), kde klinicky převažují projevy hypersekrece jednoho konkrétního hormonu, podle které se nádor označuje (gastrinom, inzulinom, somatostatinom, glukagonom, vipom atd.), u karcinoidu je situace odlišná. Klasický karcinoid produkuje především serotonin, dále kalikrein (který se metabolizuje na bradykinin), dále prostaglandiny a za určitých okolností celou řadu tzv. gastrointestinálních hormonů např. gastrin, somatostatin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), neurotensin, gastrin - releasing polypeptide (GRP), pankreastatin atd.). Zvýšení těchto peptidů záleží na lokalizaci tumoru a jeho diferenciaci, eventuelně ovlivnění léčbou (Calhoun, 2003). Dále produkuje peptidové a proteinové látky, které nejsou řazeny do skupiny gastrointestinálních hormonů (CRF – corticotropin releasing hormone, ACTH – adrenokortikotropní hormon, TRH – thyreotropin releasing hormone atd.). U převažujícího postižení kardiopulmonálního systému při bronchiální lokalizaci výrazně stoupá hladina atriálního natriuretického peptidu (ANP) – Zuetenhorst 2003. 2. Biologické chování obecně, a také produkce metabolicky a hormonálně aktivních látek, se značně liší podle lokalizace nádorů. Je známo, že karcinoid lokalizovaný distálně (tlusté střevo, konečník) má obvykle klinicky nevýznamnou sekreci biologicky aktivních látek. V těchto případech laboratorní diagnostika často selhává. Tyto formy jsou obvykle diagnostikovány až na základě cytologického nebo morfologického vyšetření. Nádory lokalizované proximálně (žaludek, duodenum) produkují obvykle klasické spektrum biologicky aktivních látek, nádory lokalizované v pankreatu a v ileocekální oblasti častěji produkují spektrum gastrointestinálních hormonů. Zvláštní skupinu z hlediska klinického obrazu i laboratorní diagnostiky představují karcinoidy lokalizované v plicích. Zde jsou obvykle prokazatelné laboratorní ukazatele onemocnění v poměrně časných fázích (odpadá hepatální extrakce hormonálně aktivních látek, na rozdíl od tumorů lokalizovaných v portální oblasti). 3. Tumory lokalizované v portálním oběhu se obvykle projevují klinickými příznaky z nadprodukce biologicky aktivních látek až ve stadiu jaterních metastáz. V časných fázích, kdy je tumor omezený na oblast portálního oběhu, jaterní parenchym obvykle metabolizuje (rozloží) převážnou část produkovaných biologicky aktivních látek. Z toho vyplývá omezení laboratorní diagnostiky v časných fázích takto lokalizovaných tumorů.

22


5.2

Vztah sekrece biologicky aktivních látek ke klinické symptomatologii

Podezření na karcinoid vychází kromě možných projevů z porušené pasáže gastrointestinálním traktem, které je společné pro všechny tam lokalizované tumory, také z různých klinických příznaků. Z nich nejnápadnější jsou: 1. syndrom flushe (zrudnutí a pocity horka přicházející záchvatovitě). V současné době není prokázána jediná určitá látka, která by tyto potíže vyvolávala. Předpokládá se, že podstatnou roli hrají různé kininy (neuropeptidy, neurokininy, substance P) a histamin. 2. průjmy patří obvykle k příznakům, které nemocné nejvíce zatěžují, jsou imperativní a jejich četnost může dosahovat až několika desítek denně. Na jejich vyvolání se pravděpodobně podílí převážně serotonin a prostaglandiny. 3. postižení respiračního a kardiovaskulárního systému (bronchokonstrikce, plicní hypertenze, fibrózní změny endokardu). Na nich se podílí hlavně zvýšená sekrece serotoninu, bradykininu a substance P a pravděpodobně ANP (síňový natriurický peptid) – Zuetenhorst (2003).

5.3

Základy laboratorní diagnostiky karcinoidů

Jak vyplývá z předchozích poznámek, je tato diagnostika v časných fázích nádorů obvykle obtížná. Negativní nebo hraniční výsledky onemocnění v žádném případě nevylučují. Při hraničních nebo negativních výsledcích neexistují v diagnostice karcinoidu žádné propracované stimulační testy. Při opakovaných pozitivních nálezech je nutno provést lokalizační vyšetření včetně vyloučení (nebo potvrzení) jaterních metastáz, jak je uvedeno v jiných kapitolách. V nejasných případech se doporučuje opakovat vyšetření za 2–3 měsíce. Základním diagnostickým postupem je průkaz hlavně zvýšené sekrece serotoninu, která je pro karcinoid typická. Přímé určování serotoninu v plasmě, nebo ještě lépe v trombocytech (Kirshbom – 1999) je jednak metodicky obtížné, jednak hladiny značně kolísají vzhledem ke krátkému biologickému poločasu serotoninu v plasmě. Proto je základním postupem laboratorní diagnostiky karcinoidu vyšetřování denního odpadu jeho hlavního metabolitu kyseliny 5-hydroxyindoloctové v moči za 24 hodin Před tímto vyšetřením se doporučuje 2–3denní vynechání potravin bohatých na serotonin (banány, ořechy, ananas, rajčata) a vysazení antihistaminik, antihypertenziv a neuroleptik. Rozmezí normálních hodnot: • serotonin v plasmě: 20–240 µg/ml • 5-hydroxyindoloctová kyselina: normální rozmezí 8–20 µmol/l, jednoznačný průkaz karcinoidu nad 50 µmol/l Protože karcinoid často produkuje celou řadu hormonálně aktivních substancí, uvedených výše, může k jeho diagnostice přispět průkaz zvýšené hladiny těchto látek. Platí to zejména pro karcinoid lokalizovaný proximálně v zažívacím systému a v plicích. Pro úplnost uvádíme hodnoty některých z těchto hormonálně aktivních látek: • antidiuretický hormon (ADH): hodnota v plasmě 0,8–6,0 ng/l • gastrin: koncentrace v séru 20–150 µg/l (před vyšetřením omezit stravu bohatou na bílkoviny)

23


• glukagon: normální hodnoty v plasmě 30–80 pmol/l. Hodnota ovlivněna glukózovou tolerancí • somatostatin: normální hodnota v séru 10–33 pmol/l • natriurický hormon - výsledky značně kolísají vlivem různých fyziologických i patologických okolností a také použité metodiky. Podobně jako u předchozích látek je nutno konzultovat příslušnou laboratoř o rozmezí jejích normálních hodnot. Laboratorní diagnostika komplexu nádorových chorob, označovaných souhrnně jako karcinoid, nesplňuje v současné době požadavky klinických pracovišť. Vyplývá to samozřejmě z povahy onemocnění a ze současných laboratorních možností. Logicky nechybí snahy tyto možnosti rozšiřovat. Za velice perspektivní se považuje v současné době zejména stanovení chromograninu A. Ten je podle novějších literárních údajů základem klinické diagnostiky karcinoidu (Grandberg 1998, Oberg 1999 a AbouSaif 2003). Je proto nezbytné zavést stanovení chromograninu A do spektra rutinního laboratorního vyšetření všech center, které se budou problematikou karcinoidu zabývat. V současné době je u nás dostupnost nových metod malá a stanovení klinického významu pro časnou diagnostiku karcinoidu bude vyžadovat podrobnější studie na větším počtu nemocných v různých fázích vývoje choroby. Při monitorování efektu léčby (chirurgická, somatostatinové deriváty, interferon, klasická cytostatická léčba) se běžně využívá sledování močové exkrece kyseliny 5-hydroxyindoloctové, v budoucnosti jistě i určování chromograninu A a sledování dynamiky zvýšených hladin výše uvedených hormonů.

Literatura 1. AbouSaif A et al. Prospective study of the ability of seriál measuresment of serum chromogranin A and gastrin to detected changes in tumor border in patients with gastrinome. CANCER. 2003;98:249–261. 2. Arnold R. Medical Treatment of Metastasizing Carcinoid Tumors. WORD J. SURG. 1996;20:202–207. 3. Calhoun K et al. Serum peptide profiles in patients with carcinoid tumors. AMER. J. SURG. 2003;186:28–31. 4. Grandberg D et al. Clinical symptoms, hormone profiles, treatment, and prognosis in patients with gastrice carcinoids. GUT. 1998;43:223–228. 5. Herold G a spol. VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ. 2000;Petr Dlouhý, Praha 2000. 6. Hrnčiar J a kol. Endokrinné a hormonálno-metabolické choroby. CENTROMEDIAN. Slovensko 2000. 7. Jensen RT. Carcinoid and pancreatic endocrine tumors: recent advances in molecular pathogenesis, localization, and treatment. CURR OPIN ONCOL. 2000;12:368–377. 8. Mao CY et al. Carcinoid tumors of the pancreas - status report based in two cases and review of the word’s literature. INT J. PANCREATOL. 1998;2:154–164. 9. Stárka L a kol. ENDOKRINOLOGIE. Maxdorf Praha 1997. 10. Zuetenhorst JM et al. Carcinoid heart disease. CANCER. 2003;97:1609–1615.

24

Diagnostické postupy u karcinoidů v gastrointestinální lokalizaci

6


Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc., Gastroenterologické centrum VFN, IV. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

6.1

Úvodní poznámky

Jak bylo uvedeno v úvodu, jednou z vlastností, především maligních endokrinně aktivních karcinoidů, je stimulace tvorby vaziva hlavně v dutině břišní a na endoteliální výstelce srdce a cév. Výrazná fibroprodukce v dutině břišní bývá příčinou útlaku okolních orgánů včetně retroperitoneálních struktur, a také mechanické poruchy pasáže na tenkém a na tlustém střevě. Z výše uvedeného je zřejmé, že bolestivý syndrom a poruchy vyprazdňování jsou u pacientů postižených maligní formou karcinoidu komplexní povahy a při jejich řešení je potřeba nejen podrobné anamnézy, ale také celé řady komplementárních vyšetření. Diagnostika karcinoidu je téměř vždy komplikovaná a zdlouhavá. Celý algoritmus vyšetření se snaží klinikovi odpovědět na několik základních otázek: 1. Je symptomatologie nemocného způsobena endokrinně aktivním nádorem charakteru karcinoidu, nebo jde o projevy neurovegetativní lability? 2. Je prokázaný karcinoid hormonálně aktivní a jaký je staging onemocnění? Jde o solitární, vícečetný nádor, nebo je onemocnění projevem mnohočetné endokrinní adenomatózy? Jak je vidět z položených otázek, setkává se klinický gastroenterolog s nejméně dvěma klinickými situacemi, které je potřeba řešit. První je klinicky vyjádřený karcinoidový syndrom (zarudnutí v obličeji a pocení, bolesti v břiše a průjmy, záchvatovitá spastická dušnost). Druhou možností je situace, kdy při endoskopickém výkonu nebo při laparotomii byl nalezen tumor, který byl histologicky verifikován jako neuroendokrinní nádor s rysy karcinoidu. Podle lokalizace a velikosti nádoru, klinické symptomatologie a histologické struktury je pak použit určitý vyšetřovací postup.

6.2

Lokalizace karcinoidu v GIT

Karcinoidové nádory mají odlišné chování především v závislosti na lokalizaci v gastrointestinálním traktu. Nádory vycházející z předního střeva (bronchiální strom, žaludek a duodenum) jsou v anglosaské literatuře označovány jako foregut-carcinoids. Sem řadíme karcinoidy s lokalizací v bronchiálním stromu a plicích, žaludku a proximálním duodenu. Nádory v této lokalizaci produkují serotonin jen výjimečně a velmi často jsou endokrinně inaktivní. Karcinoidy, které vycházejí z tzv. střední části embryonálního primitivního střeva (midgut-carcinoids), se chovají daleko agresivněji, v drtivé většině případů jsou maligní a mají zachovanou tvorbu endokrinně aktivních látek, včetně serotoninu. Mezi tyto nádory patří karcinoidy tenkého střeva a pravého tračníku (mimo appendixu). Zbylá část trávicí trubice, levý tračník a rektum je založena z tzv. zadního střeva (hindgut) a v této oblasti buňky, které dávají vznik karcinoidovým nádorům, nemají žádný biochemický potenciál syntetizovat serotonin,

25


a pakliže vůbec jsou schopny produkovat nějaký působek, tak je to výjimečně somatostatin nebo YY peptid. Pro diagnostiku je důležité, že všechny tři typy gastrointestinálních karcinoidů mohou tvořit a uvolňovat chromogranin A, choriogonadotropní hormon a substanci P. Plně vyjádřený karcinoidový syndrom je obvykle projevem metastatického postižení jater a (nebo) mezenteriálních uzlin, nebo je vzácným nemetastatickým projevem nediseminovaného karcinoidu vycházejícího z plic.

6.3

Je symptomatologie nemocného projevem hormonálně aktivního karcinoidu (syndrom serotoninismu) nebo jde o projevy neurovegetativní lability?

Nejčastějšími příznaky jsou záchvatovité bolesti břicha s vazomotorickými kožními projevy (zarudnutí, slzení, bolest hlavy, bušení srdce), s průjmy a popřípadě s dušností. Cílem vyšetření je prokázat zvýšenou tvorbu a uvolňování biologicky aktivních látek do krve nebo do moči. Chromogranin A je substance složená nejméně ze tří kyselých glykoproteinů a je lokalizována společně s endokrinně aktivními peptidy ve vezikulách neuroendokrinních buněk. Podle prací z poloviny osmdesátých let se zvýšené koncentrace chromograninu může využít jako časného a relativně spolehlivého markeru přítomnosti neuroendokrinního nádoru. Jeho výhoda je v tom, že je tvořen karcinoidy ve všech lokalizacích trávicí trubice. Serotonin a 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA) jsou významně zvýšeny u endokrinně aktivních neuroendokrinních nádorů vycházejících z tenkého střeva. V klinické praxi se využívá exkrece metabolitu serotoninu (5-hydroxytryptamin) – 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči za 24 hodin. Jde o relativně spolehlivý marker, který může sloužit i jako prognostický ukazatel. Plasmatické hladiny serotoninu se nevyužívá, protože látka má velmi nepravidelné koncentrace v krvi a krátký biologický poločas. Neuropeptid K patří mezi tachykiny a je částečně odpovědný za klinické projevy flushe. Běžně se nestanovuje. Choriogonadotropní hormon je zvýšen v séru u některých pacientů, u karcinoidů z předního (foregut) a zadního (hindgut) střeva bývá zvýšena podjednotka α. U nádorů vycházejících z tenkého střeva (midgut carcinoids) jsou zvýšeny α i β podjednotky. Odpovědí na uvedenou otázku je provedení stanovení 5-HIAA v moči po 24hodinovém sběru a předchozí dietě a vynechání léků. Možné je doplnit i stanovení chromograninu A v séru. Jsou-li pozitivní hodnoty, musí se provést US (CT) jater a celotělový OctreoScan 111In. Při negativním výsledku je nutné uklidnit nemocného a zahájit symptomatickou terapii.

6.4

Jaký je staging prokázaného karcinoidu, je hormonálně aktivní?

Při endoskopickém vyšetření nebo při laparotomii (apendektomii) byl zjištěn nádor charakteru karcinoidu. V této situaci je nutné přihlédnout především k lokalizaci a velikosti nádoru. Ke zjištění stagingu onemocnění využíváme zobrazovacích metod. Zvláštní postavení má OctreoScan 111 In, který slouží nejen k detekci ložiska, ale zároveň je předpokladem pro zavedení terapie. Výpočetní tomografie (CT) slouží k detekci metastáz v játrech a umožňuje posoudit postižení mezenteriálních uzlin a retroperitonea. Podobný význam má magnetická rezonance (MR).

26


Pozitronová emisní tomografie (PET) je velmi citlivou metodou, která je schopná rozpoznat velmi malá ložiska v játrech (větší než 5 mm). OctreoScan 111In je založen na tom, že více než 90 % karcinoidů tenkého střeva exprimuje somatostatinové receptory (SST1–5). Z pěti známých receptorů je podstatná vazba na SST2. Vyšetření je důležité nejen pro určení lokalizace nádoru, ale také proto, že přítomnost receptorů je důležitá pro užití analogů somatostatinu v dlouhodobé terapii karcinoidu a pouze obsazení receptoru SST2 je schopno zablokovat uvolňování hormonů. K zobrazení hormonálně aktivního nádoru lze využít i MIBG 131I (m-iodobezylguanidin), který se používá k detekci feochromocytomů a neuroblastomů. 6.4.1 Karcinoid žaludku Může se rozdělit do tří skupin. Prvním typem je karcinoid ve vícečetných drobných ložiscích, postihující fundus a tělo žaludku. Endoskopicky mají ložiska vzhled drobných několikamilimetrových polypoidních prominencí. Vznik nádoru je spojen s hypergastrinemií, ke které dochází v rámci chronické autoimunitní gastritidy typu A nebo v rámci Zollinger-Ellisonova syndromu. Chování nádoru je obvykle benigní, nezakládá vzdálené mestatázy a prakticky nikdy není endokrinně aktivní. Druhý typ představuje sporadický karcinoid žaludku, který není spojen s hypergastrinemií. Tento nádor se prezentuje komplikacemi, jako je krvácení z horní části GIT, penetrací nebo perforací vředu. Při endoskopii je zjištěn různě velký, solitární vředovitý defekt. Chová se maligně, recidivuje a zakládá vzdálené metastázy. Endokrinní aktivita není obvyklá. Třetí typ žaludečního karcinoidu je jeho nejvzácnější varianta, kde se objevuje v rámci mnohočetné endokrinní adenomatózy (MEA-1) ještě s jinými nádory (příštítných tělísek, hypofýzy, gastrinomu). Diagnostika se opírá o gastroskopický nález a histologické vyšetření. Při stagingu onemocnění vedle zobrazovacích metod (CT, MR) je nutné provedení endoskopické ultrasonografie, která posoudí invazi nádoru do stěny žaludku a umožní rozhodnutí o volbě další terapie (endoskopická resekce nebo chirurgická léčba). Posouzení laboratorních známek endokrinní aktivity je součástí diagnostického programu, stejně jako pátrání po současně se vyskytujících jiných nádorech (příštítná tělíska, hypofýza). 6.4.2 Karcinoid proximální části duodena (bulbus a oblast Vaterské papily) Je relativně benigní, nemá endokrinní aktivitu a může být podobně jako v žaludku vícečetný. Karcinoid se relativně často vyskytuje v oblasti Vaterské papily, kde může být příčinou obstrukčního ikteru nebo recidivujících akutních pankreatitid. Diagnostika je založena na průkazu polypoidní solitární nebo vícečetné léze v proximální části duodena. Při lokalizaci na Vaterské papile je nutné provedení ERCP vyšetření. Endosonografie je optimální metodou pro staging nádoru a volbu dalšího terapeutického postupu. Další opatření se neliší od jiných lokalizací karcinoidu.

27


6.4.3 Karcinoid tenkého střeva a appendixu Nádory vycházejí ze středního střeva z doby embryonálního vývoje je možné je rozdělit do dvou skupin s naprosto odlišným biologickým chováním a prognózou. Karcinoid v appendixu je nejčastější lokalizace karcinoidů v gastrointestinálním traktu vůbec. Typicky bývá nalezen zcela náhodně při provedené apendektomii. Je-li karcinoid menší než 20 mm a lokalizovaný v apexu appendixu, není nutné dělat žádná dodatečná opatření. Tento typ nádoru je téměř vždy hormonálně inaktivní a chová se benigně. Provedená apendektomie je dostatečným výkonem. U nádorů lokalizovaných v bazi appendixu a zvláště u nádorů větších než 20 mm je tendence zakládat pozdní metastázy a lokálně recidivovat. V tomto ohledu je nutná trvalá dispenzarizace a provedení stagingu choroby pomocí CT nebo MR břicha, OctreoScanu, a rovněž je třeba doplnit kontrastní rentgenové vyšetření tenkého střeva (enteroklýza) a koloskopii. Obvykle apendektomie není dostačujícím výkonem a je potřeba ji doplnit o ileocékální resekci nebo hemikolektomii. Karcinoid tenkého střeva je téměř vždy maligní, a to bez ohledu na velikost nádoru v době diagnózy. Nejčastěji je lokalizován v distálním ileu nebo v ileocékální oblasti. Velmi často je endokrinně aktivní, zakládá vzdálené metastázy, lokálně recidivuje a vede ke značné tvorbě vaziva v dutině břišní. Vždy je potřeba doplnit RTG tenkého střeva metodou enteroklýzy, stanovit staging choroby pomocí CT nebo MR, event. PET, OctreoScan je nutný. Laboratorní stanovení chromograninu A (B), odpady 5-HIAA v moči za 24 hodin jsou nezbytné. Koloskopické a gastroskopické vyšetření je rovněž vhodné, cílem je vyloučit další ložiska karcinoidu v trávicí trubici. 6.4.4 Karcinoidy tlustého střeva Jsou nalezeny v drtivé většině případů náhodně při koloskopickém vyšetření, výjimečně jsou příčinou krvácení z konečníku nebo mechanické střevní obstrukce. Tumory rekta, které jsou polypoidního vzhledu a jsou menší než 20 mm, se chovají většinou benigně, nejsou endokrinně aktivní a nezakládají vzdálené metastázy. Tyto karcinoidy lze endoskopickou polypektomií definitivně odstranit. Před tím je vhodné doplnit endosonografické vyšetření s cílem posoudit invazi nádoru do stěny střeva. Karcinoidy rekta, které jsou větší než 20 mm, se u 40 % nemocných chovají maligně. U větších tumorů je proto nutné volit chirurgickou terapii. Před tím je nutné doplnit endosonografii a CT malé pánve. Vyšetření chromograninu A (B), odpad 5-HIAA a vyšetření USG jater a CT břicha (MR) je nutností. 6.4.5 Metastatická ložiska karcinoidu v játrech V klinické praxi se můžeme setkat se situací, kde nemocný nemá žádné systémové projevy karcinoidového syndromu, avšak pro nespecifické obtíže (nechutenství, dyspeptické obtíže a mírný hmotnostní úbytek) je indikováno USG vyšetření jater, které prokáže vícečetná nebo solitární ložiska, a punkce potvrdí přítomnost karcinoidu. I když primární tumor bývá nejčastěji v tenkém střevě, je v těchto případech nutné vyšetření celé trávicí trubice. Vedle gastroskopie, koloskopie a kontrastního vyšetření tenkého střeva pomocí

28


enteroklýzy je nutné CT (MR) vyšetření břicha. Při negativních nálezech je vhodná enteroskopie a event. probatorní laparotomie s endoskopickým vyšetřením tenkého střeva per operačně. Agresivní diagnostický postup u nemocných s nečetnými metastázami v játrech při neznámém primárním zdroji je opodstatněn jednak relativně účinnými možnostmi kombinované medikamentózní i chirurgické léčby, ale také přirozeným vývojem generalizovaného karcinoidu. Na rozdíl od diseminovaného karcinomu má nemocný postižený generalizací karcinoidu relativně daleko lepší prognózu a má významně delší přežití.

29

Klinická diagnostika plicního karcinoidu

7


Doc. MUDr. Petr Zatloukal, CSc., Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, FN Bulovka, 3. LF UK, Praha; Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha Nejčastější lokalizací karcinoidů je gastrointestinální trakt (73 % všech lokalizací), především tenké střevo, appendix a rektum, a dále bronchopulmonální lokalizace včetně průdušnice (25 % všech lokalizací). Jen malá část karcinoidů se vyskytuje v jiných orgánech. V průběhu posledních desetiletí je pozorován vzestup incidence plicních karcinoidů. V epidemiologické studii z let 1950–1969 tvořil podíl plicní lokalizace 10,2 %, v letech 1973–1991 byl podíl plicních karcinoidů už 32,7 % (Modlin a Sandor, 1997). Vysvětlení pro tento jev chybí. Na rozdíl od ostatních primárních epitelových nádorů plic, kde mezi nemocnými převládají muži, je u karcinoidu poměr mužů a žen 2 : 3 (Modlin a Sandor, 1997). Typický karcinoid se vyskytuje obvykle v páté dekádě a atypický karcinoid v šesté dekádě života (Kulke a Mayer, 1999). Karcinoid tvoří asi jedno procento ze všech plicních nádorů. V poslední klasifikaci WHO z roku 1999 je rozlišován karcinoid typický a atypický. Tyto nádory jsou nyní klasifikovány jako dobře diferencované (typický karcinoid) nebo méně diferencované (atypický karcinoid) neuroendokrinní karcinomy. Atypický karcinoid tvoří asi jednu třetinu všech plicních karcinoidů (Kulke a Mayer, 1999). Karcinoid tvoří řadu biologicky aktivních aminů a peptidů (tab. 1.). Tab. 7.1. Biologicky aktivní látky tvořené karcinoidy. Nejčastější biologicky aktivní látky tvořené karcinoidem 5-hydroxytryptamin 5-hydroxytryptofan Synaptofysin Chromogranin A a C Neuron specifická enoláza Další biologicky aktivní látky tvořené jen některými karcinoidy Inzulin ACTH STH Gastrin Substance P Pankreatický polypeptid Neuropeptid K Bombesin Vazoaktivní intestinální polypeptid Glukagon Kortisol Kalikrein Kalcitonin TGF-β PDGF FGF-β (a další)

30


7.1

Klinický obraz

Většina plicních karcinoidů (75 %) vychází z lobárních bronchů (hlavně dolních), 10 % z hlavních bronchů a pouze v 15 % lze karcinoid nalézt periferně (Davilla et al., 1993). Metastázy do spádových mízních uzlin se vyskytují u méně než 15 % nemocných s typickým karcinoidem, s atypickou formou karcinoidu u 30–50 % případů (Kulke a Mayer, 1999). Vzdálené metastázy jsou vzácné, nejčastěji bývají postižena játra, skelet a nadledviny. Z karcinoidů, které se neprezentují typickým karcinoidovým syndromem, je téměř třetina klinicky zcela němá, a jsou náhodným nálezem při rentgenovém vyšetření hrudníku. U zbývajících dvou třetin nádorů jsou nejčastějšími symptomy pneumonie za nádorovou stenózou, kašel a hemoptýza (Dusmet a McKneally, 1994). Periferně lokalizované karcinoidy jsou zpravidla asymptomatické. Nádory s metastázami do jater se mohou manifestovat rozsáhlým zvětšením jater při poměrně dobrém celkovém stavu nemocného a téměř normálních hodnotách jaterních funkcí. Vyšetření jaterních enzymů není spolehlivé ani pro monitorování průběhu jaterních metastáz. Karcinoidový syndrom se u karcinoidů z předního střeva vyskytuje podstatně méně často než u nemocných s karcinoidy středního střeva. U nemocných s bronchiálním karcinoidem nepřesahuje četnost jeho výskytu 13 % (Vinik et al, 1989), a pokud se vyskytne, jsou zpravidla přítomny jaterní metastázy. V jiných studiích je jeho frekvence u bronchiálního karcinoidu nižší, u 2–9 % nemocných (Norton et al., 1993). Jeho základními příznaky jsou záchvatovitá zarudnutí, tzv. „flush“, průjmy, hypotenze, srdeční postižení a bronchospasmy (tab. 2.). Atypický karcinoid je provázen karcinoidovým syndromem častěji než typický karcinoid. Tab. 7.2.: Klinická symptomatologie karcinoidového syndromu: Orgán Kůže

Příznak Záchvatovitá zarudnutí Teleangiektazie Cyanóza Pelagra Hyperkeratóza

Výskyt (%) 94 25 18 7 2–8

Trávicí trakt

Průjem Křečovité bolesti břicha

78 51

Srdce

Postižení srdce pravého levého

40 13

Bronchospasmy a dušnost Periferní otoky Artritida

19 19 7

Respirační trakt Ledviny Klouby

31


Typický „flush“ se projevuje náhle vzniklým erytémem, lokalizovaným na horní polovině těla, nejčastěji v oblasti hlavy a krku. Bývá doprovázen návaly horka, slzením, bušením srdce, otokem tváře a spojivek, průjmem a svěděním. „Flush“ může vzniknout spontánně nebo může být vyvolán stresem, alkoholem, cvičením nebo podáním katecholaminů. Jeho trvání se pohybuje u plicního karcinoidu obvykle v rozmezí několika hodin až dnů, u karcinoidů GIT trvá kratší dobu, obvykle několik minut. U pokročilejších nádorů se ale vyskytnou i případy, kdy dochází k postižení celého těla a trvání záchvatu může být protrahované. U nemocných se může vyskytnout červené zbarvení kůže nebo cyanóza. Průjem se vyskytuje u tří čtvrtin nemocných. U 10–50 % pacientů je doprovázen bolestí. Jen u 15 % nemocných lze tento příznak nalézt samostatně, u ostatních doprovází „flush“. Stolice přichází s frekvencí 2–30 × za den. Je obvykle vodnatá, někdy je přítomna steatorea. Jedno procento všech případů Cushingova syndromu je způsobeno plicním karcinoidem (Limper et al., 1992). Je vyvolán ektopickou produkcí ACTH nebo kortikoliberinu (Melmon et al., 1965; Leinung et al., 1990). Rovněž byl publikován výskyt akromegalie, vyvolané ektopickou produkcí somatoliberinu (Caroll et al., 1987). Dlouhodobě neléčený karcinoidový syndrom vede u 19–56 % nemocných k postižení srdce, které se projevuje fibrózním ztluštěním endokardu, rozšířením pravé síně a komory, morfologickými i funkčními poruchami chlopní, papilárních svalů a paradoxní kontrakcí septa (Lundlin, 1991). U plicního karcinoidu bez jaterních metastáz se na rozdíl od gastrointestinálních karcinoidů častěji vyskytuje postižení levého srdce. K méně častým příznakům karcinoidového syndromu patří bronchospasmy se záchvaty dušnosti a kožní léze s hyperkeratózou a hyperpigmentací u 2–6 % nemocných. Vzhledem k tomu, že zvýšená přeměna tryptofanu na serotonin snižuje syntézu kyseliny nikotinové, mohou mít nemocní symptomy pelagry. Ojediněle jsou popisovány artralgie, změny visu a mentálního stavu (především zmatenost) a sexuální dysfunkce u mužů. Karcinoidový syndrom se objevuje pouze tehdy, dochází-li k vyplavování dostatečného množství hormonů a dalších biologicky aktivních látek do systémové cirkulace. Proto je závažnost karcinoidového syndromu přímo úměrná velikosti nádorové masy a prokrvení nádoru. Podle charakteru metabolismu tryptofanu lze rozlišovat typickou a atypickou variantu karcinoidového syndromu (schéma 1.).

32


Obr. 7.1 Metabolická přeměna tryptofanu u typického a atypického karcinoidového syndromu (dle Norton et al. 1993)

Nádorová buĖka

Typický karcinoidový sy

Atypický karcinoidový sy

tryptofan

tryptofan Tryptofan hydroxyláza

5-hydroxytryptofan

5-hydroxytryptofan

moþ

ledviny

cirkulace

L-dopa dekarboxyláza serotonin Monoaminooxidáza Aldehyddehydrogenáza Dekarboxyláza 5-hydroxyindoloctová kyselina

5-hydroxytryptofan, serotonin

U nemocných s typickým karcinoidovým syndromem dochází k hydroxylaci tryptofanu na 5-hydroxytryptofan, který je rychle konvertován L-dopa dekarboxylázou na serotonin (5-hydroxytryptamin). Ten je skladován v neurosekrečních granulích nádorových buněk nebo secernován do cirkulace. Zde je z větší části vychytáván a skladován v granulích trombocytů. Menší množství serotoninu zůstává v plasmě. Většina serotoninu v cirkulaci je monoaminooxidázou a aldehyddehydrogenázou konvertována na kyselinu 5-hydroxyindoloctovou (5-HIAA), která se ve zvýšené míře vylučuje v moči. U nemocných s typickým karcinoidovým syndromem se tak nachází zvýšené množství serotoninu v plasmě a v trombocytech a zvýšené množství 5-HIAA v moči. Močové koncentrace serotoninu jsou jen zřídka zvýšené. Atypický karcinoidový syndrom je zřejmě způsoben deficitem enzymu L-dopa dekarboxylázy. Tím v buňkách karcinoidu nedochází ke konverzi 5-hydroxytryptofanu na serotonin a do cirkulace je secernován 5-hydroxytryptofan. Plasmatická hladina serotoninu je normální. V moči je koncentrace serotoninu zvýšená, protože část plasmatického 5-hydroxytryptofanu je dekarboxylována na serotonin v ledvinách. Ten se však neuvolňuje do systémové cirkulace, nýbrž je ledvinami vyloučen. Nemocní s tímto typem karcinoidového syndromu mají v moči výrazně zvýšené koncentrace serotoninu a 5-hydroxytryptofanu a normální nebo jen mírně zvýšenou hladinu kyseliny 5-hydroxyindoloctové.

33


7.2

Vyšetření

Ze zobrazovacích metod je nejjednodušším vyšetřením skiagram hrudníku. Nejčastější obraz karcinoidu je ostře ohraničené zastínění okrouhlého nebo oválného tvaru, lokalizované obvykle v oblasti plicního hilu. Podrobnější vyšetření primárního nádoru přinese CT hrudníku. Vyšetření magnetickou rezonancí není ani senzitivnější ani specifičtější než vyšetření výpočetní tomografií (Trastek, 1996). K detekci primárního nádoru i vzdálených metastáz je nejcitlivější metodou radioizotopové vyšetření značeným analogem somatostatinu octreotidem – OctreoScan (Krenning et al., 1994), neboť 80 % všech karcinoidů exprimuje vysoce afinní receptory pro somatostatin. Provedení OctreoScanu je pokládáno za standardní vyšetření při podezření na karcinoid. Jeho senzitivita je vyšší než senzitivita scintigrafie I-MIBG (131I-metajodobenzylguanidin, jodem značený prekurzor biogenních aminů) (Krenning et al., 1994). Standardem diagnostiky plicního karcinoidu je bronchoskopie, protože většina karcinoidů je lokalizována v dohledné části dýchacích cest a je přístupná pro biopsii. Vždy je nutno odebrat vzorek tkáně na histologické vyšetření, protože klasifikační kritéria morfologické diagnostiky jsou založena na histologickém obraze. Z cytologického vyšetření je možné pouze stanovit rámcovou diagnózu karcinoidu bez určení, zda jde o typický nebo atypický karcinoid. Mediastinoskopie není zpravidla indikovaná pro velmi nízkou frekvenci postižení mediastinálních uzlin. Diagnózu karcinoidového syndromu lze prokázat stanovením močových koncentrací serotoninu a 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA). Falešně pozitivní výsledky se mohou vyskytnout, pokud vyšetřovaný konzumuje potraviny bohaté na serotonin (např. banány, ananas, kiwi, ořechy, avokádo), nebo užívá některé léky (salicyláty, acetaminofen, sulfonamidy, diuretika, guaifenezin, L-dopu). Moč sbíraná 24 hodin k chemické analýze musí být skladována buď v lednici nebo při pokojové teplotě za podmínky, že je obohacena o antioxidanty, aby nedošlo k chybnému stanovení koncentrací 5-HIAA. Běžné močové koncentrace 5-HIAA v rozsahu 2–8 mg/24 hodin jsou normální, hodnoty vyšší jsou v souvislosti s karcinoidovým syndromem. Senzitivita stanovení 5-HIAA pro karcinoidový syndrom je 73 % a specifita 100 % (Feldman, 1987). Doplňující údaje poskytne stanovení serotoninu v moči a v trombocytech (Kema et al, 1994), naopak senzitivita dalších metabolitů karcinoidu – substance P, neurotensinu nebo neuropeptidu K – je mnohem nižší než senzitivita 5-HIAA. Velice perspektivní se jeví stanovení chromograninu A a B v séru, které v jedné studii s 44 pacienty s karcinoidem prokázalo 100% a 86% senzitivitu při pozitivitě 5-HIAA v pouhých 3 vzorcích (Stridsberg et al, 1995). Přehled doporučených vyšetření k určení diagnózy a rozsahu postižení je uveden v tabulce 3.

34


Tabulka 7.3. Přehled vyšetření u nemocných s karcinoidem plic Anamnéza a fyzikální vyšetření Biochemická vyšetření, krevní obraz a trombocyty Skiagram hrudníku ve dvou projekcích Bronchoskopie s histologickým vyšetřením biopsie Transparietální punkční biopsie plic (pokud není nádor morfologicky ověřen z bronchoskopie a u periferních forem) CT hrudníku CT břicha nebo sonografie břicha Moč: 5-HIAA, 5-hydroxytryptofan EKG Echokardiografie Octreotidový scan

7.3

Prognostické faktory

Prognostické faktory nejsou u nemocných s bronchiálním karcinoidem dostatečně prostudovány. Analýzou 2837 pacientů s karcinoidy všech lokalizací bylo zjištěno, že prognóza bronchiálního karcinoidu je lepší než prognóza karcinoidu při lokalizaci v rektu nebo tenkém střevě, a horší než u karcinoidu appendixu (Goodwin, 1975). Pětileté přežívání nemocných bez metastáz je 85 %, při postižení regionálních uzlin 70 % a u nemocných se vzdálenými metastázami je jen 13,7 % (Modlin a Sandor, 1997). Nemocní s kompletně resekovaným typickým karcinoidem mají velmi dobrou prognózu. Pětileté přežívání je 92,4 %, desetileté 88,3 % a patnáct let přežívá 76,4 % nemocných (Ducrocq et al., 1997). V této studii mělo 9,4 % nemocných metastázy v regionálních uzlinách, které byly kompletně resekovány, a u těchto nemocných nebylo zjištěno horší přežívání ve srovnání s nemocnými bez uzlinového postižení. U atypického karcinoidu je přežívání horší. Pětileté přežívání je 56 %, desetileté 35 % (Travis et al., 1998). Nejdůležitější faktory, které nepříznivě ovlivňují prognózu nemocných bronchiálními nádory, jsou vyšší věk, průměr primárního nádoru nad 3 cm, vyšší T a N stadium a počet postižených mízních uzlin. Nekrózy v nádoru, vyšší mitotický index, jaderný pleomorfismus, invaze nádoru do cév a další známky dediferenciace nádoru jsou histopatologickými charakteristikami horší prognózy (Hasleton, 1994; Bonato et al., 1992). Také aneuploidie je spojena s vyšším rizikem vzniku vzdálených metastáz a s kratším celkovým přežitím (Jones et al., 1988). Starší studie popisují zhoršené přežití nemocných s karcinoidovým syndromem proti nemocným bez tohoto syndromu (Davis et al., 1973).

7.4

Dispenzarizace

Dispenzarizace nemocných s radikálně resekovaným karcinoidem plic má být realizována v pneumologických nebo onkologických centrech, specializovaných na problematiku karcinoidu. Frekvence a rozsah doporučených vyšetření v dispenzární péči vychází ze skutečnosti, že plicní

35


karcinoid je zpravidla velmi pozvolna rostoucí nádor a riziko relapsu u radikálně resekovaného karcinoidu není vysoké. Přehled doporučených vyšetření je uveden v tabulce 4. Péče o nemocné, u kterých nebyla provedena radikální léčba, vyžaduje individuální přístup, zohledňující typ plánované léčby, projevy nemoci a další faktory. Tabulka 7.4.Vyšetření při dispenzarizaci nemocných po radikální resekci karcinoidu plic Nemocní jsou dispenzarizováni ve specializovaných centrech Vyšetření jsou prováděna v ročních intervalech • fyzikální vyšetření • skiagram hrudníku ve dvou projekcích • 5-HIAA (jen u nemocných s předoperačně zvýšenou hodnotou) • bronchoskopie

36


Literatura: 1. Bonato M, Cerati M, Pagani A, Papotti M, Bosi F, Bussolati G, Capella C. Differential diagnostic patterns of lung neuroendocrine tumours. Virchows Arch (Pathol Anat) 1992;420:201–211. 2. Caroll DG, Delahunt JW, Teague CA, Cooke RR, Adams EF, Christofides ND, Bloom SR, Terenghi G, Polak JM. Resolution of acromegaly after removal of a bronchial carcinoid shown to secrete growth hormone releasing factor. Aust NZJ Med 1987;17:63–67. 3. Davilla DG, Dunn WF, Tazelaar HD, Pairolero PC. Bronchial carcinoid tumors. Mayo Clin Proc 1993;68:795– 803. 4. Davis Z, Moertel CG, McIlhart DC. The malignant carcinoid syndrome. Surg Gynecol Obstet 1973;137:637–644. 5. Ducrocq X, Thomas P, Massard G, Barsotti P, Giudicelli R, Fuentes P, Wihlm J. Operative risk and prognostic factors of typical bronchial carcinoid tumors. Ann Thorac Surg 1998;65:1410–1414. 6. Dusmet M, McKneally MF. Bronchial and thymic carcinoid tumors: a review. Digestion 1994;55:70–76. 7. Feldman JM. Carcinoid tumors and syndrome. Semin Oncol 1987;14:237–246. 8. Goodwin J. Carcinoid tumors: an analysis of 2837 cases. Cancer 1975;36:560–569. 9. Hasleton PS. Histopathology and prognostic factors in bronchial carcinoid tumors. Thorax 1994;45:56–62. 10. Jones DJ, Hasleton PS, Moore PN. DN: A ploidy in bronchopulmonary carcinoid tumors. Thorax 1988;43: 195–199. 11. Kema IM, deVries GE, Sloof MJH, Biesma B, Muskiet FAJ. Serotonine, catecholamines, histamine, and their metabolites in urine, platelets, and tumor tissue of patients with carcinoid tumors. Clin Chem 1994;40:86–95. 12. Kloppel G, Heitz PU. Classification of normal and neoplastic neuroendocrine cells. Ann NY Acyd Sci 1994;733: 19–23. 13. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Oei HY, de Jong RJ, Dop FJ, Reubi JC, Lamberts SW. Somatostatin-receptor scintigraphy in gastropancreatic tumors. Ann NY Acad Sci 1994;733:416–424. 14. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340:858–868. 15. Leinung MC, Young WF, Whitaker MD, Scheithauer BW, Trastek VF, Kvols LK. Diagnosis of corticotropinproducing bronchial carcinoid tumors causing Cushing´s syndrome. Mayo Clin Proc 1990;65:1314–1321. 16. Limper AH, Carpenter PC, Scheithauer B, Staats BA. The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors. Ann Intern Med 1992;117:209–214. 17. Lundlin L. Carcinoid heart disease. A cardiologist’s viewpoint. Acta Oncol 1991;30:499–502. 18. Melmon KJ, Sjoerdsma A, Mason DT. Distinctive clinical and therapeutic aspects of the syndrome associated with bronchial carcinoid tumors. Am J Med 1965;39:568–581. 19. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79:813–829. 20. Oberndorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms. Frankf Zsch Pathol 1907;1:426–430. 21. Norton JA, Levin B, Jensen RT. Cancer of the endocrine system. In: DeVita V T, Hellman S, Rosenberg S A. (eds.): Cancer, principles and practice of oncology. J B Lippincott Co., 4th ed., Philadelphia, USA 1993;p.1333–1435. 22. Stridsberg M, Oberg K, Li Q, Engstrom U, Lundquist G. Measurement of chromogranin A, chromogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumours and endocrine pancreatic tumours. J Endocrinol 1995;114:49–59. 23. Trastek VF. Bronchial carcinoids. In: Aisner J, Arriagada R, Green M R, Martini N, Perry M C. (eds): Comprehensive textbook of thoracic oncology. Williams and Wilkins, Baltimore, USA 1996;p.850–854. 24. Travis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal AA, Koss MN. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 1998;22:934–944. 25. Vinik AI, McLeod MK, Fig LM, Shapiro B, Lloyd RV, Cho K. Clinical features, diagnosis, and localisation of carcinoid tumors and their management. Gastroenterol Clin North Am 1989;18:865–896.

37

Chirurgická léčba karcinoidu gastrointestinálního traktu

8


Doc. MUDr. Bohumil Vach, CSc., Chirurgická klinika, 3. LF UK, Praha Karcinoid je poměrně vzácný nádor, vycházející z enterochromafinních buněk Kultschitského, s možnou lokalizací ve všech orgánech vycházejících z entodermu, s incidencí 1:100 000 za rok a nejčastějším výskytem v gastrointestinálním traktu. Léčba karcinoidu zahrnuje soubor chirurgických zákroků, chemoterapii, arteriální embolizaci, použití analogů somatostatinu a cytokinů (interferon alfa). Operace je metodou volby časných stadií nádorů k odstranění primárního nádoru a lokoregionálních uzlin. Tyto operace závisí na velikosti nádoru, na jeho lokalizaci a na možném vícečetném výskytu nádoru. Lokalizace a velikost karcinoidu jsou určujícími faktory v další operační taktice. U žaludečních karcinoidů závisí rozsah výkonu na jejich velikosti a patogenezi. U malých solitárních karcinoidů, a i při jejich mnohočetném výskytu zvláště při hypergastrinemii a hyperplazii G– buněk je metodou volby limitovaný chirurgický zákrok. Je možno provést endoskopické snesení polypoidních lézí nebo provedení antrektomie pro snížení zdroje gastrinu. Je určité riziko recidivy onemocnění při snížení gastrinu k normálním hodnotám. U větších karcinoidů je metodou volby gastrektomie s regionální lymfadenektomií. Karcinoidy duodena jsou velmi vzácné nádory, které mohou obsahovat a secernovat kalcitonin nebo somatostatin, a často jsou nalezeny při gastroskopii jako polypoidní léze. Metodou volby u malých nádorů do 1 cm je endoskopické snesení nádorků, nebo jejich operační lokální excize se šetřením papily Vaterské. Hloubka invaze může být posouzena pomocí endoluminální sonografie. Resekční výkon je v této lokalizaci výjimečný. Karcinoidy tenkého střeva jsou častější a více se jich vyskytuje směrem od jejuna k ileu. Nejdůležitějším prognostickým faktorem nádoru je jeho velikost (do 1,5 cm). Setkali jsme se ale s karcinoidy tenkého střeva o velikosti 1 cm, které již byly schopny metastázovat. U těchto karcinoidů je vždy na místě resekční výkon v dostatečném rozsahu s disekcí regionálních uzlin. Resekční výkon je na místě i při přítomnosti vzdálených metastáz. Je nutno vždy pečlivě zjistit, zda nejde o mnohočetný výskyt karcinoidu v tenkém střevě. Apendikální karcinoidy jsou nejčastějším nálezem karcinoidu a jsou většinou menší než 1,5 cm v průměru. Nejčastěji jsou lokalizovány v apexu a jen výjimečně na bazi appendixu. Je pravidlem, že appendektomie je v těchto případech dostatečným výkonem. Pouze u karcinoidů lokalizovaných na bazi appendixu je resekční výkon céka nutný. Pokud je nádor větší než 2 cm nebo přerůstá do seróza, je indikována pravostranná hemikolektomie. Karcinoidy tlustého střeva se vyskytují v klesajícím počtu od pravého k levému kolon. I zde je velikost nádoru v přímé korelaci ke schopnosti metastázovat. Kritická velikost je 1,5–2 cm. U větších karcinoidů musíme předpokládat metastázy v regionálních uzlinách a v játrech. U karcinoidů tlustého střeva doporučujeme resekční výkon se snesením příslušných regionálních uzlin v rozsahu jako u karcinomu. Rektální karcinoidy jsou většinou malé a metastázují velmi zřídka. Karcinoidy do 2cm mohou být ošetřeny lokální excizí nebo endoskopicky, méně často

38


laserovou fotokoagulací, kryodestrukcí nebo elektrokoagulací. Radikální resekční nebo amputační výkon je metodou volby u větších karcinoidů nebo při recidivě onemocnění. Léčba karcinoidového syndromu je komplikovanější, protože u karcinoidu gastrointestinálního traktu je onemocnění vždy spojeno s přítomností jaterních metastáz. Objevuje se asi u 5–7% všech nemocných s karcinoidem gastrointestinálního traktu, nejčastěji je pozorován u karcinoidů tenkého střeva. Léčba zahrnuje jaterní resekce, zmenšení masy nádoru v játrech (debulking), transplantace jater, chemoembolizace, analogy somatostatinu a interferon alfa a proto může být obtížné zvolit správnou strategii léčby. Přestože nyní máme k dispozici velmi potentní léky ke kontrole karcinoidového syndromu, stále chirurgická intervence zůstává metodou volby. Jestliže zjistíme limitované množství metastáz v játrech, je metodou volby jaterní resekce. Vždy je důležité resekovat primární nádor, a to i při výskytu metastáz. Jsou-li jaterní metastázy rozsáhlé, má i zde své místo zmenšení masy karcinoidu v játrech. Snížení masy nádoru v játrech (debulking) vede ke kontrole karcinoidového syndromu a snížení odpadů 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči. S objevem a použitím analogů somatostatinu v léčbě karcinoidového syndromu se tyto chirurgické intervence ke snížení masy nádoru omezují spíše na pacienty s nižším rizikem a se špatnou odpovědí na léčbu analogy somatostatinu. Transplantace jater pro difuzní jaterní postižení je na místě u vybraných mladších pacientů s karcinoidovým syndromem, kde byly vyloučeny extrahepatické metastázy.

39

Chirurgická léčba intratorakálního karcinoidu

9


MUDr. Pavel Fiala, CSc., Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, FN Bulovka, 3. LF UK, Praha Karcinoid v hrudní dutině se vyskytuje nejčastěji v oblasti hlavních a lobárních bronchů a v plicním parenchymu, méně často je zjištěn v průdušnici, ojediněle v jiných orgánech hrudní dutiny (jícen – viz GIT).

9.1

Bronchopulmonální forma

Léčba bronchopulmonální formy karcinoidu je chirurgická a spočívá v kompletním odstranění nádoru se zachováním pokud možno co největší části plicního parenchymu. Názory na rozsah chirurgického výkonu jsou v literatuře kontroverzní ( Cerfolio spol.1996). Rozsah doporučených operačních výkonů se pohybuje od konzervativně chirurgických postupů až po radikální, které jsou používány při léčbě bronchogeního karcinomu. Lze říci, že pro atypický karcinoid platí (stejně jako pro bronchogenní karcinom), že nejmenším chirurgickým výkonem je lobektomie s event. bronchoplastickou operací. Pro nemocné s typickým karcinoidem je možné rezervovat tzv. parenchym šetřící operace ( Shah a spol., 1997; Ducrocq a spol., 1997). Tento rozdílný přístup však vyžaduje předoperační nebo peroperační stanovení typu nádoru. Vzhledem k tomu, že většina karcinoidů bronchopulmonální lokalizace (70–80 %) náleží do skupiny typických karcinoidů, je pravděpodobné, že pro kompletní odstranění nádoru bude stačit konzervativnější postup, než tomu je u atypického karcinoidu. Enukleace nádoru z plicního parenchymu není jako chirurgický výkon pro karcinoid akceptabilní. 9.1.1 Endoskopická resekce Endoskopické odstranění nádoru ve většině případů v současné době ztratilo své opodstatnění. Většina karcinoidů, které jsou bronchoskopicky patrné v lumen bronchu, nejsou stopkaté, nýbrž přisedlé ke stěně a navíc jsou jen součástí nádoru, který je jako přesýpací hodiny umístěn i extrabronchiálně. Při odstranění nádoru z lumen bronchu je jeho extrabronchiální část ponechána a výkon je neradikální, pouze rekanalizuje obturovanou průdušku. Navíc vzhledem k bohatému cévnímu zásobení nádoru může dojít při tomto způsobu léčby k velmi obtížně zastavitelnému krvácení. Tento výkon je možné indikovat pouze u nemocných, kteří nejsou schopni operačního výkonu. 9.1.2

Bronchotomie a bronchoplastické operace

Bronchotomie Bronchotomické odstranění nádoru předpokládá nález stopkatého nádoru, který je uložen intraluminálně. Stopka nádorového polypu je během operačního výkonu histologicky vyšetřena s negativním nálezem nádorových buněk. Tento výkon není vzhledem k charakteru růstu nádoru indikován často.

40


Bronchoplastické operace U nádorů, které jsou typu přesýpacích hodin, je možné indikovat následující typy bronchoplastických operací : 1) Windows resection - kruhové vytětí části stěny bronchu v rozsahu 1–2 chrupavčitých prstenců se spodinou nádoru 2) Wedge resection – vytětí části stěny bronchu klínovitého tvaru s bazí odpovídající velikosti nádoru 3) Sleeve resection – (manžetová, rukávová resekce bronchu) je indikována u nádorů, které neumožňují svou velikostí či lokalizací provést výkony uvedené sub1 a 2. Tento typ výkonu je nejčastěji indikován u karcinoidů lokalizovaných v oblasti hlavních bronchů, bronchus intermedius nebo při lokalizaci karcinoidu v oblasti ústí B6, kdy je manžetová resekce dolního lobárního bronchu spojena se segmentektomií S6. Při bronchoplastických výkonech je nutné, aby okraje resekátu byly nádoru prosté, což je nutné verifikovat peroperační biopsií. Doporučuje se dodržovat histologicky ověřený 5 mm okraj zdravé tkáně vzdálené od nádoru ( Pairolero a spol., 1989). Při bronchotomickém odstranění nádoru a při všech bronchoplastických operacích pro karcinoid je vhodné odstranit spádové lymfatické uzliny a provést jejich histologické vyšetření. Indikace k bronchoplastické operaci u karcinoidu je přísně individuální a ani podrobným předoperačním vyšetřením nelze přesně určit, zda bude možno plánovaný výkon provést. Bronchoplastické operace lze provádět jako samostatné operační výkony bez plicní resekce, ale kombinace bronchoplastického výkonu s plicní resekcí je možná a záleží na lokalizaci nádoru, histologickém typu nádoru a stavu plicního parenchymu. Pooperační komplikace a pooperační letalita po bronchoplastických operacích jsou podle literárních údajů velmi nízké až nulové. 9.1.3

Plicní resekce

Atypická plicní resekce (neanatomická) Je indikována pouze u těch nemocných, u kterých byl zjištěn typický karcinoid. Weissberg (1995) indikuje k atypické resekci nemocné s typickým karcinoidem do průměru nádoru 30 mm. Tento druh výkonu je možné tolerovat při nálezu atypického karcinoidu pouze u nemocných limitovaných z funkčního hlediska k provedení lobektomie. Atypická resekce je však určena též lokalizací nádoru, je technicky snadná u nádorů periferně uložených, u nádorů uložených centrálně může být tento výkon znemožněn z technických příčin a pak je nutné indikovat segmentektomii event. lobektomii. Vždy je nutné provést odstranění spádových lymfatických uzlin. Segmentální resekce Její indikace jsou podobné jako u atypické resekce. Segmentektomie je vhodná i u centrálněji uložených nádorů, u kterých atypická resekce je neproveditelná. Při nálezu karcinoidu v apikálním segmentu dolního laloku je možná kombinace příslušné segmentektomie s bronchoplastikou.

41


Lobektomie Bez bronchoplastické operace nebo v kombinaci s ní je nejčastějším operačním výkonem pro většinu karcinoidů, které se vyskytují při odstupu lobárního bronchu. Důvodem lobektomie bez bronchoplastické operace je také zánětem poškozený plicní parenchym příslušného laloku, který není schopen reparace. Pro atypický karcinoid je lobektomie nejmenším resekčním výkonem. Pneumonektomie Je pro karcinoid prováděna výjimečně, ale v ojedinělých případech je tento rozsah plicní resekce nutný. Kromě poškození celého plicního křídla zánětlivým procesem, který vznikl na základě bronchiální obstrukce karcinoidem v hlavním bronchu je nutné provést pneumonektomii v případě, kdy extrabronchiálně rostoucí typický nebo atypický karcinoid prorůstá do stěny a. pulmonalis. Videothorakoskopická operace Není vhodná v léčbě plicního karcinoidu. Lymfadenektomie je při tomto výkonu velmi problematická, bronchoplastické operace nejsou videothorakoskopickou technikou proveditelné. Předoperační CT vyšetření s punkčním označením nádoru a následnou VTS atypickou resekcí může stanovit mikromorfologickou podstatu periferně uloženého nádoru a usnadnit rozhodnutí o definitivní chirurgické léčbě.

9.2

Karcinoid trachey

Karcinoid patří mezi časté nádory průdušnice. Léčba takto lokalizovaného karcinoidu je chirurgická a spočívá v segmentální resekci průdušnice s anastomózou end to end.

9.3

Ostatní lokalizace

Extrabronchopulmonální lokalizace karcinoidu v oblasti hrudníku je výjimečná. Jsou popisovány karcinoidy v oblasti thymu, které jsou řešitelné thymektomií.

Literatura: 1. Ducrocq,X., Thomas, P., Massard, G., Barssoti, P., Giudicelli, R., Fuentes, P., Wilhelm J-M.: Operative risk and Prognostic factors of typical bronchial carcinoid tumors Ann Thorac Surg, 65;1998: p.1410 1414. 2. Cerfolio, R..J., Deschamps, C., Allen, M. S., Trastek, V.F., Pairolero, P. C., :Maistem bronchial sleeve resection with pulmonary preservation, Ann Thorac Surg, 61;1996: p 1458–1463. 3. Weissberg, D.: Bronchial gland tumors, in: Thoracic surgery, edited by F.Griffitrh Pearson, p.623–636., edition: Churchil Livingstone, New York, Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo, 1995. 4. Shah, R., Sabanathan,S., Mearns,J., Richardson, J., Goulden, C.: Carcinoid tumor of the lung, J Cardiovasc Surg, 38;1997:2 p.187–189. 5. Pairolero, P.C., Trastek, V.F., Payne, W.S., Bernatz, P.E.: Carcinoid tumors of the lung, p.258. In Martini N, VogtMoykopf (eds): International trends in general thoracic surgery, vol.5. Thoracic surgery: Frontiers and uncommon neoplasms. CV Mosby, St. Luis, 1989.

42

Karcinoid – terapie

10

Karcinod – terapie

MUDr. Hana Honová, Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha Karcinod lze obecně charakterizovat jako nádor se spíše benigním pomalým růstem a nízkým metastatickým potenciálem. Proto v léčbě hrají zásadní roli chirurgické postupy. Příznaky onemocnění jsou většinou chronické, nejčastěji souvisejí s parciální obstrukcí střev či jejich intususcepcí apod. Pro karcinod je typická nadprodukce serotoninu, kalikreinu a dalších vazoaktivních aminů nádorovými buňkami. Při selhávajícím metabolismu jater ( např. při metastatickém postižení) nebo při velké mase tumoru pak vzniká karcinoidový syndrom, o němž bude ještě podrobněji zmínka v další části této kapitoly. Karcinod se v břišní dutině může vyskytovat v kterémkoli orgánu. Je nutné si uvědomit, že jeho primární výskyt v tlustém střevě má horší prognózu pro vyšší metastatický potenciál. Také nemocní s karcinoidem mají vyšší riziko výskytu sekundárních malignit především v trávicím traktu. Na léčbě karcinodu se podílí především chirurgie, u pokročilých forem je důležitá hormonální léčba, imunoterapie a chemoterapie. Volba optimálního postupu závisí na stadiu onemocnění a také na tom, zda se jedná o typický či atypický nádor.

10.1

Typický karcinod – grade I a II

U lokalizovaných forem je na prvním místě radikální chirurgický zákrok. I nemocní s příznivou prognózou by však měli být dispenzarizováni na specializovaném pracovišti. Typický karcinod nemusí být vždy operabilní. Pokud je asymptomatický a nejde o velký novotvar, lze je také pouze dispenzarizovat. U symptomatických forem, které mají příznaky mechanické či z nadprodukce serotoninu, je nutná systémová léčba. Jako první nasazujeme analoga somatostatinu. Ta snižují syntézu a uvolňování 5 hydroxytryptofanů a neuropetidů K a podle posledních údajů velmi pravděpodobně indukují apoptózu. Většinou se podávají depotní formy 1× za 2 týdny či 1× za měsíc. Pokud nedosáhneme optimální kontroly příznaků a dochází k progresi, přidáváme interferon alfa v dávkách 3–6 MU 3× až 5× týdně. Při neúspěchu těchto postupů je nutné nasadit chemoterapii. O té je nutné uvažovat zejména při známkách prognosticky nepříznivých, jako je poškození jaterních funkcí, hladina 5-HIAA nad 150mg/d a projevy postižení srdce. Účinnost chemoterapie je ale v řadě studií zpochybňována a v citacích z posledních 3 let je zmiňována jen okrajově. Při volbě cytostatické terapie volíme kombinaci VIP (rozpis viz níže), cisplatina + vepesid, streptozotocin + 5 fluorouracil či doxorubicin apod. Důležité jsou i paliativní chirurgické postupy, jako je resekce jaterních metastáz. Ty lze ovlivnit i chemoembolizací, při které se aplikují cytostatika jako je 5 fluorouracil, dexorubicin, Mitomycin C či cisplatina do hepatické arterie a následně se tato tepna uzavře pomocí kolagenové či lipiodolové zátky. Jaterní diseminaci můžeme řešit

43

Karcinoid – terapie

i alkoholizací ložisek či jejich radiofrekvenční ablací. Tyto zákroky musí být prováděny na specializovaném radiologickém pracovišti.

10.2

Karcinoidový syndrom

Jde o soubor těchto příznaků: flush (záchvatovitá zčervenání), průjmy, bronchospasmus, srdeční chlopenní vady, artropatie, teleangiektasie. Tento syndrom vzniká na podkladě nadprodukce vazoaktivních aminů nádorovými buňkami typického karcinoidu, které jsou za normálních okolností metabolizovány v játrech a syndrom se většinou neprojeví. Pokud však je činnost jater poškozena, nejčastěji metastázami karcinoidu v játrech, vzniká karcinoidový syndrom. Ten ale může být přítomen i u plicních, ovariálních, pánevních a retroperitoneálních lokalizací, zejména u větších tumorů, jejichž žilní pleteně odvádějí hormonální působky přímo do krevního řečiště. Podobná situace nastává i u kostních metastáz karcinoidu. Léčba syndromu musí vést ke zmírnění obtíží pacienta. Při kardiálních příznacích se nasazují např. diuretika, stav může vést i k náhradě srdeční chlopně. Bronchospasmus řešíme podáním selektivních bronchodilatancií. Při průjmu jsou důležitá antidiarhoika a dietní opatření, při flushi radíme vynechat alkohol. Systémová léčba – na prvním místě analoga somatostatinu, interferon alfa, chemoterapie, chemoembolizace apod. – je podrobně zmíněna u léčby typického karcinoidu.

10.3

Atypický karcinoid grade III

Tyto nádory většinou nemají endokrinní produkci. Histologicky se vyznačují většími buněčnými atypiemi a vyšší mitotickou aktivitou. Léčba spočívá zejména v chirurgickém odstranění novotvaru. U inoperabilních či recidivujících forem nejprve nasazujeme analoga somatostatinu a přidáváme interferon alfa při progresi onemocnění. Pokud je tato kombinace neúčinná, aplikujeme chemoterapii v kombinaci VIP. Další kombinace cytostatik jsou uvedeny níže. Bohužel ani u této skupiny karcinoidů nejsou zcela jednoznačná doporučení při volbě účinné chemoterapie a pohled na ni je spíše skeptický. Důležitou roli mají i další výše zmíněné postupy, jako je paliativní resekce, chemoembolizace jaterních metastáz apod. Rozpis VIP: etoposid 75 mg/m2 1.–5. den Ifosfamid 1,2 g/m2 1.–5. den Cisplatina 20 mg/m2 1.–5. den Opakuje se à 21 dní. 5-fluorouracil + streptozotocin 5 Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. – bolus 1.–5. den Streptozotocin 500 mg/m2 i.v. – krátká inf. 1.–5. den Opakuje se à 6 týdnů.

44

Stagingová vyšetření u nemocných s karcinoidem

11


MUDr. Eva Sedláčková, Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha Ve velké většině případů je histologická diagnóza karcinoidu v gastrointestinální oblasti překvapujícím náhodným nálezem při chirurgickém výkonu event. biopsii nádorových hmot, které v dané lokalizaci působí obtíže. Do této skupiny se řadí i nálezy karcinoidu v appendixu při apendektomii. Méně často vzniká podezření na karcinoid na podkladě více či méně rozvinutého karcinoidového syndromu s typickými průjmy a záchvatovitým červenáním. Karcinoidový syndrom se totiž rozvíjí až u pokročilého metastatického postižení jater. V těchto případech bioptické vyšetření potvrzuje následeně podezření, které vychází z klinického obrazu. Nemocného, který přichází s histologicky verifikovaným nálezem karcinoidu, je třeba podrobit důkladnému stagingu, abychom byli informováni o rozsahu onemocnění. Mnohdy totiž i pokročilý, metastazující nádor, pokud nepůsobí obstrukční potíže, může být asymptomatický. Nedílnou součástí stagingového vyšetření je anamnéza. Nemocného je nutno se cíleně ptát na epizody záchvatovitého zčervenání, na jeho rozsah a charakter a dále na frekvenci a konzistenci stolice. Pokud pacient udává průjmy a flushe, lze pátrat po příčinách, které je vyvolávají (fyzická námaha, alkohol, některé druhy potravin, pohmat břicha). Anamnesticky je rovněž nutno ověřit výkyvy krevního tlaku a onemocnění srdce. V rámci fyzikálního vyšetření je možno u pokročilého onemocnění odhalit pohledem flush nebo pelagroidní změny na kůži z nedostatku tryptofanu. Oba nálezy jsou typické až pro pokročilé onemocnění, stejně jako poslechový nález na podkladě fibrózy mitrální chlopně. V rámci zobrazovacích metod je nedílnou součástí stagingu RTG hrudníku, které vyloučí plicní metastázy. Podbrániční oblast je lépe vyšetřit pomocí CT, eventuelně ultrazvuku. Nejčastější lokalizací metastáz karcinoidu v GIT oblasti jsou játra. Při podezření na primární nádor v žaludku, tenkém střevě či colon je třeba provést endoskopické vyšetření nebo enteroklýzu. U každého nemocného s typickým karcinoidem a pozitivní 5-HIAA by měl být v rámci stagingu proveden rovněž octreotidový scan, který může odhalit jiným zobrazovacím metodám skryté metastázy a u pokročilého onemocnění i do jisté míry předpovědět účinnost léčby somatostatinovými analogy ( zvl. v negativním smyslu). Z laboratorních vyšetření je základem vyšetření krevního obrazu, biochemické vyšetření s důrazem na jaterní funkce, při průjmech kontroly mineralogramu, bílkovin, albuminu atd. Specifickým vyšetřením je vyšetření 5-HIAA. Nemocní po 3denní dietě s vyloučením většiny léků a některých potravin sbírají moč 24 hodin. Moč se okyseluje HCl. Byla-li předoperačně zvýšená 5-HIAA, může nás normální hodnota 5-HIAA pooperačně informovat o radikalitě výkonu. Počáteční zvýšená hodnota 5-HIAA může v provnání s nálednými hodnotami sloužit k monitorování přirozeného průběhu onemocnění či k monitorování efektu léčby. Nutno však mít na paměti, že u atypického, méně diferencovaného karcinoidu hodnota 5-HIAA nemusí být zvýšena ani u pokročilého onemocnění.

45


11.1

Dispensarizace radikálně operovaných nemocných s typickými karcinoidy

I když se přesvědčíme důkladným stagingovým vyšetřením, že chirurgický výkon byl radikální, je nutno nemocné dispenzarizovat. Neobjeví-li se u pacienta nové obtíže v mezidobí, považujeme u radikálně operovaných nemocných frekvenci kontrol 1× ročně za dostatečnou. Při kontrole doplníme anamnézu od minulé návštěvy, opakujeme fyzikální vyšetření, ze zobrazovacích metod RTG plic, US břicha, při podezření na recidivu eventulně opakujeme endoskopii či enteroklýzu. Laboratorní vyšetření zahrnují krevní obraz a biochemické vyšetření včetně HIAA.

11.2

Karcinoidy appendixu – staging a dispenzarizace

Karcinoidová skupina rozhodla o vhodnosti dispenzarizace i karcinoidů appendixu po radikální apendektomii, i když pravděpodobnost generalizace nádorů menších než 2 cm a neprorůstajících stěnou appendixu je menší než 5 %. Vstupní stagingové vyšetření je stejné jako u ostatních typických karcinoidů, pouze vzhledem k malé pravděpodobnosti generalizace nádoru a finanční náročnosti vyšetření neprovádíme vstupní octreotidový scan. 5-HIAA je vyšetřována pouze vstupně a dále jen u nádorů větších než 2 cm. Jinak jsou frekvence 1× ročně i spektrum vyšetření shodné s ostatními typickými karcinoidy.

11.3

Dispenzarizace nemocných s pokročilým onemocněním typickým karcinoidem

Dispenzarizace asymptomatického ( a tedy i neléčeného) nemocného s chirurgicky neřešitelnými metastázami karcinoidu je individuální a závisí na lokalizaci postižení. Vzhledem k relativně malé růstové aktivitě nádoru zřejmě nemá smysl ( s výjimkou akutně vzniklých komplikací) opakovat vyšetření častěji než 1× za 3 měsíce. Totéž lze říci o hodnocení odpovědi nádoru na léčbu u léčených symptomatických nemocných.

11.4

Staging a dispenzarizace nemocných s atypickým karcinoidem

Atypický karcinoid je méně diferencovaný, má větší růstovou aktivitu. Méně produkuje 5-HIAA, častěji a dříve generalizuje a ani při masivním postižení jater nemusí působit karcinoidový syndrom. Stagingová vyšetření jsou obdobná jako u typického karcinoidu. Při negativní 5-HIAA nemá smysl provádět octreotidový scan. Dispenzarizace nemocných i po radikální operaci se podobá dispenzarizaci nemocných s karcinomy. Frekvence kontrol v prvních 2 letech by měla být 3měsíční. U nemocných s chirurgicky neřešitelnými metastázami či primárním nádorem je třeba neprodleně zahájit léčbu chemoterapií.

46


Tabulka 11.1 Stagingové vyšetření plic Předoperační staging Anamnéza Fyzikální vyšetření Rtg S+P, bočný CT hrudníku Bronchoskopie UZ epigastria 5-HIAA

Plíce Dispenzarizace po radikálním výkonu

1× ročně 1× ročně

Dispenzarizace asymptomatických s tumorem 2–3× ročně 2–3× ročně

1× ročně – u zvýšených hladin v úvodním stagingu

5-hydroxytryptofan EKG ECHO Histologie Biochemie KO Octerotidový scan Poznámky: 1. Při diagnostice preferujeme histologické vyšetření, nikoli cytologii. Ke druhému čtení se budou preparáty posílat doc. Rešlovi. 2. Algorytmus vyšetření nemocných s tumorem se týká pacientů s typickým karcinoidem. Frekvence vyšetření a jejich volba záleží na klinickém stavu nemocného a aktuálních výsledcích. 3. Sledování nemocných musí být v centrech.

Tabulka 11.2 Stagingové vyšetření GIT Vyšetření pro úvodní staging Anamnéza Fyzikální vyšetření Rtg S+P CT břicha UZ epigastria Endoskopie Enteroklýza Biopsie Biochemie KO 5-HIAA Octerotidový scan 5-hydroxytryptofan

GIT Dispenzarizace po radikální operaci

Dispenzarizace u appendixu



1× ročně Závisí na lokaci U lok. v tenkém střevě

1× ročně

1× ročně 1× ročně 1× ročně

1× ročně 1× ročně U nádorů větších než 2 cm 1× ročně

Poznámky: 1. Postup se týká typických karcinoidů. 2. Ke druhému čtení se budou preparáty posílat doc. Mandysovi. 3. Dispenzarizace asymptomatických nemocných s tumorem bude individuální. Záleží na lokalizaci a klinickém stavu pacienta.

47

Struktura organizace péče o nemocné s karcinoidem

12


Karcinoid představuje relativně vzácné onemocnění, s jehož diagnostikou a léčbou má málokdo z lékařů dostatek zkušeností. Z těchto důvodů byla ustavena Karcinoidová skupina, mezioborové sdružení lékařů, kteří se touto diagnózou častěji zabývají. Tito odborníci na podkladě současných literárních i vlastních zkušeností stanovili základní pravidla pro diagnostiku, dispenzarizaci i léčbu karcinoidu. Členové Karcinoidové skupiny jsou schopni a ochotni přispět všem ostatním radou i faktickou pomocí, ev. převzetím nemocných s karcinoidem do péče. Primární záchyt karcinoidu bývá většinou náhodný. Histologický nález je odečten lokálním patologem a vrací se odesílajícímu lékaři, kterým může být chirurg, pneumolog, gastroenterolog, endokrinolog, gynekolog, onkolog, pediatr, eventuelně jiný lékař. Lékař, který karcinoid odhalil, má možnost konzultovat další postup v koordinačních místech karcinoidu, nebo tam nemocného odeslat k další péči. Koordinační místa zajistí druhé čtení histologického preparátu specializovaným patologem, pokud tak již neučinil patolog lokální. V Čechách je takovým patologem – specialistou pro plicní karcinoid doc. MUDr. Milan Rešl ve FN Hradci Králové a pro GIT a jiné lokalizace doc. MUDr. Václav Mandys z 1. LF UK v Praze. Na Moravě druhé čtení zajišťuje prof. MUDr. Karel Dvořák v Brně. Koordinační místa Karcinoidová skupina rozdělila podle specializací na 1) GIT, 2) plicní, 3) karcinoid dětského věku. Kontakty na příslušné odborníky naleznete v příloze.

Koordinační místa pro GIT lokalizaci karcinoidu V Praze je takovým místem Všeobecná fakultní nemocnice v Praze 2: na IV. interní klinice gastroenterologové doc. Lukáš, dr. Dražná, dr. Louthan, na Onkologické klinice doc. Petruželka, dr. Honová, prim. dr. Sedláčková. S VFN spolupracuje Výzkumný ústav endokrinologický, reprezentovaný prof. Zamrazilem. V Hradci Králové je koordinačním místem I. interní klinika, kontaktní osobou je dr. Fendrichová. V Brně Masarykův onkologický ústav reprezentuje dr. Gálová (onkolog), dr. Šachlová (gastroenterolog), FN Bohunice prof. Hep (gastroenterolog), prim. doc. Prášek (nukleární medicína), Nemocnici u sv. Anny prim. Spurný (radioterapeut), dr. Šiškeová (gastroenteroložka). V Českých Budějovicích na onkologickém oddělení nemocnice je kontaktní osobou dr. Šiffnerová.

Koordinační místa pro plicní lokalizaci V Praze je to na Bulovce Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, doc. Zatloukal a prim. Fiala. V Brně klinika TRN FN Bohunice a doc. Skřičková. V Českých Budějovicích onkologické odd. nemocnice a dr. Šiffnerová

48


Koordinační místa pro karcinoid dětského věku V Praze Klinika dětské onkologie FN Motol. V Brně Dětská nemocnice Brno, prim. Štěrba Všichni lékaři při primárním záchytu nebo i v koordinačních místech odesílají speciální hlášení o karcinoidu (viz přiložený formulář str. 7) k centrální registraci dr. Barkmanové ve VFN Praha 2. Primární záchyt:

verifikace lok. patol.

chirurg pneumolog gastroenterolog endokrinolog gynekolog onkolog jiný lékaĜ

Koordinaþní místa

druhé þtení ýechy: plicní lok.: doc. Rešl, FN Hradec Králové GIT aj. lok.: doc Mandys, I. LF UK Praha

Morava: Prof .DvoĜák, Brno

GIT koordinaþní místa: Praha

Hradec Králové Brno ýeské BudČjovice

VFN IV int. klinika : doc. Lukáš, dr. Dražná, dr. Louthan Onkologická klinika: doc. Petruželka, dr. Honová, prim. dr. Sedláþková VÚE prof. Zamrazil I. interní klinika dr.Fendrichová MOÚ dr. Šachlová Bohunice: doc. Hep nem. u sv. Anny: prim. dr. Spurný onkologické odd. nemocnice: Dr. Šiffnerová

Koordinaþní místa pro plicní lokalizaci Praha nem. na Bulovce KPHCH: doc. Zatloukal Brno : K-TRN Bohunice: doc. SkĜiþková ýeské BudČjovice : onkologické odd. nemocnice: Dr. Šiffnerová

Centrální registrace dr. Barkmanová VFN, Praha

Koordinaþní místa pro karcinoid dČtského vČku Praha: Klinika dČtské onkologie FN Motol Brno: DČtská nemocnice Brno, OddČlení dČtské onkologie: Prim. ŠtČrba

49

Souhrn údajů o přípravku

Souhrn údajů o přípravku Somatuline® Autogel® 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Lanreotidi (INN), vyjádřený jako lanreotidi acetici

60 mg 90 mg 120 mg Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. 3. LÉKOVÁ FORMA Roztok k injekci. Bílá, průsvitný a viskózní supernasycený roztok v předplněných stříkačkách, připravených k použití. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace SOMATULINE® AUTOGEL® je indikován k dlouhodobé léčbě pacientů s akromegalií, kde cirkulující hladiny GH (růstového hormonu) a/nebo IGF-1 (inzulinu podobného růstového faktoru-1) zůstává abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Cílem léčby u akromegalie je snížit nebo je-li to možné normalizovat hodnoty GH a IGF-1. SOMATULINE® AUTOGEL® je indikován k úlevě od příznaků spojených s akromegalií. SOMATULINE® AUTOGEL® je rovněž indikován k léčbě symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Akromegalie Doporučená zahajovací dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní. Je-li například dosud pacient léčen přípravkem SOMATULINE P.R. 30 mg v dávkování 1 injekce každých 14 dní, měla by být počáteční dávka přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg každých 28 dní. Je-li pacientovi podáván SOMATULINE P.R. 30 mg každých 10 dní, počáteční dávka SOMATULINE® AUTOGEL® by měla být 90 mg každých 28 dní. Poté by měla být dávka individualizována podle odpovědi pacienta (hodnoceno jako snížení symptomů a/nebo snížení hodnot GH/IGF-1). Není-li dosaženo požadované odpovědi, dávka může být zvýšena. Je-li dosaženo kompletní kontroly nemoci (hodnota GH je pod 1 ng/ml, normalizace IGF1 a/nebo vymizení příznaků), dávka může být snížena. Dlouhodobé monitorování příznaků, hodnot GH a IGF1 se má provádět podle klinické potřeby. Neuroendokrinní tumory: Doporučená počáteční dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní. Dávka by měla být přizpůsobena podle stupně dosažené symptomatické úlevy. Způsob podání SOMATULINE® AUTOGEL® by měl být podán hlubokou subkutánní injekcí do hýždě. Jehla by měla být vpravena celou svou délkou kolmo ke kůži. V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáním přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® u dětí, proto použití přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® u dětí nemůže být doporučeno. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. 4.4. Specielní upozornění Farmakologické studie u zvířat a u lidí ukazují, že lanreotide, stejně jako somatostatin a jeho analoga, může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulinu a glukagonu. Z tohoto důvodu se může u diabetiků, léčených přípravkem

50


SOMATULINE® AUTOGEL® , objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi, aby bylo možné určit, zda je třeba upravit antidiabetickou léčbu. Během léčby lanreotidem bylo u akromegalických pacientů pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy, ačkoliv klinický hypotyreoidismus je vzácný (<1 %). Vyšetření thyreoidních funkcí by mělo být provedeno tam kde je to klinicky indikováno. Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účelné provést sonografii žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Jestliže se žlučové kameny objeví, zpravidla jsou asymptomatické. Symptomatické žlučové kameny by měly být léčeny podle lékařské indikace. Poškození jater/ledvin: Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s následným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýšení distribučního objemu a průměrného rezidenčního času, avšak není rozdíl v celkové clearanci.. Starší osoby mají zvýšený poločas a průměrný rezidenční čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností. 4.5. Interakce Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Interakce s léky s vysokou vazbou na plasmu jsou nepravděpodobné vzhledem k mírné vazbě lanreotidu na sérové proteiny (78 % průměrná sérová vazba). 4.6. Těhotenství a laktace Reprodukční studie u krys a králíků v dávkách 33× vyšších než jsou dávky pro člověka neprokázaly riziko pro fétus. Avšak nejsou k dispozici postačující a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože reprodukční studie na zvířatech nemají vždy prediktivní hodnotu na odpověď člověka, měl by se SOMATULINE® AUTOGEL® používat během těhotenství jen je-li to jasně potřebné. Šest těhotenství a jedno podezření na těhotenství bylo hlášeno u pacientek léčených lanreotidem. Čtyři těhotenství skončila narozením zdravých dětí v termínu. Jedna akromegalická pacientka porodila předčasně v důsledku komplikací ze strany matky. Jedna pacientka s akromegalií potratila v prvním trimestru. U jedné další pacientky s akromegalií bylo podezření na potrat v prvním trimestru. Není potvrzen příčinný vliv lanreotidu na tato data. Není dostupná žádná informace o přítomnosti lanreotide v lidském mateřském mléce. SOMATULINE® AUTOGEL® by se měl používat během laktace jen je-li to jasně potřebné. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Je nepravděpodobné, že by léčba lékem SOMATULINE® AUTOGEL® narušila schopnost pacienta řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Klinická tolerance Nežádoucí účinky spojené s přípravkem SOMATULINE® AUTOGEL® během klinických studií jsou ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými u jiných forem lanreotidu s prodlouženým účinkem a jsou především gastrointestinální. U klinických studií s lékem SOMATULINE® AUTOGEL® mělo 80 % pacientů alespoň jeden nežádoucí účinek. Více než 50 % těchto nežádoucích účinků bylo klasifikováno jako poruchy gastrointestinálního systému. Nejčastěji ohlášeným nežádoucím účinkem je průjem, bolesti břicha a nausea. Tyto reakce jsou obvykle mírné a přechodné. Velmi časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u více než 10 % pacientů: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea. Časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 5–10 % pacientů: zácpa, flatulence, nausea, cholelitiáza, žlučové bláto. Méně časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 1–5 % pacientů: astenie, únava, zvýšený bilirubin. Nečasté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u méně než 1 % pacientů: bolest v místě injekce, kožní uzlíky, návaly horka, bolest nohou, malátnost, bolesti hlavy, tenesmus, zvracení, abnormální glukózová tolerance, hyperglykemie, snížené libido, somnolence, pruritus, zvýšené pocení, kožní poruchy (nespecifikováno).

51


Lokální tolerance Reakce v místě injekce se mohou objevit po hluboké subkutánní injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® do hýždě. Na speciální dotaz byla ohlášena bolesti, zarudnutí, svědění a indurace v místě injekce 30 minut po podání u 8 %, 5 %, 5 %, resp. 19 % pacientů. Po 3 dávkovacích intervalech byl počet těchto příznaků snížen na 6 %, 2 % 3 %, resp. 9 % pacientů nebo méně. Ve všech případech byly příznaky popsány jako mírné. 4.9 Předávkování V klinických studiích byl lanreotide podáván v dávkách až 15 mg denně bez nežádoucích účinků spojených s léčbou. Zkušenost s předávkováním u člověka je omezena na jeden nepotvrzený případ, kdy pacient údajně dostával i.m. injekci 30 mg formy s prodlouženým uvolňováním denně po dobu dvou měsíců (místo jedné injekce každých 7 či 14 dní). Jeden týden po zastavení léčby u tohoto 52-letého muže s anamnézou akromegalie, diabetes mellitus a arteriální hypertenze utrpěl fatální infarkt myokardu. Při předávkování jsou indikována symptomatická opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Hormon. Analog somatostatinu. 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Lanreotide je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotide inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Vykazuje vysokou vazebnou afinitu k lidským receptorům pro somatostatin (SSTR) 2, 3 a 5, a redukovanou afinitu k lidským SSTR 1 a 4. Účinek na SSTR 2 a 5 je hlavním mechanismem účinku zodpovědného za snížení GH. Lanreotide, stejně jako somatostatin, vykazuje všeobecný exokrinní antisekretorický účinek. Snižuje bazální sekreci motilinu, žaludečního inhibičního peptidu a pankreatického polypeptidu, ale nemá signifikantní účinek na sekretin na lačno nebo na sekreci gastrinu. Lanreotide zjevně snižuje jídlem indukované zvýšení průtoku v arteria mesenterica superior a ve vena portae. Lanreotide signifikantně snižuje prostaglandinem E1 stimulovanou jejunální sekreci vody, sodíku, draslíku a chloridu. Lanreotide snižuje hladinu prolaktinu u dlouhodobě léčených pacientů s akromegalií. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické parametry lanreotide po intravenózním podání u zdravých dobrovolníků ukázaly limitovanou extravaskulární distribuci, s ustáleným stavem distribuce 13 l. Celková clearance byla 20 l/h, terminální poločas byl 2,5 hod. a průměrný rezidenční čas byl 0,68 hod. Po jediné subkutánní injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg u zdravých dobrovolníků byla maximální sérová koncentrace (Cmax) 5,8 ± 4 ng/ml dosažena po 6 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 30 ± 6 dní, poločas: 33 ± 14 dní). Absolutní bioavailabilita byla 63 ± 10 %. Po jediné intramuskulární injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg u zdravých dobrovolníků myla maximální sérová koncentrace (Cmax) 6,8 ± 3 ng/ml dosažena po 15 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 23 ± 11 dní, poločas: 23 ± 9 dní). Absolutní bioavailabilita byla 79 ± 10 %. Proto tedy cesta podání (subkutánní nebo intramuskulární) nemá žádný markantní vliv na farmakokinetický profil lanreotidu. Po jediné intramuskulární injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg u zdravých dobrovolníků myla maximální sérová koncentrace (Cmax) 9,8 ± 5 ng/ml dosažena po 10 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 26 ± 4 dni, poločas: 31 ± 16 dní). Absolutní bioavailabilita byla 58 ± 10 %. Po jediné intramuskulární injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg u zdravých dobrovolníků myla maximální sérová koncentrace (Cmax) 12,8 ± 7 ng/ml dosažena po 16 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 29 ± 3 dni, poločas: 28 ± 6 dní). Absolutní bioavailabilita byla 55 ± 10 %. Takže sérová koncentrace lanreotidu po intramuskulárním podání přípravků SOMATULINE® AUTOGEL® 60, 90 a 120 mg ukazuje téměř logaritmicky lineární profil uvolňování lanreotidu. Sérové hladiny lanreotidu získané po třech hlubokých subkutánních injekcích přípravků SOMATULINE® AUTOGEL® 60, 90 nebo 120 mg podaných každých 28 dní jsou podobné ustálenému stavu sérových hladin lanreotidu získaných u akromegalických pacientů předtím léčených intramuskulárním podáním lanreotidu 30 mg - formy s prodlouženým uvolňováním (Somatuline P.R.) každých 14, 10 nebo 7 dní. 5.3. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

52


Studie in vitro a animální toxikologické studie neukázaly žádný specifický toxický potenciál lanreotidu. Pozorované účinky jsou podobné farmakologickým vlastnostem lanreotidu na endokrinní systém. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek (kvalitativně) Voda pro injekci 6.2. Inkompatibility Nejsou popsány 6.3. Doba použitelnosti 24 měsíců 6.4. Skladování uchovávat při teplotě mezi +2 oC a +8 oC (v chladničce) v původním balení. Nemrazit. 6.5. Druh obalu SOMATULINE® AUTOGEL® je dodáván v čiré polypropylenové předplněné stříkačce s jehlou z nerezavějící oceli. Každá předplněná stříkačka je balena v nylonovém / polyetylénovém / aluminiovém laminátovém sáčku. Krabička s jednou dávkou 60 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm). Krabička s jednou dávkou 90 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm). Krabička s jednou dávkou 120 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm). 6.6. Návod k užití Roztok k injekci v předplněné stříkačce je již připraven k použití. K bezprostřednímu jednorázovému použití po otevření. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Beaufour Ipsen International, 37 rue Spontini, 75116 Paříž, Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg: 56/002/03-C SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg: 56/003/03-C SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg: 56/004/03-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 8.1.2003 (č.j. 2127/02) //2003/01/08/N

53


Souhrn údajů o přípravku Somatuline P. R. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Somatuline P. R. Lyofilizát a roztok k přípravě injekce (i. m.) s prodlouženým uvolňováním. 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Lyofilizované mikrosféry: 1 lahvička obsahuje Účinná látka: Lanreotidi (INN) acetici, vyjádřený jako lanreotide 0,03000 g* Pomocné látky: Copolymeri (lactidum-glycolidum a lacticum-glycolicum) Mannitoli Carmellosae natrici Polysorbati 80 Ředící roztok: 1 ampulka obsahuje Mannitoli Aquae pro injectione

0,15000 g 0,06375 g 0,02250 g 0,00150 g 0,01600 g 2,00000 g

* Vzhledem k charakteristice farmaceutické formy obsahuje každá lahvička lanreotide acetát, odpovídající 0,040 g lanreotidu. 3. LÉKOVÁ FORMA Lyofilizát (lyofilizované mikrosféry) a roztok k přípravě injekce (i. m.) 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Indikace 4. 1. 1 Léčba akromegalie Když není sekrece růstového hormonu normalizována po chirurgické a/nebo radiační léčbě. 4. 1. 2 Léčba symptomů karcinoidních tumorů Po testovací injekci (srovnej 4.2 Dávkování a způsob podání) 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být přizpůsobena každému pacientu ve zdravotnickém zařízení. Vzhledem k variabilitě senzitivity nádorů na analogy somatostatinu se doporučuje zahájit léčbu testovací injekcí za účelem zhodnocení kvantity odpovědi (sekrece růstového hormonu, symptomy spojené s karcinoidními tumory, sekrece tumorů...). V případě, že na první (testovací) injekci není žádná odpověď, by měla být další léčba zvážena. U akromegalie: Frekvence podání formy s prodlouženým uvolňováním by měla být zpočátku stanovena na 1 intramuskulární injekci každých 14 dní. V případě nedostatečné odpovědi, posouzené hladinami růstového hormonu a IGF-1 (měřené před další injekcí), může být frekvence injekcí zvýšena na 1 injekci každých 10 dní. U karcinoidních tumorů Frekvence podání formy s prodlouženým uvolňováním by měla být zpočátku stanovena na 1 intramuskulární injekci každých 14 dní. V případě nedostatečné odpovědi, posouzené klinickými symptomy (zčervenání, průjem), může být frekvence injekcí zvýšena 1 injekci každých 10 dní. Nota bene: Je důležité, aby injekce formy s prodlouženým účinkem byla podána přesně podle instrukcí na příbalové informaci. Každá chybná injekce, při níž dojde ke zbytku většímu než zůstane normálně v nástroji použitém k injekci, by měla být zaznamenána. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita k jakékoli složce přípravku. Těhotenství a laktace.

54


4.4 Speciální upozornění - U non-inzulin-dependentních diabetiků musí být pevně stanoveno přísné monitorování glykemie. - U diabetiků léčených inzulinem se dávky inzulinu zpočátku snižují o 25 % a pak se upravují podle glykemie, jež musí být u těchto pacientů pečlivě monitorována, jakmile je léčba zahájena. - U osob bez diabetu byly pozorovány některé případy přechodného zvýšení glykemie během rutinních kontrol, avšak nebyla nutná léčba inzulinem. - U pacientů s akromegalií léčba přípravkem nezprošťuje sledování velikosti hypofyzárního tumoru. - U syndromu karcinoidu nesmí být lanreotide předepisován dříve, než je vyloučena přítomnost obstruktivního střevního tumoru. - Během dlouhodobé léčby se doporučuje před léčbou a každých 6 měsíců léčby provést sonografii žlučníku (srovnej Nežádoucí účinky). - Výskyt zřetelného a trvajícího vzrůstu steatorey opravňuje k doplňkovému předpisu pankreatických extraktů. - V případě hepatální nebo renální insuficience by měly být jaterní a ledvinné funkce pravidelně monitorovány, aby se v případě potřeby upravil interval mezi dávkami. - Při studiích fertility na krysách byly zaznamenány testikulární abnormity a mírné abnormality fertility, gestace a růstu potomstva. Účinky jsou v důsledku zdůrazněného fyziofarmakologického působení přípravku. Léčení pacienti by měli být varování před možnými abnormalitami jejich fertility a informováni o vhodnosti užití antikoncepce během léčby a v období 3 měsíců po skončení léčby. 4.5 Interakce Interakce vyžadující opatrnosti při použití: Cyklosporin (orální užití): snížení krevní hladiny cyklosporinu (snížení jeho střevní absorpce). Při léčbě lanreotidem bude pravděpodobně třeba zvýšit dávku cyklosporinu za současné pečlivé kontroly hladin a po skončení léčby lanreotidem dávku naopak snížit. Inzulin: riziko hypoglykemie. Snížení potřeby inzulinu po snížení endogenní sekrece glukagonu. Pacient musí být informován o riziku hypoglykemie, monitorování glykemie a moči musí být zvýšeno a dávkování inzulinu během léčby lanreotidem musí být upraveno. 4.6 Těhotenství a laktace Studie provedené u zvířat neprokázaly teratogenní účinek. Vzhledem k absenci teratogenních účinků u zvířat se nepředpokládají malformace u lidí. Ve skutečnosti produkty vedoucí k malformaci u lidí ukázaly dosud teratogenní aktivitu u zvířat během dobře vedených studií u 2 druhů. Dle klinických zkušeností související data o potenciální malformaci nebo fetotoxicitě lanreotidu neexistují. Vzhledem k farmakologické aktivitě (antagonista růstového hormonu) a abnormalitách fertility a potomstva u léčených zvířecích samců (viz oddíl 4.4. Speciální upozornění) je lanreotide v těhotenství a při laktaci kontraindikován. 4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Nepředpokládá se. 4.8 Nežádoucí účinky - Místní: mírná přechodná bolest v místě injekce, někdy spojená s lokálním zarudnutím. - Gastrointestinální účinky: průjem nebo řídká stolice, bolesti břicha, flatulence, anorexie, nauzea a zvracení. - Na biologické úrovni byly zaznamenány některé vzácné případy poruchy glukózové regulace. - Litiáza: u některých pacientů byly během dlouhodobé léčby zaznamenány případy asymptomatické vezikulární litiázy (viz oddíl 4.4. Speciální upozornění). 4.9 Předávkování Symptomatická léčba pozorovaných poruch (gastrointestinální, iontová rovnováha). Do současné doby nebyly zaznamenány žádné případy ohrožení života. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Hormon. Analog somatostatinu. 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Stejně jako přirozený somatostatin lanreotide je peptidový inhibitor mnoha endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Má dobrou afinitu k periferním receptorům pro somatostatin (hypofyzárním a pankreatickým).

55


Naopak, jeho afinita k centrálním receptorům je mnohem slabší. Tento profil dává lanreotidu dobrou specifitu účinku na úrovni sekrece růstového hormonu a digestivních hormonů. Lanreotide je zřetelně aktivnější než nativní somatostatin a vykazuje mnohem delší trvání účinku. Navíc jeho patrná selektivita pro sekreci růstového hormonu ve srovnání se sekrecí inzulinu činí tento přípravek vhodný k léčbě akromegalie. Dále, inhibiční účinek lanreotidu na střevní exokrinní sekreci, digestivní hormony a mechanismy buněčné proliferace je zvláště zajímavý pro jeho aplikaci v léčbě symptomů endokrinních digestivních tumorů, zejména karcinoidů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpční kinetika lanreotidu ze Somatuline P.R., podaného intramuskulárně zdravým dobrovolníkům, je charakterizována první fází rychlého uvolňování, odpovídající uvolňování peptidu z povrchu mikrosfér, a poté druhou fází uvolňování, následovanou velmi pomalým poklesem. První plasmatický vrchol (Cmax1: 6,8 ± 3,8 μg/l) se objevuje za 1,4 ± 0,8 h. a druhý (Cmax2: 2,5 ± 0,9 μg/l) za 1,9 ±1,8 dne. Absolutní bioavailabilita je 46,1 ± 16,7 %. Průměrná doba přetrvání 8,0 ± 1,0 dne a patrný poločas rozpadu 5,2 ± 2,5 dne potvrzují pomalé uvolňování produktu. U akromegalických pacientů je farmakokinetický profil srovnatelný a hladiny růstového hormonu a IGF-1 jsou signifikantně sníženy během období alespoň 14 dnů po jediné injekci. Po opakovaném podávání během několika měsíců není žádný průkaz akumulace produktu. Studie zaměřené na vazbu lanreotidu s krevními komponenty ukazují, že lékové interakce jsou v této úrovni velmi nepravděpodobné. 5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku Toxikologické studie u zvířat neukázaly specifickou toxicitu molekuly. Pozorované účinky se vztahují k farmakologickým vlastnostem produktu na endokrinní systém. Resorpce mikrosfér je kompletní během 45–60 dnů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam všech pomocných látek (kvalitativně) Kopolymer (lactidum-glycolidum), Kopolymer (lacticum-glycolicum), Mannitol, Karmelóza (sodná sůl), Polysorbát 80, Voda pro injekci 6.2 Inkompatibilita Mikrosféry musí být rozpuštěny bezprostředně před injekcí za použití pouze roztoku přiloženého v balení. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Skladování Uchovávat při teplotě mezi +2 oC a +8 oC (v ledničce) 6.5 Druh obalu Lyofilizát ve skleněné lahvičce. 2 ml roztoku ve skleněné ampuli. Box s 1 lahvičkou, 1 ampulí, 2 jehlami a 1 stříkačkou. 6.6 Návod k užití Rozpuštění lyofilizátu ve specifickém roztoku musí být provedeno bezprostředně před injekcí. Lahvičku je třeba 20 až 30krát jemně protřepat, dokud nezískáme homogenní suspenzi mléčného vzhledu. Nesmí se míchat s jinými léky. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Beaufour Ipsen International, 37 rue Spontini, 75116 Paříž, Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/005/97-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15. 1. 1997 / 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

56

Text redigoval doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Vyrobil MAXDORF s. r. o., 2003.

60 mg•90 mg•120 mg

9 pro pacienty s akromegalií a neuroendokrinními tumory 9 aplikace jednou za 28 dní 9 předpřipravená injekce 9 gelovitý vodný roztok bez ostatních pomocných látek 9 injekční objem je menší než 0,5 ml va

r lan

e+ d i t eo

SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg Hormon. Analog somatostatinu Lanreotide je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotide inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. 1. SLOŽENÍ Lanreotidi acetás 79,8 mg odpovídá lanreotidum 65,4 mg 116,4 mg 95,4 mg 155,5 mg 127,5 mg Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Injekční roztok Bílý, průsvitný a viskózní supernasycený roztok 2. INDIKACE SOMATULINE AUTOGEL je indikován k dlouhodobé léčbě pacientů s akromegalií, kde cirkulující hladiny GH (růstového hormonu) a/nebo IGF-1 (inzulinu podobného růstového faktoru-1) zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Cílem léčby u akromegalie je snížit, nebo je-li to možné, normalizovat hodnoty GH a IGF-1. SOMATULINE AUTOGEL je indikován k úlevě od příznaků spojených s akromegalií. SOMATULINE AUTOGEL je rovněž indikován k léčbě symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. 3. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ 3.1 Dávkování Akromegalie Doporučená zahajovací dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní. Je-li například dosud pacient léčen přípravkem SOMATULINE P.R. 30 mg v dávkování 1 injekce každých 14 dní, měla by být počáteční dávka přípravku SOMATULINE AUTOGEL 60 mg každých 28 dní. Je-li pacientovi podáván SOMATULINE P.R. 30 mg každých 10 dní, počáteční dávka SOMATULINE AUTOGEL by měla být 90 mg každých 28 dní. Poté by měla být dávka individualizována podle odpovědi pacienta (hodnoceno jako snížení symptomů a/nebo snížení hodnot GH/IGF-1). Není-li dosaženo požadované odpovědi, dávka může být zvýšena. Je-li dosaženo kompletní kontroly nemoci (hodnota GH je pod 1 ng/ml, normalizace IGF1 a/nebo vymizení příznaků), dávka může být snížena. Dlouhodobé monitorování příznaků, hodnot GH a IGF1 se má provádět podle klinické potřeby. Neuroendokrinní tumory Doporučená počáteční dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní. Dávka by měla být přizpůsobena podle stupně dosažené symptomatické úlevy. 3.2 Způsob podání SOMATULINE AUTOGEL by měl být podán hlubokou subkutánní injekcí do hýždě. Jehla by měla být vpravena celou svou délkou kolmo ke kůži. V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáním přípravku SOMATULINE AUTOGEL u dětí, proto použití přípravku SOMATULINE AUTOGEL u dětí nemůže být doporučeno. 4. KONTRAINDIKACE Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy.

=k O H2

5. SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍ Farmakologické studie u zvířat a u lidí ukazují, že lanreotide, stejně jako somatostatin a jeho analoga, může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulinu a glukagonu. Z tohoto důvodu se může u diabetiků, léčených přípravkem SOMATULINE AUTOGEL, objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi, aby bylo možné určit, zda je třeba upravit antidiabetickou léčbu. Během léčby lanreotidem bylo u akromegalických pacientů pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy, ačkoliv klinický hypotyreoidismus je vzácný (<1 %). Vyšetření thyreoidních funkcí by mělo být provedeno tam, kde je to klinicky indikováno. Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účelné provést sonografii žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Jestliže se žlučové kameny objeví, zpravidla jsou asymptomatické. Symptomatické žlučové kameny by měly být léčeny podle lékařské indikace. Poškození jater/ledvin: Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s následným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýšení distribučního objemu a středního pobytového času, avšak není rozdíl v celkové clearanci. Starší osoby mají zvýšený poločas a střední pobytový čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností. 6. INTERAKCE Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Interakce s léky s vysokou vazbou na plasmu jsou nepravděpodobné vzhledem k mírné vazbě lanreotidu na sérové proteiny (78 % průměrná sérová vazba). 7. TĚHOTENSTVÍ A LAKTACE Reprodukční studie u krys a králíků v dávkách 33× vyšších než jsou dávky pro člověka neprokázaly riziko pro fétus. Avšak nejsou k dispozici postačující a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože reprodukční studie na zvířatech nemají vždy prediktivní hodnotu na odpověď člověka, měl by se SOMATULINE AUTOGEL používat během těhotenství jen je-li to jasně potřebné. Šest těhotenství a jedno podezření na těhotenství bylo hlášeno u pacientek léčených lanreotidem. Čtyři těhotenství skončila narozením zdravých dětí v termínu. Jedna akromegalická pacientka porodila předčasně v důsledku komplikací ze strany matky. Jedna pacientka s akromegalií potratila v prvním trimestru. U jedné další pacientky s akromegalií bylo podezření na potrat v prvním trimestru. Není potvrzen příčinný vliv lanreotidu na tato data. Není dostupná žádná informace o přítomnosti lanreotide v lidském mateřském mléce. SOMATULINE AUTOGEL by se měl používat během laktace jen je-li to jasně potřebné. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Je nepravděpodobné, že by léčba lékem SOMATULINE AUTOGEL narušila schopnost pacienta řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. 8. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Klinická tolerance Nežádoucí účinky spojené s přípravkem SOMATULINE AUTOGEL během klinických studií jsou ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými u jiných forem lanreotidu s prodlouženým účinkem a jsou především gastrointestinální. U klinických studií s lékem SOMATULINE AUTOGEL mělo 80 % pacientů alespoň jeden nežádoucí účinek. Více než 50 % těchto nežádoucích účinků bylo klasifikováno jako poruchy gastrointestinálního systému. Nejčastěji ohlášeným nežádoucím účinkem je průjem, bolesti břicha a nausea. Tyto reakce jsou obvykle mírné a přechodné. Velmi časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u více než 10 % pacientů: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea. Časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 5–10 % pacientů: zácpa, flatulence, nausea, cholelitiáza, žlučové bláto. Méně časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 1–5 % pacientů: astenie, únava, zvýšený bilirubin. Nečasté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u méně než 1 % pacientů: bolest v místě injekce, kožní uzlíky, návaly horka, bolest nohou, malátnost, bolesti hlavy, tenesmus, zvracení, abnormální glukózová tolerance, hyperglykemie,

vot i ž í n t i l

specifikováno). Lokální tolerance Reakce v místě injekce se mohou objevit po hluboké subkutánní injekci přípravku SOMATULINE AUTOGEL do hýždě. Na speciální dotaz byla ohlášena bolest, zarudnutí, svědění a indurace v místě injekce 30 minut po podání u 8 %, 5 %, 5 %, resp. 19 % pacientů. Po 3 dávkovacích intervalech byl počet těchto příznaků snížen na 6 %, 2 %, 3 %, resp. 9 % pacientů nebo méně. Ve všech případech byly příznaky popsány jako mírné. 9. PŘEDÁVKOVÁNÍ V klinických studiích byl lanreotide podáván v dávkách až 15 mg denně bez nežádoucích účinků spojených s léčbou. Zkušenost s předávkováním u člověka je omezena na jeden nepotvrzený případ, kdy pacient údajně dostával i.m. injekci 30 mg formy s prodlouženým uvolňováním denně po dobu dvou měsíců (místo jedné injekce každých 7 či 14 dní). Jeden týden po zastavení léčby u tohoto 52letého muže s anamnézou akromegalie, diabetes mellitus a arteriální hypertenze utrpěl fatální infarkt myokardu. Při předávkování jsou indikována symptomatická opatření. 10. SEZNAM VŠECH POMOCNÝCH LÁTEK (KVALITATIVNĚ) Aqua pro iniectione 11. INKOMPATIBILITY Nejsou popsány 12. DOBA POUŽITELNOSTI 24 měsíců 13. SKLADOVÁNÍ Uchovávat při teplotě mezi +2 °C a +8 °C (v chladničce) v původním balení. Nemrazit. 14. DRUH OBALU SOMATULINE AUTOGEL je dodáván v čiré polypropylenové předplněné stříkačce s jehlou z nerezavějící oceli, která je uzavřena šedou zátkou z bromobutylové pryže. Každá předplněná stříkačka je balena v nylonovém/polyetylenovém/aluminiovém laminátovém sáčku. Příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka. Krabička s jednou dávkou 60 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm). Krabička s jednou dávkou 90 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm). Krabička s jednou dávkou 120 mg v 0,5 ml stříkačce s jehlou (1,4 mm × 20 mm). 15. NÁVOD K UŽITÍ Roztok k injekci v předplněné stříkačce je již připraven k použití. K bezprostřednímu jednorázovému použití po otevření. Podává se hluboko subkutánně. 16. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Beaufour Ipsen International, 37 rue Spontini, 75116 Paříž, Francie Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. 17. REGISTRAČNÍ ČÍSLO SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg: 56/002/03-C SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg: 56/003/03-C SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg: 56/004/03-C 18 DATUM REGISTRACE 8. 1. 2003 19. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 8. ledna 2003 Přípravek je pouze na lékařský předpis, hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

BEAUFOUR IPSEN INTERNATIONAL, Střední 7/57, 160 00 Praha 6 tel.: 220 612 125–6, fax: 235 364 976 e-mail: [email protected], internet: www.bii.cz

1 EPIDEMIOLOGIE KARCINOIDŮ

Recommend Documents