A citoszol szolubilis fehérjéi A citoplazma matrix (citoszol) 1. Enzimek - Organellumok nélküli citoplazma -A sejt fejlődéstani szempontból legősibb része (a sejthártyával együtt)
Caspase /Kaszpáz/ A caspase a cysteine fehérjék egyik csoportja, amely más fehérjéket hasít. A caspase (kaszpáz) elnevezés a cysteineasparatic-acid-proteases elnevezésből ered. Az 1990-es évek közepén fedezték fel. Két fajtája van: - iniciátor (kezdeményező) caspase - effector caspase Az emberi szervezetben 9 féle caspase-t azonosítottak.
• • • •
Glikolízis teljes enzimrendszere Glükoneogenézis enzimeinek többsége Aminosav aktiválás enzimei Fehérje degradáló enzimek: Kaszpáz, Kalpain
• Az ún. iniciátor kaszpáz enzimeket különböző hatások aktiválják. • Az exogén indukáló hatások között szerepel pl. a növekedési faktor (NF) hiány, vagy a „halál szignálok”, mint a tumor nekrózis faktor (TNF) megjelenése. Ezek specifikus sejtfelszíni receptorok közvetítésével aktiválják a kaszpáz rendszert. • Az endogén aktivátorok között alapvető a mitokondriumok sérülése következtében a citoszólba jutó citokróm-c. • Az iniciátorok az effektor kaszpáz enzimeket aktiválják. Ezek szubsztrátjai különböző citoszkeletális, szignál transzdukciós fehérjék, számos sejtmag fehérje, stb
• A „ halál szignálok” hatására a kaszpáz rendszer tagjai egymást láncreakciószerűen aktiválják és végül a kaszpáz kaszkád a sejt létfontosságú struktúráinak lebontásával ún. programozott sejthalálhoz (apoptózis) vezethet. • Az aktivált kaszpáz rendszer elkezdi a sejt fehérjéinek lebontását, majd aktiválódnak a sejtmag endonukleáz enzimei is, amelyek a sejtmag DNS molekuláit feldarabolják. Ezek az enzimatikus folyamatok végül a sejt morfológiai változásain át a sejt pusztulásához vezetnek.
1
A p53-protein • A sejtciklus leállításában és az apoptózis megindításában van szerepe. • Leállítja a sejtciklust a DNS replikáció előtt, míg a hibát ki nem javítja a sejt. Ha a hibajavítás elmarad, apoptozis következik be. • A p53 szupresszorgén mutációja esetén nem termel a sejt p53-proteint és rosszindulatú daganatok alakulhatnak ki. A rákos sejtek közel felében kimutatható a p53 gén mutációja.
Calpain (Kalpain) • Inaktív procalpainként van jelen a citoszólban, Ca2+ hatására aktiválódik. • Fő szubsztrátjaik egyes citoszkeletális, szignál transzdukciós, valamint nuclearis fehérjék. • Gátlójuk a kalpasztatin. • Szerepük a sejtregulációs folyamatokban, illetve a sejt nekrotikus elpusztulásában van.
2. Stressz fehérjék (molekuláris chaperonok,
dajkafehérjék) • Metallothioneinek (kis molekulatömegű cisztein tartalmú fehérjék) szerepük: - esszenciális fémek (Cu, Zn) homeosztázisa - toxikus nehézfémek megkötése
• Hősokk – fehérjék (konzervatív szerkezetű, általánosan elterjedt fehérjék) szerepük: - a riboszómákon szintetizáló fehérjék védelme (folding) - a fehérjekomplexek kialakulásának segítése (pl. szteroid hormonreceptorok, aril-hidrokarbon receptorok védelme) - a fehérjék sejten belüli transzportjának biztosítása (unfolding) - a magas hő és egyéb stresszhatások elleni védelem
A stresszfehérjék részletes bemutatása
Hogyan tekerednek a fehérjék?
-A stresszfehérjék olyan fehérjék,amelyek megszabják az adott fehérje sorsát a sejten belül. -Sejten belüli mennyisége a környezeti stresszek hatására növekedni szokott vagy a fehérjék károsodása is bekövetkezik. -A stresszfehérjék családjaira pl.: hősokkfehérjékre, glükózregulált fehérjékre azért van szükség, hogy a stressz hatására károsodott fehérjék „helyretekerésében” nagyobb mértékben tudjanak közreműködni. -A stresszfehérjék a sejten belüli védekezési mechanizmus elemei.
-Egymást illetve magukat tekerik -Segítik a többi fehérje tekeredését, de számos fehérje tekeredéséhez nem nélkülözhetetlen. A stresszfehérjék segítenek: 1. citoplazma rendjének kialakításában 2. jelátvitelben 3. sejten belüli fehérjetranszportban 4. fehérjelebontásban 5. sejtciklus szabályozásában
2
STRESSZFEHÉRJÉK CSALÁDJAI
Miért kell ennyiféle hősokkfehérje?
HSP 90
-A kismértékű hősokkfehérjék nem tudják a károsodott fehérjéket helyreállítani, azonban át tudják adni őket a Hsp 70 család tagjainak, melyek képesek a károsodott fehérjék visszatekerésére. -A kismértékű hősokkfehérjék a stressz alatt addig őrzik az elrontott fehérjéket, amíg a stresszfehérjék szabaddá nem válnak.
-A citoplazma 1-3 %-át is kiteheti -Peptideket, RNS-t és nukleotiddarabkákat is köt. -A károsodott fehérjéket addig tartogatja amíg Hsp 70-nek vagy Hsp 60-nak át nem tudja adni. -A fehérje szerkezetét az ábra mutatja.
HSP 60 -A legkorábban megismert stresszfehérjék egyike. -Komplex, pohárszerű szerkezete azért fontos, mert a tekerendő fehérjét a külvilág elől el tudja rejteni.
3
-Az elrontott fehérje a Hsp 60 üregének belső falához köt.(1) -Amikor a Hsp 60 üreget a Hsp -10 befedi(2). - Hidrolízis közben a Hsp60 duplapohár alsó végének szerkezete megváltozik(3) -Ha alul újabb szubsztrát köt hozzá(4) a Hsp10 sapkát és a felső szubsztrátot kilöki az üregből.
MEMBRÁNFOLTOZÁS - Szerepe van a jelátvitelben - A membránfehérjék betekeredéséhez is nélkülözhetetlen - Legfontosabb feladata az ionkoncentrációval, redukáltsági fokkal és fehérjekészlettel rendelkező sejtterek elválasztása. - Semleges Ph-n negatív töltésekkel rendelkeznek. - Egy ilyen molekula a hidrofób membránon nem halad át magától, ezért egy lyukat kell ütni a membrán falán. - A lyuknak kicsinek kell lennie, mert ha nagy, az ionok és más molekulák koncentrációja is kiegyenlítődik a membrán két oldalán.
Hsp 70
STRESSZFEHÉRJÉK ÉS A DNS KETTŐZŐDÉSE -Az eukarióta örökítőanyag a sejtmag vázába ágyazódik be hisztonfehérjékkel körülbástyázva. -Segítségre van szükség ahhoz, hogy a hisztonok szokásos DNS-hez kötődő csomagokba rendezett szerkezete kialakulhasson. -Ezt a nukleoplazin biztosítja. -Ez felelős, hogy a spermium protaminba csomagolt DNSét a petesejt megtermékenyülése után hisztonokba csomagolja át. -A nukleoplazin kötődését a hisztonokhoz vagy a protaminhoz egy egymás után 20 negatív töltésű glutaminsavat tartalmazó fehérjerészlete biztosítja.
Jelátvitel a stressz idején -Speciális stresszkinázok aktivációja figyelhető meg, melyek számos fehérjét foszforilálnak, ezáltal aktiválnak a védekezési folyamatban. -A stresszkinázok aktivációja hozzájárul ahhoz, hogy károsodások után a sejtben meginduljon a programozott sejthalál folyamata.
STRESSZFEHÉRJÉK AZ ORVOSTUDOMÁNYBAN
4
Alzheimer-kór -Az agy bizonyos részein megcsappan az idegsejtek száma. -Az idegsejtek egy része acetilkolin nevű ingerületátvívő anyaggal működik melyet az acetil-kolin-eszteráz enzim bont le. -Az agy bizonyos területein fehérjezárványok, amiloidplakkok találhatóak, amelyek a β-amiloid fehérje szabályos szerkezetű sejten kívüli aggregátumai. - Az idegsejten kívül a β-amiloid okoz bajt, melynek érése során az első 40 aminosav lehasítására is sor kerülhet, ilyenkor az aggregátumok a Golgi-rendszerben keletkeznek.
Egy egészséges és egy Alzheimerkóros agya
PRIONOK - A selejtes fehérjék feldúsulnak mert olyan szerkezetű fehérje áll elő, amely még a teljesen ép fehérjelebontó mechanizmusoknak is ellenáll. Pl.: szivacsos agylágyulás - Normális α-hélixet tartalmazó állapotában mindenki agyában megtalálható. - Ahol egészséges prionfehérjék vannak, αhélix-ből β-redős lemez lesz. - A beteg prionokat a bélcsatorna proteáz enzimei nem tudják lebontani. - Az emberi prionbetegség egyike a kuru, ami a kannibalizmus következménye.
Parkinson-kór - A Parkinson-kór esetében is fehérjeaggregációs zavarok lépnek fel. - Az aggregátumok többsége α-szinuklein, mely az aggregációra hajlamos α-hélix helyett β-redős lemezt képző, mutáns formában fordul elő.
-Stanly Prusiner derítette ki, hogy a fehérje jelen van az egészséges állatokban is, csak a térszerkezete más. -A prion átalakítja az egészséges fehérjét fertőzővé. -Így a fehérjék eléggé hasonlóak. - A bekerült fehérjék megváltoztatják az emberi fehérjék térszerkezetét, ami az agyszövet pusztulásához vezet.
• A prion egészséges(balra) és beteg(jobbra) formája.
5
