Behandeling met Clozapine
Inleiding Clozapine is een anti-psychoticum dat wordt gebruikt bij mensen met refractaire psychoses, ofwel mensen met een psychose waarvoor het gebruikte antipsychoticum (klassiek of atypisch) geen of onvoldoende effect heeft of te veel bijwerkingen geeft. Indicatie voor het starten met clozapine volgt uit de gangbare richtlijnen ter behandeling van schizofrenie en andere psychotische aandoeningen (zie atypische antipsychotica richtlijn). Daarnaast geeft clozapine zelf een scala aan bijwerkingen en interacties, waardoor een aantal controles vooraf en tijdens clozapine gebruik nodig zijn. Deze richtlijn bevat minimale eisen, die alvorens clozapine voor te schrijven, verricht of overwogen dienen te worden. Daarnaast wordt een aantal adviezen beschreven, die op indicatie gevolgd moeten worden.
1. Alvorens te starten met clozapine Minimaal te verrichten: Ter uitsluiting van contra-indicaties en weging van de risico’s t.a.v. de relatieve contraindicaties: alg. lichamelijk onderzoek incl. lengte, gewicht, berekende BMI ( < 25 à 30 kg/m2), taille-omvang (v.< 80 à 88 cm, m.< 94 à 102 cm), pols, tensie (liggend en staand), ochtend temperatuur. Screenend lab. onderzoek: minimaal te verrichtenBSE, CRP, Hb, leuko’s/diff., nuchter lipiden (cholesterol totaal, HDL, LDL, triglyceriden) nuchter glucose, HbA1c kreatinine, gamma-GT, AF, ALAT ECG Op indicatie : Consult diëtist (bij bestaand overgewicht of ander eetprobleem) Uitsluiting contra-indicaties Actueel intercurrente ziekte met koorts Niet goed ingestelde epilepsie of andere ernstige neurologische ziekten* Ernstige nier- en/of leverfunctiestoornissen* Cardiovasculaire afwijkingen*: ernstige ritme- en geleidingsstoornissen, recent myocard infarct, RR < 100 systolisch Leukocyten aantal < 3500/ mm * (Andere) stoornissen betreffende het haematopoïetische systeem* Alcohol en/of middelen misbruik * overleggen met ter zake deskundige Relatieve contra-indicaties Het bestaan van meerdere risicofactoren voor hart- en vaatziekten: roken, overgewicht, mannelijk geslacht, leeftijd > 45 jaar, fysieke inactiviteit, hyperlipidemie, bekend met diabetes mellitus, bekend met hart- en vaat ziekten (myocard infarct, angina pectoris, CVA/TIA, perifere arteriële aandoeningen) familiale belasting voor hart- en vaatziekten (myocard infarct, angina pectoris, CVA/TIA, perifere arteriële aandoeningen) Opmerking: Risicofactoren voor diabetes mellitus type 2 zijn: eerste graad familiale belasting voor diabetes mellitus type 2, obesitas, en gebruik van corticosteroïden en een aantal andere antipsychotica, negroïde fenotype, Hindoestaanse afkomst. 1 dit bestand is gedownload van www.pepned.nl
09042014
Nauwe kamerhoek Prostaathypertrofie Kans op zwangerschap
2. Aandachtspunten Clozapine is gedurende de eerste maanden geassocieerd met een verhoogd risico op agranulocytose. Hierdoor is gedurende de eerste 18 weken een uitgebreide controle noodzakelijk (zie 4 + 7a) Clozapine is geassocieerd met sterk verhoogde kans op ontwikkeling van diabetes mellitus type 2 (zie 7b), en hart- en vaatproblematiek. Dit vraagt om specifieke aandacht beschreven in deze richtlijn. Let op gewichtstoename/verlies, lethargie, polydipsie, polyurie en/of eventueel zelfs klinische tekenen van acute ketoacidose (sufheid, dehydratie, tachycardie, tachypnoe, aceton adem en hypotensie). Er zijn voldoende aanwijzingen om een relatie te veronderstellen tussen gebruik van clozapine en myocarditis, cardiomyopathie of pericarditis (zie 7c). Controleer verder op aanwezigheid van medicatie die QT-tijd verlenging geven.
3. Start clozapine Clozapine is verkrijgbaar in: tabl. van 25mg en 100mg. Ook clozapine drank (25 mg/ml) of injecties (125 mg=5ml; 50 mg = 2 ml) zijn beschikbaar, echter te reserveren voor zeer incidentele gevallen. Injecties worden 2dd intramusculair toegediend. Bij omzetten van oraal naar i.m.: helft van orale dosering spuiten. Clozapine wordt volgens een opbouwschema voorgeschreven Bij te snel opbouwen bestaat de kans op epileptische insulten. Tijdens de opbouwfase dient men te letten op tekenen van orthostatische hypotensie, tachycardie, sedatie en ademhalingsdepressie. Bij ouderen en anderszins kwetsbare mensen kiest men voor een langzamer schema. Voorkeur opbouwschema: Start dag 1 1x25mg AN dag 2 2x25mg verdeeld in ochtend en avond dag 3 3x25mg verdeeld in ochtend en avond dag 4 4x25mg verdeeld in ochtend en avond Blijven verhogen tot 200mg/dag, beeld bezien Eventueel verder verhogen à 25 - 50mg/dag. Indien patiënt niet therapietrouw is maximaal met 50mg/dag verhogen. Onderhoudsdosering gemiddeld 200-600mg/dag verdeeld over 2 giften Max. dosering op geleide van de bijwerkingen. Bloed controle bij twijfel over effectiviteit, door mogelijke interacties en daardoor te hoge of te lage bloedspiegel te verwachten, compliance problemen. Na stoppen van de clozapine om niet hematologische redenen: A. Gestopt in de eerste 18 weken, geen herstart: gedurende nog 4 weken wekelijks BSE, leuko’s + diff. B. Gestopt na de eerste 18 weken, langer dan 3 d. en korter dan 4 weken gestopt: gedurende 6 weken wekelijks BSE, leuko’s + diff. C. Langer dan 4 weken gestopt: weer gedurende 18 weken wekelijks BSR, leuko’s + diff. Bij te snel opbouwen is het risico op insulten verhoogd. 2 dit bestand is gedownload van www.pepned.nl
09042014
Bloedspiegel (bloedafname 11,5-12,5 uur na inname) Minimaal eenmalig na stabiele instelling (minimaal 6 dagen contante dosering), daarna minimaal 1 x per jaar, conform AP monitor systeem. Bij verdenking onder-/overdosering Bij toevoegen van fluvoxamine: 1-2 weken na start fluvoxamine (zie 7a + 8) Bij temp. >38,5 C gedurende > 1-2 dagen (zie 7a) Bloedspiegels bij onderhoudsdoseringen: tussen 350 g/l en 700 g/l Toxische waarden: > 1050 g/l Afname spiegel bij voorkeur voor volgende gift (minimaal 4 uur na inname). Spiegelbepaling wordt in principe eenmaal per week verricht door de apotheek van het azM. In overleg met de dienstdoende apotheker is bij dwingende indicatie cito-bepaling mogelijk.
4. Controles eerste 18 weken Gedurende de eerste 3 weken, dagelijks: pols, tensie (liggend en staand), temperatuur (ochtend) Volgende 15 weken, wekelijks: pols, tensie, temperatuur Gedurende 18 weken (vanaf start), 1x per week: BSE, leukocyten + diff. Op week 6, 12, 18: gamma-GT, AF, ALAT ECG: na 1 week (alleen bij cardiovasculaire risicopat. en/of leeftijd > 65 jr), na stabiele instelling eenmalig, daarna alleen op indicatie Op week 12: nuchter lipiden (cholesterol totaal, HDL, LDL, triglyceriden) en nuchter glucose, HbA1c, RR, lengte, gewicht, berekende BMI (< 25 à 30 kg/m2), taille-omvang (v.< 80 à 88 cm, m.< 94 à 102 cm) Controles na 18 weken Gedurende de rest van het eerste jaar: maandelijks BSE, leukocyten + diff. Na 6, 12, 18, en 24 maanden en daarna eenmaal per jaar: Nuchtere lipiden (cholesterol totaal, HDL, LDL, triglyceriden) en nuchter glucose, HbA1c, RR, lengte, gewicht, berekende (< 25 à 30 kg/m2), taille-omvang (v.< 80 à 88 cm, m.< 94 à 102 cm), gamma-GT, AF, ALAT
5. Bijwerkingen Sedatie, voorbijgaand (gedurende 2-12 wkn) Stijging lichaamstemperatuur; gedurende de eerste 4 wkn bestaat een kans op temperatuurstijging, gewoonlijk tot 38,5 oC. Deze is doorgaans van voorbijgaande aard. Wees beducht op aanwezigheid van infecties, waarvoor een verhoogde kans bestaat tijdens clozapine gebruik; luchtweg infecties of UWI met milde symptomen. Verricht hiervoor de nodige controles (zie 6+7a) Agranulocytose (zie 6+7a) Hypotensie (m.n. orthostatisch) Hypersalivatie Tachycardie Obstipatie Gewichtstoename (overleg met diëtist) Cave DM type 2. Symptomen zijn: gewichtstoename/verlies, lethargie, polydipsie, polyurie of eventueel zelfs klinische tekenen van acute ketoacidose (sufheid, dehydratie, tachypnoe, aceton adem en hypotensie) (zie 7b) Leverfunctiestoornissen: meestal voorbijgaand. Bij waarden >5x de bovenwaarde van het normale gebied: overleg met ter zake deskundige 3 dit bestand is gedownload van www.pepned.nl
09042014
Verhoogd risico op epileptische insulten. Bij klachten patroon koorts, dyspnoe, tachypnoe, griep-achtige symptomen, pijn op de borst, moeheid, duizeligheid, syncope en palpitaties denk aan cardiale problematiek (zie 7c)
6.
Redenen om clozapine te staken 3
3
Leukocyten < 3000/ mm en/of neutrofiele granulocyten < 1500/ mm Leverfunctiestoornissen: meestal voorbijgaand. Bij waarden >5x de bovenwaarde van het normale gebied: overleg met ter zake deskundige Symptomatische hartritme stoornissen, acuut myocard infarct, myocarditis Epileptische insulten; instellen op valproaat plus clozapine is goed alternatief Na 18 weken geen klinisch resultaat ondanks adequate bloedspiegel
7a Beleid bij stijging lichaamstemperatuur Bij koorts/infecties kan de clozapine spiegel stijgen Bij clozapinegebruik bestaat een verhoogd risico op infecties Temp.stijging tot 38,5 oC, zonder lichamelijke klachten die wijzen op een ontsteking of infectie: afwachten Temp.stijging tot 38,5 oC met lichamelijk klachten die wijzen op een ontsteking of infectie: BSE, CRP, leuko's + diff.(uitslag dezelfde dag) Temp.stijging boven 38,5 oC: BSE, CRP, leuko's + diff.(uitslag dezelfde dag), uitsluiten ontsteking / infectie*. Bij temp. >38,5 C gedurende > 1-2- dagen: bloedspiegel laten bepalen. In de dienst/buiten kantooruren kan, indien patiënt geen erg zieke indruk maakt, afname van de bloedspiegel en bepaling van leuko’s/diff tot de volgende dag uitgesteld worden. In geval van ernstig zieke patiënt kan een cito-bloedspiegelbepaling verricht worden door de apotheek van het Atrium ziekenhuis in Heerlen. Ook kan overwogen worden om de dosering tijdelijk te verlagen of een (aantal) gift(en) over te slaan totdat de bloedspiegel bekend is of kan de patiënt voor beoordeling op de SEH van het AzM / Atrium worden doorgestuurd.
Opmerking: Indien de patiënt dusdanig ziek is dat opname in een algemeen ziekenhuis nog is, moet altijd bij opname expliciet vermeldt worden dat clozapine spiegel bepaling nodig is *anamnese, lich. onderzoek, urine Comburtest Leukocyten aantal > 3500/ mm3 expectatief beleid/ symptomatisch. Leukocyten aantal tussen 3000 en 3500/ mm3 leukocyten + diff. Blijkt dan het aantal neutrofiele granulocyten tussen 1500 en 2000/ mm3 te zijn dan dienen leuko's + diff. 2x per week herhaald te worden. 3 3 Leukocyten < 3000/ mm en/of neutrofiele granulocyten < 1500/ mm is reden tot staken Is het aantal leukocyten < 1000 en/of het aantal neutrofiele granulocyten < 500 /mm3 dan dient de patiënt direct in een ziekenhuis te worden opgenomen. Opmerking: bij patiënten met een agranulocytose is er relatief vaak sprake van een (forse) keelontsteking. Soms is er het beeld van een snel (soms binnen enkele uren) verslechterende toestand (circulatoire shock, verlaagd bewustzijn).
4 dit bestand is gedownload van www.pepned.nl
09042014
7b Beleid bij ontwikkeling van diabetes mellitus Indien mogelijk overstappen naar een ander antipsychoticum dat een minder negatief metabool effect heeft (antipsychotica met laag relatief risico zijn aripiprazole, risperidon en quetiapine of eerste generatie antipsychoticum als haloperidol, sulpiride of pimozide). Verwijzen naar huisarts voor behandeling diabetes mellitus en (andere) cardiovasculaire risicofactoren 7c Beleid bij cardiale problematiek Let op klachten van: koorts, dyspnoe, tachypnoe, griep-achtige symptomen, pijn op de borst, moeheid, duizeligheid, syncope en palpitaties ECG: QT-tijd >450 msec voor mannen, 470 msec voor vrouwen wordt als afwijkend beschouwd. Indien daarbij klachten optreden van duizeligheid en/of syncope is verwijzing geïndiceerd (somatisch arts GGZ (medische dienst) cq cardioloog) 8. Interacties Clozapine niet combineren met: - Andere medicamenten die een groot risico geven op agranulocytose: carbamazepine, chlooramfenicol (oogdruppels), sulfonamiden, cytostatica, langwerkende depotantipsychotica en alcohol. - Bij co-medicatie met CYP1A2-remmers (coffeïne, fluvoxamine, ciprofloxacine) kan het nodig zijn om clozapine dosis te verlagen (evt. op geleide van spiegels) ter vermindering risico’s op bijwerkingen (indien patroon van koffie drinken is gewijzigd overweeg dan een aanpassing in clozapine dosis). - CYP1A2-inductoren (omeprazol, sigarettenrook, fenytoïne, carbamazepine) kunnen clozapinespiegel verlagen. - Clozapine kan door eiwitverdringing de plasmaspiegel van digoxine verhogen. - De centrale werking van sedativa, analgetica, hypnotica, antihistaminica, narcotica, MAOremmers en andere psychofarmaca kan worden versterkt. Combinatie met (vooral parenteraal toegediende) benzodiazepine kan leiden tot ademhalingsdepressie of stilstand. - De werking van epinefrine kan worden verzwakt. - Clozapine kan de anticholinerge werking van parasympathicolytica en het hypotensieve effect van antihypertensiva versterken. - Gelijktijdig gebruik met lithium vergroot het risico op het Maligne Neuroleptica Syndroom.
9. Adviezen aan patiënt Direct medische hulp zoeken (“bloed onderzoek”) bij alg. malaise, koorts, keelpijn, blaasontsteking of andere verschijnselen van infectie. Matig eventueel alcoholgebruik. Let op het eetpatroon (overgewicht, verstopping) Eerste 18 weken niet autorijden.
Bronnen: Richtlijnen voor het gebruik van clozapine. Versie 19-11-2009
clozapinepluswerkgroep.nl NHG standaard Cardiovasculair Risicomanagement, november 2006 (Huisarts en Wetenschap 2006 nr.49)
5 dit bestand is gedownload van www.pepned.nl
09042014
