Tartalom
Tartalomjegyzék 1. A polio és a polio elleni védőoltás 1.1. A poliovírus és a járványos gyermekbénulás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2. Vakcinológia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 1 3
2. Kérdésfeltevés 2.1. Tavalyi hírek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2. Problémafelvetés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5 5 6
3. A járványterjedés modellezése 3.1. Általában a járványterjedési modellekről . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2. A polio esete a potenciális európai kockázat szemszögéből . . . . . . . . . . . . .
7 7 8
1. A polio és a polio elleni védőoltás 1.1. A poliovírus és a járványos gyermekbénulás A járványos gyermekbénulás • Okozója a poliovírus (Landsteiner–Popper, 1908; de: ragályosság, Wickman 1905) • A vírus természetes támadási kapuja a száj, a pharynx vagy a GI nyálkahártyán köt (CD155 receptoron), replikálódik, potenciálisan viraemiát és KIR érintettséget okoz (gerincvelői, agytörzsi vagy motoros kérgi motoneuronokat pusztítja) • Transzmisszió: közvetlenül emberről-emberre, a fertőzöttek széklettel (és nasopharyngealisan) ürítik a vírust, elsősorban fecal-oral, vagy oral-oral terjedés • Inkubációs idő ált. 6-20 nap • Erős szezonalitás • Egyetlen ismert rezervoár az ember, nincs tünetmentes hordozó állapot (immunkompetenseknél) A poliovírus • Egyszálú RNS vírus, 7 500 nukleotid • Picornaviridae család, Enterovírus genus • Három szerotípus (PV1, PV2 és PV3; Burnet–Macnamara, 1931 majd Bodian–Morgan, 1949), minimális keresztimmunitás • Leggyakoribb vad vírus a PV1; a vad PV2 valószínűsíthetően már kihalt (a másik kettő genotipikus diverzitása is drámaian csökkent) • Transzmisszábilitás: PV1 > PV2, PV3, paralízis: PV1 > PV3 > PV2
1
Klinikum alakulása • Az esetek 95%-a aszimptomatikus • Kb. 4-8% enyhe, nemspecifikus betegség, KIR invázió nélkül (URTIszerű + GI + ILIszerű tünetek) • Kb. 1-2% nemparalitikus, de KIR érintettségű megbetegedés (aszeptikus meningitis) • <1% paralitikus megbetegedés (spinális/bulbáris/bulbospinális) Epidemiológia, globális polio eradikáció
Forrás: Nathanson N, Kew OM. From emergence to eradication: the epidemiology of poliomyelitis deconstructed. Am J Epidemiol. 2010 Dec 1;172(11):1213-29. doi: 10.1093/aje/kwq320.
Epidemiológia, globális polio eradikáció
Forrás: Berencsi Gy, Kapusinszky B, Farkas Á, Szomor K, Takács M. A poliovírus 103 éve és a vírusjárvány felszámolásának utolsó eredményei. Egészségtudomány 2013 1:22-37.
2
Epidemiológia, globális polio eradikáció
1.2. Vakcinológia Történelem • Korai kísérletek: Brodie (1935, formaldehiddel inaktivált), Kollmer (1935, Na-ricinoleáttal attenuált) • Áttörés: John Enders (és Thomas Weller, Frederick Robbins) sikeresen (nem-ideg) szövetkultúrára adaptálja a vírust (1948) • Működőképes inaktivált oltás (IPV): Jonas Salk (1953), Mahoney + MEF1 + Saukett törzsek, Vero sejtvonalon, formaldehiddel inaktiválva • Továbbfejlesztés 1980-ban (növelt antigénkoncentráció): eIPV • Működőképes attenuált oltás (OPV): Hilary Koprowski (1950, 8-11 passzász egér agyban, 1+2 bivalens) és Herald Cox (trivalens), tőlük függetlenül Albert Sabin (1961, bonyolult attenuálási folyamattal elért stabil mutációk), utóbbi vált be • Először 1-es és 2-es mOPV, 1962-től tOPV • Gyorsan elterjedt a szocialista blokk országaiban (Mihail Csumakov révén), majd az USAban is, később a harmadik világ országaiban Előnyök és hátrányok • Az OPV előnyei: – Robusztus immunitást ad (ez fontos lesz, később ld. részletesen) – Egyszerűen adminisztrálható – Olcsó 3
• DE: mivel élő, ezért elvileg visszanyerheti neurovirulenciáját (kb. 1% a nukleotid divergencia a vad törzsekhez képest), VDPV, VAPP (kb. 1 per 750 ezer az első dózisnál, hazánkban 47 igazolt eset 1961 és 1991 között) • Még rosszabb (és még ritkább: a 2000 óta beadott 10 milliárd dózisra 580 ilyen jutott) esetben a ragályosságát is visszanyeri (cVDPV) Immunológiai különbségek az OPV és az IPV között • Az IPV és az OPV egyaránt nagyon jó szisztémás immunitást ad: jó védelem a klinikai megbetegedés ellen (90% felett) • DE: az IPV csak gyenge mucosualis immunitást ad!! • Vulgárisabban: az ellen mindkettő véd, hogy lebénuljon az alany, de hogy elkapja a vírust, az ellen inkább csak az OPV • Még más szóval: az IPV kevésbé véd a vírus terjesztése ellen! • („az IPV inkább csak az egyénnek jó, az OPV az egyénnek és a társadalomnak is”) IPV és OPV hatása a vírus terjesztésére Hogyan vizsgálható? → OPV challange, majd vírusürítés nyomonkövetése:
Forrás: Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599.
IPV és OPV hatása a vírus terjesztésére Hogyan vizsgálható? → OPV challange, majd vírusürítés nyomonkövetése:
4
Forrás: Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599.
2. Kérdésfeltevés 2.1. Tavalyi hírek Közel-keleti hírek: Izrael • IPV 1957-től, IPV/OPV 1990-2004 között, tisztán IPV 2005-től • WPV1-re pozitív minták a környezeti surveillance-ból 2013 februártól kezdődően • Közvetlen székletminták egy része is pozitív (paralízis nincs; minden eset tisztán IPVoltott) • Már kialakult WPV1 cirkuláció. . . ? • Országszinű SIA aug. és okt. között bOPV-vel 10 év alatt • Visszavették az OPV-t az immunizációs tervbe Közel-keleti hírek: Szíria • Polgárháború miatt összeomlott egészségügyi rendszer, Pol3 átoltottság 99 – 91 – 68 % • Poliora gyanús AFP 2013. október 17-én, dg.: WPV1 (megelőzően utolsó eset: 1999, utolsó honi: 1995) • Esetek többsége 2 év alatt, nem vagy nem megfelelően oltott • Eddigi esetek száma: 22 fő • Régióra kiterjedő válasz, 22 millió gyermek oltása
5
2.2. Problémafelvetés Európai megjelenés kockázata • WHO EUR régió 2002 óta polio mentes • Importálás menekültek révén? • BÁH: 78 szír menekült 2012. jan.-szept, 659 fő 2013. jan.-szept. (befogadó állomáson ellenőrzik az oltottságot) • Miért ne vennénk észre? Miért ne vennénk észre: a surveillance problémái • 30 EU/EGT államból 6 országban van csak környezeti surveillance (nálunk nincs) • (10 országban kiegészítő enterovírus surveillance (nálunk nincs) ) • Észrevétel csak akkor, ha AFP van. . . igen ám, de C = 0,5%: epidemiológiai jéghegy! (Sőt, a helyzet igazából ennél is rosszabb, ld. hamarosan.) • Ráadásul. . . • 20 országban (köztük nálunk) csak AFP surveillance van, DE: – Csak 4-nél van legalább 1 per 100 ezer AFP 15 év alatt (nálunk csak 0,68) – Csak 7 gyűjtötte be megfelelően (2 minta 24-48 óra eltéréssel a paralízis kezdetétől számított 14 napon belül) a mintákat az esetek legalább 80%-ában (mi csak 70%-nál) – Csak 3-nál van legalább 0,8-as surveillance index (nálunk csak 0,68) • A magyar közegészségügyi rendszer SEMMIBŐL nem üti meg az elvárt minimumot!! Miért ne vennénk észre, második felvonás • A probléma az AFP surveillanceszal még annál is rosszabb mint amit a fenti mutat • A legtöbb európai ország áttért OPV-ről IPV-re (mi 1992-ben szekvenciálisra, 2006-ban tisztán IPV-re) • Egyre több a csak IPV-vel oltott (Magyarországon: 662 ezer fő) • Ők ráadásul úgy terjesztik a vírust, alig rosszabbul mint az oltatlanok (!), hogy maguk alig betegednek meg klinikailag valószínűbben mint az OPV-vel oltottak! • Pedig az AFP surveillance csak a klinikai megbetegedéseket képes észlelni • Azaz: „rejtett terjedés”! • Vizsgáljuk ezt modellezéssel
6
3. A járványterjedés modellezése 3.1. Általában a járványterjedési modellekről Megközelítések • Alapfogalmak (pl. R0 , ld. mindjárt) • Modellek – Kompartmentális modellek (SIR, SIS, SEIR stb.) – Gráf-modellek – Stb. Elemi reprodukciós szám, R0 • Egy index eset hány személyt exponál a betegségnek • Vigyázat, csupa szuszceptibilis személy veszi körül • Természetesen nem csak a betegségre jellemző (szociális struktúra, higiénia stb.) Effektív reprodukciós szám, R • Az előbbi az expozíciót csak „a küldő” oldaláról jelzi. . . • . . . a tényleges expozíció „a fogadótól” is függ (elsősorban az immunitásától) • Effektív reprodukciós szám: ennek figyelembe vételével hány ember exponálódik • Fontos: önfenntartó járvány nyilván csak akkor tud kitörni, ha R > 1 Effektív reprodukciós szám, R • Tökéletesen hatásos vakcina: R = R0 · (1 − V ) így R<1⇔V >1−
1 R0
• V E hatásosságú vakcina: R = R0 · (1 − V ) + R0 · V · (1 − V E), így R<1⇔V >
1 − 1/R0 VE
Elemi reprodukciós ráta néhány nevezetes betegségre Betegség Kanyaró Szamárköhögés Torokgyík Fekete himlő Polio Rózsahimlő Mumpsz HIV
Terjedés Cseppfertőzés Cseppfertőzés Cseppfertőzés Cseppfertőzés Fecal-oral Cseppfertőzés Cseppfertőzés Szexuális
7
R0 12-18 12-17 6-7 5-7 5-7 5-7 4-7 2-5
min V [%] 91,7-94,4 91,7-94,1 83,3-85,7 80,0-85,7 80,0-85,7 80,0-85,7 75,0-85,7 50,0-80,0
3.2. A polio esete a potenciális európai kockázat szemszögéből Elemi reprodukciós szám
Forrás:
Fine PE, Carneiro IA. Transmissibility and persistence of oral polio vaccine viruses:
implications for the global poliomyelitis
eradication initiative. Am J Epidemiol. 1999 Nov 15;150(10):1001-21.
Effektív reprodukciós szám • Nem tudható biztosan • A mostani modellezéshez (problémafelvetés: miért ne vennénk észre?) a legrosszabb a határeset, 1-nél éppen nagyobb R → ugyanis ekkor terjed, csak nagyon lassan • Legyen például R = 1,1 Egyéb paraméterek • Eset/fertőzött hányados (már volt róla szó), nyilván az AFP surveillance-s detektálás miatt lesz fontos: C = 0,005 • Generációs idő: tgen = 10 nap „Rejtett terjedés” • Alapgondolat: a vázolt körülmények között a polio egészen addig észrevétlenül (!) terjedhet, amíg az első AFP be nem következik • Csak ezt fogjuk ugyanis észrevenni (jó esetben. . . ), másféle surveillance híján!! • De ez mennyi idő? 8
• n generáció alatt a fertőzöttek száma: 1 + R + R2 + . . . + Rn =
Rn+1 − 1 R−1
• Így a bénulások száma: C·
Rn+1 − 1 R−1
„Rejtett terjedés” • Mikor vesszük észre? • Feltétel a fentiek szerint: C·
Rn+1 − 1 =1 R−1
• Megoldva az egyenletet n-re: n = logR
R−1 +1 −1 C
• Az ehhez szükséges idő tehát: "
tgen · logR
# R−1 +1 −1 C
„Rejtett terjedés” • És itt jön a baj: behelyettesítve a paramétereket, kapjuk, hogy ez az idő
320 nap!
• A polio tehát, ha egyszer bekerül Európába, peches esetben akár EGY ÉVIG is terjedhet anélkül, hogy észrevennénk!! • (Természetesen az esetek száma így is 1/C = 200 lesz, csak épp ki fogja már tudni, hogy hol kell őket keresni. . . ) • Elvileg lehetne mondani, hogy sebaj (mindaddig amíg az IPV-ket rendesen beadjuk), de a vakcina nem tökéletesen hatásos, 2 hónaposan adjuk először stb. így ez elég veszélyes gondolkodásmód • (Hol a hiba a fenti levezetésben?) További gondok • Átoltottság? (szomszédaink közül Ausztria 83%, Ukrajna 74%) • OPV készlet vészhelyzet esetére? (Magyarországon jelenleg még csak érvényes forgalombahozatali engedélye sincs OPV vakcinának!)
9
Mit tegyünk? • Szíriai menekültek szoros ellenőrzése? • Még intenzifikáltabb AFP surveillance? • Szoros átoltottság surveillance (részcsoportokban is)? • Utazók oltása? • Vészhelyzeti tervek (egyéb surveillance-ok, OPV-vel oltás stb.)? • . . . avagy: bízzunk Istenben és tartsuk szárazon a puskaport!?
Köszönöm a figyelmet!
10
