MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG
180443
SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALALMANY
Nemzetközi osztályozás: NSZO3
A bejelentkezés napja: 1979 .IV. 2. (Cl—1924) C 07 C 43/205, 7/11, 131/00
A 61 K 31/195, A 61 K 31/155, A 61 K 31/66.
A közzététel napja: 1982. VII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL
#
Szabadalmi Tár.
TULAJDONÉ. Megjelent: 1984. IV. 30.
Feltalálók: Feuer László vegyészmérnök, 70%, dr. Benkő György gyógyszerész, 30%, Budapest
Szabadalmas: CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest
Eljárás szinergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítmény előállítására 1 A találmány tárgyát, hatóanyagként 50—250 súlyrész amino-etil-izotiurónium-halogenid-hidrohalogenidet és 0,02—2 súlyrész I általános képletű <w -aminoacilamino-alkán-származékot — ahol R1 hidrogénatomot vagy kiarboxilcsoportot, A -SO3H vagy -0-PO(OH) 2 csoportot jelent — tartalmazó szinergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. A sugárzó izotópok alkalmazásának egyre növekvő elterjedésével potenciálisan növekszik a sugársérülések előfordulásának valószínűsége. Ez viszont magával hozza a sugárvédő hatású gyógyászati készítmények iránti igény fokozódását. Ezen a felhasználási területen egyaránt szükség van olyan készítményekre, amelyek a már bekövetkezett sugársérülések gyógyítására alkalmasak, valamint olyanokra, amelyek a besugárzás előtti alkalmazásuk esetén a kezelt személyt vagy állaitot nagyobb sugárdózisok elviselésére teszik képessé. Ismeretes (Knoll J.: Gyógyszertan, Medicina, Budapest, 1965. 540. oldal), hogy a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek, közelebbről a II általános képletű aminoalkil-tiol-származékok — ahol R3 hidrogénatomat vagy xamidino-csoportot, R'1 hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot és B hidrogénatomot vagy xamidino-csoportot je180443
lent azzal a megszorítással, hogy R3, R4 és B közül mindenkor legalább kettőnek a jelentése hidrogénatom — és gyógyáiszatilag elfogadható savakkal képe5 zett savaddíciós sóik a jelenleg leghatásosabb sugárvédő anyagok. Ezek közé tartoznak többek között a cásztem, a ciszteamin, az amino-etil-izotiurón!ÍumJklorid-hidroklorid, az amino-etil-dzotiurómumHhroimid-ihidrobramid és a merkapto10 etil-guanidin. Bár ezen anyagok sugárvédő hatása állatkísérletekben igen jelentős, gyakorlati terápiás alkalmazásukat nagyban megnehezíti, hogy a hatásos dózisaik vagy már toxifcusak, vagy igen közel esnek a toxikus tartományhoz. 15 E legfontosabb sugárvédő hatóanyagok néhány jellemző farmakológiai adatát az 1. táblázatban tüntettük fel. 1. táblázat 20
A hatóanyag neve
LD50 p. 0. Sugárvé-Terápiás mg/kg dó dózis index mg/kg
25 dsztein-Mdraklorid aminoetil-izatiurónium -bramid-hidrobromid amin oetil-izotiurónium -klorid-hidroklomd 30 merikaptoetál-guamdin
2500
1900
1,31
1200
1000
1,20
710 350
400 200
1,78 1,75 1
180443
3
Mint a táblázat adataiból látható, a toxikus és a terápiás dózis igen közel esik egymáshoz. Ezen vegyületeik alkalmazásánál különösen óvatosan kell azért is eljárni, mert kardiotoxikus hatásúak, rontják a szív ingerületvezetését és bradykardizáló hatást is gyakorolnak rá [Amer. J. Physiol., 201, 677. (1961)]. Az Arch. Geschwulst íorsch. 37, 213—45 (1971) irodalmi helyen található (CA 76, 11 595 sz. alatti referátum) szakcikkben részletesen ismertetik a II általános képletű aminoalkil-tiol-származékok sugárvédő hatását. A Biol. Zh. Arm. 24, 75—80 (1971) irodalmi helyen található (CA 76, 41 913 sz. alatti referátum) szakcikkben bonyolult ötkomponensű kombinációt ismertetnek. Itt a hatásos sugárvédő komponens a tisztein és a kondroiitin-szulfát, de a kombináció antibiotikumot is tartalmaz a másodlagos károsodásak kivédésére. A kombináció intraperitoneálisan alkalmazható. Kémiailag nem azonosítható komponenseket tartalmazó sugárvédő kombinációt ismertetnek a 74, 03 637 számú holland szabadalmi bejelentésben) (CA 84, 184 906 p. alatti referátum). Itt hatóanyagként glykoproteineket, lypoproteineket és kallikrein-inhibitort jelölnek meg. Hasonlóan reprodukálhatatlan, glykoproteineket és lypoproteineket tartalmazó kombinációt ismertet a 75. 142 739 számú japán szabadalmi bejelentés (CA 85, 99 193e alatti referátum). A kombinációt főleg a már kifejlődött sugárbetegség gyógyítására, kezelésére tartják használhatónak. A Radiation Research, 60, 292—301. (1974) helyén közölt szakcikkben a ciszteamin radioprotektív haitását ismertetik, és megállapítják, hogy annak citotoxikus aktivitása nem függ össze a citoprotektív hatással. Kimutatták, hogy a ciszteamin vagy a cisztamin nagy adagjával kezelt egerek tumorspektruma elsősorban a kor függvényében modulálódik [Proc. of the European Soc. for Rad. Biology, 1975, Part I., 755. oldal]. Az Int. J. Radial Biol., 18, 111—126. (1970) szakcikk szerint in vitro sugárvédő hatásban leghatásosabbnak a ciszteamint találták, míg in vivo vizsgálatban néhány származók hatásosabbnak bizonyult. A bakteriális lipopoliszaccharid (LPS) fokozza a concanavalin-A reaktivitását egy bizonyos egértörzs thymooitáiban. A sugárvédő hatásra azonban a szinergizmus nem terjed ki [Experientia 34/1, 91.—92.]. A bakteriális lipopoliszaccharid terápiás alkalmazhatósága különben is kérdéses, mert könnyen toxikus kísérőanyagokat tartalmazhat. Az alfa-menkapto-propionil-glicin és az alkilamino-merk ap to-szárma zékok egymás hatását potencírozzák [British J. Cancer, 32/6, 768.]. Az alkalmazott kombinációkban azonban az alkilamino-merkapto-származókokat a toxikushoz igen közeli dózisokban alkalmazták. Ilyen kombinációk a gyakorlatban nem kerülhetnek alkalmazásra. Kevesebb mellékhatással rendelkező sugárvédő hatóanyagot, a ditio-biszetilén-karbonil-digli-
-2-
4
cint ismertetnek az Acta Physiol. Acad. Sci. Hung., 52/2—3., 125—126. oldalain. A hatóanyag bár előnyös a kisebb mértékű mellékhatásai miatt, az alkalmazás szempontjából jelentős 5 hátránnyal bír, ugyanis sugárvédő hatása is kisebb, nem éri el a II általános képletű vegyületekét. A tisztein in vitro sugárvédő hatásmechanizmusát ismertetik a Radiation Research 42, 10 437—445. (1970) alatti szakcikkben. Ugyancsak a II általános képletű vegyületeket tartják a leghatásosabb sugárvédő anyagoknak a dr. Knoll József: Gyógyszertan című könyv (1976, Medicina, Budapest) 943. oldalán, és a 15 Zsebők I.: Radiológia című könyvben (1976, Medicina, Budapest) is. A fentiekből egyértelműen megállapítható, hogy egyrészt a II általános képletű vegyületek rendelkeznek a legnagyobb sugárvédő hatással, 20 másrészt ezek a vegyületek alkalmatlanok arra kedvező sugárvédő hatásuk ellenére is, hogy gyógyszerként kerüljenek alkalmazásra, mivel sugárvédő hatású dózisaikban már jelentős toxikus mellékhatást mutatnak. 25 Ismeretes volt az is, hogy az I általános képletű vegyületek is mutatnak sugárvédő hatást (171 576, 174 114, 178 199 és 178 493 számú magyar szabadalmi leírások), de hatásuk csalk kis sugérdózisak esetén érvényesül. Letális és szup30 raletális sugárdózisok esetén gyakorlatilag hatástalanok, mellékhatásaik azonban nincsenek. Megállapítható a fentiekben előadottakból, hogy egyetlen eddig ismertté vált hatóanyag, illetve kombináció sem tette lehetővé a sugárbe35 tegségek kivédését mellékhatásoktól mentesen a sugáradagok esetén. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiektől eltérően igen kedvező sugárvédő hatású gyógyászati készítményhez jutunk, ha egy aminoetil-izotiuróniumhalogenid40 -hidrohalogenid 50—250 súlyrésznyi mennyiségét 0,02—2 súlyrésznyi I általános képletű co -aminoacil-alkán-származékkal kombináljuk, majd a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagok, formulázási anya45 gok, töltőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki. A találmány szerinti kombináció nagyobb sugárvédő hatást mutat, mint a kombináció egyes komponensei hatásának matematikai összege, ezen túlmenően várat50 lan módon a kombinációban nem mutatkozik az aminoetil-izotíurőnium-halogenid-hidrohalogenid kardiotoxikus hatása. A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználhatunk szilárd, folyékony és félfolyé55 kony formulázási segédanyagokat, mint amilyenek például a metilcellulóz, a keményítő, a különféle cukrok, így például a laktóz, a szaccharóz, a cukonalkoholok, így például a szarbit, a mannit, csúsztató szerekként alkalmazhatunk például 60 magnézium-sztearátot. talkumot, kalcium-sztearátot. A folyékony formulázási segédanyagok közül meg kívánjuk említeni a vizet, a rövidszénláncú alkoholokat, akár egymagukban, akár egymással vagy a fent megnevezettekkel kombinál6!> va. A folyékony formulázási segédanyagok leg-
5
180443
6
jellemzőbb képviselői a kúpok készítésére haszA II. táblázatban alkalmazott rövidítések jenált kúpmasszák. lentése : A készítmények tartalmazhatnak ezeken túlAET: aminoertil-izotiurónium-klorid-hidroklomenően staibilízáló, fungicid, antioxidáns, ízrid vagy illatjavító adalékokat, pH-beállító, ozmóGABA—T: y -amdnobutiril-taurin zisnyomás-befolyásoló komponenseket is. Ez GAB A—E: y -aminobutiril-etanolamin-foszfát utóbbira példaképpen a különböző puffereiket Litoralon—E: y -L-glutamil-etanolamin-foszés a nátrium-kloridot említjük meg. íát A találmány szerinti tablettákat önmagában Litoralon—T: y -L-glutamU-taurin ismert módon, például adott esetben megfelelően 10 ,,S": a Klauszyner-féle túlélési koefficiens. színezett selJa.kk.al bevonva intesztinoszolvenssé Az „S" meghatározása úgy történik, hogy a tehetjük. Ugyancsak ezt a hatást úgy is elérhetbesugárzás után mindennap megszámoljuk az jük, ha a hatóanyagokat és az egyéb szükséges állatokat „a" napon át. Az „S" kiszámolásához adalékanyagokat granulátumokká alakítjuk, és a naponta meghatározott élőállat-számokat öszezeket a gyomorsavnaik ellenálló, de a bélrend- 15 szeadjuk, és a kapott összeget elosztjuk az első szer lúgos közegében feloldódó kapszulába zárnapon kapott élőállat-szám és a vizsgálati najuk, vagy alkalmas bevonattal látjuk el. A tapok számának szorzatával. A számításból adólálmány szerinti szimergetikus hatású gyógyászati dik, hogy ha az összes állat túléli a vizsgálati készítmények közé tartoznak végül a liofilizált időt, akkor az „S" értéke „1". injekciós készítmények is, amelyek szilárd por- 20 A találmány szerinti szinergetikus hatású sugárkeverék formájában tartalmazzák a hatóanyagvédő gyógyászati készítményeket nemcsak bekombinációt. Ezekből a készítményekből a besugárzás előtt, hanem besugárzás után is alkaladás előtt készítjük el önmagában ismert mómazhatjuk. Ez utóbbi esetben is kedvezően bedon, a mellékelt oldószer, például steril víz, vagy folyásolják a központi idegrendszer és a bélnyálfiziológiás konyhasóoldat felhasználásával a be25 kahártya sugársérüléseit. Helyreállítják, illetve fecskendezhető oldatot. megakadályozzák a teljesítménycsökkenés és az A találmány szerinti szmergetikus hatású suizomkoordinációs zavarok kifejlődését, amit a gárvédő gyógyászati készítmények mint adagofoígó rúdon és az álló rúdon végzett állatkísérlási egységek, például tabletták, kapszulák, kúletek mutatják. Ellensúlyozzák az optikovesztipok, injekciós vagy infúziós készítmények elő- 30 bt láris sérüléseket (niiszbagmusz-hajlam). Kednyösen 0,01—2,0 mg I általános képletű vegyüvezően hatnak a bélnyálkahártya és a kehelyletet — vagy sóját — és 100—200 mg aminoetilsejtefe sérüléseinek kivédésére, illetve regeneráizotiurónium-halogenid-hidrohalogenidet tartalciójában. maznak. A találmány további részleteit a kiviteli pélA találmány szerinti kombinációk sugárvédő 35 dákon mutatjuk be anélkül, hogy azt a példákhatását az alábbi II. táblázat szemlélteti. A kíra korlátoznánk. sérleteket egereken végeztük. A vizsgálati anyag i. p. injekció formájában történő beadása után 1. példa az állatokat 900 rad 60Co-ból nyert gamma-suTablettát készítünk tablettánként az alábbi gárzásnak tettük ki, majd ketrecbe téve 30 na- 40 anyagmennyiségek felhasználásával: pon át megfigyelés alatt tartottuk az élő ál100 mg aminoetil-izotiuróiiium-klorid-hidrolatokat. klorid 0,2 mg Y -aminobutiril-etanolaimin-foszfát II. táblázat 100 mg miannit 45 50 mg metilcellulóz 50 mg búzaikeményítő vizsgált vegyület £ |f Túlélés 15 mg magnézium-sztearát és dózisa [mg/kg M| %-ban „S" 10 mg talkum. >7 5 U 5 g is Q 50 2. példa AET 140 900 5 0,37 Tablettát készítünk tablettánként az alábbi GABA—T 0 0,15 0,1 900 ar yagmennyiségek felhasználásával: GABA—E 0,1 900 0 0,39 1 mg y -glutamil-etanolamin-foszfát Litoralon—T 0,1 900 0 0,30 100 mg metilcellulóz Litoralon—E 0 0,28 0,1 900 100 mg keményítő 55 AET, 140 + 10 mg magnézium-sztearát. GABA—T, 0,1 900 60,7 0,71 A tablettákat a következőképpen állítjuk elő: AET, 140 + az aminoetil-izotíurónium-klorid-hidrokloridot GABA—E, 0,1 900 61,0 0,75 víz hozzáadáséval feloldjuk, majd a gyógyszerAET, 140 + 60 könyv! minőségű keményítőt átnedvesítjük veLitoralon—T, 0,1 900 67,0 0,80 le, végül a keveréket gyúrógépben homogenizálAET, 140 + juk és szárítjuk. A y -glutamil-etanolaminLitoralon—E 900 67,2 0,81 foszfátot porhomogenizáló berendezésben elke0,1 Fiziológiás verjük a metilcellulózzal és/vagy szorbittal ésf konyhasóoldat v£gy mannittal, hozzámérjük a száraz homoge900 0 0,34 3
-3-
7
180443
nizátumot, a csúsztatóanyagot, majd újból homogenizálunk. A homogenizátumból száraz granulát, majd tablettákat préselünk. 3. példa 5 Az 1—2. példák szerint előállított tablettákat keverőüsitben sellakk bevonattal látjuk el. így intesztinoszolvens tablettákat kapunk. Sellakk helyett bevonhatjuk eudragittal vagy polifenoxi-ecetsavval is. 10
8
Sza badálmi igényponto k: 1. Eljárás aminoetil-izatiurónium-halogenidhidrobalogenid tartalmú sugárvédő hatású, szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására, a z z a l j e l l e m e z v e , hogy 50—250 súlyrész aminoetil-izotíuróniurn-halogenid-hidrohalogenidet 0,02—2 súlyrésznyi I általános képletű w -aminaacil-alikán-származékkal — ahol
R1 hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot, A -SO3H vagy -0-P0(0H) 2 csoportot jelent — és adott esetben a gyógyászati készítmények elő4. példa állításánál szokásosan alkalmazott hígító-, töltő100:1 súlyarányban porhomogenízátumot kéés hordozóanyagokkal, formulázási segédanyaszítünk amino-etil-izotiurónium-klorid-hidroklogokkal kombinálva gyógyászati készítménnyé ridból és y -L-glutamil-taurinból. A steril por- 15 készítünk ki. homogenizátumot 101 mg-os adagokban poram2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosípulláfcba töltjük és leforrasztjuk. Injekciós oltási módjia, a z z a l j e l l e m e z v e , hogy hatódat készítéséhez 5 ml aqua bisdestillata pro inanyagként aminoetil-izotiurónium-klorid-hidrojectione használandó. A steril porhomoganizátum úgy készül, hogy 20 kloridot és y -aminobutiril-taurint alkaknazunk. a hatóanyagokat steril körülmények között feloldjuk steril, pirogénmentes desztillált vízben, 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosíaz oldatot szál- és csíramentesre szűrjük, majd tási módja, a z z a l j e l l e m e z v e , hogy hatóliofilizáljuk. A steril liofiMzátumokat a meganyagként aminoetil-izotiurónium-klorid-hidadott arányban összemérjük. Eljárhatunk úgy 25 rokloridot és y -aminobutiril-etanolamin-foszis, hogy a hatóanyagokat nem külön-külön, hafátot alkalmazunk. nem összemérve oldjuk, és szűrjük szál- és csí4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosíramentesre, majd az oldatot mérjük be a poramtás! módja, a z z a l j e l l e m e z v e , hogy hatópullákba, és ott liofilizáljuk. aminoetil-izotiurónium-klorid-hid30 anyagként rokloridot és y -L-glutamil-taurint alkalma5. példa zunk. Kúpkészítményt állítunk elő, oly módon, hogy 100 mg aminoeül-izotiurónium-klorid-hidroklo5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosíridot és 0,1 mg y -L-glutamil-taurint keverünk tási módja, a z z a l j e l l e m e z v e , hogy hatóel 2 g Witepsol W jelű kúpalapanyagban. (A Wi- 35 anyagként aminoetil-izotiurónium-klorid-hidtepsol W a Dinamit-Nobel NSZK-beli cég terrokloridot és y -L-glutamil-etanolamin-foszfáméke.) tot alkalmazunk. 1 rajz
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83. 32 202 Petőfi Nyomda, Kecskem-St Felelős vezető: Ablaka István igazgató
180 443 Nerizetközi osztályozás A 61 31/195, 31/155, 31/66
R1 I H,N -CH-(CH)-C0-NH-CHJ-A 2 22 22
4 R I R-NH-CH-CH-S—B
II.
