lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 85
12 • 2 • 2002
telmisartanum MUDr. Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Telmisartan je nepeptidový antagonista receptorů pro angiotenzin II, vysoce selektivní pro AT1-receptory. Po perorálním podání je absorbován s biologickou dostupností 42–57 %, maximální plazmatické koncentrace dosahuje do 1 hodiny. Jeho biologický poločas eliminace je 24 hodin. Telmisartan je indikován k terapii hypertenze. Je možné jej podávat v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Srovnávací studie ukázaly, že ve snižování krevního tlaku je srovnatelně účinný jako hlavní skupiny ostatních antihypertenziv. Nežádoucí účinky jsou mírné a nepřevyšují míru pozorovanou ve skupinách placeba. V klinických studiích přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků 2,8 % pacientů, což bylo méně než ve skupinách placeba (6 %). Ve srovnání s inhibitory ACE nepůsobí telmisartan suchý kašel. Terapeutické rozmezí je mezi 20 a 80 mg jednou denně, obvyklá zahajovací dávka potom 40 mg jednou denně. U starších pacientů a pacientů s renálním selháním není třeba upravovat dávku telmisartanu.
Lékové profily
Souhrn Doležal T. Telmisartanum. Remedia 2002;12:85–91.
Klíčová slova: telmisartan – antagonisté angiotenzinu II – hypertenze – AT1-receptory.
Summary Doležal T. Telmisartanum. Remedia 2002;12:85–91. Telmisartan is a non-peptide angiotensin II receptor antagonist that is highly selective for type 1 angiotensin II receptors. After oral administration is absorbed with bioavailability of 42–57%; peak serum levels occur within 1 hour. The elimination half-life is 24 hours. Telmisartan is indicated for the treatment of hypertension. It may be used alone or in combination with other antihypertensive agents. Comparative data have shown telmisartan to be as effective as other major classes of antihypertensive agents at lowering blood pressure. Adverse events are generally mild and no more frequent than those experienced in patients treated with placebo; discontinuation due to adverse events less common with telmisartan (2.8%) than with placebo (6%) in clinical trials. Compared with ACE inhibitors, telmisartan is associated with a significantly lower incidence of dry cough. The effective dose range is 20 to 80mg once daily, with a usual starting dose of 40mg once daily. No initial dose adjustment is needed for the elderly or those with mild-to-moderate renal insufficiency. Keywords: telmisartan – angiotensin II antagonists – hypertension – AT1-receptors.
Farmakologická skupina Antihypertenzivum, nepeptidov˘ antagonista receptorÛ pro angiotenzin II.
Struãná charakteristika Telmisartan je nepeptidov˘, reverzibilní, ale nekompetitivní antagonista angiotenzinu II, kter˘ selektivnû blokuje AT1receptory bez ovlivnûní jin˘ch receptorov˘ch typÛ a skupin. Afinita telmisartanu k receptoru AT1 je 3 000krát vy‰‰í neÏ k AT2. Angiotenzin II vzniká pfiedev‰ím pÛsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) z angiotenzinu I a vyvolává vazokonstrikci, zvy‰uje sekreci aldosteronu, aktivuje sympatikus a stimuluje hypertrofii myokardu a hladké svaloviny cév. Telmisartan se po perorální aplikaci rychle vstfiebává, jeho biologická dostupnost je na dávce závislá a ãiní 42,4–57,4 %. Telmisartan je z krevního obûhu rychle distribuován do tkání a má pomûrnû velk˘ distribuãní objem (460–510 l). V plazmû je z 99,5 % vázán na bílkoviny. Biotransformace telmi-
sartanu probíhá konjugací s kyselinou glukuronovou, poté je z více neÏ 98 % vylouãen stolicí, jen necelá 2 % jsou vylouãena ledvinami. Na jeho biotransformaci se nepodílejí enzymy cytochromu P-450. Biologick˘ poloãas eliminace je 24 hodin. V klinick˘ch studiích byl telmisartan srovnáván s β-blokátory (atenololem), diuretiky (hydrochlorothiazidem), inhibitory ACE (enalaprilem a lisinoprilem), blokátory kalciového kanálu (amlodipinem) a antagonisty angiotenzinu II (losartanem a valsartanem). S hydrochlorothiazidem má telmisartan doplÀkov˘ antihypertenzní úãinek.
CH3 N O
OH
N
N
N
C33 H30 N4 O2 m. h. 514,6
Nedávno byla zahájena prognostická studie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), která by mûla zahrnovat celkem 23 400 pacientÛ s prÛmûrnou dobou sledování 5,5 roku. Sleduje úãinek telmisartanu 80 mg, ramiprilu 10 mg a kombinace telmisartanu 80 mg a ramiprilu 10 mg na kardiovaskulární prognózu rizikov˘ch pacientÛ. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ pfii léãbû telmisartanem je velmi nízk˘, srovnateln˘ s placebem. Souhrnná anal˘za 5 363 pacientÛ s esenciální hypertenzí ve 27 klinick˘ch studiích, ktefií byli léãeni telmisartanem (vãetnû 1 554 paci-
CH3
CH3 Obr. 1 Strukturní chemický vzorec telmisartanu
telmisartanum
85
lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 86
Lékové profily
12 • 2 • 2002
Léčivé přípravky obsahující telmisartan registrované v ČR
entÛ uÏívajících telmisartan déle neÏ 1 rok), ukázala, Ïe pro neÏádoucí úãinek pfieru‰ilo léãbu 2,8 % pacientÛ uÏívajících telmisartan a 6,1 % uÏívajících placebo. ProtoÏe telmisartan není biotransformován prostfiednictvím cytochromu P-450, má zanedbatelné riziko lékov˘ch interakcí na této úrovni. Ve farmakokinetick˘ch studiích byly pozorovány klinicky nev˘znamné interakce s digoxinem a warfarinem. Telmisartan se doporuãuje podávat v jedné denní dávce 40 mg. Podle terapeutické odpovûdi lze dávku sníÏit na 20 mg, nebo naopak zv˘‰it aÏ na 80 mg dennû.
Chemické a fyzikální vlastnosti Telmisartan je chemicky 4'-{[4-methyl-6(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl1-benzimidazolyl]methyl}-2-bifenylkarboxylová kyselina.
Telmisartan je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, prakticky nerozpustn˘ ve vodû. Za tvorby solí je mírnû rozpustn˘ v roztocích siln˘ch kyselin (nikoli v‰ak v kyselinû chlorovodíkové) a dobfie rozpustn˘ v roztocích siln˘ch zásad. Sumární vzorec: C33H30N4O2 Molekulová hmotnost: 514,6
Mechanismus úãinku Mechanismem úãinku telmisartanu, jako zástupce antagonistÛ receptorÛ pro angiotenzin II, je blokáda AT1-receptorÛ. Angiotenzin II je oktapeptid, kter˘ vzniká pfiedev‰ím pÛsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) z angiotenzinu I, vyvolává vazokonstrikci, zvy‰uje sekreci aldosteronu, aktivuje sympatikus a stimuluje hypertrofii myokardu a hladké svaloviny cév (obr. 2). V organismu se angiotenzin II váÏe na
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TELMISARTANU
86
parametr
hodnota
biologická dostupnost F (%)
42–57
maximální plazmatická koncentrace cmax (mg/l) po dávce 40 mg po dávce 80 mg po dávce 120 mg
159 693 1 635
ãas dosaÏení cmax – tmax (h)
0,5–1
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
99,5
celková clearance Cltot (l/h)
>48
distribuãní objem (l)
460–510
plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (ng.h/ml)
3 105
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
24
dialyzovatelnost
nízká
telmisartanum
dva subtypy receptorÛ AT1 a AT2. Vût‰ina znám˘ch farmakodynamick˘ch projevÛ angiotenzinu II je zprostfiedkována ovlivnûním AT1-receptoru, kter˘ je exprimován pfieváÏnû v cévní stûnû, myokardu, játrech, dfieni nadledvin, ledvinách a nûkter˘ch oblastech mozku. Receptory AT2 jsou zastoupeny pfiedev‰ím v dfieni nadledvin, dûloze, ovariích a objevují se v hojné mífie v období embryogeneze, jejich fyziologická funkce v‰ak zatím není zcela objasnûna [1]. Telmisartan je nepeptidov˘, reverzibilní, ale nekompetitivní antagonista angiotenzinu II, kter˘ selektivnû blokuje AT1-receptory bez ovlivnûní jin˘ch receptorov˘ch typÛ a skupin. Afinita telmisartanu k receptoru AT1 je 3 000krát vy‰‰í neÏ k AT2 [2,3]. Afinita k AT2-receptoru je pfiitom takfika zanedbatelná a jeho blokádu je moÏné vyvolat aÏ pfii dosaÏení inhibiãní koncentrace Ki pfiesahující hodnotu 10 000 nmol/l [4]. Telmisartan je podle studií in vitro silnûj‰ím antagonistou na AT1-receptorech neÏ losartan i jeho aktivní metabolit EXP 3174. Telmisartan neovlivÀuje aktivitu reninu ani angiotenzin konvertujícího enzymu a nemá detekovatelnou afinitu k adenozinov˘m, adrenergním, dopaminov˘m, endotelinov˘m, histaminov˘m, muskarinov˘m a serotoninov˘m receptorÛm [4]. Antagonizací AT1-receptorÛ je blokován presorick˘ úãinek angiotenzinu II, jehoÏ podstatou je pfiedev‰ím pfiím˘ vazokonstrikãní úãinek na hladkou svalovinu cév, zv˘‰ené uvolÀování aldosteronu, tonizace sympatiku nebo vzestup kontraktility myokardu a rozvoj komorové hypertrofie.
Farmakodynamické vlastnosti Perorálnû aplikovan˘ telmisartan pÛsobí na dávce závisl˘ pokles krevního tlaku v rÛzn˘ch experimentálních modelech hypertenze (napfi. spontánnû hypertenzní potkani, transgenní potkani nebo experimentální modely renovaskulární hypertenze). V modelu srdeãní hypertrofie u transgenních zvífiat telmisartan v˘znamnû zmen‰oval prÛmûr levé komory srdeãní [5]. V modelu transgenních mREN2 potkanÛ telmisartan zpomaloval rozvoj glomerulosklerózy a albuminurie a podobn˘ úãinek byl pozorován také u potkanÛ s diabetem indukovan˘m streptozocinem [6,7]. Ve studiích se zdrav˘mi dobrovolníky byl pozorován bûhem prvních tfií hodin po podání pozvoln˘, na dávce závisl˘ vzestup diurézy a natriurézy. Hladiny aldosteronu a noradrenalinu nebyly ovlivnûny, ale do‰lo ke kompenzaãnímu vzestupu plazmatick˘ch hladin angiotenzinu II a reninu [4]. V jiné studii se zdrav˘mi dobrovolníky telmisartan blokoval vzestup systolického a diastolického tlaku a srdeãní frekvence zpÛsoben˘ intravenózní aplikací angiotenzinu
lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 87
12 • 2 • 2002
Schéma mechanismu úãinku telmisartanu angiotenzinogen renin angiotenzin I Lékové profily
telmisartan
ACE
se váže na podtyp receptoru AT1
angiotenzin II AT1-receptory
AT2 -receptory Ca2+ kanály
– embryogeneze – buněčná diferenciace – tkáňová reparace
G-protein inositoltrifosfát (IP3) Ca2+
aktivace proteinkináz
tepny
nadledviny
ledviny
mozek
sympatikus
srdce
Obr. 2
II. Tato blokáda v závislosti na dávce (20, 40 a 80 mg) pfietrvávala 27, 35 a 41 hodin. Maximální inhibice bylo dosaÏeno po 4 hodinách od podání telmisartanu [8]. U pacientÛ s hypertenzí sniÏuje telmisartan v˘znamnû hodnoty krevního tlaku bez ovlivnûní srdeãní frekvence [9]. Spoleãnû s poklesem krevního tlaku dochází k vzestupu plazmatické reninové aktivity a hladin angiotenzinu II [10]. ZmiÀovan˘ vzestup je srovnateln˘ s enalaprilem (10–20 mg dennû) [11]. U hypertenzních pacientÛ je také pfii terapii telmisartanem pozorován natriuretick˘ úãinek, kter˘ je nejv˘raznûj‰í prvních 8 hodin dávkovacího intervalu. Dále má mírn˘ kalium ‰etfiící úãinek, kter˘ je pfiíznivû kompenzován v kombinaci s hydrochlorothiazidem. Devítimûsíãní terapie telmisartanem vedla u pacientÛ s hypertenzí k regresi hypertrofie levé komory srdeãní, která korelovala s hodnotou systolického krevního tlaku [8]. U pacientÛ se srdeãním selháním stadia NYHA II nebo III pÛsobí telmisartan na dávce závisl˘ pokles arteriálního tlaku,
plicního kapilárního tlaku v zaklínûní a stfiedního krevního tlaku v plicnici. Oproti tomu neovlivÀuje srdeãní frekvenci, tlak v pravé komofie, srdeãní index, srdeãní v˘dej a plazmatické koncentrace noradrenalinu [12]. Pfii zámûnû enalaprilu za telmisartan ve 12t˘denní klinické studii s 378 pacienty se srdeãním selháním (NYHA II–III) nedo‰lo ke zmûnû sledovan˘ch parametrÛ: tolerance zátûÏe, ejekãní frakce, NYHA kategorie nebo kvality Ïivota [13].
Farmakokinetické vlastnosti Telmisartan se po perorální aplikaci rychle resorbuje z gastrointestinálního traktu. Jeho biologická dostupnost je na dávce závislá, pravdûpodobnû v dÛsledku saturabilního efektu prvního prÛchodu játry. Pfii dávce 40 mg ãiní 42,4 % a pro dávku 160 mg potom 57,4 %. Souãasn˘ pfiíjem potravy má na vstfiebávání telmisartanu zanedbateln˘ vliv. Pfii poru‰e funkce jater je omezen vliv prvního prÛchodu játry a biologická dostupnost stoupá aÏ ke 100 % [14].
Telmisartan je z krevního obûhu rychle distribuován do tkání a má pomûrnû velk˘ distribuãní objem (460–510 l). V plazmû je z 99,5 % vázán na bílkoviny, pfieváÏnû albumin, ale také α1-kysel˘ glykoprotein a γ-globulin. RovnûÏ proniká do erytrocytÛ [15]. Vysoká vazba na plazmatické bílkoviny pfii velkém distribuãním objemu a vysoké hodnotû clearance neznamená riziko lékov˘ch interakcí pfii vytûsnûní z této vazby. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaÏeno bûhem 5 aÏ 7 dnÛ. Jedna nezaslepená zkfiíÏená studie se zdrav˘mi dobrovolníky naznaãila moÏné rozdíly mezi pohlavími v hodnotách plochy pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC) a maximální plazmatické koncentrace (cmax) pfii dávce 120 mg dennû. ProtoÏe pfii dávce 20 mg dennû se rozdíly neobjevily, jsou vysvûtlovány rozdílnou metabolickou kapacitou pfii vysoké dávce a nepromítají se do dávkovacího reÏimu v bûÏném terapeutickém rozmezí [14]. Biotransformace telmisartanu probíhá v játrech a tenkém stfievû konjugací s kyselinou glukuronovou, poté je z více neÏ 98 % vylouãen stolicí. Vzniká jeden
telmisartanum
87
lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 88
12 • 2 • 2002
Tab. 2 POMùRY TROUGH/PEAK (T/P) PRO RÒZNÉ DÁVKY TELMISARTANU
Lékové profily
dávka
T/P (systolick˘ TK)
Srovnání s inhibitory ACE Antihypertenzní úãinek telmisartanu byl srovnáván s enalaprilem a lisinoprilem v nûkolika randomizovan˘ch, dvojitû slep˘ch, klinick˘ch studiích o délce trvání 4 aÏ 52 t˘dnÛ. V jedné 12t˘denní studii sniÏoval telmisartan (80–160 mg dennû) hodnoty diastolického a systolického tlaku úãinnûji neÏ enalapril 20 mg [32]. V dal‰ích dvou studiích (207 a 273 pacientÛ) byla úãinnost telmisartanu a enalaprilu srovnatelná, vãetnû ambulantního, 24hodinového monitorování krevního tlaku [11,10]. Ve 12t˘denní studii s 68 pacienty se stfiednû závaÏn˘m renálním selháním vyÏadovalo 29 % ve skupinû telmisartanu a 43 % ve skupinû enalaprilu pfiidání furosemidu. V hodnotách clearance kreatininu nebyly nalezeny rozdíly [33]. Ve dvou srovnávacích studiích s lisinoprilem nebyly zji‰tûny v˘znamné rozdíly v úãinnosti. V první studii byla titrována dávka telmisartanu 40–160 mg a lisinoprilu 10–40 mg (n = 578; 52 t˘dnÛ) a prÛmûrn˘ pokles hodnot krevního tlaku byl 21,1/16,3 oproti 19,3/15,4 mm Hg [24]. Do 8t˘denní studie bylo zafiazeno 86 pacientÛ s tûÏkou hypertenzí. Telmisartan (80–160 mg) sníÏil v prÛmûru krevní tlak srovnatelnû jako enalapril (20–40 mg), o 31,4/24,5, resp. 31,5/23,8 mm Hg [25].
73 %
98 %
80 mg
97 %
100 %
Klinické zku‰enosti Ve srovnání s placebem sniÏoval telmisartan v klinick˘ch studiích s 207 aÏ 440 pacienty v˘znamnû hodnoty krevního tlaku v závislosti na dávce (20 aÏ 160 mg). V doporuãeném dávkovacím rozmezí byl pokles systolického a diastolického krevního tlaku 7,8–15,5, resp. 7,9–10,5 mm Hg. Tepová frekvence nebyla v placebem kontrolovan˘ch studiích pfii poklesu tlaku ovlivnûna [8,10]. Tyto v˘sledky byly potvrzeny pfii 24hodinovém ambulantním monitorování krevního tlaku ve v‰ech sledovan˘ch intervalech [18,19]. Také v redukci krevního tlaku u pacientÛ s izolovanou systolickou hypertenzí byl telmisartan v˘raznû úãinnûj‰í neÏ placebo, kdyÏ cílov˘ch hodnot dosáhlo 54 % pacientÛ oproti 28 % uÏívajících placebo. V˘znamn˘m parametrem setrvalé antihypertenzní úãinnosti je pomûr minimální a maximální hodnoty krevního tlaku v rámci jednoho dávkovacího intervalu (trough/peak ratio). Americká FDA definovala minimum této hodnoty na 50 %. Pomûry trough/peak telmisartanu byly sledovány u 213 pacientÛ v placebem kontrolované studii a pro rÛzné dávky jsou uvedeny v tab. 2. Tato hodnota se pro vût‰inu dávek telmisartanu pohybovala nad hranicí 80 % [38].
88
T/P (diastolick˘ TK)
40 mg
stabilní a farmakologicky neúãinn˘ metabolit (telmisartan acylglukuronid). Jen necelá 2 % jsou vylouãena ledvinami. Na jeho biotransformaci se nepodílejí enzymy cytochromu P-450, a proto je riziko lékov˘ch interakcí na této úrovni minimální. Biologick˘ poloãas eliminace 24 hodin umoÏÀuje podávání v jedné denní dávce a u pacientÛ s hypertenzí se neli‰í od zdrav˘ch dobrovolníkÛ [8]. Pfii renální insuficienci není tfieba upravovat dávkování telmisartanu. V jedné studii se 6 pacienty (jednorázová dávka telmisartanu 120 mg) v terminálním stadiu renálního selhání byl pozorován v˘znamn˘ pokles hodnot cmax a AUC telmisartanu oproti zdrav˘m dobrovolníkÛm [16]. U pacientÛ s jaterním selháním (stupeÀ A a B podle Child Pugha) se zvy‰uje biologická dostupnost telmisartanu (12 pacientÛ, jednorázová dávka 20 mg). Oproti zdrav˘m dobrovolníkÛm vzrostly hodnoty cmax a AUC 6,4krát, resp. 2,7krát, coÏ odpovídá biologické dostupnosti 97,2 %. Délka biologického poloãasu a vazba na plazmatické bílkoviny se nezmûnily [17].
telmisartanum
sáhlo 54 % pacientÛ ve skupinû telmisartanu a 43 % ve skupinû hydrochlorothiazidu [31].
Srovnání s β-blokátory Telmisartan (40 aÏ 120 mg dennû) vykázal srovnatelnou antihypertenzní úãinnost s atenololem (50 nebo 100 mg dennû) bûhem osmit˘denní, placebem kontrolované studie (236 pacientÛ s mírnou nebo stfiednû tûÏkou hypertenzí) [8]. Podobné byly v˘sledky pfii dlouhodobém sledování (26 t˘dnÛ, 520 pacientÛ) [20]. V obou studiích bylo moÏné titrovat dávku obou antihypertenziv do maximálního úãinku, ve druhé studii bylo moÏné pfiidat hydrochlorothiazid. Ve druhé studii bylo ve skupinû telmisartanu v˘znamnû vy‰‰í procento tzv. respondérÛ v hodnotû systolického krevního tlaku (minimálnû 10 mm Hg pokles): 80 oproti 68 % (p = 0,003) a také prÛmûrn˘ pokles systolického krevního tlaku byl v˘znamnû vy‰‰í (o 20,9 vs. 16,7 mm Hg). Srovnání s diuretiky Ve srovnání s thiazidov˘m diuretikem hydrochlorothiazidem je telmisartan úãinnûj‰í v dosahování cílov˘ch hodnot. Ve 26t˘denní studii (363 pacientÛ) dosáhlo cílové hodnoty diastolického tlaku (<90 mm Hg) 70,3 % pacientÛ léãen˘ch telmisartanem a 55 % léãen˘ch hydrochlorothiazidem (p = 0,025). Také prÛmûrn˘ pokles hodnot byl v˘raznûj‰í pfii léãbû telmisartanem (o 18,4/14,9 vs. 13,1/9,8 mm Hg; p <0,01) [68]. Pfii kombinaci telmisartanu s hydrochlorothiazidem byl prokázán doplÀkov˘ úãinek, kdyÏ úãinnost v klinick˘ch studiích byla v˘znamnû vy‰‰í neÏ monoterapie obûma sloÏkami. V první, 8t˘denní studii s 818 pacienty, sníÏila kombinace telmisartan 80 mg + hydrochlorothiazid 12,5 mg hodnotu krevního tlaku v prÛmûru o 23,9/14,9 mm Hg, coÏ bylo v˘znamnû více neÏ u monoterapie obûma antihypertenzivy [21]. Telmisartan v dávkách 40 a 80 mg ve fixní kombinaci s hydrochlorothiazidem byl srovnáván s monoterapií telmisartanem ve dvou studiích s 491 a 327 pacienty. Po 8 t˘dnech léãby byl pokles krevního tlaku vy‰‰í ve skupinách léãen˘ch fixní kombinací (10,8/7,4 vs. 3,5/3,8 a 12,5/7,9 vs. 6,9/4,8; p <0,01 pro v‰echna srovnání). Také podíl pacientÛ, ktefií dobfie reagovali na léãbu, byl ve skupinách fixní kombinace v˘znamnû vy‰‰í (50,9 vs. 35,2 % a 64,8 vs. 40,1 %) [22,23]. Srovnatelná úãinnost telmisartanu a hydrochlorothiazidu byla shledána u pacientÛ s izolovanou systolickou hypertenzí (n = 822). Cílov˘ch hodnot do-
Srovnání s blokátory kalciov˘ch kanálÛ Ve srovnávací studii s 232 pacienty byl telmisartan (40–120 mg) srovnatelnû úãinn˘ jako amlodipin (5 nebo 10 mg). Obû antihypertenziva srovnatelnû sniÏovala hodnotu diastolického tlaku (o 11,6 mm Hg) a mûla podobné procento pacientÛ, ktefií na léãbu reagovali (72,6 a 75,6 %). Telmisartan v‰ak úãinnûji kontroloval diastolick˘ krevní tlak v noãních hodinách (-10,7 vs. -7,6 mm Hg) a poslední ãtyfii hodiny dávkového intervalu (-12,2 vs. -8,8 mm Hg) [18]. Srovnání s antagonisty angiotenzinu II Pfii srovnání s losartanem 50 mg (6 t˘dnÛ, 207 pacientÛ) mûl telmisartan (40 nebo 80 mg dennû) více pacientÛ, ktefií reagovali úspû‰nû na léãbu (80 mg: 70 % vs. 46 % ve skupinû losartanu). Obû pouÏité dávky telmisartanu byly také úãinnûj‰í neÏ losartan v redukci diastolického krevního tlaku posledních ‰est hodin dávkovacího intervalu [19]. Také pfii srovnání s valsartanem (80 mg) telmisartan (80 mg) úãinnûji sniÏoval hodnoty diastolického krevního tlaku od 18. do 24. hodiny dávkovacího intervalu (-7,5 vs. -5,2 mm Hg; p <0,01) [26]. V poslední, nejvût‰í, studii (682 pacientÛ) nebyly nalezeny rozdíly ve 24hodinové kontrole krevního
lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 89
12 • 2 • 2002
Tab. 3 SROVNÁVACÍ KLINICKÉ STUDIE TELMISARTANU V TERAPII HYPERTENZE komparátor atenolol 50–100 mg
dávka telmisartanu
poãet pacientÛ
délka terapie (t˘dny)
úãinnost
520
26
T >At v redukci sTK
atenolol 50–100 mg
40–120 mg
229
8
T = At
HCT 12,5 mg
40–80 mg
363
26
T >HCT
HCT 12,5 mg, telmisartan
80 mg
818
8
T + HCT >T, HCT
HCT 12,5 mg
20–80 mg
618
8
T = HCT
HCT 12,5 mg + telmisartan 40 mg
40 mg
491
8
T+HCT > T
HCT 12,5 mg + telmisartan 80 mg
80 mg
327
8
T+HCT > T
enalapril 20 mg
80–160 mg
433
12
T >E
enalapril 20 mg
40–120 mg
207
4
T=E
enalapril 5–20 mg
20–80 mg
273
26
T=E
enalapril 20–40 mg
80–160 mg
86
8
T=E
lisinopril 10–40 mg
40–160 mg
578
52
T = Li
lisinopril 20 mg
80 mg
88
8
T = Li
amlodipin 5–10 mg
40–120 mg
232
12
T = Am
losartan 50 mg
40–80 mg
207
6
T >Lo
valsartan 80 mg
80 mg
396
8
T >V
losartan 50 mg + HCT 12,5 mg
80 mg
682
6
T = Lo + HCT
tlaku mezi telmisartanem (80 mg) a kombinací losartan a hydrochlorothiazid (50 mg + 12,5 mg) [34]. Studie ONTARGET V loÀském roce byl zahájen nábor pacientÛ do studie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), která by mûla zahrnovat celkem 23 400 pacientÛ ve 34 zemích svûta, s prÛmûrnou dobou sledování 5,5 roku. Studie má tfii paralelní ramena: telmisartan 80 mg, ramipril 10 mg a telmisartan 80 mg + ramipril 10 mg. Do studie vstupují pacienti s podobnû rizikov˘m profilem jako ve studii HOPE, tj. star‰í 55 let, s anamnézou ICHS nebo cévní mozkové pfiíhody nebo periferní ischémie ãi diabetem, ktefií mají minimálnû jeden dal‰í rizikov˘ faktor (mikroalbuminurie, hypertenze, zv˘‰ená hladina cholesterolu nebo nízké hodnoty HDL cholesterolu). Pacienti se srdeãním selháním nebudou do studie zaãlenûni. Primárním cílem je kompozitní v˘skyt kardiovaskulárního úmrtí, akutního infarktu myokardu, cévní mozkové pfiíhody a hospitalizace pro srdeãní selhání. Pacienti, ktefií nebudou schopni sná‰et inhibitory ACE, budou zafiazeni do paralelní studie TRANSCEND, ve které bude telmisartan srovnán s placebem asi u 5 000 pacientÛ [27].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Antagonisté angiotenzinu II patfií k ‰esti základním skupinám antihypertenziv
urãen˘m k iniciální terapii hypertenze podle WHO. Vût‰ina doporuãení upfiednostÀuje diuretika a β-blokátory, pfiedev‰ím pro dÛkazy o pfiíznivém ovlivnûní kardiovaskulární prognózy a pro relativnû nízkou cenovou hladinu. Základním farmakokinetick˘m poÏadavkem na moderní antihypertenzivum je dávkování jednou dennû, protoÏe se ukázalo, Ïe oproti dávkování ve více denních dávkách v˘raznû stoupá compliance k léãbû. V tomto 24hodinovém intervalu musí b˘t zachována setrvalá kontrola krevního tlaku bez v˘kyvu pfiedev‰ím ke konci intervalu. Z dosud registrovan˘ch antagonistÛ angiotenzinu má telmisartan jedin˘ biologick˘ poloãas eliminace 24 hodin a jeho setrval˘ antihypertenzní úãinek potvrzují vysoké hodnoty pomûru trough/peak. Z pohledu lékov˘ch interakcí je v pfiípadû telmisartanu v˘hodou, Ïe se na jeho biotransformaci neúãastní cytochrom P-450, kter˘ je místem nejzávaÏnûj‰ích farmakokinetick˘ch interakcí. Z dÛvodu v˘znamného efektu prvního prÛchodu játry je tfieba poãítat s urãitou interindividuální variabilitou. Úãinnost telmisartanu je podloÏena mnoha srovnávacími klinick˘mi studiemi s klasick˘mi zástupci v‰ech hlavních skupin antihypertenziv. Telmisartan je minimálnû srovnatelnû úãinn˘ jako β-blokátor atenolol, inhibitory ACE enalapril a lisinopril a blokátor kalciov˘ch kanálÛ amlodipin. V klinick˘ch studiích byl v redukci krevního tlaku úãinnûj‰í neÏ hydrochlorothiazid, losartan a valsartan. V klinick˘ch studiích se potvrdil
Lékové profily
40–120 mg
setrval˘ antihypertenzní úãinek telmisartanu po cel˘ch 24 hodin, kter˘ se ukázal v˘hodou pfiedev‰ím v závûru dávkovacího intervalu. V kombinaci s hydrochlorothiazidem má telmisartan doplÀkov˘ antihypertenzní úãinek. V˘hodou telmisartanu je velmi dobrá sná‰enlivost srovnatelná s placebem. Zásadní v˘hodou oproti inhibitorÛm ACE je nepfiítomnost suchého dráÏdivého ka‰le, ve srovnání s blokátory kalciového kanálu II. a III. generace potom nepÛsobí periferní edémy. V souãasnosti jsou antagonisté angiotenzinu II, vãetnû telmisartanu, urãeni k léãbû hypertenze u tûch pacientÛ, u kter˘ch jsou indikovány inhibitory ACE a ktefií jimi nemohou b˘ti léãeni, nejãastûji v dÛsledku suchého dráÏdivého ka‰le. Studie HOPE s ramiprilem ale naznaãila, Ïe inhibice renin-angiotenzinového systému mÛÏe u pacientÛ se zv˘‰en˘m kardiovaskulárním rizikem pÛsobit protektivnû a sniÏovat riziko následn˘ch kardiovaskulárních pfiíhod. Tuto hypotézu ovûfiuje probíhající studie ONTARGET, ve které je také zkoumán vliv dvojité blokády na úrovni ACE a AT1-receptorÛ. Do budoucna je pro skupinu antagonistÛ angiotenzinu II také perspektivní oblast léãby srdeãního selhání a prevence a léãba diabetické nefropatie.
Indikace Registrovanou indikací telmisartanu je léãba esenciální hypertenze. Telmisartan je vhodn˘ u pacientÛ, ktefií nesná‰ejí inhibitory ACE z dÛvodu v˘skytu neÏá-
telmisartanum
89
lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 90
12 • 2 • 2002
Tab. 4
P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ TELMISARTAN REGISTROVANÉ V âR
název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
Micardis 20 mg
por tbl nob
14 x 20 mg
Boehringer
28 x 20 mg
Ingelheim
zemû v˘robce SRN
registraãní ãíslo
exspirace
58/339/01-C
2 roky
58/198/99-C
3 roky
Lékové profily
56 x 20 mg 98 x 20 mg Micardis 40 mg
14 x 40 mg 28 x 40 mg 56 x 40 mg 98 x 40 mg
Micardis 80 mg
14 x 80 mg
58/197/99-C
28 x 80 mg 56 x 80 mg 98 x 80 mg Pritor 20 mg
por tbl nob
14 x 20 mg
GlaxoWellcome
Itálie
58/130/01-C
28 x 20 mg 56 x 20 mg 98 x 20 mg Pritor 40 mg por
tbl nob
14 x 40 mg
58/195/99-C
28 x 40 mg 56 x 40 mg 98 x 40 mg Pritor 80 mg
14 x 80 mg
58/196/99-C
28 x 80 mg 56 x 80 mg 98 x 80 mg
doucích úãinkÛ (such˘ ka‰el, exantém, poruchy chuti). MÛÏe b˘t podáván v monoterapii nebo v kombinaci s jin˘mi skupinami antihypertenziv, z nichÏ jsou nejvhodnûj‰í thiazidová diuretika.
Kontraindikace Telmisartan je kontraindikován pfii známé pfiecitlivûlosti na úãinnou látku, dále potom ve II. a III. trimestru tûhotenství. V pfiípadû telmisartanu nebyly zji‰tûny teratogenní úãinky ve zvífiecích modelech ani pfii dávkách 50 mg/kg. Nicménû je známo, Ïe léãiva ovlivÀující renin-angiotenzinov˘ systém mohou zv˘‰it morbiditu a mortalitu plodu, jsou-li aplikována ve druhém a tfietím trimestru tûhotenství. Byly popsány pfiípady hypotenze, renálního selhání, anurie nebo olygohydramnionu, kter˘ je pfiíãinou fraktur konãetin, kraniofaciálních deformací a plicní hypoplazie [28]. Dal‰í kontraindikací je tûÏká biliární cirhóza nebo biliární obstrukce.
NeÏádoucí úãinky V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ pfii léãbû telmisartanem je velmi nízk˘, srovnatel-
90
telmisartanum
n˘ s placebem. Souhrnná anal˘za 5 363 pacientÛ s esenciální hypertenzí ve 27 klinick˘ch studiích, ktefií byli léãeni telmisartanem (vãetnû 1 554 pacientÛ uÏívajících telmisartan déle neÏ 1 rok), ukázala, Ïe pro neÏádoucí úãinek pfieru‰ilo léãbu 2,8 % pacientÛ na telmisartanu a 6,1 % na placebu [8]. K neÏádoucím úãinkÛm, které se vyskytly ãastûji ve skupinû telmisartanu neÏ placeba, patfií bolesti zad, prÛjem a infekce horních cest d˘chacích, ve skupinû placeba oproti tomu trpûlo mnohem více pacientÛ bolestmi hlavy. Îádn˘ z uveden˘ch projevÛ ov‰em nevykazoval závislost na dávce a nebyla prokázána souvislost s telmisartanem. Nebyla popsána Ïádná v˘znamná laboratorní odchylka pfii léãbû telmisartanem. Telmisartan neovlivÀuje nepfiíznivû glycidov˘ ani lipidov˘ metabolismus. V˘znamn˘m rozdílem oproti srovnávan˘m inhibitorÛm ACE (enalapril, lisinopril) je nepfiítomnost suchého ka‰le, kter˘ je popisován u 5 aÏ 7 % pacientÛ léãen˘ch inhibitory ACE (rozmezí 0–39 %) [29,2]. Vysvûtlením je, Ïe telmisartan ani ostatní antagonisté angiotenzinu II nezasahují do metabolismu ki-
ninÛ (bradykinin, substance P). V klinick˘ch studiích byl v˘skyt suchého ka‰le srovnateln˘ s placebem (1,6 %) a v˘znamnû niωí neÏ ve skupinû lisinoprilu [30]. Pfii léãbû lisinoprilem byl such˘ ka‰el hlá‰en v 60 % pfiípadÛ, ve skupinû telmisartanu 15,6 % a placeba 9,7 %. Rozdíl mezi telmisartanem a placebem nebyl statisticky v˘znamn˘. V jiné, 52t˘denní, studii pfieru‰ilo léãbu v dÛsledku suchého ka‰le 0,3 % pacientÛ uÏívajících telmisartan a 3,1 % lisinopril (p = 0,007) [24]. Sná‰enlivost telmisartanu byla srovnatelná s β-blokátorem atenololem a blokátorem kalciov˘ch kanálÛ amlodipinem, jen v˘skyt edémÛ byl ãastûj‰í ve skupinû amlodipinu (22 vs. 5 % telmisartan a 6 % placebo; p = 0,001) [18]. Stejnû tak byly srovnatelné neÏádoucí úãinky s ostatními antagonisty angiotenzinu II losartanem a valsartanem. DÛleÏit˘m zji‰tûním je, Ïe v kombinaci s hydrochlorothiazidem nedochází k vzestupu incidence neÏádoucích úãinkÛ. V 8t˘denní klinické studii s 818 pacienty byl v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ ve skupinû placeba 42 %, telmisartanu 46 %, hydrochlorothiazidu 50 % a kombinace 48 % [21].
lek. profil 02/02
3.5.2002 14:21
Stránka 91
12 • 2 • 2002
Lékové interakce
Lékové formy a dávkování Telmisartan se doporuãuje podávat v jedné denní dávce 40 mg. Podle terapeutické odpovûdi lze dávku sníÏit na 20 mg, nebo naopak zv˘‰it aÏ na 80 mg dennû. Vhodná mÛÏe b˘t kombinace s thiazidov˘m diuretikem, kdy dochází k potenciaci antihypertenzního úãinku. Maximální terapeutick˘ úãinek telmisartanu se dostavuje bûhem 4 aÏ 8 t˘dnÛ od zahájení léãby. K dispozici je pouze pfiípravek Micardis.
Balení (viz. tab. 4) Literatura [1] Goodfriend TL, Elliott ME, Catt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med 1996;334:1649–54. [2] Kirk JK. Angiotensin-II receptor antagonists: their place in therapy. Am Fam Physician 1999;59:3140–8. [3] McClellan KJ, Markham A. Telmisartan. Drugs 1998;56:1039–44. [4] Wienen W, Hauel N, van Meel JC, et al. Pharmacological characterization of the novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, BIBR 277. Br J Pharmacol 1993;110:245–52
[6] Bohm M, Lee M, Kreutz R, et al. Angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions. J Hypertens 1995;13:891–9. [7] Wienen W, Richard S, Champeroux P, Audeval-Gerard C. Comparative antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan and lisinopril after long-term treatment in hypertensive diabetic rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:31–6. [8] Sharpe M, Jarvis B, Goa KL. Telmisartan: a review of its use in hypertension. Drugs 2001;61:1501–29. [9] Neutel JM. Use of ambulatory blood pressure monitoring to evaluate the selective angiotensin II receptor antagonist, telmisartan, and other antihypertensive drugs. Blood Press Monit 2000;5(Suppl 1):S35–S40. [10] Smith DH, Matzek KM, Kempthorne-Rawson J. Dose response and safety of telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 2000;40:1380–90.
[21] McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001;23:833–50. [22] Lacourciere Y, Tytus R, O'Keefe D, et al. Efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan plus hydrochlorothiazide in patients uncontrolled with telmisartan monotherapy. J Hum Hypertens 2001;15:763–70. [23] Lacourciere Y, Martin K. Comparison of a Fixed-Dose Combination of 40 mg Telmisartan Plus 12.5 mg Hydrochlorothiazide With 40 mg Telmisartan in the Control of Mild to Moderate Hypertension. Am J Ther 2002;9:111–17. [24] Neutel JM, Frishman WH, Oparil S, Papademitriou V, Guthrie G. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-tomoderate hypertension. Am J Ther 1999;6: 161–6. [25] Neutel JM, Smith DH, Reilly PA. The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension. Int J Clin Pract 1999;53:175–8.
[11] Karlberg BE, Lins LE, Hermansson K. Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1-receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension. TEES Study Group. J Hypertens 1999; 17:293–302.
[26] Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, VanderMaelen CP, Dubiel RF. A prospective, randomized, open-label trial comparing telmisartan 80 mg with valsartan 80 mg in patients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Can J Cardiol 2000;16:1123–32.
[12] Parker AB, Azevedo ER, Baird MG, et al. ARCTIC: assessment of haemodynamic response in patients with congestive heart failure to telmisartan: a multicentre dose-ranging study in Canada. Am Heart J 1999;138:843–8.
[27] Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 2002;89: 18A–25A.
[13] Dunselman PH. Effects of the replacement of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril by the angiotensin II receptor blocker telmisartan in patients with congestive heart failure. The replacement of angiotensin converting enzyme inhibition (REPLACE) investigators. Int J Cardiol 2001;77:131–8. [14] Stangier J, Su CA, Roth W. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered telmisartan in healthy young and elderly volunteers and in hypertensive patients. J Int Med Res 2000;28:149–67. [15] Stangier J, Schmid J, Turck,D, et al. Absorption, metabolism, and excretion of intravenously and orally administered [14C]telmisartan in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1312–22. [16] Stangier J, Su CA, Brickl R, Franke H. Pharmacokinetics of single-dose telmisartan 120 mg given during and between hemodialysis in subjects with severe renal insufficiency: comparison with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1365–72. [17] Stangier J, Su CA, Schondorfer G, Roth W. Pharmacokinetics and safety of intravenous and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subjects with hepatic impairment compared with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1355–64. [18] Lacourciere Y, Lenis J, Orchard R, et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit 1998;3:295–302. [19] Mallion J, Siche J, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mildto-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999;13:657–64. [20] Freytag F, Schelling A, Meinicke T, Deichsel G. Comparison of 26-week efficacy and tolerability of telmisartan and atenolol, in combination with hydrochlorothiazide as required, in the treatment of mild to moderate hypertension: a randomized, multicenter study. Clin Ther 2001;23:108–23.
Lékové profily
ProtoÏe telmisartan není biotransformován prostfiednictvím cytochromu P-450, má zanedbatelné riziko lékov˘ch interakcí na této úrovni. Pfii in vitro testech také neovlivÀuje metabolickou aktivitu izoenzymÛ P-450, s v˘jimkou slabé inhibice izoenzymu CYP2C19 [8]. Farmakokinetické vlastnosti telmisartanu nejsou ovlivÀovány souãasn˘m podáním warfarinu. Minimální koncentrace warfarinu (cmin) mírnû poklesla, coÏ se ov‰em neprojevilo v hodnotách koagulaãních testÛ (INR) [35]. V interakãní studii s 12 zdrav˘mi dobrovolníky telmisartan zvy‰oval hodnoty AUC, cmax a cmin digoxinu o 22, 50 a 13 %. DÛvodem byla pravdûpodobnû urychlená resorpce digoxinu, protoÏe ãas k dosaÏení maximální plazmatické koncentrace (tmax) se zkrátil z 1 na 0,5 hodiny [36]. Klinick˘ v˘znam tohoto zji‰tûní je podle v‰eho nev˘znamn˘, jak ukázala klinická studie s pacienty se srdeãním selháním, ve které byla tfietina z nich léãena kombinací telmisartanu s digoxinem [37]. Nicménû je tfieba pfii úpravû dávkování digoxinu v kombinaci s telmisartanem monitorovat jeho plazmatické hladiny, stejnû jako pfii vysazení telmisartanu. Jiné farmakokinetické interakãní studie ukázaly, Ïe telmisartan mÛÏe b˘t bezpeãnû kombinován se simvastatinem (40 mg), amlodipinem (10 mg), hydrochlorothiazidem (25 mg), glibenclamidem (1,75 mg), ibuprofenem (3 x 400 mg) nebo paracetamolem (1 000 mg) [8].
[5] van Meel JC, Redemann N, Haigh RM. Hypotensive effects of the angiotensin II antagonist telmisartan in conscious chronicallyinstrumented transgenic rats. Arzneimittelforschung 1996;46:755–9.
[28] Lambot MA, Vermeylen D, Noel JC. Angiotensin-II-receptor inhibitors in pregnancy. Lancet 2001;357:1619–20. [29] Overlack A. ACE inhibitor-induced cough and bronchospasm. Incidence, mechanisms and management. Drug Saf 1996;15:72–8. [30] Lacourciere Y. The incidence of cough: a comparison of lisinopril, placebo and telmisartan, a novel angiotensin II antagonist. Telmisartan Cough Study Group. Int J Clin Pract 1999;53: 99–103. [31] Laws D. Safety and efficacy of long-term exposure to monotherapy or combination therapy with telmisartan [abstract no PC.35]. J RAAS 2001 Mar;2:66. [32] Smith DHG, et al. Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension. Adv Ther 1998;15:229–40. [33] Hennedouche T, et al. Safety and efficacy of telmisartan versus enalapril in moderate renal failure patients with mild-to-moderate hypertension [abstract no PF10]. J RAAS 2000;1:96. [34] Koloch RE, et al. Comparison of telmisartan monotherapy with losartan + hydrochlorothiazide in mild to moderate hypertension [abstract no. P2.33]. J Hypertens 2000;18 (Suppl.2):S97. [35] Stangier J, et al. Steady-state pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin in the presence and absence of telmisartan in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40: 1331–7. [36] Stangier, et al. The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:1373–9. [37] Dunselman PHJM. Effects of the replacement of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril by the angiotensin II receptor blocker telmisartan in patients with congestive heart failure. Int J Cardiol 2001;77:131–8. [38] Neutel JM, et al. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT1-receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther 1998;15: 206–17.
telmisartanum
91
