!!! Onderzoeksprotocol!!!

! ! ! Onderzoeksprotocol!! ! ! !

Kawasaki!studie! Etiologie,!beloop!en!lange8termijn!gevolgen!van!! de!ziekte!van!Kawasaki! ! ! !

Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015

1

INHOUDSOPGAVE! ! 1. ! 2. ! 3. ! 4. ! 5.

SAMENVATTING! INLEIDING! DOEL!VAN!ONDERZOEK! VRAAGSTELLING!

METHODE! ! 5.1.!Studie!opzet! 5.2.!Studie!populatie! 5.3.!Multicenter!aanpak! 5.4.!Onderzoekslijnen! 5.5.!Twee!aparte!versies!toestemmingsformulieren!voor!bepaalde!patiënten! 5.6.!Informatiebrief!voor!deelnemers!die!18!jaar!geworden!zijn! ! 6. STUDIE8PROTOCOL!–!SAMENVATTING! ! 7. DATABASE!EN!STATISTIEK! ! 8. INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S! 8.1!Voordelen! 8.2!Belasting!en!risico’s! ! 9. VERZEKERING! ! 10. LITERATUUR! ! 11. BIJLAGES! Bijlage!I!–!Vragenlijst!voor!verzamelen!klinische!gegevens!! Bijlage!II!–!Instructies!voor!ouders!voor!verzamelen!speeksel!voor!DNA! Bijlage!III!–!Formulier!opsturen!patiëntenmateriaal! ! Bijlage!IV!–!Amendement!onderzoeksprotocol! !


2

1.!SAMENVATTING! Titel! Verkorte!titel! Datum! versie!1!! Datum!versie!2!! Datum!versie!3!! Datum!versie!4!! Datum!versie!5!! Datum!versie!6!! Datum!versie!7!! ! Nummer!eerdere! METC!aanvraag!

! Hoofd!! ! onderzoeker!

!

! Uitvoerend!! onderzoekers! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Overige!leden! ! onderzoeksteam! ! ! ! ! ! Sponsor! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Onafhankelijke! ! arts! ! !

Etiologie,!beloop!en!langeQtermijn!gevolgen!van!de!ziekte!van!Kawasaki! KDQstudie! 6!/!6!/!2012! 17!/!8!/!2012! 4!/!9!/!2012! 26!/!9!/2012! 10!/!4!/2013! 4!/!6!/!2013! 10!/!7!/!2015! #MEC05/196! Het!huidige!onderzoeksvoorstel!betreft!een!herziene!versie!van!een!eerdere! studie!naar!de!ziekte!van!Kawasaki.!Hierover!had!de!METC!destijds!een! positief!oordeel!afgegeven.!! Prof.!dr.!T.W.!Kuijpers! KinderartsQinfectioloog/immunoloog!! Hoofd!afdeling!kinderhematologie,!immunologie!&!infectieziekten!(KHI)! Emma!Kinderziekenhuis,!Academisch!Medisch!Centrum!(AMC)! Meibergdreef!9!(H7Q230)! 1105!AZ!Amsterdam! Tel:!+31205662727! EQmail:[email protected]! Drs.!S.M.!Dietz!en!drs.!C.E.A.!Tacke! ArtsQonderzoekers!afdeling!kinderimmunologie!AMC! Meibergdreef!9!(K01Q142)! 1105!AZ!Amsterdam! Tel:!+31205562968! EQmail:[email protected][email protected]! Dr.!I.M.!Kuipers,!Kindercardioloog,!afdeling!kindercardiologie!! Mw.!M.!Reijgersberg,!polikliniek!kindergeneeskunde!! Mw.!J.!Geissler,!medisch!analist!Sanquin! Stichting!Nationaal!Fonds!“Het!Gehandicapte!Kind”!Q!Stinafo! Treilerdwarsweg!91,!2583!DA!Den!Haag! ! ! Stichting!Zeldzame!Ziekten!Fonds! Eisenhowerlaan!114,!2517!KM!Den!Haag! ! Agis!! Van!Asch!van!Wijckstraat!55,!3811!LP!Amersfoort! Dr.!M.D.!van!de!Wetering,!Kinderoncoloog,!afdeling!kinderoncologie! Emma!Kinderziekenhuis,!Academisch!Medisch!Centrum!(AMC)! Meibergdreef!9! 1105!AZ!Amsterdam! Tel:!+31205665656! EQmail:[email protected]!!


3

!

2.!INLEIDING! ! De!ziekte!van!Kawasaki!is!een!acute!systemische!vasculitis!op!de!kinderleeftijd,!waarbij!als! complicatie!coronaire!arteriële!aneurysmata!op!kunnen!treden.1!De!ziekte!van!Kawasaki!is!de! belangrijkste!oorzaak!van!verworven!hartafwijkingen!op!de!kinderleeftijd.! ! Standaardbehandeling!bestaat!uit!een!eenmalige!toediening!van!hoge!dosis!intraveneuze! immuunglobulinen!(IVIG),!en!acetylsalicylzuur!(aspirine).2!Onbehandeld!worden!coronaire!arteriële! aneurysmata!in!15Q25%!van!de!kinderen!gezien3,!maar!behandeling!met!IVIG!heeft!dit!verlaagd!tot! minder!dan!10%.4!Het!merendeel!van!de!patiënten!knapt!klinisch!snel!op!na!start!van!de! behandeling,!maar!ongeveer!15Q20%!van!de!kinderen!heeft!onvoldoende!baat!bij!de! standaardbehandeling.!Van!te!voren!is!onduidelijk!welke!kinderen!dit!zullen!zijn.!Kinderen!die! onvoldoende!reageren!op!behandeling!met!IVIG,!hebben!een!verhoogd!risico!om!aneurysmata!te! ontwikkelen.!! ! Ondanks!dat!de!ziekte!van!Kawasaki!voor!het!eerst!beschreven!is!in!1967,!is!de!oorzaak!nog!altijd! onduidelijk.!Aangezien!er!vooralsnog!geen!oorzakelijke!verwekker(s)!zijn!gevonden,!is!het!niet! duidelijk!welke!kinderen!vatbaar!zijn!voor!de!ziekte!van!Kawasaki.!Ook!is!er!geen!test!om!de!diagnose! met!zekerheid!te!kunnen!stellen.!Verschil!in!incidentie,!waargenomen!tussen!verschillende!etnische! populaties!en!de!resultaten!van!tweelingen!studies,!maakt!het!waarschijnlijk!dat!de!genetische! aanleg!van!het!kind!bovendien!een!rol!speelt.5!! ! Ook!vragen!naar!de!toekomst!zijn!opportuun.!Lopen!alleen!kinderen!die!tijdens!de!acute!fase!van!de! ziekte!coronaire!aneurysmata!hebben!ontwikkeld!een!verhoogd!risico!op!bijvoorbeeld!hartQ!en! vaatziekten!op!latere!leeftijd,!of!ook!bij!kinderen!die!een!ongecompliceerd!beloop!hebben! meegemaakt?!Eerdere!studies!hiernaar!zijn!beperkt!en!niet!eenduidig.6Q8!! ! !

3.!DOEL!VAN!HET!ONDERZOEK! ! Het!doel!is!om!meer!inzicht!te!krijgen!in:!! 1. Mogelijke!verwekkers!van!de!ziekte!van!Kawasaki.!Vooralsnog!is!er!geen!verwekker!aangetoond! ondanks!de!sterke!verdenking!op!een!infectieuze!oorzaak.! 2. Genetische!factoren!gerelateerd!aan!de!vatbaarheid!voor!en!ziektebeloop!van!de!ziekte!van! Kawasaki.! 3. Invloed!van!de!ziekte!op!de!lange!termijn!op!het!hart!en!vaatstelsel.! ! !

4.!VRAAGSTELLING! ! 1. Wordt!de!ziekte!van!Kawasaki!veroorzaakt!door!een!nog!onbekend!virus!en/of!ander!pathogeen?! Is!het!een!combinatie!van!verwekkers!die!uiteindelijk!tot!het!ziektebeeld!leidt?!! ! 2. Spelen!genetische!factoren!een!rol!bij:!! ! - De!vatbaarheid!voor!de!ziekte?! - Het!wel!of!niet!krijgen!van!coronaire!complicaties!(beloop!van!de!ziekte)?! - Het!wel!of!niet!reageren!op!de!standaard!behandeling!met!IVIG?! ! 3. Wat!zijn!de!(cardiovasculaire)!gevolgen!van!deze!pediatrische!vasculitis!op!de!langeQtermijn,! zowel!voor!patiënten!met!als!zonder!coronair!pathologie?!! ! Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015

4

5.!METHODE! ! ! 5.1.!STUDIE!OPZET! Prospectief!crossQsectioneel!en!longitudinaal.! ! 5.2.!STUDIE!POPULATIE!! Alle!patiënten!met!de!diagnose!“ziekte!van!Kawasaki”!(volgens!de!diagnostische!criteria2)!zullen! worden!gevraagd!deel!te!nemen!aan!het!onderzoek.! ! Aangezien!85%!van!de!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!jonger!dan!5!jaar!is,!zal!in!de!meeste! gevallen!aan!de!ouders!toestemming!gevraagd!worden.!Indien!de!patiënt!ouder!dan!12!jaar!is,!zal! ook!toestemming!gevraagd!worden!aan!de!patiënt!zelf.!! ! 5.3!MULTICENTER!AANPAK! De!exacte!incidentie!van!de!ziekte!van!Kawasaki!in!Nederland!is!niet!bekend,!maar!naar!aanleiding! van!NSCK!resultaten!van!de!laatste!4!jaar!is!de!verwachting!dat!jaarlijks!100Q120!nieuwe!patiënten! gediagnosticeerd!zullen!worden.!Hiervan!zullen,!op!basis!van!eerdere!resultaten,!ongeveer!70Q80! patiënten!opgenomen!worden!in!de!regio!NoordQHolland/ZuidQHolland/Utrecht!en!Flevoland.! We!streven!ernaar!over!een!periode!van!5!jaar!minstens!250!patiënten!te!includeren.!! ! Door!de!lage!incidentie!van!de!ziekte!van!Kawasaki!in!Nederland!wordt!een!multicenter!aanpak! nagestreefd.!Meerdere!nietQacademische!ziekenhuizen!uit!de!regio!en!daarbuiten!zullen!benaderd! worden!om!mee!te!werken!aan!de!studie.!! ! In!eerste!instantie!zullen!dit!zijn:!! - Onze!Lieve!Vrouwe!Gasthuis,!Amsterdam! - St.!Lucas!Andreas!Ziekenhuis,!Amsterdam! - Medisch!Centrum!Alkmaar,!Alkmaar! - Westfriesgasthuis,!Hoorn! - Spaarne!ziekenhuis,!Hoofddorp! - Tergooiziekenhuizen,!Blaricum! - Flevoziekenhuis,!Almere! - Juliana!kinderziekenhuis,!Den!Haag! ! In!alle!centra!waar!patiënten!benaderd!zullen!worden,!zal!het!huidige!onderzoeksvoorstel!(na! goedkeuring!door!de!METC!van!het!AMC)!eerst!aan!de!lokale!METC!voorgelegd!worden!voor!het! toetsen!van!de!lokale!uitvoerbaarheid.!Indien!akkoord,!zal!dit!centrum!aan!het!ABR!formulier! toegevoegd!worden.!! ! De!behandelaar!van!de!patiënt!in!het!deelnemende!centrum!zal!de!ouders!in!principe!informeren!om! deel!te!nemen!aan!het!onderzoek.!Indien!de!ouders!aangeven!deel!te!willen!nemen!zal!materiaal! volgens!het!onderzoeksprotocol!afgenomen!worden.!De!behandelaar!zal!tevens!gevraagd!worden! om!een!vragenlijst!in!te!vullen!(zie!bijlage!I)!en!om!de!ontslagbrief!van!de!acute!opname!op!te!sturen! naar!de!hoofdonderzoeker.!! ! 5.4.!ONDERZOEKSLIJNEN! ! A.!! Ziekteverwekker(s)! Bij!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!bestaat!het!vermoeden!dat!een!infectieus!agens! betrokken!is!bij!het!ontstaan!van!de!ziekte.!Het!doel!van!dit!deel!van!het!onderzoek!is!om!


5

! ! ! !

!

gestandaardiseerd!naar!virale!en!bacteriële!verwekkers!te!kijken!bij!de!kinderen!met!de!ziekte! van!Kawasaki.!! ! Materiaal! ! ! Tijdens!de!acute!fase!van!de!ziekte,!voor$start$van$behandeling$met$IVIG,!worden!de!volgende materialen!afgenomen:! o Faeces! o Urine! o KeelQneus!spoelsel!(nasofaryngeaal!aspiraat)! o Bloed!(1!ml!EDTA!volbloed)! ! In!verreweg!de!meeste!patiënten!zal!afname!van!faeces,!urine!en!het!keelQneus!spoelsel!deel! uitmaken!van!de!standaard!diagnostiek!tijdens!de!acute!fase!voor!het!uitsluiten!van!andere! (infectieuze)!oorzaken.!Er!volstaat!dan!wat!extra!materiaal!af!te!nemen.!!

! Het!bloed!zal!afgenomen!worden!via!het!infuus!waarover!vervolgens!de!IVIG!gegeven!zal! worden.!De!patiënt!hoeft!dus!niet!extra!geprikt!te!worden.!! ! !

Transport!en!opslag!! Het!materiaal!moet!opgestuurd!worden!naar!Sanquin.!Hiervoor!kan!gebruik!worden!gemaakt! van!het!formulier!'cryobiologie'!van!Sanquin!CLB!(Bijlage!III).!! Het!patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!opgeslagen! worden.!Het!zal!maximaal!20!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.! ! ! ! Microbioom!analyse! In!lichaamsmaterialen!wordt!naar!de!mogelijke!verwekker(s)!van!de!ziekte!van!Kawasaki! gezocht.!Er!zal!getest!worden!met!nieuwe!genetische!technieken!waarmee!meer!dan!70.000! bekende!microbiële!verwekkers!potentieel!herkend!kunnen!worden!(PathGEN®!PathChip!Kit;! microbioom!analyse).! ! Optioneel! Een!optioneel!onderdeel!van!de!studie!naar!ziekte!verwekker(s)!wordt!beschreven!in!bijlage!IV;! “amendement!onderzoeksprotocol”.!! ! B.!! Genetica!! Uit!het!bloed!van!de!patiënt!zal!DNA!en!RNA!worden!geïsoleerd!en!dit!zal!vervolgens!worden! opgeslagen.!Daarnaast!zal!DNA!van!ouders!verzameld!worden!uit!speeksel!(zie!volgende!blz.! “verzamelen!speeksel!van!ouders”).!Op!DNA!niveau!zal!naar!de!genetische!variatie!worden! gekeken!met!behulp!van!verschillende!methodieken!(o.a.!PCR,!MultiplexQLigation!ProbeQ dependent!Amplification!(MLPA),!SNP!arrays!of!exome!sequencing!technieken).!! De!lokale!onderzoekers!zullen!zich!in!eerste!instantie!richten!op!de!Fc!gamma!receptor!genen! voor!IgG.9!Op!RNA!niveau!zal!naar!expressie!worden!gekeken!door!middel!van!RNA!expressie! arrays!of!kwantitatieve!PCR!technieken.!! ! Daarnaast!zal!gebruik!gemaakt!worden!van!“next!generation!sequencing”.!Er!bestaat!hierbij!een! kans!op!toevalsbevindingen,!die!implicaties!hebben!voor!de!gezondheid!van!de!deelnemer! en/of!zijn!familie.!Ondanks!dat!deze!kans!heel!klein!is,!zal!dit!vooraf!besproken!worden!met!de! deelnemer.!Als!ze!van!eventuele!bevindingen!niet!van!op!de!hoogte!gebracht!willen!worden,! kunnen!ze!niet!meewerken!aan!dit!deel!van!het!onderzoek.!De!mogelijke!consequenties!van! deelname!aan!het!DNA!onderzoek!staan!beschreven!in!de!patiënteninformatie!met!het! bijbehorende!toestemmingsformulier.!! ! Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015

6

!

! !

! !

Gezien!de!lage!incidentie!van!Kawasaki!zal!er!voor!de!genetische!studies!internationaal! samengewerkt!moeten!worden.!Het!samenwerkingsverband!met!andere!klinische! onderzoeksgroepen!bestaat!binnen!het!“International!Kawasaki!Disease!Genetic!Consortium”! (IKDGC),!dat!in!2007!in!Amsterdam!werd!opgericht,!waarin!groepen!uit!Australië,!Azië,!Verenigd! Koninkrijk!en!de!Verenigde!Staten!(VS)!samenwerken!en!geanonimiseerd!in!studieverband! patiëntenmateriaal!en!klinische!gegevens!uitwisselen.! Het!verzamelen!van!het!bloed!op!basis!van!het!huidige!onderzoeksprotocol!zal!alleen! plaatsvinden!in!Nederland,!zoals!is!aangegeven.!! ! Afname!momenten! 1. Acute!fase:!vóór!toediening!van!IVIG! ! 2. Controle!monster:!na!IVIG!!(tijdens!opname!of!bij!standaard!controle!in!eigen!ziekenhuis)! 3. Reconvalescentie!fase:!6Q12!maanden!na!de!1e!ziektedag!(bij!standaard!naQcontrole!in!AMC)! ! Materiaal! Er!zal!extra!bloed!worden!afgenomen!via!een!veneuze!bloedprik!voor!wetenschappelijk! onderzoek.!Deze!bloedafname!zal!altijd!worden!gecombineerd!met!routine!bloedafnames.!! Zo!zal!de!eerste!afname!afgenomen!worden!via!het!infuus!vóór!start!van!de!IVIG!(afname! gecombineerd!met!bloedafname!voor!eerder!beschreven!onderzoekslijn!naar!de! ziekteverwekker).!De!tweede!en!derde!bloedafnames!zullen!plaatsvinden!uit!het!infuus!ná!IVIG! of!bij!de!standaard!bloedafname!op!de!polikliniek.!De!patiënt!hoeft!dus!niet!extra!geprikt!te! worden.!! Transport!en!opslag! Het!bloed!moet!worden!opgestuurd!via!het!bestaande!“koerierQsysteem”!naar!Sanquin!te! Amsterdam.!Hiervoor!kan!gebruik!worden!gemaakt!van!het!formulier!'Cryobiologie'!van! Sanquin!(bijlage!III).!! Op!Sanquin!zal!het!bloed!gecodeerd!en!opgeslagen!worden.!Elke!nieuwe!patiënt!zal!hiervoor! een!specifiek!studienummer!ontvangen!(zie!paragraaf!7!–!statistiek!en!database).!Het! patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!opgeslagen! worden.!Het!zal!maximaal!20!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.!! ! ! Verzamelen!speeksel!van!ouders!voor!DNA!! Beide!(biologische)!ouders!wordt!gevraagd!mee!te!werken!aan!de!genetische!studie!door! speeksel!af!te!staan,!waaruit!DNA!zal!worden!geïsoleerd.!! Op!deze!manier!wordt!(op!een!nietQinvasieve!manier)!materiaal!afgenomen!voor!de!genetische! informatie!van!“vaderQmoederQkind!trios”.!De!genetische!informatie!van!de!patiënt!kan!zo!met! die!van!zijn/haar!ouders!vergeleken!worden!met!een!zogenaamde!TDT8test!(Transmission! Disequilibrium!Test)!–!ongeacht!eventuele!verschillen!in!land!van!geboorte!of!familiebanden.! Het!voordeel!van!een!TDTQtest!is!dat!het!gebruik!van!ouders!als!controle!voor!de!patiënt!het! eventuele!verstorende!effect!van!zogeheten!‘populatieQstratificatie’!wegneemt!en!vastlegt! welke!genetische!variatie!van!beide!ouders!is!‘doorgegeven’!aan!de!aangedane!patiënt.!! ! We!zullen!de!ouders!twee!speekselbakjes!meegeven!of!naar!ze!opsturen,!samen!met!een! formulier!met!instructies!(zie!bijlage!II)!en!een!(gefrankeerde)!retourenvelop.!Ze!kunnen! daardoor!op!elk!gewenst!moment!de!bakjes!met!speeksel!vullen!en!later!aan!ons!retourneren.! De!geretourneerde!bakjes!zullen!ook!gecodeerd!opgeslagen!worden.!! ! Ouders!zullen!een!apart!toestemmingsformulier!tekenen!voor!het!afstaan!van!speeksel!en! gebruik!van!het!DNA!voor!deze!onderzoeksdoeleinden.!!

! C.!

Lange8termijn!gevolgen!


7

Na!6Q12!maanden!vindt!standaard!een!naQcontrole!plaats.!Deze!bestaat!uit!een!anamnese!en! lichamelijk!onderzoek!(o.a.!de!familieanamnese,!meten!lengte,!gewicht!en!bloeddruk)!en! bloedonderzoek!(lipidenprofiel).!Dit!zijn!standaard!onderzoeken,!die!ook!volgens!de!richtlijnen! van!de!American!Heart!Association!aangeraden!worden.! ! Voor!deze!studie!vragen!wij!families!voor!de!naQcontrole!naar!het!AMC!te!komen,!in!plaats!van! naar!het!ziekenhuis!van!de!opname.!De!Kawasaki!polikliniek!staat!onder!leiding!van!! Prof.!Taco!Kuijpers!(kinderQinfectioloog/immunoloog)!en!Dr.!Irene!Kuipers!(kindercardioloog),! die!beiden!al!jarenlang!ervaring!hebben!met!dit!zeldzame!ziektebeeld.!! Het!bezoek!aan!het!AMC!biedt!ouders!tevens!de!mogelijkheid!eventuele!vragen!over!het! zeldzame!ziektebeeld!te!stellen.!Uit!ervaring!weten!we!dat!ouders!hier!veel!belangstelling!voor! bestaat!en!door!ouders!veel!waarde!aan!gehecht!wordt.!! ! Door!de!families!naar!het!AMC!te!laten!komen,!kunnen!we!de!standaard!followQup!combineren! met!verdere!deelname!aan!de!lopende!studie.!Zoals!eerder!is!aangegeven!zal!bij!de!standaard! bloedafname!voor!de!studie!extra!bloed!afgenomen!worden.!Daarnaast!zullen!we!een!echo!van! de!hals!maken!voor!het!meten!van!de!vaatwanddikte!en!elasticiteit!van!de!halsvaten.!! ! IMT!onderzoek$ Echografisch!zullen!de!grote!vaten!in!de!hals!worden!bekeken,!waarbij!de!IMT!(intimaQmedia! thickness)!en!de!elasticiteit!(BQmode)!gemeten!wordt!als!surrogaat!marker!voor!premature! atherosclerose.!De!belasting!van!dit!nietQinvasieve!onderzoek!is!minimaal!en!bestaat!uit!het!zo! stil!mogelijk!moeten!liggen!(gedurende!15Q20!minuten).!Het!onderzoek!is!vergelijkbaar!met!de! hartecho's!die!de!patiënten!in!het!kader!van!het!vervolgen!van!het!ziektebeeld!ondergaan.! ! Langere!follow2up! In!de!huidige!richtlijnen!voor!diagnostiek,!behandeling!en!followQup!van!Kawasaki!patiënten! wordt!aangeraden!patiënten!gedurende!langere!tijd!te!vervolgen.!Afhankelijk!van!de! aanwezigheid!van!coronair!pathologie!worden!patiënten!jaarlijks!tot!5Qjaarlijks!teruggezien.! Deze!standaard!controles!willen!wij!combineren!met!het!onderzoek!naar!het!in!kaart!brengen! van!de!langeQtermijn!gevolgen.!Bij!de!standaard!naQcontroles!zullen!we!steeds!voor!de!studie! wat!extra!bloed!afnemen!en!een!echoQonderzoek!van!de!halsvaten!doen!(volgens!hetzelfde! protocol!als!hierbij!beschreven).!! ! 5.5!TWEE!APARTE!VERSIES!TOESTEMMINGSFORMULIEREN!VOOR!BEPAALDE!GROEPEN!PATIENTEN! Versie!AMC!polikliniek! Aangezien!het!AMC!een!expertise!centrum!is!voor!de!ziekte!van!Kawasaki,!zullen!ook!patiënten!op!de! followQup!polikliniek!komen,!die!niet!opgenomen!gelegen!hebben!in!één!van!de!deelnemende! centra.!Ook!komen!er!soms!oudere!patiënten,!die!in!het!verleden!de!ziekte!van!Kawasaki! doorgemaakt!hebben.!Deze!patiënten!kunnen!niet!meer!deelnemen!aan!het!deel!van!de!studie!naar! de!ziekteverwekker!(uitgevoerd!in!acute!fase),!maar!wel!aan!de!rest!van!de!studie.!Hun!ouders! kunnen!ook!speeksel!afstaan!voor!het!DNA!onderzoek.!! Voor!deze!groep!patiënten!hebben!we!aparte!informatiebrieven!met!toestemmingsformulieren! gemaakt!(versie!POLIKLINIEK!AMC).! ! Versie!AMC!genetica! Tot!slot!is!er!een!groep!patiënten!die!zelf!contact!opnemen!met!het!AMC,!maar!uiteindelijk!niet!naar! de!followQup!polikliniek!in!het!AMC!komen.!De!reden!hiervoor!is!meestal!dat!ze!te!ver!weg!wonen!en! telefonisch!al!genoeg!informatie!gekregen!hebben.!Deze!patiënten!worden!vervolgd!in!hun!eigen! centrum.!Onder!deze!groep!vallen!ook!patiënten!die!in!het!verleden!in!het!AMC!gezien!zijn,!maar! (meestal!gezien!reistijd)!van!verdere!followQup!af!hebben!gezien.!Deze!patiënten!willen!we!wel!graag! vragen!om!mee!te!werken!aan!het!genetische!deel!van!de!studie.!Aangezien!de!ziekte!van!Kawasaki! Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015

8

zeldzaam!is,!is!elke!patiënt!die!op!deze!manier!alsnog!mee!wil!werken!zeer!welkom.!We!zullen!ze! deze!families!telefonisch!uitgebreid!informatie!geven!en!de!speekselbakjes!per!post!toesturen.!De! families!kunnen!dan!van!thuis!uit!meewerken!aan!het!onderzoek.!!! Voor!deze!groep!patiënten!hebben!we!daarom!ook!een!aparte!informatiebrief!met! toestemmingsformulieren!gemaakt!(versie!AMC!GENETICA).! Omdat!deze!informatiebrieven!alleen!vanuit!het!AMC!verspreid!zullen!worden,!is!er!geen! masterversie!van!gemaakt.!Deze!versies!van!de!informatiebrieven!worden!dus!ook!niet!voor!de! lokale!uitvoerbaarheid!aan!de!andere!centra!die!deelnemen!voorgelegd.!! ! 5.6!!INFORMATIEBRIEF!VOOR!DEELNEMERS!DIE!18!JAAR!GEWORDEN!ZIJN! Van!de!minderjarige!deelnemers!houden!we!bij!wanneer!ze!18!jaar!worden.!Rond!hun!18e!verjaardag! zullen!we!telefonisch!contact!met!ze!op.!Ook!sturen!we!een!informatiebrief!met! toestemmingsformulier!naar!ze!op.!Hierin!leggen!we!uit!dat!ouders!in!het!verleden!toestemming! gegeven!hebben!voor!hun!deelname!aan!onze!studie,!en!dat!ze!op!basis!van!hun!leeftijd!nu!zelf! beslissen!over!verdere!deelname!aan!de!studie!en!gebruik/opslag!van!lichaamsmaterialen.!De! informatiebrief!heeft!inhoudelijk!verder!dezelfde!strekking!als!de!andere!versies!van!de! informatiebrieven.!Ook!het!bijgevoegde!toestemmingsformulier!is!gebaseerd!op!de!andere!versies.!! De!informatiebrieven!zijn!te!herkennen!aan!de!toevoeging:!“18Qjaar!geworden!deelnemers”.!! !

6.!STUDIEPROTOCOL!–!SAMENVATTING! ! A.!! Informatiebrief!en!toestemmingsformulier! Ouders!(en!eventueel!patiënt!zelf)!informeren!en!toestemming!vragen!voor!deelname!aan!het! onderzoek.!Informatiebrief!laten!lezen!en!informed!consent!laten!ondertekenen.!Ouders! tekenen!een!apart!toestemmingsformulier!voor!afstaan!van!hun!eigen!speeksel!voor!het!DNA! onderzoek.!! ! NB.!Patiënten!die!niet!deelgenomen!hebben!aan!deel!van!de!studie!in!de!acute!fase,!kunnen!bij! bezoek!aan!followQup!polikliniek!van!het!AMC!alsnog!instromen!en!meedoen!aan!deel!van!de! studie!naar!genetische!aanleg!en!langeQtermijn!effecten.!Zie!aparte!(verkorte)!informatiebrief!–! versie!POLIKLINIEK.!! ! B.! Insturen!materialen! 1. PATIENT!8!vóór!toediening!van!IVIG:!! • EDTA!(4!mL!voor!DNA/RNA/plasma!voor!genetica!&!ziekteverwekkers)!*! • Faeces,!urine,!keelneusspoelsel!! ! 2. PATIENT!–!ná!IVIG!(tijdens!opname!of!bij!standaard!controle!in!eigen!ziekenhuis)! • EDTA!(4!mL)!*! ! 3. PATIENT!–!na8controles!(standaard!controle!in!AMC)! • EDTA!(4!mL)!*! ! *!Indien!jonger!dan!1!jaar:!minimaal!2!mL!EDTA!bloed! ! Al!het!patiëntmateriaal!opsturen!met!formulier!“Cryobiologie”!van!Sanquin!CLB!(zie!bijlage!III).!! ! 4.!!!!!OUDERS!8!afstaan!speeksel!voor!DNA!onderzoek! Speekselbakjes!voor!de!ouders!meegeven,!of!laten!opsturen!door!artsQonderzoeker! samen!met!de!instructies!(zie!bijlage!II).!! !


9

C.!

! D.! ! ! ! ! !

Klinische!informatie! De!kinderarts!zal!verzocht!worden!om!een!vragenlijst!betreffende!de!demografische!en! klinische!kenmerken!van!de!patiënt!in!te!vullen!en!samen!met!de!klinische!ontslagbrief!op!te! sturen!naar!de!lokale!onderzoeker!(zie!bijlage!I).! Lange8termijn!polikliniek! Ouders!informeren!over!de!praktische!gang!van!zaken!voor!het!maken!van!een!afspraak!op! langeQtermijn!followQup!in!het!AMC!(vanaf!6!maanden)!bij!Prof.!Taco!Kuijpers.!! Contactgegevens:!020!Q!566!0100!(polikliniek!kindergeneeskunde!AMC,!wachtkamer!1)! Email:[email protected]!!

7.!DATABASE!EN!STATISTIEK! ! De!persoonlijke!gegevens!van!de!patiënten!zullen!gecodeerd!worden.!De!code!is!als!volgt! opgebouwd:!KDQ….!(nummer:!oplopend!vanaf!001!volgens!volgorde!inclusie).!KD!staat!voor!Kawasaki! Disease.!De!sleutel!van!deze!codering!wordt!in!een!aparte!(vergrendelde)!database!opgeslagen!en!is! alleen!bekend!bij!Prof.!Kuijpers,!Drs.!Tacke!en!Drs.!Dietz.!De!persoonsgegevens!zullen!ook! toegankelijk!zijn!voor!personen!die!hiertoe!aangewezen!zijn!door!het!AMC!als!opdrachtgever!van!de! studie.! Data!zullen!geanalyseerd!worden!met!behulp!van!SPPS!18.0!voor!Windows!met!ondersteuning!van! de!afdeling!Klinische!Epidemiologie!en!Biostatistiek!(KEB)!van!het!AMC!indien!nodig.!! !

8.!INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S! ! 8.1.!VOORDELEN! Er!zitten!geen!directe!voordelen!aan!deelname!aan!dit!onderzoek!voor!de!deelnemers.!Wel!kunnen! ouders!met!al!hun!vragen!gerelateerd!aan!dit!zeldzame!ziektebeeld!terecht!bij!het!gespecialiseerde! Kawasaki!team.!Omdat!het!onderzoek!naar!de!ziekteverwekkers!en!genetische!aanleg!pas!op!een! later!moment!zal!gebeuren,!zal!de!patiënt!er!tijdens!de!opname!geen!voordeel!van!kunnen!hebben! als!er!een!mogelijke!ziekteverwekker!gevonden!wordt.!! ! 8.2.!BELASTING!EN!RISICO’S! Nadeel!van!deelname!aan!het!onderzoek!is!dat!we!de!families!vragen!na!6!tot!12!maanden!een! bezoek!aan!het!AMC!te!brengen!voor!de!naQcontrole,!in!plaats!van!aan!het!eigen!ziekenhuis.!De! bloedafnames!voor!deze!studie!(1x5!mL!en!2x!4!mL)!zullen!met!een!standaard!bloedcontrole! gecombineerd!worden.!Er!wordt!dus!alleen!extra!bloed!afgenomen.!Er!wordt!niet!extra!geprikt.!! Tijdens!het!echo!onderzoek!van!de!halsvaten!moet!het!kind!zo!stil!mogelijk!blijven!liggen,!wat!als! belastend!ervaren!zou!kunnen!worden.!Het!onderzoek!zelf!zal!maximaal!20!minuten!duren.!Dit!echo! onderzoek!is!pijnloos!en!heeft!geen!bijQ!of!nawerkingen.! !

9.!VERZEKERING! ! Aangezien!aan!deelname!aan!deze!studie!voor!de!deelnemers!geen!risico’s!verbonden!zijn,!is!bij!de! METC!ontheffing!van!de!verzekeringsplicht!aangevraagd.!Deze!ontheffing!is!verleend.!! !


10

10.!REFERENTIES! 1.!! ! 2.!!

! 3.!

! 4.!!!

Kawasaki!T.![Acute!febrile!mucocutaneous!syndrome!with!lymphoid!involvement!with!specific! desquamation!of!the!fingers!and!toes!in!children].!Arerugi.!1967;16:178Q222.! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Gerber!MA,!Gewitz!MH,!Tani!LY,!Burns!JC,!et!al.!Diagnosis,! treatment,!and!longQterm!management!of!Kawasaki!disease:!a!statement!for!health! professionals!from!the!Committee!on!Rheumatic!Fever,!Endocarditis,!and!Kawasaki!Disease,! Council!on!Cardiovascular!Disease!in!the!Young,!American!Heart!Association.!Pediatrics.! 2004;114:1708Q1733.! Kato!H,!Sugimura!T,!Akagi!T,!Sato!N,!Hashino!K,!Maeno!Y,!et!al.!LongQterm!consequences!of! Kawasaki!disease.!A!10Q!to!21Qyear!followQup!study!of!594!patients.!Circulation.!1996;94:1379Q 1385.! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Beiser!AS,!Burns!JC,!Bastian!J,!Chung!KJ,!et!al.!A!single! intravenous!infusion!of!gamma!globulin!as!compared!with!four!infusions!in!the!treatment!of! acute!Kawasaki!syndrome.!N!Engl!J!Med.!1991;324:1633Q1639.!

! 5.!! !!!!Nakamura!Y,!Yashiro!M,!Uehara!R,!Sadakane!A,!Tsuboi!S,!Aoyama!Y,!et!al.!Epidemiologic! Features!of!Kawasaki!Disease!in!Japan:!Results!of!the!2009Q2010!Nationwide!Survey.!J! Epidemiol.!2012.! 6.!! ! !Cheung!YF,!Yung!TC,!Tam!SC,!Ho!MH,!Chau!AK.!Novel!and!traditional!cardiovascular!risk!factors! in!children!after!Kawasaki!disease:!implications!for!premature!atherosclerosis.!J!Am!Coll! Cardiol.!2004;43:120Q124.! 7.!! ! !Noto!N,!Okada!T,!Yamasuge!M,!Taniguchi!K,!Karasawa!K,!Ayusawa!M,!et!al.!Noninvasive! assessment!of!the!early!progression!of!atherosclerosis!in!adolescents!with!Kawasaki!disease! and!coronary!artery!lesions.!Pediatrics.!2001;107:1095Q1099.! 8.! !!!Silva!AA,!Maeno!Y,!Hashmi!A,!Smallhorn!JF,!Silverman!ED,!McCrindle!BW.!Cardiovascular!risk! factors!after!Kawasaki!disease:!a!caseQcontrol!study.!J!Pediatr.!2001;138:400Q405.! 9.!! ! !Khor!CC,!Davila!S,!Breunis!WB,!Lee!YC,!Shimizu!C,!Wright!VJ,!et!al.!GenomeQwide!association! study!identifies!FCGR2A!as!a!susceptibility!locus!for!Kawasaki!disease.!Nat!Genet.! 2011;43:1241Q1246.!


11

11.!BIJLAGES!

! ! Bijlage!I!–!Vragenlijst!voor!verzamelen! klinische!gegevens!! !


12

Vragenlijst!"ziekte!van!Kawasaki"! ! !

!

A.!Gegevens!invuller! ! ! Naam!arts! !

............................................................................................!

!

Ziekenhuis!

............................................................................................!

!

Datum! invullen!!

!

!

!

…….!/!…….!/!20!…….!

A.!Persoonsgegevens!patiënt! ! ! Initialen! ! ............................................................................................! !

Geslacht!

!

Geboortedatum!! !

!

!

Etnische!achtergrond!!

○!jongen!!

○!meisje!!

!

…….!/!…….!/!20!…….!

Patiënt!!

!

○!Kaukasisch!! ○!NonQkaukasisch!

Moeder!!

!

○!Kaukasisch!! ○!NonQkaukasisch!

Vader! !!

!

○!Kaukasisch!

○!NonQkaukasisch!

! Indien!bekend!geboorteland!graag!specificeren:! !

Patiënt!!

!

............................................................................................!

!

Moeder!!!

!

............................................................................................!

!

Vader! !!!!

!

............................................................................................!

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! C.!Klinische!gegevens!betreffende!patiënt!met!de!ziekte!van!Kawasaki! ! Datum!1e!dag!koorts! !

…….!/!…….!/!20!…….!

Datum!opname!!

!

…….!/!…….!/!20!…….!

Datum!ontslag! !

!

…….!/!…….!/!20!…….!

! Gegevens!bij!opname:! Lengte:!!

!

!

............................!cm!

Gewicht:!

!

!

............................!kg!

! Nb.!L!+!G!worden!gebruikt!voor!het!berekenen!van!ZQscores!mbt.!cardiale!afwijkingen!


13

Diagnostische!criteria:!! !

!

!

!

!

!

!

Ja!

Nee!

!

1.!

Persisterende!koorts!≥!5!dagen!!

!

!

!

○!

○!

!

2.!

Polymorf!exantheem!(zonder!blaasjes)! !

!

!

○!

○!

!

3.!

NonQpurulente!conjunctivitis!(bilateraal)!

!

!

○!

○!

! !

4.! !

Rode!keel!en/of!aardbeientong!! en/of!rode!gesprongen!lippen!! !

! !

! !

! !

○! ○!

○! ○!

5.!

Lymfadenopathie!

!

!

!

○!

○!

○!

○!

○! ○! ○!

○! ○! ○!

!

!

! ! Q!Lokalisatie!vooral!cervicaal! ! ! ! ! ! ! ! 6.! Afwijkingen!perifere!extremiteiten! ! ! ! ! !!!!!!! Q!Pijnlijke!zwelling!en/of!erytheem!aan!handen!en!voeten!! ! ! Q!Vervellingen!van!vingertoppen!en/of!tenen! ! ! ! Eventuele!opmerkingen!m.b.t.!de!diagnostische!criteria:!

……………………………………………………............................................................................................! ……………………………………………………............................................................................................! !

Was!of!is!er!sprake!van!de!volgende!bijkomende!symptomen!die!niet!! ! ! klassiek!behoren!tot!de!ziekte!van!Kawasaki:!! ! ! ! ! Ja! Nee! Q Pyurie!!! ! ! ! ! ! ! ○! ○! Q Otitis!media! ! ! ! ! ! ! ○! ○! Q Braken!en/of!diarree! ! ! ! ! ! ○! ○! Q Aseptische!meningitis! ! ! ! ! ! ○! ○! Q Neurologische!uitval! ! ! ! ! ! ○! ○! Q Icterus! ! ! ! ! ! ! ! ○! ○! Q Trombopenie!/!anemie!! ! ! ! ! ○! ○! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Waren!de!klinische!symptomen!van!dien!aard!dat!een!opname!op!de!! ! Ja! Nee! intensive!care!noodzakelijk!is!geweest?!! ! ! ! ! ○! ○! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! D.!Laboratorium!gegevens!! ! ! ! ! ! Bij!opname!(voor!IVIG)!! Maximaal!(tijdens!opname)!

!

!

!

Hemoglobine! !

!

................................!mmol/L!

!

!

Leukocyten!

!

!

................................!10.E9/L!

!

................................!10.E9/L!

Trombocyten! !

!

................................!10.E9/L!

!

................................!10.E9/L!

CRP!

!

................................!mg/L!

!

................................!mg/L!

!

!

Albumine!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

................................!g/L!

!

!

!

!

!

Afwijkend!

Normaal!

Onbekend/Niet!verricht!

Nierfunctie!

!

!

○!

!

○!

!

○!

Leverfunctie!

!

!

○!

!

○!

!

○!


!

14

E.!Serologie!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! AST/AntiQDNAse!b! ! ! EBV! ! ! ! ! CMV! ! ! ! ! Mazelen! ! ! ! Anders:!! ! ….………..……………………………………….! …………..………………………………………..!

! ! Afwijkend! ○! ! ○! ! ○! ! ○! !

! ! Normaal! ○! ! ○! ! ○! ! ○! !

! ! ! ! Onbekend/Niet!verricht! ○! ○! ○! ○!

○!

!

○!

!

!

○!

!

○!

!

!

!

E.!Kweken!! ! ! ! ! ! ! Afwijkend! Normaal! Onbekend/Niet!verricht!! Bloedkweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○! Faeceskweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○! Urinekweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○! Kweek!keelneusspoelsel! ! ○! ! ○! ! ○! Liquorkweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○! ! Indien!kweken!positief,!welke!verwekker:! ……………………………………………………............................................................................................! ……………………………………………………............................................................................................! ! !

F.!Behandeling!! ! IVIG! ! ! ! ! ! ! ! Is!de!patiënt!behandeld!met!immuunglobulinen!(IVIG)?!!

! !

Ja! ○!

Datum!start!IVIG!

!

…….!/!…….!/!20!………!

! ! ! !

○! ○! ○! ○!

○! ○! ○! ○!

○! ○! ○! ○!

!

○!

○!

○!

!

○!

○!

○!

!

!

!

!

!

! Indien!ja:! Q Behandeling!IVIG!binnen!10!dagen!na!start!koorts?! Q Koortsvrij!binnen!48!uur?! ! ! ! Q >1!gift!IVIG!nodig!gehad?! ! ! ! Q Bijwerkingen!van!de!IVIG?! ! ! ! ! ASPIRINE! Is!de!patiënt!behandeld!met!aspirine?! ! ! ! ! CORTICOSTEROÏDEN! ! ! ! ! ! Is!de!patiënt!behandeld!met!corticosteroïden?! ! ! ! Indien!ja:! Q Welke!dosis! ! …………………………………! Q Aantal!dagen! ! …………………………………! Q Toedieningwijze! ○!i.v.!! ○!oraal! ! !


Nee! ○!

Onbekend! ○! !

15

! ! Indien!er!is!afgeweken!van!de!standaardbehandeling!(éénmalig!IVIG!&!aspirine)!wat!was!hiervoor!de! reden?!! ○! Aanhoudende!koorts!>48!uur!na!start!IVIG! ○!! Recidiveren!van!de!koorts!na!een!koortsvrije!periode!na!start!IVIG! ○!! Afwijkingen!echocardiografie! ○!! Anders,!namelijk:! ………………………………………………………………………………………………………………………………………... !

………………………………………………………………………………………………………………………………………...!

!

Eventuele!opmerkingen!m.b.t.!de!behandeling!(o.a.!bijwerkingen!enz.):! ……………………………………………………............................................................................................! ……………………………………………………............................................................................................! !

!

G.!Cardiologische!gegevens! ! Datum! echo!hart! …….!/!…….!/!20…….! Ziekenhuis!echo!hart! ............................................................................................! ! Uitslag!echo8hart! ! ! ! Ja! ! Nee! ! Onbekend! * Coronaire!arterie!laesies!(CAL )!! ! ○! ! ○! ! ○! Myocarditis! ! ! ! ! ○! ! ○! ! ○! Klepinsufficiëntie! ! ! ! ○! ! ○! ! ○! ! *! CAL!! =!diameter!coronair!arterie!≥!3mm!bij!kinderen!tot!en!met!5!jaar!oud! !!!diameter!coronair!arterie!≥!4mm!bij!kinderen!ouder!dan!5!jaar!oud! ! Indien!bekend!graag!afmetingen!melden:!! LCA!! …………………………………!mm! ! ! ! ! ! ! LAD!! …………………………………!mm! ! ! ! ! ! ! LCX!! …………………………………!mm!! RCA!! …………………………………!mm! ! ! ! ! ! ! ! Follow8up!echo8hart! Indien!afwijkingen!tijdens!acute!fase,!waren!de!afwijkingen!nog!aanwezig!na:! ! ! ! ! ! ! Ja! ! Nee! ! Onbekend!/!tijd! nog!niet!voorbij! Q 4Q6!weken!na!1e!ziektedag?! ! ○! ! ○! ! ○! ! ! Eventuele!opmerkingen!m.b.t.!de!cardiale!afwijkingen:! ……………………………………………………............................................................................................! ……………………………………………………............................................................................................! !

Hartelijk!dank!voor!uw!medewerking!! Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015

16

! Bijlage!II!–!Instructies!voor!ouders!voor! verzamelen!speeksel!voor!DNA!


17

Voor het verzamelen en insturen van uw speeksel voor DNA volgt u onderstaande Graag ontvangen wij van ZOWEL vader als moeder speeksel. instructies. Bij vragen kunt u contact opnemen met : Sanne Dietz of Carline Tacke, arts-onderzoekers 020-5662968 of [email protected] 1. Spoel uw mond met drinkwater en spuug het water vervolgens uit of slik dit door. Spuug het drinkwater NIET in de container. Wacht minimaal 5 minuten voordat u het speeksel in de container spuugt. Verwijder het plastic NIET van de dop. Vul met speeksel tot zie pijl

2. Blijf spugen tot de hoeveelheid vloeibaar speeksel (schuim telt niet mee) het in afbeelding 2 aangegeven niveau bereikt ( zie rode pijl) 3. Plaats de container op een vlakke ondergrond. Schroef de dop op de container. Schroef de dop zoals aangegeven in afbeelding 3c goed vast.

4. Schud de container gedurende minimaal 10 seconden. 5. Noteer uw naam de onderkant van het speekselbakje en geef aan of u de vader of de moeder bent. (Omcirkel V indien vader, M indien moeder)

(

Bijlage(III(–(Formulier(opsturen( patiëntenmateriaal(( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( !


O/B nummer: 998693

Aanvraag formulier Kawasaki Naam:

Geb. Datum:

CRYOBIOLOGIE

Start behandeling: Datum:

EDTA-buis < 1 jaar: 2 ml. > 1 jaar: 4 ml.

Tijd:

Afnamedatum: Voor start behandeling:

J/N*

* Doorhalen wat niet van toepassing is

Tot verzending bewaren op kamertemperatuur.

Faeces Urine Keel-neusspoelsel


J/N*


J/N*


Tot verzending bewaren in de vriezer. Ingestuurd door: Naam Ziekenhuiscode:

01

Tav. Mw. J. A. van Rutten 31-05-2013

Kamertemperatuur

Afdeling Cryobiologie R011 tel. 020-5123258

Op droogijs aanleveren Op droogijs aanleveren Op droogijs aanleveren J/N*

Bijlage(IV(–(Amendement( onderzoeksprotocol(


! ! ! Amendement!onderzoeksprotocol!! ! ! !

Kawasaki!studie! Etiologie,!beloop!en!lange9termijn!gevolgen!van!! de!ziekte!van!Kawasaki!–!Controle!samples! ! ! !

Amendement onderzoeksprotocol KD-studie – versie 1, 01 juni 2015

1

INHOUDSOPGAVE! ! 1. ! 2. ! 3. ! 4. ! 5.

SAMENVATTING! INLEIDING! DOEL!VAN!ONDERZOEK! VRAAGSTELLING!

METHODE! ! 5.1.!Studie!opzet! 5.2.!Studie!populatie! 5.3.!Onderzoek! ! 6. STUDIE9PROTOCOL!–!SAMENVATTING! ! 7. DATABASE!EN!STATISTIEK! ! 8. INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S! 8.1!Voordelen! 8.2!Belasting!en!risico’s! ! 9. VERZEKERING! ! 10. LITERATUUR! ! !


2

1.!SAMENVATTING! Titel! !! Verkorte!titel! ! Datum! versie!1!! ! Hoofd!! ! ! onderzoeker!

! Uitvoerend!! onderzoekers! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Overige!leden! ! onderzoeksteam! ! ! Sponsor! ! ! ! ! ! Onafhankelijke! ! arts! ! !

!Amendement/toevoeging:!Kawasaki!studie:!Etiologie,!beloop!en!langeH termijn!gevolgen!van!de!ziekte!van!Kawasaki! KawasakiHstudie! 01!/!06!/!2015! Prof.!dr.!T.W.!Kuijpers! KinderartsHinfectioloog/immunoloog!! Hoofd!afdeling!kinderhematologie,!immunologie!&!infectieziekten!(KHI)! Emma!Kinderziekenhuis,!Academisch!Medisch!Centrum!(AMC)! Meibergdreef!9!(H7H230)! 1105!AZ!Amsterdam! Tel:!+31205662727! EHmail:[email protected]! Drs.!S.M.!Dietz!! ArtsHonderzoekers!afdeling!kinderimmunologie!AMC! Meibergdreef!9!(K01H142)! 1105!AZ!Amsterdam! Tel:!+31205562968! EHmail:[email protected]!!! Mw.!J.!Geissler,!medisch!analist!Sanquin! ! Stichting!Nationaal!Fonds!“Het!Gehandicapte!Kind”!H!Stinafo! Treilerdwarsweg!91,!2583!DA!Den!Haag! ! ! ! ! ! Dr!M.D.!van!de!Wetering! Emma!Kinderziekenhuis,!Academisch!Medisch!Centrum!(AMC)! Meibergdreef!9!(H7H224)! 1105!AZ!Amsterdam! Tel:!+31205662727! EHmail:[email protected]!

!!


3

!

2.!INLEIDING! ! De!ziekte!van!Kawasaki!is!een!acute!systemische!vasculitis!op!de!kinderleeftijd,!waarbij!als! complicatie!coronaire!arteriële!aneurysmata!op!kunnen!treden(1).!De!ziekte!van!Kawasaki!is!de! belangrijkste!oorzaak!van!verworven!hartafwijkingen!op!de!kinderleeftijd.! ! Standaardbehandeling!bestaat!uit!een!eenmalige!toediening!van!hoge!dosis!intraveneuze! immuunglobulinen!(IVIG),!en!acetylsalicylzuur!(aspirine)(2).!Onbehandeld!worden!coronaire!arteriële! aneurysmata!in!15H25%!van!de!kinderen!gezien(3),!maar!behandeling!met!IVIG!heeft!dit!verlaagd!tot! minder!dan!10%(4).!Het!merendeel!van!de!patiënten!knapt!klinisch!snel!op!na!start!van!de! behandeling,!maar!ongeveer!15H20%!van!de!kinderen!heeft!onvoldoende!baat!bij!de! standaardbehandeling.!Van!te!voren!is!onduidelijk!welke!kinderen!dit!zullen!zijn.!Kinderen!die! onvoldoende!reageren!op!behandeling!met!IVIG!of!te!laat!zijn!gediagnosticeerd!en!behandeld!,! hebben!een!verhoogd!risico!om!aneurysmata!te!ontwikkelen.!! ! Ondanks!dat!de!ziekte!van!Kawasaki!voor!het!eerst!beschreven!is!in!1967,!is!de!oorzaak!nog!altijd! onduidelijk.!Aangezien!er!vooralsnog!geen!oorzakelijke!verwekker(s)!zijn!gevonden,!is!het!niet! duidelijk!welke!kinderen!vatbaar!zijn!voor!de!ziekte!van!Kawasaki.!Ook!is!er!geen!test!om!de!diagnose! met!zekerheid!te!kunnen!stellen.!Verschil!in!incidentie,!waargenomen!tussen!verschillende!etnische! populaties!en!de!resultaten!van!tweelingen!studies,!maakt!het!waarschijnlijk!dat!de!genetische! aanleg!van!het!kind!bovendien!een!rol!speelt(5).!Echter,!de!manier!van!presentatie!met!onder!andere! koorts,!de!seizoen!distributie!en!het!optreden!van!‘epidemieën’!!en!clustering!doet!infectieuze! oorzaak!vermoeden(6,7).!! !

3.!DOEL!VAN!HET!ONDERZOEK! ! Het!doel!is!om!meer!inzicht!te!krijgen!in:!! 1. Mogelijke!verwekkers!van!de!ziekte!van!Kawasaki.!Vooralsnog!is!er!geen!verwekker!aangetoond! ondanks!de!sterke!verdenking!op!een!infectieuze!oorzaak.! !

4.!VRAAGSTELLING! ! 1. Wordt!de!ziekte!van!Kawasaki!veroorzaakt!door!een!nog!onbekend!virus!en/of!ander!pathogeen?!! 2. Is!het!een!combinatie!van!verwekkers!die!uiteindelijk!tot!het!ziektebeeld!leidt?!! !

5.!METHODE! ! 5.1.!STUDIE!OPZET! Prospectief,!crossHsectioneel!en!longitudinaal.! ! 5.2.!STUDIE!POPULATIE!! Alle!patiënten!met!de!diagnose!“ziekte!van!Kawasaki”!(volgens!de!diagnostische!criteria2),!die!in!de! acute!fase!patiëntmateriaal!hebben!ingeleverd,!zullen!worden!gevraagd!deel!te!nemen!aan!het! onderzoek.! ! Aangezien!85%!van!de!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!jonger!dan!5!jaar!is,!zullen!hun!broertjes! en!zusjes!meestal!niet!volwassen!zijn.!Er!zal!in!de!meeste!gevallen!aan!de!ouders!toestemming! gevraagd!worden.!Indien!het!broertje!of!zusje!ouder!dan!12!jaar!is,!zal!ook!toestemming!gevraagd! worden!aan!hen!zelf.!! !


4

5.3.!ONDERZOEK! ! De!Kawasaki!studie! Bij!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!bestaat!het!vermoeden!dat!een!infectieus!agens!betrokken! is!bij!het!ontstaan!van!de!ziekte.!Met!de!Kawasaki!studie!(2012_155)!worden!op!dit!moment! lichaamsmaterialen!van!deze!kinderen!in!de!acute!fase!van!de!ziekte!verzameld.! In!lichaamsmaterialen!wordt!naar!de!mogelijke!verwekker(s)!van!de!ziekte!van!Kawasaki!gezocht.!! ! Controle!afnames! Om!te!weten!of!een!bepaald!microbioom!in!de!acute!fase!afwijkend!is!het!nodig!om!dit!microbioom! te!vergelijken!met!dat!van!een!later!tijdstip.!De!meeste!patiënten!waarvan!in!de!acute!fase! materialen!zijn!afgenomen!komen!na!6!maanden!op!de!followHup!poli!in!het!AMC.!! ! !! Praktisch! Voor!het!onderzoek!willen!wij!graag!faeces!en!een!keelwat!als!monsters!verzamelen!zo’n!6H12! maanden!na!de!acute!fase!bij!alle!patiënten!waarbij!ook!acute!samples!zijn!afgenomen.!Deze! patiënten!komen!vanaf!6!maanden!na!de!acute!fase!op!de!followHup!poli!in!het!AMC.!Voorafgaand! aan!deze!afspraak!zullen!ouders!worden!opgebeld!of!gemaild!door!de!artsHonderzoeker.!Hierbij!zal! worden!gevraagd!of!zij!mee!willen!doen!met!dit!deel!van!de!studie.!Ook!zal!een!broertje!of!zusje! worden!gevraagd!om!mee!te!doen!(zie!protocol:!De!etiologie!van!de!ziekte!van!Kawasaki:!faeces! samples!van!broertjes!en!zusjes).!Indien!zij!hiermee!akkoord!gaan!wordt!potje!voor!de!faeces!samen! met!informed!consent!formulieren!opgestuurd!naar!het!huisadres.!Ouders!worden!gevraagd!om!het! gevulde!potje!in!de!vriezer!te!bewaren!tot!aan!de!reis!naar!het!AMC!en!het!potje!tijdens!de!reis!in! een!vriestas!te!bewaren.!Tijdens!de!poliafspraak!zal!een!keelHwat!afgenomen!worden.!! ! Transport!en!opslag!! Het!materiaal!moet!opgestuurd!worden!naar!Sanquin.!Hiervoor!wordt!gebruik!worden!gemaakt!van! het!formulier!'cryobiologie!followHup'!van!Sanquin!CLB!(Bijlage!I).!! Het!patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!opgeslagen! worden.!Het!zal!maximaal!20!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.! ! Microbioom!analyse! Er!zal!getest!worden!met!nieuwe!genetische!technieken!waarmee!meer!dan!70.000!bekende! microbiële!verwekkers!potentieel!herkend!kunnen!worden!(PathGEN®!PathChip!Kit;!microbioom! analyse).! ! Transport!en!opslag! Op!Sanquin!zullen!de!faeces!en!keelwat!samples!gecodeerd!worden.!Elke!patiënt!krijg!hetzelfde! studienummer!als!hij!of!zij!voor!de!afnames!in!de!acute!fase!heeft!gekregen.!Hieraan!zal!het!woord! ‘reconvalescent’!!worden!toegevoegd!alsmede!de!afname!datum!(zie!paragraaf!7!–!statistiek!en! database).!Het!patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname! opgeslagen!worden.!Het!zal!maximaal!15!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.!! !

6.!STUDIEPROTOCOL!–!SAMENVATTING! ! A.!! Informatiebrief!en!toestemmingsformulier! Ouders!(en!eventueel!patiënt!zelf)!informeren!en!toestemming!vragen!voor!deelname!aan!het! onderzoek.!Informatiebrief!!en!potje!opsturen.!! ! B.! Insturen!materialen!


5

! Ouders!nemen!het!faeces!monster!mee!naar!het!AMC!bij!de!followHup!afspraak!na!6H12! maanden.!Tijdens!de!afspraak!zelf!wordt!een!keelwat!afgenomen.!Op!de!polikliniek!worden!de! samples!gecodeerd!en!verstuurd!naar!Sanquin!alwaar!ze!worden!opgeslagen.!! !

7.!DATABASE!EN!STATISTIEK! ! De!persoonlijke!gegevens!van!de!patiënten!zullen!gecodeerd!worden.!De!code!is!als!volgt! opgebouwd:!KDH….!!(KD!staat!voor!Kawasaki!Disease).!! De!sleutel!van!deze!codering!wordt!in!een!aparte!(vergrendelde)!database!opgeslagen!en!is!alleen! bekend!bij!Prof.!Kuijpers!en!Drs.!Dietz.!De!persoonsgegevens!zullen!ook!toegankelijk!zijn!voor! personen!die!hiertoe!aangewezen!zijn!door!het!AMC!als!opdrachtgever!van!de!studie.! Data!zullen!geanalyseerd!worden!met!behulp!van!SPPS!20.0!voor!Windows!met!ondersteuning!van! de!afdeling!Klinische!Epidemiologie!en!Biostatistiek!(KEB)!van!het!AMC!indien!nodig.!! !

8.!INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S! ! 8.1.!VOORDELEN! Er!zitten!geen!voordelen!aan!deelname!aan!dit!onderzoek!voor!de!deelnemers.!! ! 8.2.!BELASTING!EN!RISICO’S! Nadeel!van!deelname!is!dat!ouders!faeces!moeten!opvangen!in!een!potje!en!moeten!vervoeren!en! dat!er!een!keelwat!wordt!afgenomen.!!! !

9.!VERZEKERING! ! Aangezien!aan!deelname!aan!deze!studie!voor!de!deelnemers!geen!risico’s!verbonden!zijn,!is!bij!de! METC!ontheffing!van!de!verzekeringsplicht!aangevraagd.!! !

10.!REFERENTIES! ! 1.! 2.!

3.! 4.!

5.! 6.! 7.!

Kawasaki!T.![Acute!febrile!mucocutaneous!syndrome!with!lymphoid!involvement!with! specific!desquamation!of!the!fingers!and!toes!in!children].!Arerugi!1967;16:178H222.! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Gerber!MA!et!al.!Diagnosis,!treatment,!and!longHterm! management!of!Kawasaki!disease:!a!statement!for!health!professionals!from!the!Committee! on!Rheumatic!Fever,!Endocarditis,!and!Kawasaki!Disease,!Council!on!Cardiovascular!Disease! in!the!Young,!American!Heart!Association.!Pediatrics!2004;114:1708H33.! Kato!H,!Sugimura!T,!Akagi!T!et!al.!LongHterm!consequences!of!Kawasaki!disease.!A!10H!to!21H year!followHup!study!of!594!patients.!Circulation!1996;94:1379H85.! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Beiser!AS!et!al.!A!single!intravenous!infusion!of!gamma!globulin! as!compared!with!four!infusions!in!the!treatment!of!acute!Kawasaki!syndrome.!N!Engl!J!Med! 1991;324:1633H9.! Onouchi!Y.!Genetics!of!Kawasaki!disease:!what!we!know!and!don't!know.!Circ!J! 2012;76:1581H6.! Nakamura!Y,!Yashiro!M,!Uehara!R!et!al.!Epidemiologic!features!of!Kawasaki!disease!in!Japan:! results!of!the!2007H2008!nationwide!survey.!J!Epidemiol!2010;20:302H7.! Kao!AS,!Getis!A,!Brodine!S,!Burns!JC.!Spatial!and!temporal!clustering!of!Kawasaki!syndrome! cases.!Pediatr!Infect!Dis!J!2008;27:981H5.!

! !


6

! ! ! ! ! BIJLAGE!1! !

!


7

!!! Onderzoeksprotocol!!!

Recommend Documents