;>; \ It; '#.&;&; >- '- ^a*-*": F&iV'W SCINTIFOTO GRAFIE VAN «ET SKELET MET BEHULP VAN STRONTIUM J. H. J. RULJS

• ; > ; • • • \ It;

<%&>'#.&;&;

>-

•'-••^a*-*":

F&iV'W

SCINTIFOTO GRAFIE VAN « E T SKELET MET BEHULP VAN STRONTIUM

J. H. J. RULJS

*o

' 2> o

SCINTIFOTOGRAFIE VAN HET SKELET MET BEHULP VAN STRONTIUM87"1

STELLINGEN

I Bij verdenking op een gelocaliseerd botproces, waaromtrent de röntgendiagnostiek geen uitsluitsel kan geven is skeletonderzoek met behulp van een botzoekend radio-isotoop geïndiceerd. II Bij patiënten met mamma- en longcarcinoom dient het radiu-isotopen onderzoek van het skelet deel uit te maken van het onderzoek naar metastasen op afstand. III De expansie van de röntgendiagnostiek maakt een onderzoek noodzakelijk naar het diagnostisch profijt van bepaalde vormen van röntgenologisch onderzoek. (C. B. A. J. PUIJLAERT, Proceedings II Congress of EAR, Amsterdam. Excerpta Medica, 1972).

IV Seriescintifotografie van de vena cava superior kan, bij het onderzoek van processen in het mediastinum superius, in vele gevallen de fleboangiografie vervangen.

Het is noodzakelijk dat iedere nucleairgeneeskundige afdeling een 24-uurs dienstregeling heeft. (HOFFER c.s.. Investigative Radiology, 7, 430, 1972). VI Thermografisch onderzoek van de bijschildklieren kan een waardevolle aanwinst betekenen voor de diagnostiek van secundaire hyperparathyreoidie (SAMUELS C.S.,

Radiology 10, 575-578, 1972).

VII Manifeste cholccystosc is cen indicatie voor cholccy stee torn ie. VIII Voor de opleiding in de röntgendiagnostiek heeft de stage radiotherapie uitsluitend cen historische betekenis. IX De medicus dient er zich van bewust te blijven, dat het beroepsgeheim er uitsluitend is ter bescherming van de patiënt en niet ten behoeve van de medicus zelf.

X Het veranderde voedselpatroon dat veelal het dragen van een bikinibadpak voorafgaat, is een belangrijke bijdrage voor de preventieve gezondheidszorg.

KORTENHOEF, 25 september 1973

J. H. J. RUIJS

SCINT1F0T0GRAFIE VAN HET SKELET MET BEHULP VAN STRONTIUM SKELETAL SCINTIPHOTOGRAPHY UTILIZING STRONTIUM8"'" (with a summary in English)

PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKSUN1VERSITEIT TE UTRECHT, OP GEZAG VAN DE RECTOR MAGNIFICUS PROF. DR SJ. GROENMAN, VOLGENS BESLUIT VAN HET COLLEGE VAN DEKANEN IN HET OPENBAAR TE VERDEDIGEN OP DINSDAG 25 SEPTEMBER 1973 DES NAMIDDAGS TE 4.15 UUR

DOOR

JOSEPHUS HENRICUS JOANNES RUIJS GEBOREN OP 2 2 NOVEMBER 1 9 3 4 TE WOERDEN

1973

SCHRIKS'

DRUKKERU

B.V. - ASTEN N.Br.

PROMOTOR: PROF. DR.

K. H. EPHRATM

Aan mijn ouders Aan Aggy Aan de kinder en

Dit proefschrift kon niet tot stand komen zonder de daadwerkelijke en morele steun van velen, die ik op deze plaats hartelijk dank zeg. Een speciaal dankbaar gevoel koester ik ten opzichte van mijn ouders die mij in menig opzicht altijd hebben gesteund. Hooggeleerde Professor Ephraïm, hooggeachte promotor, aan u ben ik grote dank verschuldigd voor uw belangstelling en de vele tijd die u aan dit werk heeft besteed. De medewerkers van het Radio-Therapeutisch Instituut Tilburg, in het bijzonder de afdeling Nucleaire Geneeskunde en het archief dank ik hartelijk voor hun hulp. Ir P. H. van der Giessen, fysicus verbonden aan het R.T.I.T., ben ik zeer erkentelijk voor zijn hulp en begeleiding op het voor mij gladde ijs van de fysica en electronica. De Directeur-Geneesheer van het R.T.I.T., Dr H. P. Hamers, heeft een katalyserende interesse en medewerking ten toon gespreid. Ook aan hem mijn speciale dank. De collegae Dr C. van der Tas, Dr N. J. M. Aarts en O. J. A. Coene, hoofden van de Röntgenafdeling van het Sint Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg, hebben door het beschikbaar stellen van extra tijd een zeer belangrijke bijdrage geleverd voor de voltooiing van dit proefschrift. Hiervoor ben ik hen zeer dankbaar. Mej. Adolfse, hoofd van de Medische Bibliotheek van het Sint Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg, stelde op onnavolgbare wijze de literatuurlijst samen. De firma Philips Duphar N.V. heeft mij gesteund met een financiële donatie.

INHOUD

INLEIDING

DEEL I LITERATUURSTUDIE HOOFDSTUK

I

HOOFDSTUK

II

HOOFDSTUK III

DE TOEPASSING

VANRADIOACTIEF

STRONTIUM

BIJ H E T

SKELETONDERZOEK

11

E I G E N S C H A P P E N V A NS T R O N T I U M 8 7 ' "

18

KLINISCHE TOEPASSINGEN VAN STRONTIUM 8 7 » ' .

.

.

3 2

DEEL II EIGEN ONDERZOEK HOOFDSTUK

IV

HOOFDSTUK

V

HOOFDSTUK

VI

DE PROCEDURE

BIJ DE SCINTIFOTOGRAFIE

VAN

41

ALGEMENE PRESENTATIE VAN HET PATIËNTENMATERIAAL

51

RESULTATEN VAN HET NAONDERZOEK BIJ PATIËNTEN BIJ WIE EEN MALIGNE BOTZIEKTE WERD VERMOED .

HOOFDSTUK

VII

H O O F D S T U K VIII

HET

SKELET

.

54

CASUÏSTIEK VAN IN HOOFDSTUK VI BESPROKEN PATIËNTEN

63

ERVARINGEN M E T PATIËNTEN BIJ W I E EEN BENIGNE BOTZIEKTE WERD VERMOED

HOOFDSTUK

IX

CASUÏSTIEK VAN IN HOOFDSTUK v m BESPROKEN PATIËNTEN

HOOFDSTUK

X

80

86

SAMENVATTING

106

SUMMARY

110

LITERATUURLIJST

115

CURRICULUM VITAE

123

INLEIDING

Begin 1969 kwam het kortlevende botzoekende radio-isotoop strontium87"1 in ons land ter beschikking voor klinische toepassing. Daar de laatste decennia een toenemende belangstelling te bespeuren valt voor de diagnostiek van beenziekten met behulp van botzoekende isotopen leek het zinvol een overzicht van de beschikbare literatuurgegevens over strontium*7"1 samen te stellen. Deze zijn vervat in het eerste deel van dit proefschrift. In 1971 werd in het Radio-Therapeutisch Instituut te Tilburg een aanvang gemaakt met de scintifotografie van het skelet met behulp van strontium87"1. De ervaringen die hierbij werden opgedaan zijn vermeld in het tweede deel. De bedoeling daarbij is geenszins te streven naar volledigheid, maar een bijdrage te leveren tot verbreiding van het inzicht in en de belangstelling voor de klinische toepassingsmogelijkheden van de skeletscanning.

HOOFDSTUK 1

DE TOEPASSING VAN RADIOACTIEF STRONTIUM BIJ HET SKELETONDERZOEK

Het is reeds lang bekend - de publicaties van ABRAMS C.S. (1950), BACHMAN en SPROUL (1955) en HYMAN C.S. (1955) toonden dit aan - dat het röntgenonderzoek van het skelet weinig geschikt is voor het aantonen van botmetastasen in een vroeg stadium. Mede hierdoor nam de belangstelling toe voor toepassing van radioactieve isotopen, die zich seleetief ophopen in metabool-actief beenweefsel. Door toepassing van deze nucliden, die men „bone seeking isotopes" of botzoekende isotopen noemt, hoopte men de diagnostiek van beenziekten te verbeteren. In 1942 had TREADWELL C.S. er reeds op gewezen, dat toepassing van radioactief strontium van diagnostische en therapeutische betekenis zou kunnen zijn. Hun onderzoekingen van operatie- en biopsiepreparaten hadden aangetoond, dat strontium*" zich selectief ophoopt in beenweefsel en dat de grootste concentratie van dit isotoop werd gevonden in nieuwvormend beenweefsel. Strontium*1' echter is niet geschikt voor uitwendige detectie bij in vivoonderzoek op grond van het feit, dat dit nuclide geen y-straling uitzendt, maar uitsluitend (3-deeltjes. Voor deze toepassing bleken wei geschikt: gallium7- en gallium"7. DESGREZ, GUERIN en GUERIN (1958) en COSTE C.S. (1959) bewezen, dat men door middel van scintigrafie van het skelet met behulp van gallium7en gallium*17 in een aantal gevallen veel eerder dan met röntgenonderzoek skeletmetastasen kon aantonen. Bovendien bleek hun, dat met behulp van het scintigrafisch onderzoek de locale uitbreiding beter werd weergegeven dan door het röntgenonderzoek. 47 5 BAUER en WENDEBERG introduceerden in 1959 calcium en strontium* voor het onderzoek van het skelet. Deze onderzoekers waren van oordeel, dat strontium85, een gemakkelijker verkrijgbaar zuiver y-stralend isotoop, het meest geschikt is voor toepassing bij skeletonderzoek met radioactieve isotopen. Het skelet maakt weinig onderscheid tussen strontium*5 en calcium47, toegediend in speurdoses. Voor beide isotopen geldt, dat de opname hiervan in pathologisch veranderd botweefsel vergroot is. Calcium47 zendt y-straling van een zeer grote energie 1300 KeV) uit. 11

Hierdoor wordt de collimatie van de detector zeer bemoeilijkt. Strontium85 zendt y-straling uit van een energie van 510 KeV. Collimatie van de detector wordt hierdoor aanzienlijk eenvoudiger dan bij gebruik van calcium47. Een veel belangrijker bezwaar tegen het gebruik van calcium47 is het feit, dat dit isotoop ook p-deeltjes uitzendt. Deze p-emissie draagt niets bij tot de informatie, die men uit dit in vivo-onderzoek kan verkrijgen, maar draagt wel zeer veel bij tot de stralenbelasting van de patiënt. In 1961 kon GYNNING C.S. met behulp van Sr85 bij 14 van 70 patiënten tumormetastasen in de wervelkolom aantonen reeds lang voordat deze röntgenologisch zichtbaar werden. Het indicatiegebied bleef voorlopig beperkt tot maligne skeletaandoeningen, ofschoon de publicaties van BAUER en WENDEBERG (1958) en van BAUER en SCOCIANTI (1961) reeds aantoonden, dat ook bij benigne botziekten, zoals osteomyelitis, M. Paget en wervelfracturen verhoogde opname van Sr85 werd gevonden. FLEMING C.S. wees er in 1961 op, dat niet alleen de gebruikelijke punttellingen, maar ook fotoscanning goede resultaten kan opleveren voor het vroegtijdig opsporen van gelocaliseerde beenprocessen. Sinds 1964 hebben vooral CHARKES en SKLAROFF de skeletscanning met behulp van Sr85 gepropageerd. Volgens hen is de betrouwbaarheid zeer hoog: het percentage foutnegatieve scans varieert van 2-4%. Skeletscanning met Sr85 wordt dan ook in vele giote klinieken en centra toegepast als routine-onderzoek. Door D E NARDO C.S. (1966) en in ons land door DRONKERS (1966) werd de vaak langdurige procedure bij de skeletscintigrafie aanzienlijk vereenvoudigd door de invoering van profiekcanning, waarbij een collimator met een spleetvormige opening wordt toegepast in plaats van de meer gebruikelijke cylindrische of gefocuseerde collimatoren. Ook DRONKERS toonde daarbij de betrouwbaarheid van de skeletscanning met Sr85 aan: het aantal fout-negatieve scans bedroeg 3 ( = 3 , 3 % ) op 94 onderzochte patiënten met een aangetoonde maligne tumor. Het kortlevende Sr87m was reeds sinds 1939 (DUBRIDGE en MARSHALL) aan fysici en radiochemici bekend. In 1960 wees MYERS op de mogelijkheden van dit nuclide voor de nucleaire geneeskunde. Sr8Vm j s gemakkelijk te verkrijgen, heeft een halveringstijd van 2,8 uur en zendt y-stralen uit van een voor dit diagnostisch onderzoek aantrekkelijke energie van 388 KeV. De stralenbelasting is bij een gelijke dosis minder dan 1 % van die van Sr85. 12

Het Sr87m kan hierdoor in een dosis van 1 a 2 mCi en hoger worden toegediend. Het belang hiervan zal in hoofdstuk II nog worden toegelicht. Samen met OLEJAR (1963) bestudeerde MYERS de opname van Sr87m in gefractureerde tibiae van ratten. Deze bleek groter te zijn dan in gezonde, niet gefractureerde tibiae. Het was MECKELNEURG (1964), die wees op de mogelijkheden van Sr87in voor de klinische diagnostiek van metastatische botprocessen. Hij waarschuwde er echter tevens voor, dat de grote „weke delen activiteit" - de radioactiviteit in bloed en spieren - fouten bij de interpretatie van de skeletscan kan veroorzaken. CHARKES, SKLAROFF en BIERLY (1964) onderzochten 16 patiënten met secundaire bottumoren en kwamen tot de volgende conclusies: 1. men kan door scintigrafie met behulp van Sr87m de aanwezigheid van beenprocessen eerder aantonen dan met röntgenonderzoek en in dit opzicht is er geen verschil tussen Sr87m en Sr85; 2. een groot nadeel van het gebruik van Sr87m is de grote „weke delen activiteit", die 1 a 2 uur na de toediening 40% van de dosis bedraagt; 3. door de grotere dosis wordt de tijdsduur van het onderzoek bekort en de statistische betrouwbaarheid van de metingen vergroot; 4. in de tractus digestivus is op het tijdstip van scanning geen storende activiteit aanwezig, die de interpretatie van scans van bekken en lumbosacrale wervelkolom kan storen; 5. door de korte fysische halveringstijd kan het onderzoek zo nodig reeds binnen 24 uur worden herhaald; 6. door de geringe stralenbelasting van de patiënt kan skeletscanning met Sr87m zelfs bij patiënten met benigne aandoeningen zonder bezwaren worden toegepast; 7. om dezelfde reden is toepassing bij kinderen mogelijk. (1964), SKLAROFF, CHARKES en GERSHON-COHEN (1964) toonden aan, dat de bevindingen bij fotoscanning en punttellingen na toediening van Sr87m met elkaar in overeenstemming zijn. Na 1965 vindt men in de literatuur evenveel publicaties over het gebruik van Sr87m als over de toepassing van Sr85 bij skeletscanning. TER-POGOSSIAN (1966), WAGNER (1965 en 1966) en MCCREADY C,S. (1967) pleiten krachtig voor de toepassing van kortlevende isotopen in het algemeen en voor wat het skelet betreft vooral voor het gebruik van Sr87 en fluor18. Het fluor18 is eveneens een kortlevend botzoekend radio-isotoop met een halveringstijd Van 1,9 uur. Aan het gebruik van MONTE BLAU

13

fluor18 zijn echter praktische bezwaren verbonden, omdat dit nuclide alleen toegepast kan worden in medische centra, die in de nabijheid gelegen zijn van een cyclotron of een reactor. Dit bezwaar geldt niet voor het gebruik van Sr87m. 87 18 SPENCER (1967) vergeleek de eigenschappen van Sr en van fluor en geeft voor routine onderzoek aan skeletscanning met Sr87m de voorkeur, vooral omdat dit isotoop gemakkelijker te verkrijgen is dan fluor18. Vele onderzoekers echter, o.a. CHARKES en SKLAROFF (1965), ER.' EC (1965), KOLAR c.s. (1968), RONCARI C.S. (1969), VIGNE C.S. (1969), PARSONS c.s. (1969), GUERIN (1971) blijven echter bij herhaling de voorkeur geven aan de toepassing van Sr85 in de skeletscintigrafie. Charkes en Sklaroff wijzen er hierbij op, dat de lange halveringstijd van Sr85 ook voordelen biedt voor het skeletonderzoek. Bij gebruik van Sr85 kan men namelijk zonder aan de patiënt een nieuwe dosis radioactiviteit toe te dienen, het onderzoek na enkele dagen herhalen. Hierdoor kan het aantal foutnegatieve scans nog verder afnemen. In 1963 deed de gamma-camera, ook wel naar de ontwerper de Angercamera genoemd, zijn intrede in de nucleaire geneeskunde. De detector van dit apparaat, waarvan het principe nader in hoofdstuk III zal worden besproken, bestaat uit een NaJ kristal met een grote diameter (25-30 cm) en een dikte van slechts ±1,3 cm. Hiermede kunnen grotere gebieden van het lichaam dan tot dan toe gebruikelijk tegelijk worden „gezien". De collimator bestaat uit een dikke loden plaat, waarin enkele duizenden kanalen zijn geboord, zodat alleen de y-straling in de richting van de kanalen wordt doorgelaten. In het kristal produceren de y-stralen scintillaties, die langs elektronische weg worden versterkt en als lichtflitsjes op een scherm komen. Deze worden door een polaroid camera vastgelegd. De resulterende foto noemt men een scintifoto en deze geeft een tweedimensionale weergave van de drie-dimensionale activiteitsverdeling. De energie van y-straling van Sr85 is echter voor de gamma-camera te groot en wel om de volgende redenen: 1. de collimatie van dergelijke harde stralen is, zoals ook blijkt uit de publicaties van o.a. BAUER C.S. (1959) en DRONKERS (1966) alleen mogelijk door middel van een zeer dikke afscherming. Een dergelijke collimator is nauwelijks op een gamma-camera aan te brengen; 2. het kristal is relatief dun, zodat de energierijke straling grotendeels zonder scintillaties te produceren het kristal passeert. Bij gebruik mn Sr83 voor dit onderzoek is het aantal gedetecteerde y-kwan14

ten niet alleen gering door de kleine efficiëntie bij de detectie, maar ook door het feit, dat men wegens de lange halveringstijd slechts een geringe dosis van dit nuclide kan toedienen. Dit heeft het gevolg dat het onderzoek langdurig en de statistische betrouwbaarheid der metingen slechts gering is. Al deze bezwaren zijn niet verbonden aan toepassing van Sr871» en fluor18. De eerste mededeling in de literatuur over het gebruik van de gamma-camera voor snelle skeletscanning door middel van Sr87m en fluor1* is afkomstig van GALASKO C.S. (1968). De<.e auteurs hebben deze methode in hun kliniek ingevoerd als preoperatief routine onderzoek van alle patiënten met borstkanker. Het nut hiervan beschrijven zij in hun publicatie naar aanleiding van 8 patiënten. Een publicatie van GALASKO uit 1969 bevestigt dit bij retrospectief onderzoek van 71 patiënten met mammacarcinoom, die pre-operatief werden „gescreend". Bij 21 van hen bleken op de scintifoto's afwijkingen te bestaan, die pas na 3 maanden röntgenologisch werden bevestigd. De auteurs kregen daarbij ook de indruk, dat fluor18 ondanks de vrij hoge energie van de y- stra l en > geschikter zou kunnen zijn voor de y-camera dan Sr87'". De uitscheiding van fluor via de urinewegen geschiedt namelijk sneller dan die van strontium, waardoor er minder storende „weke delen activiteit" aanwezig is. BLAU C.S (1969), WEBER C.S. (1969) en SCHEER C.S. (1969) wijzen echter het gebruik van fluor18 af, omdat: 1. de energie van de y-straling te groot is voor de gamma-camera; 2. de aanwezigheid van radioactiviteit in de urinewegen storend is en vooral omdat 3. het moeilijk verkrijgbaar is, want het kan alleen toegepast worden in klinieken, die in de onmiddellijke nabijheid van een cyclotron of een reactor zijn gelegen. De meeste auteurs geven dan ook de voorkeur aan Sr87m boven F 18: SANGUINETI en DURAND (1969), HÖR C.S. (1969), DE ROO en KESTELIJN (1969), GREBE en ECKE (1970). Zij passen bij hun onderzoek de bewegende scanner toe. ABERLE C.S. (1970), GALASKO (1968 en 1971) en CHARKES C.S. (1969 en 1971) maken gebruik van de gamma-camera. Een nieuw strontiumisotoop, dat mogelijk in de niet al te ver verwijderde toekomst Sr87m zal gaan verdringen, is Sr85m (MYERS 1970). Dit isotoop, dat evenals Sr87m verkregen kan worden door elutie uit een generator, lijkt de ideale eigenschappen te hebben voor toepassing in de nucleaire 15

geneeskunde: een zeer korte halveringstijd (67,7 minuten), emissie van y-kwanten van voor dit doel zeer geschikte energie - 85% heeft een energie van 231 KeV en 14% van 150 KeV - en de afwezigheid van (3-emissie. Sr85m vervalt tot Sr85, dat zelf radioactief is en desintegreert met een halveringstijd van 64 dagen. Men zou dus geneigd zijn aan te nemen, dat uit het gebruik van dit kortlevende isotoop, dat tot een langlevend nuclide vervalt, weinig nuttig effect kan resulteren. In onderstaande analyse gaan wij uit van een dosis van lmCi Sr85m. Eén mCi is per definitionem een zodanige hoeveelheid radioactiviteit, dat er per seconde 37.106 desintegraties plaatsvinden. Het radioactieve verval kan weergegeven worden door de formule: N = N 0 .e~ M

(1)

Hierin is N het aantal atomen na een tijd t, uitgaande van No atomen op het moment t = o. X is in deze formule de vervalsconstante, het getal dat aangeeft hoeveel procent van het aantal aanwezige atomen per tijdseenheid desintegreert. Differentiatie van deze formule levert: ^

= -?,No.e" W = - *N

(2)

dN/dt geeft de variatie van het aantal atomen per tijdseenheid weer. Door de activiteit te definiëren als het aantal atomen, dat per tijdseenheid desintegreert, nemen wij in de definitie het —teken op en dan mogen wij dus schrijven, dat voor de activiteit, A, geldt: A = XN

(3)

Het verband tussen \ en de halveringstijd is gemakkelijk af te leiden door in de formule: N = N0.e"W voor t te substitueren iy2, dat:

oftewel:

16

de halveringstijd. Per definitionem geldt dan

oftewel: 0,693 = XTI/2 oftewel:

1 = _2.'6l3 V/2 Substitutie hiervan in formule (3) geeft: A = W » .N

(4,

Voor 1 mCi Sr85m geldt dus: 37 10" Ó/AU

- °'693 60.67,7

N 'N

en voor Sr85, hierbij de halveringstijd eveneens in minuten uitdrukkende, geldt ten aanzien van 1 mCi: 0^693 64.24^0.60^ Het is dus duidelijk, dat uit 1 mCi Sr85™ bij benadering slechts 1 Sr85m kan ontstaan en dat dus uit een dosis Sr85™ bij benadering slechts ma ximaal een dosis aan Sr85 resulteert, die 1/1300 maal zo groot is. Klinische toepassing van Sr85m is nog in een experimenteel stadium. 37.10» =

17

HOOFDSTUK II

EIGENSCHAPPEN VAN STRONTIUM87™

I. CHEMISCHE EN BIOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN VAN STRONTIUM 87">

De anorganische bestanddelen van het skelet bestaan hoofdzakelijk uit kristallen, samengesteld uit hydroxyapatiet, waarvan de chemische formule is: Ca10(PO4)6(OH)2. Deze kristallen zijn ingebed in een organische matrix, bestaande uit: - een netwerk van collagene weefsels; - cellen, die met uitlopers onderling zijn verbonden; - extracellulair vocht; - capillaire bloedvaten. Aan het oppervlak van de kristallen bevindt zich een „hydration shell" (NEUMANN en NEUMANN 1953): aan het kristal geadsorbeerd water, via hetwelk snelle ionenuitwisseling kan plaatsvinden van het kristal naar de omgevende extracellulaire vloeistof en terug. Bij de groei van de kristallen, dus naarmate het mineralisatieproces voortschrijdt en de kristallen ouder worden, wordt relatief minder water geadsorbeerd waardoor minder ionenuitwisseling met de omgeving tot stand kan komen in ouder botweefsel dan in jong botweefsel. NEUMANN en NEUMANN demonstreerden dit door ratten van verschillende leeftijd doses Ca 45, Sr 89, Sr 90 en P 32 toe te dienen en de opname daarvan in botweefsel te meten. Oudere dieren bleken duidelijk minder van deze nucliden in het skelet te stapelen dan jongere. Onderstaande tabel geeft het aspect van de leeftijd op de stapeling van de isotopen in het skelet weer, blijkens het onderzoek van genoemde auteurs. Tabel 1 . f,., Leeftijdsgroep

Volwassen Jong Zeer jong

18

! Geschatte leef... . . ! t.jdin dagen

% Nuclide in skelet ,

Q&K

170

31,7

j

29,1

55 15

73,4

i !

71,9

|

j

p32

16,7 50,1 89.8

Ook in het kristal zelf vindt ionenuitwisseling plaats. Het aantal uitgewisselde ionen en ook de snelheid van de uitwisseling neemt af van de buitenste lagen naar het centrum toe. De mate van de ionenuitwisseling aan de hydroxyapatietkristallen wordt niet alleen door de leeftijd bepaald, maar ook door het ionenaanbod in de omgevende vloeistof. Strontium is een natuurlijk voorkomend sporenelement, dat gerangschikt wordt onder de groep van de aard-alkalimetalen, waartoe calcium eveneens behoort. In principe kunnen alle aard-alkalimetalen ingebouwd worden in het hydroxyapatietkristal, maar hoe groter de ionenradius van een element, des te minder gemakkelijk kan dit geschieden (GREBE C.S. 1970). Het strontiumion is, eveneens als het calciumion. een tweewaardig kation. Het heeft een ionenradius van 1,13A° en verschilt in dit opzicht slechts weinig van het calciumion, waarvan de ionenradius 0,99A ° bedraagt (NEUMANN en NEUMANN 1953). Deze stoffen gedragen zich derhalve chemisch vrijwel identiek en strontium kan calcium in het hydroxyapatietkristal vervangen. Strontium komt dan ook in normaal bot in kleine hoeveelheden voor. Wanneer strontium in ionvoim intraveneus wordt toegediend aan gezonde volwassen individuen, kan het op de volgende wijze uit het plasma verdwijnen (NEUMANN en NEUMANN 1953, CEDERQUIST 1964, KHIRSAGAR C.S. 1966): 1. snelle uitwisseling aan en langzame inbouw in de hydroxyapatietkristallen in het skelet; 2. Uitscheiding via de nieren; 3. Uitscheiding via het gastrointestinale stelsel; 4. Uitscheiding via klieren in de huid; 5. Uitscheiding bij de lactatie; 6. Uitscheiding via de placenta.

19

Het onderstaande schema geeft hiervan een samenvatting: Kristal

HySh ECVL

PLASMA

Kern ,builent lagen Sr'

#

Sr-zouten

'

/

De snelheid en de mate van ionenuitwisseling neemt van rechts naar links af.

Strontium87"1 is een isotoop met een zeer korte fysische halveringstijd en bij klinische toepassing van dit nuclide kan men dan ook slechts gedurende enkele uren na toediening ervan via radioactiviteitsmetingen informatie verkrijgen aangaande de stofwisseling. Ad 1. BARNES en medewerkers (1961) onderzochten de verdeling van de activiteit van strontium87"1 bij een normale volwassene. Zij bepaalden hiertoe het percentage van de dosis dat in het plasma aanwezig is en dat door de urinewegen wordt uitgescheiden van 0 tot 8 uur post injectionem en berekenden hieruit dat na 4 uur maximaal 60% is gedeponeerd in het skelet. Rekening houdend met individuele variaties in klaring door de nier en ook met het feit, dat een deel van het aan het skelet gebonden strontium wordt uitgewisseld met strontium in het plasma, berekenden zij dat 3 uur p.i. gemiddeld 55% van de dosis is ingebouwd in het skelet van gezonde volwassenen. De bevindingen van CHARKES, SKLAROFF en BIERLY (1964), WEBER C.S. (1969) en CHARKES (1971) zijn hiermede ten dele in overeenstemming: zij bepaalden door metingen boven de gezonde knie bij patiënten de opname van strontium87»1 in dit skeletdeel. Hieruit leidden zij na correctie voor het verval van strontium87"1 af, dat zich 1 uur na injectie 70% van de toege20

diende radioactiviteit in het skelet bevindt, waarna daling optreedt naar 60% 2 uur na injectie en vervolgens naar 50% 3 uur na injectie. Al deze waarden zijn gemiddelden. In één groep individuen kunnen de percentages onderling sterk uiteenlopen (BESSLER 1969). Ad 2. In de periode van 0 tot 3 uur p.i. wordt gemiddeld 5% van de dosis Sr87m uitgescheiden via de urinewegen (BARNES 1961, CHARKES C.S. 1964, WEBER C.S. 1969, SCHEER C.S. 1969). Het is niet precies bekend hoe groot de terugresorptie van strontium87m in de nieren is. Hoewel de activiteit in de urine verhoudingsgewijs gering is, kan deze toch storend werken bij de skeletscintigrafie (JASINSKI C.S. 1966, GREBE c.s. 1970). Ad 3. Over de uitscheiding en terugresorptie van strontium871" via de tractus digestivus binnen drie uur p.i. zijn in de literatuur slechts enkele gegevens bekend. JASINSKI C.S. (1968) vermeldt op grond van empirische bevindingen dat 2y2 uur na injectie nog geen activiteit in de darmen aantoonbaar is. CHARKES C.S. (1964) heeft dit eveneens geconstateerd. Ad 4. Over de uitscheiding via de klieren in de huid zijn geen mededelingen in de literatuur te vinden. Waarschijnlijk is de hoeveelheid strontium87"1 in de huid gedurende de eerste 3 uren te verwaarlozen. Ad 5. Uitscheiding van radioactief strontium in het zog, wordt door 87m TREADWELL (1942) vermeld. Hoeveel procenten van de dosis strontium in de eerste 3 uur na injectie in de melk wordt uitgescheiden is niet bekend. Voorzichtigheidshalve wordt wel scanning met radioactief strontium bij zogende vrouwen ontraden. Ad 6. Placentaire uitwisseling van strontium87™ vindt plaats 1967 en 1968). Verdere gegevens zijn niet bekend.

(ROSENTHALL

De literatuurgegevens samenvattend, kan men dus aannemen, 1. dat binnen één uur na injectie maximaal 70% van de toegediende dosis strontium87m zich in het skelet heeft opgehoopt; 2. dat 3 uur na injectie de activiteit zich bij volwassenen in normale omstandigheden als volgt over het lichaam heeft verdeeld: - 55% in het skelet: - 5% uitgescheiden via de urinewegen; - 40% in extracellulair vocht en plasma. De aanwezigheid van strontium87"» in extracellulair vocht en plasma noemt men de weke-deler-activiteit. 21

Deze is relatief hoog, hetgeen door vrijwel alle auteurs als een zeer groot nadeel wordt gezien. Uit de onderzoekingen van ondermeer NEUMANN en NEUMANN, TREADWELL en BAUER C.S. was echter al duidelijk geworden, dat de opname van de radioactief strontium in jong, rijk gevasculariseerd en metabool-bot veel groter is dan in „rustend" bot. NILSSON c.s. (1962) heeft dit door histologische en in vitro activiteitsmetingen bij 200 muizen met osteosarcoom bevestigd. CEDERQUIST (1964) vond met behulp van de „whole body counter" een hogere opname van strontium85 bij patiënten met skeletmetastasen. GREENBERG C.S. (1966) en MCCREADY (1967) toonden door middel van vergelijkende punttellingen aan, dat opname van radioactief strontium in gelaedeerd bot hoger is. De verhouding van de radioactiviteit bot : weke delen is dus groter, indien het bot metaboolactief is. Dit is het geval in de epiphysaire groeischijf van jonge groeiende individuen - volgens o.a. GUERIN en GUERIN (1960) is de opname 2 keer zo hoog - en bij patiënten met ziekten van het skelet, waarbij reactieve beennieuwvorming plaatsvindt. Naar aanleiding van de literatuurgegevens en microscopisch botonderzoek met bepaling van de strontium85 opname in botmonsters, kwamen CHARKES en medewerkers (1968 en 1970) tot de opstelling van een hypothese, die in fig. 1 grafisch wordt weergegeven. 85

Sr percent NORMAL K f 9 BONE maximum uptake 400,

•REACTIVE BONE-

.400 **'* Total Calcium Content

300. 200-

Phase HE

(epiphysis)

.300 -200 .100 .50

100. 50. K£]f

• Trabecular bone ^ Cortical bone

Fig. 1. De Strontium»* concentratie in reactief bot (volgetrokken lijn) en het geschatte calcium gehalte (gestippelde lijn), uitgezet tegen de tijd. (Kind permission of Prof. N. D. CHARKES M.D.)

22

De toename van strontium85-concentratie is eerder door middel van scintigrafie waar te nemen (fase I, II en III) dan de verandering van het calciumgehalte door middel van röntgenonderzoek. Na fase III treedt volgens hun hypothese een „rust"- of een „genezings"toestand in. De strontiumopname daalt dan, terwijl het calciumgehalte stationair wordt. Dit wordt op een röntgenfoto zichtbaar als een sclerotische verdichting. Uit het voorafgaande kan blijken, dat de skeletscintigrafie een momentane weergave is van de reactie van botweefsel op een laesie van welke aard dan ook — benigne, maligne, locaal of algemeen - en dus aspecifiek is voor het eraan ten grondslag liggende lijden. II. FYSISCHE EIGENSCHAPPEN VAN STRONTIUM 87m

Strontium87"1 is het vervalproduct van yttrium87. Het yttrium87 desintegreert met een halveringstijd van 80 dagen door electronen invang en positron emissie. Deze beta+ emissie vindt slechts bij 0,3% van de desintegratie plaats. Zie fig. 4: desintegratieschema, pagina 26. Yttrium87 wordt geproduceerd in een cyclotron. Bij beschieting van een strontiumhoudend plaatje met hoog energetische protonen als „target" kunnen de volgende reacties optreden: Sr«7 (p,n) Sr»8 (p,2n) Y87 Er kunnen daarbij ook storende nevenreacties optreden, waarvan de voornaamste zijn: SrCG (p,2n) Y85 Sr88(p,n) Y88 Yttrium85 kan op twee manieren tot strontium85 vervallen, met een halveringstijd van 2,7 uur of van 5 uur. Yttrium88 vervalt met een halveringstijd van 108 dagen door electronenvangst of door beta + emissie tot stabiel strontium88. Het yttrium wordt chemisch en chromatografisch van het target gescheiden en als citraat gebracht op een kolom met dragermateriaal, die zich bevindt in een glazen vat. Dit geheel noemt men een generator of een „koe", (fig. 2 biz. 24). Het dochternuclide wordt gewonnen door de kolom te „wassen" met een elutievloeistof. Het opgevangen eluaat (de „melk" van de „koe") bevat 23

Elutiemiddel

Fig. 2. Schema van een generator.

Geadsorbeerd moedernuclide Sta spa troon Onfoetaden kolomvulling

Glasfilter

—r Eluaat

het dochternuclide. Ten einde tegen te gaan, dat gedurende de elutie ook deeltjes van de dragersubstantie worden meegespoeld, is aan de uitlaatzijde van de kolom een filter aangebracht. De kolom van de strontium87m-generator bestaat uit een sterk basische hars (Dowex 1-X8) als ionenwisselaar. Yttrium85, yttrium87 en yttrium88 zijn als citraten aan de kolom geadsorbeerd. Yttrium85 is door zijn korte halveringstijd grotendeels al vervallen voordat het op de kolom wordt gebracht en het restant, dat zich op de kolom bevindt, vervalt spoedig tot strontium83. Dit wordt bij de eerste elutie uitgespoeld en volgens de fabrikant bevat het eluaat dan minder dan 0,1 [iCi strontium85 per mCi strontium87"». Yttrium87 en yttrium88 blijven gelijkelijk aan de kolom geadsorbeerd. De fabrikant garandeert, dat slechts 0,05 u€i yttrium87 en yttrium88 per mCi strontium87"1 in het eluaat terecht komt. De activiteit wordt dus als een praktisch dragervrije strontium-citraat oplossing gewonnen. Op deze plaats zal niet uitvoerig worden ingegaan op de variaties in activiteitsverhouding: moedernuclide - dochternuclide in een generator. 24

Hiervoor wordt verwezen naar het addendum aan het einde van dit hoofdstuk. Hier wordt volstaan met de constatering dat deze verhouding na voldoend lange tijd constant wordt - men spreekt dan van radioactief evenwicht - en dat de dochteractiviteit schijnbaar afneemt met een halveringstijd gelijk aan die van de moeder (ALLEN en PINAJIAN 1965). Voor yttrium87/strontium87m is dit weergegeven in figuur 3.

1 . 87m-

Sr 8 7 m -


c c m ai

Sr87m Milked

1.

-

0

10

20

30

40

50

60 70 80 90 TijdOn uren)

100 110

120

130 U0

Fig. 3. De „groei" van strontium87m jn de yttrium*" generator. Na elutie treedt een „regeneratie" op volgens de innitiele kromme, maar op een lager activiteitsniveau (ALLEN en PINAJIAN, 1965).

Het dochternuclide strontium87"1 vervalt met een halveringstijd van 2,8 uur tot het stabiele isotoop strontium87. Daarbij wordt per desintegratie voor 99,35% gammastraling uitgezonden met een energie van 388 KeV. Voor 0,65% (SUNYAR en GOLDHABER 1960) vindt K-electronvangst plaats, waarbij rubidium87 ontstaat. Via beta-emissie vervalt rubidium87 eveneens tot strontium87 met een halveringstijd van 6 x 1010 jaar. De maximale energie daarbij bedraagt 273 KeV (zie fig. 4).

25

BOh

1)

Y87

483 keV 2.8h

(0.3 %)

/ •

EC 10.7"/^/ Sr87m 5x 1010 y

Rb87

X

IT 388 keV

Sr87

Fig. 4. Vervalschema yttrium87.

Voor metingen in vivo is echter alleen de gammastraling, die bij het verval van strontium871" wordt uitgezonden van belang. Per desintegratie neemt 21,9% daarvan deel aan het proces van de interne conversie, waarbij een gemiddelde energie vrijkomt van 0,084 MeV per desintegratie. 77,6% van de gammastraling is bruikbaar voor de uitwendige detectie (SUNYAR en GOLDHABER 1960) en deze gammastraling is dus mono-energetisch te noemen. DOSIMETRIE

Voor de berekening van de stralingsdosis maakten wij gebruik van de formules volgens JOHNS en CUNNINGHAM (1969). Voor gammastraling geldt: DY (oo) = 3,07. Ten. C . E

Y

.
R)

rads

De dosis wordt berekend na compleet verval van het isotoop (Dy(oo)). Teff is de effectieve halveringstijd, uit te drukken in uren. Deze is te 26

berekenen uit de fysische en biologische halveringstijden. Daar de fysische halveringstijd van strontium87"1 slechts 2,8 uur is en de biologische halveringstijd veel langer, is de effectieve halveringstijd van strontium87"1 met de fysische gelijk te stellen. C is de concentratie op het tijdstip 0, uit te drukken in uCi/gram. Het gewicht van het gehele lichaam wordt hierbij geschat op 70.000 gram en dat van het skelet op 7.000 gram. Ey is de energie van gammastraling uitgedrukt in MeV: voor strontium87"1 af te ronden op 0,39 MeV.
L3

millirad

De botdosis per 100 microcurie strontium87"1 is dan: 100

D Y (oo) = 3,07 . 2,8 . _ ™

. 0,39 . 0,12 . 0,78 = 4,5 m i 11 i r a d

Bij het proces van de interne conversie ontstaan conversie-electronen met een gemiddelde energie van 0,084 MeV per desintegratie. Het effect hiervan op de stralenbelasting van een orgaan kan men berekenen volgens de formule: D|5(co) = 3,07 . Teff. . C . Ep r a d s De bijdrage tot de lichaamsdosis wordt dan per 100 p Ci strontium87"1: 27

D p (oo) = 3 , 0 7 . 2 , 8 . ^ ^

. 0,084 = 1 m i l l i r a d

De bijdrage tot de botdosis per 100 ^ Ci strontium87"1 is dan: Dp (oo) = 3,07 . 2,8 .

100 7 0 0 (

p 0,084 = 10,3 m i l l i r a d

De totale lichaamsdosis kunnen wij dus schatten op 1,3 + 1 = 2,3 millirad per 100 (x Ci strontium871". De gonadendosis kan men hiermede gelijk stellen. De totale botdosis kunnen wij schatten op 4,5 + 10,3 = 14,8 millirad per 100 }A Ci strontium87™. Bij kinderen is de stralenbelasting van het skelet na toediening van strontium87"1 relatief groter dan bij volwassenen, omdat het skelet aanzienlijk meer strontium87™ opneemt. Volgens SPENCER (1967) kan daarom deze dosis met een factor 3 vermenigvuldigd worden. Wanneer wij de door ons berekende waarden voor de lichaamsdosis vergelijken met die door verschillenSe auteurs (MECKELNBURG 1964, CHARKES c.s. 1964, SPENCER C.S. 1967, BLAU C.S. 1969 en WEBER C.S.

1969)

worden opgegeven dan blijkt er geen belangrijk verschil te zijn (zie tabel 2). Tabel 2. Vergelijking van de door verschillende auteurs opgegeven waarden voor stralenbelasting van volwassenen in milirads per 100 microcurie strontium^m, intraveneus toegediend. Hierbij is aangenomen dat er geen uitscheiding plaats vindt en er een gelijkmatige verdeling van de activiteit heeft plaats gevonden. AUTEURS MECKELNBURG CHARKES C.S. SPENCER C.S. BLAU C.S. WEBER C.S.

Eigen berekening

'64 '64 '67

LICH. DOSIS

BEENDOSIS

1,0 2,0 0,2

40,5 10,0 10,0

2,3

10,0 14,0 14,8

'69 '69

Ten aanzien van de botdosis bestaat eveneens eenstemmigheid met uitzondering van de door MECKELNBURG (1964) berekende waarde. Deze cnderzoeker gebruikte een formule van Johns uit 1961. Bij nauwkeurige heiberekening Week echter, dat door hem een fout van 1 decimaal is gemaakt: in plaats van 40,3 millirad moet er staan 4,03 millirad als beendosis voor gammastraling. 28

Bovendien werd door MECKELNBURG geen rekening gehouden met de bijdrage tot de stralendosis door de corpuscuiaire energie, die bij de interne conversie vrij komt. Omdat bleek, dat aan deze auteur zonder correctie nog steeds wordt gerefereerd (I.C.R.P. 1971) werden de conclusies van bovengenoemde overwegingen ter correctie door VAN DER GIESSEN en RUYS (1972) gepubliceerd. In Publication nr. 17 van de International Commission on Radiological Protection (I.C.R.P., 1971) wordt ter bescherming van patiënten, die een onderzoek moeten ondergaan met radioactieve isotopen, voor de categorie A (volwassen patiënten) gesteld, dat een „orgaandosis" van 1-5-rad per onderzoek aanvaardbaar geacht kan worden. Onder „orgaandosis" verstaat men in deze publicatie de stralenbelasting van het „kritische orgaan", dat is het orgaan dat het meest getroffen wordt. De gebruikelijke dosis van 2 mCi strontium87™ voor volwassenen levert dus een stralenbelasting voor het skelet op van 296 millirad, aangenomen dat 100% in het skelet komt. Wanneer we ook nog rekening houden met het feit, dat één uur na injectie ongeveer 70% van de toegediende activiteit zich in het bot bevindt, dan mag men aannemen, dat de botdosis per 2 mCi strontium87"1 ongeveer 200 millirad is. Ter vergelijking zij vermeld, dat volgens WEBER (1964) de beenmergdosis bij een patiënt, bij wie een röntgenfoto van het gehele abdomen wordt vervaardigd, 93 millirad bedraagt en bij de vervaardiging van een I.V.P. gemiddeld 433 millirad bedraagt. De lichaamsdosis - gelijk te stellen aan de gonadendosis - bedraagt per 2 mCi strontium87™ 46 millirad. Volgens BEEKMAN (1962) bedraagt de gonadendosis bij een röntgen buikoverzichtsopname voor mannen 64 millirad en voor vrouwen 120 millirad. De publicatie van PENFIL C.S. (1968) vermeldt hogere doses, resp.: 254 millirad en 289 millirad. Ten aanzien van het gebruik van strontium87™ bij kinderen, werd in dit hoofdstuk reeds opgemerkt, dat door de grotere opname de botdosis groter is dan bij volwassenen. Zelfs indien 100% van de activiteit in het bot zou komen, valt de botdosis nog ruim binnen de limieten van de I.C.R.P. Uit het bovenstaande blijkt dus dat bij gebruik van strontium87"1 er zelfs na toediening van een grote dosis radioactiviteit een geringe stralenbelasting resulteert. 29

ADDENDUM, behorende bij hoofdstuk II. OVER DE VERHOUDING MOEDERNUCLIDE-DOCHTERNUCLIDE IN EEN GENERATOR.

Er bestaan radioactieve nucliden P (parent), die desintegreren tot nucliden D (daughter), die eveneens radioactief zijn. De desintegratie van het nuclide P kan als volgt worden weergegeven:

N(P) is het aantal aanwezige kernen P op het tijdstip t. ly is de desintegratieconstante van P, te berekenen uit halveringstijd van het nuclide is.

, waarin T de

Aangezien bij yttrium87/strontium87m uit de desintegratie van P uitsluitend kernen van D resulteren, kan door ApN(P) tevens de aangroei van D worden weergegeven. De dochterkernen desintegreren eveneens, zodat dit als volgt kan worden weergegeven:

!J2> = X,.N(P) - ADN(D) Hieraan kan voldoen: N(D)t =-z-kr AD

N(P)0(e - M — e " M

+ N(D)0 . e " ?lI)t

- Ap

Hierin is N(P) 0 en N(D) 0 het aantal aanwezige kernen P respectievelijk D op het tijdstip o. Indien men aanneemt dat op het tijdstip o geen dochterkernen aanwezig zijn, kan de tweede term van het rechter lid vervallen. Voor de dochteractiviteit geldt dan:

A(D)t = v - ^ V • A
M

—

e

"

M

Ap - Ap

Bij yttrium87/strontium87m heeft de moeder een veel langere halveringstijd dan de dochter, dus: AP < AD 30

Daarom wordt e "

D

ten opzichte van e "

na een voldoend lange tijd t verwaarloosbaar klein p

, zodat hieruit kan volgen:

A(D)t = AJJ , - -— ' ' - Ap r-of: A(D)t

~

V i) — Ap

Voor de verhouding in activiteit moeder/dochter kan men na de tijd t dan schrijven: A(D)t

_

A(P)t

Ap ly - Ap

ofwel: A(D)t _ A(P)t

Tp-TD

^ 2)

Uit (1) en (2) kan men dus concluderen, dat na de tijd t de verhouding moeder/dochteractiviteit constant wordt en dat de dochteractiviteit schijnbaar afneemt volgens de halveringstijd van de moeder.

31

HOOFDSTUK III DE KLINISCHE TOEPASSINGEN VAN STRONTIUM87"

In hoofdstuk II werd uiteengezet hoe radioactief strontium zich kan ophopen in teenweefsel, dat door een laesie wordt getroffen. Door de laesie geactiveerde osteoblasten vormen osteoid (MILCH er. CHANGUS 1956), dat vervolgens wordt gemineraliseerd. Het mineralisatieproces kan met behulp van toegediend radioactief strontium en door middel van skeletscanning worden geregistreerd. Wanneer een ophoping van radioactief strontium kan worden aangetoond, spreekt men van een „positieve" botscan. De laesie zelf - trauma, ontsteking, tumorinvasie - wordt dan niet door een botscan weergegeven maar de reactie van het beenweefsel daarop (GREENBERG C.S. 1966): het is dus de - aspecifieke — momentane weergave van een dynamisch gebeuren (CHARKES C.S. 1968, CHARKES 1970, GUERIN 1971). In het algemeen kan daarbij gesteld worden: hoe actiever het causale lijden, des te groter de opname van radioactief strontium in het beenweefsel. Laesies van het skelet kunnen dikwijls met een botscan eerder worden aangetoond dan door middel van een röntgenonderzoek. Elders in dit hoofdstuk komen wij daarop nog terug. Wanneer een proces volkomen genezing heeft bereikt, is de botscan „negatief". Röntgenologisch kunnen er dan echter duidelijke sclerotische verdichtingen zichtbaar zijn (CHARKES C.S. 1968). Deze toestand kan zich ook voordoen bij maligne secundaire beenziekten, die in een „rust"-toestand verkeren (CHARKES, SKLAROFF en YOUNG 1966; BESSLER 1969), hetzij door de histologische aard van de primaire tumor - zoals metastasen van het thyreoidcarcinoom (GREENBERG C.S. 1966, CHARKES C.S. 1968) of van prostaatcarcinoom (DE ROO C.S. 1969) - hetzij als gevolg van radiotherapeutische of chemotherapeutische behandeling. Ondanks uitgebreide sclerotische verdichtingen op de röntgenfoto's kan de botscan dubieus of zelfs negatief zijn. CHARKES, YOUNG en SKLAROFF (1968) wijzen er bovendien nog op, dat van sommige anaplastische tumoren - zoals het reticulumcelsarcoom - de metastasen in het skelet zich zeer snel kunnen uitbreiden. In dergelijke gevallen bleek, ondanks de 32

aanwezigheid van grote lytische defecten op de röntgenfoto, de botscan negatief te zijn. Deze tumoren stellen blijkbaar door hun snelle groei het bot niet in staat te reageren. Het percentage van deze zogenoemde fout-negatieve botscans bedraagt volgens CHARKES (1970) minder dan 5% van het totale aantal botscans. Volgens BESSLER (1967) is dit percentage echter veel hoger: 10%. Botscanning kan dus röntgendiagnostiek van het skelet niet vervangen, maar wel aanvullen. Het is bekend, dat bij sommige gegeneraliseerde — niet maligne - aandoeningen van het skelet de opname van radioactief strontium vergroot kan zijn. In de literatuur worden met name genoemd: - avitaminose D met als gevolg rachitis of osteomalacie

(BAUER

1968);

- groeistoornissen bij kinderen als gevolg van congenitale hypothyreoidie (WAGNER C.S. 1966); - stoornissen in hormonale stofwisseling: hyperthyreoidie; syndroom van Cushing (BAUER 1968); hyperparathyreoidie (BAUER 1966); - algehele osteoporosis

(BAUER

1966, BESSLER 1969).

Onderzoekingen met speurdoses radioactief strontium bij patiënten met deze ziekten hebben wel bijgedragen tot het inzicht in de pathophysiologie van de calciumstofwisseling, maar zijn niet van wezenlijk belang voor het stellen van de diagnose (BAUER 1966 en 1968, BESSLER 1969, DE NARDO c.s. 1972). Ook bij enkele maligne gegeneraliseerde skeletziekten is dit het geval, zoals bij de ziekte van Kahler (ERJAVEC 1965, BAUER 1968) en bij systeemziekten, die zich in het skelet uitbreiden, zoals Morbus Hodgkin en leukemie (SAMUELS 1970). Bij deze ziekten kan botscanning wèl nut hebben ter localisatie van actieve haarden of fracturen, hetgeen van belang kan zijn bij het overwegen van therapeutische maatregelen (CHARKES C.S. 1970). Het diagnostisch profijt van de skeletscanning is dus het grootst bij opsporen van gelocaliseerde beenziekten, die het gevolg zijn van actieve, goed gevasculariseerde aandoeningen. De bevindingen van de botscanning zijn evenwel niet specifiek voor het causale lijden, zodat de verkregen informatie — zoals dit voor elk laboratoriumonderzoek geldt — ingepast 33

dient te worden in het geheel van klinische, biochemische en röntgenologische gegevens. Vele van de bovengenoemde ervaringen werden verkregen na toediening van strontium85 of strontium87™ bij skeletscanning met behulp van bewegende scanners, punttellingen of profielscanningen. Slechts enkele publicaties in de literatuur vermelden het gebruik van een gammacamera. Alleen in het artikel van GALASKO (1968) wordt het diagnostisch profijt medegedeeld. Bij vergelijking van onze resultaten (zie daarvoor hoofdstuk VI en hoofdstuk VIII) kunnen wij uiteraard alleen gebruik maken van de gegevens in die publicaties, die handelen over het gebruik van de gammacamera voor dit skeletonderzoek. De beenziekten, waarbij localisatiediagnostiek door middel van botscanning kan worden toegepast, worden algemeen ingedeeld in twee groepen: A. de maligne beenziekten; B. de benigne beenziekten. A d A . DE MALIGNE BEENZIEKTEN

Deze zijn weer onder te verdelen in: 1. Primaire beentumoren: osteogeen sarcoom; chondrosarcoom; Ewings sarcoom; fibrosarcoom. Deze tumoren groeien snel en zijn zeer maligne. De bevindingen bij skeletscanning zijn dan ook sterk afwijkend. 2. Secundaire beentumoren of metastasen. Volgens ABRAMS C.S. (1950) vindt bij 27,2% van alle maligne tumoren metastasering naar het skelet plaats. Het meest frequent geschiedt dit bij patiënten met mammacarcinoom en bij patiënten met longcarcinoom. Het merendeel van de publicaties legt sterk de nadruk op het grote belang en de betrouwbaarheid van botscanning bij patiënten met een maligne tumor. A d B . DE BENIGNE BEENZIEKTEN

Vooral bij de benigne beenziekten is de mate van activiteit van de causale 34

laesie bepalend voor de bevindingen bij de skeletscanning met radioactief strontium (GREENBERG C.S. 1966). In de literatuur worden de volgende beenziekten vermeld: Ziekte van von Bechterew of spondylarthritis ankylopoetica: De strontiumopname in de wervelkolom daarbij is gering (KOLAR C.S 1968, DE Roo c.s. 1969). Voor de vervroegde diagnosestelling kan botscanning nuttig blijken te zijn, indien in één der sacro-ilialcale gewrichten een verhoogde opname kan worden vastgesteld (DIHLMANN C.S. 1971, RANAWAT C.S. 1972). Ziekte van Scheuermann of osteochondritis juvenulis dorsi: BESSLER en CELICK (1968) stelden vast, dat bij sommige patiënten de strontiumopname in het aangetaste gebied van de wervelkolom vergroot is. Ouderdomsarthrose: In de wervelkolom van deze patiënten worden opnamewaarden gevonden, die niet significant groter zijn dan in die van gezonde volwassenen (SPENCER c.s. 1967, BESSLER 1967, DE FIORE C.S. 1969, DE ROO C.S. 1969). Secundaire arthrose in de wervelkolom of in één of meer gewrichten, als gevolg van een ander lijden: trauma, operatieve ingreep, mechanische overbelasting (BESSLER 1967), discusdegeneratie (BAUER en SCOCIANTI 1961), aseptische necrose (voornamelijk van heup- en kniegewrichten) (BAUER 1968). Chronisch polyarticulair rheuma: De opname van radioactief strontium is niet of slechts gering vergroot (DE Roo e s . 1969). Arthritis urica: Door DE Roo c.s. (1969) worden twee gevallen vermeld, waarbij scintigrafisch vergrote strontiumopname werd vastgesteld. Bacteriele arthritis: Tengevolge van de hyperemie is de strontiumopname diffuus rond het aangetaste gewricht vergroot. Aseptische necrose: Hiervan zijn enkele gevallen bekend, waarin de opname van radioactief strontium is vergroot (DE ROO C.S. 1969, LEJEUNE C.S. 1971). Voor de vroege diagnosestelling is de scintigrafie niet van essentieel belang gebleken (GUERIN 1971). 35

Ziekte van Calvé-Legg-Perthes: Deze ziekte wordt afzonderlijk vermeld in de literatuur (BAUER 1968). De opname van strontium is slechts dan vergroot, wanneer regeneratie optreedt (DE ROO C.S. 1969). Osteoradionecrose van het bekkenskelet als gevolg van bestraling van gynaecologische tumoren (JASINSKI C.S. 1968). Südeckse inactiviteitsatrophie: De opname van radioactief strontium kan diffuus vergroot zijn, ondanks de ontkalking, die zichtbaar is op de röntgenfoto (SCHEER C.S. 1969, BESSLER 1969 en 1971, DE ROO C.S. 1969). Er vindt dus toch reactieve botvorming plaats. Osteitis deformans van Paget: De opname van radioactief strontium is zeer groot

(BAUER

en

WENDEBERG

1959, GUERIN en GUERIN 1960, SPENCER C.S. 1967, JBAUER 1968, MOUROU

1969). Voor het stellen van de diagnose is de skeletscanning niet van essentieel belang (SCOPINARO C.S. 1970). Eosinofiel granuloom: 85 CHARKES en SKLAROFF (1964) vonden met behulp van strontium een 87 1 vergrote opname, die na toediening van strontium " niet aangetoond kon worden. Benigne bottumoren: chondroom; osteoom; reusceltumor. Indien zij groeien, is de opname van radioactief strontium vergroot (BESSLER 1968). Dit geldt in het bizonder voor de reusceltumor: deze kan een intensieve strontiumophoping in het omgevende botweefsel veroorzaken. Beencysten kunnen soms een geringe vergroting van de strontiumopname veroorzaken (DE ROO C.S. 1969). Hypertrophische pulmonaire osteo-arthropathie of de ziekte van Pierre Marie Bamberger: CHAUDHURI C.S. (1972) beschrijft in een dergelijk geval vergrote opname van strontium871" in het bot rond de gewrichten bij een patiënt met longcarcinoom. Acute osteomyelitis van tuberculeuse 1969) of banale (HÖR C.S. 1969) origine. 36

(BAUER C.S.

1969,

PARSONS C.S.

De opname van radioactief strontium is reeds in het vroegste stadium vergroot, hetgeen van groot belang is voor een tijdige diagnosestelling. Fracturen: De gemeten opnamewaarden zijn in deze gevallen sterk vergroot. c.s.

1959,

1969,

MYERS en OLEJAR 1963,

BESSLER

1968,

MOUROU

BAUER 1966

1969,

GREBE

en

1968,

(BAUER

DE ROO C.S.

1969 en 1970).

Uit bovenstaande kan onder meer blijken, dat het niet nodig is in alle maligne- of benigne-botziekten scintigrafisch onderzoek van het skelet te verrichten. Niet zelden zijn klinische, biologische en/of röntgenologische bevindingen voldoende om tot de diagnose te komen. Men dient bij het onderzoek van maligne botprocessen tijdens de interpretatie van het scintigrammen altijd de mogelijkheid van een ander skeletlijden te overwegen. Slechts hierdoor lukt het het percentage van fout positieve scans — in deze gevallen geinterpreteerd als wijzend op een maligne proces - niet groter te doen zijn, dan het volgens DE NARDO C.S. (1972) bereikbare: 1%. Het is dan ook zinvol te bezien in welke gevallen men het maximaal diagnostisch profijt van de botscanning zou kunnen trekken. Op grond van de bevindingen in de literatuur kan men de indicaties voor dit onderzoek als volgt rubriceren: A . PATIENTEN MET MALIGNE TUMOREN

1. Door middel van een botscan is het mogelijk een afwijking eerder aan te tonen, dan door middel van röntgenonderzoek. CHARKES en SKLAROFF (1965) delen in dit verband mede, dat zulks in 11% van de gevallen is geschied. Aangaande de latente periode - dat is de tijd, waarna de scintigrafisch aangetoonde afwijking röntgenologisch wordt bevestigd - worden verschillende waarden opgegeven, namelijk: 1 maand tot 3 maanden door DE NARDO C.S. (1972); 1 maand tot 12 maanden door CHARKES (1970); 1 maand tot 18 maanden door KOLÄR C.S. (1968), bij patiënten met mammacarcinoom. 2. Het is dan ook zinvol bij patiënten met een maligne tumor - vooral geldt dit voor mammacarcinoom en bronchuscarcinoom - een preoperatieve skelet „screening" te verrichten, ter beoordeling van de operabiliteit van de primaire tumor (CEDERQTJIST 1964, DRONKERS 1966, GALASKO 1968, GUERIN en GUERIN 1968, GUERIN 1971). 37

3. Meent men met een „solitair" maligne botproces te doen te hebben, dan is het voor de therapie van belang multipele localisaties te kunnen uitsluiten of aan te tonen. (SPENCER 1967). 4. De werkelijke omvang van een bekend maligne beenproces is groter dan de röntgenfoto aangeeft. Wanneer tot een radiotherapeutische behandeling wordt besloten, kan botscanning van belang zijn voor bepaling van de gewenste grootte van het bestralingsveld (GUERIN en GUERIN 1968). 5. Botscanning kan geindiceerd zijn bij röntgenologisch onduidelijke bevindingen. Vooral de projectie van darmgassen over het skelet van lumbosacrale wervelkolom en bekken is storend en niet altijd kan planigrafie uitkomst brengen. 6. De differentiële diagnostiek tussen een recente wervelfractuur en een wervelmetastase is met behulp van skeletscanning te verbeteren. Indien actieve haarden elders in het skelet kunnen worden aangetoond, is het waarschijnlijk, dat metastasen in het skelet in het spel zijn (CHARKES, SKLAROFF en YOUNG 1966). Ook het probleem of men te doen heeft met een oude wervelfractuur of een wervelmetastase kan dikwijls met dit onderzoek worden opgelost (KOLÄR c.s. 1968). 7. Maligne degeneratie van benigne bottumoren kan door skeletscanning vroeger aangetoond worden, dan door röntgenonderzoek. 8. Met behulp van herhaalde botscans kan het effect van radiotherapeutische of chemotherapeutische behandeling in relatie tot de tijd worden bestudeerd (GUERIN en GUERIN 1960 en 1968, GUERIN 1971). Zo blijkt bij patiënten met borstkanker, die ovariectomie hebben ondergaan, de opname van radioactief strontium in het skelet aanvankelijk vergroot te zijn (CEDERQUIST 1964), doch later weer te dalen (GYNNING c.s. 1961). 9. Door middel van seriescintifotografie en scintifotografie van de hersenen met behulp van technetium99m kunnen processen in cerebro worden aangetoond (HOENCAMP 1971). Metastasen in het schedelskelet nemen deze verbinding van technetium"m-pertechnetaat op, maar in mindere mate dan strontium87m (Tow en WAGNER 1967, Tow 1971). Hierdoor wordt het mogelijk te differentieren tussen hersengezwel en schedelgezwel. 10. Wanneer het skelet diffuus door carcinomatosis of door multipele 38

myelomatosis (VASQUEZ RODRIGUEZ es. 1969) is aangetast, kan door botscanning worden aangetoond in welke gebieden zich actieve haarden bevinden. Dit kan van groot belang zijn voor eventuele palliatieftherapeutische maatregelen. (CHARKES C.S. 1970). 11. Voorts kan skeletscanning nuttig zijn voor bepaling van de optimale plaats voor diagnostische botpuncties (CHARKES en SKLAROFF C.S. 1966, GÜERIN 1971).

B. PATIENTEN M E T BENIGNE GELOCALISEERDE BOTZIEKTEN

1. Wanneer röntgenologisch geen afwijkingen zichtbaar zijn, maar het klinische beeld zeer verdacht is voor acute steomyelitis, kan een botscan volgens HÖR C.S. (1969) en SAMUELS (1973) een belangrijke bijdrage leveren voor de diagnose. 2. Oude „rustende" osteomyelitiden kunnen excacerberen. De afwijkingen op de röntgenfoto bieden in dit opzicht geen informatie. Een botscan kan aangeven of het proces weer actief is of nog rustig (BAUER, 1968, DE Roo c.s. 1969, HÖR C.S. 1969). 3. Herhaalde scanning is nuttig bij het volgen van het verloop van osteomyelitis tijdens de behandeling (HÖR C.S. 1969). Bij genezing daalt de strontiumopname in het skelet. 4. Bij de diagnostiek van skelettraumata in röntgenologisch moeilijk toegankelijke gebieden kan de botscan belangrijke aanvullende informatie leveren. Met name kan dit het geval zijn bij: fracturen van de schedelbasis (BESSLER 1968); fracturen van de handbeenderen, voornamelijk van de kleine handbeenderen (os naviculare, DE ROO C.S. 1969); fracturen van de wervelkolom, in het bizonder cervicaal, hoogthoracaal, thoraco-lumbaal en sacraal (BAUER 1966 en 1968, BESSLER 1971); ribfracturen (GREBE 1969); sternumfracturen (BAUER 1966 en 1968); scapulafracturen (BAUER 1966 en 1968); heupfracturen (DE ROO C.S. 1969, BESSLER 1971); fracturen van de voetbeenderen. 5. De opname van radioactief strontium in het skelet toont geen dalings39

tendens, wanneer complicaties zoals infecties bij - al of niet operatief behandelde fracturen optreden (BESSLER 1968 en 1971). Ten aanzien van het ontstaan van de complicatie pseudarthrose bestaat bij sommige auteurs verschil van mening. Volgens BESSLER (1968 en 1971) en MOUROU (1969) toont een strontiumophoping bij een fractuur neiging tot normalisering tijdens de consolidatie. Indien pseudarthrose ontstaat, blijft de strontiumopname onveranderd vergroot. DE Roo c.s. (1969) is echter van mening, dat dit als gevolg van callusvorming eveneens geschiedt, zodat door middel van een botscan het al of niet optreden van een pseudarthrose niet kan worden vastgesteld. GREBE C.S. (1970) sluit zich bij deze mening aan. 6. Bij de differentiatie tussen een verse of oude wervelfractuur kan een botscan van essentieel belang zijn. 7. Ter localisatie van actieve haarden of complicaties (fracturen) bij benigne gegeneraliseerde botziekten, kan botscan van belang zijn. Concluderend kan dus gesteld worden, dat scintigrafisch onderzoek van het skelet met behulp van radioactief strontium van zeer veel belang kan zijn bij de diagnostiek van gelocaliseerde botprocessen. Bovenstaande lijst met indicaties zal in de toekomst vermoedelijk kunnen worden uitgebreid naarmate de ervaring groter en de detectietechniek verbeterd wordt. De bevindingen en de interpretatie ervan zullen echter steeds dienen te worden ingepast in de op andere wijze - klinisch, biochemisch, röntgenologisch - verkregen informatie.

40

HOOFDSTUK IV DE PROCEDURE BIJ HET SCINTIFOTOGRAFISCH ONDERZOEK VAN HET SKELET MET BEHULP VAN STRONTIUM^

In dit hoofdstuk zal de gang van zaken bij het scintifotografisch onderzoek van het skelet ter sprake komen. Hiertoe zal nader worden ingegaan op: 1. het principe van de gebruikte detectie-apparatuur. 2. het verkrijgen van de radio-activiteit. 3. a. de toe te dienen dosis; b. het begintijdstip van de scanning; c. de posilioneringen van de patient tijdens het onderzoek. 4. moeilijkheden bij de interpretatie; artefacten. Ad 1. De detectie van de activiteitsverdeling van strontiumS7m geschiedt met behulp van een gammacamera. Een bizonderheid van de gammacamera is, dat de detector stationair is en dat betrekkelijk grote gebieden van het lichaam tegelijk kunnen worden ,,gezien", zodat het onderzoek minder tijdrovend en dus minder belastend voor de patient wordt, dan wanneer men gebruik zou maken van een bewegende scanner. Het principe van de werking van de gammacamera wordt weergegeven door fig. 5. stgnalen weerstand netwerk

t[

L

voorversterker

19 fotomultiplicatorbuizenn 3 /

versterker

optet circuit

S—N z - signaal (

NaJ krislal collimator

pulshoogte analysator

\

) '

oscilloscoop

Fig. 5. Schema van de gammacamera.

41

De gammastraling, die uit de patiënt komt, treft via een veel-kanaalscollimator het kristal. Voor de energie van de gammastraling van strontium871" bleek de duizendkanaalscollimator het meest geschikt. Deze collimator wordt toegepast bij detectie van radioisotopen, die gammastraling uitzenden met een minimale energiegrootte van 250 KeV en een maximale van 400 KeV. Men spreekt dan ook wel van een „hogere energiecollimator". Het NaJ-kristal heeft een middellijn van 28 cm en een dikte van 1,3 cm. De gammastraling produceert in dit kristal lichtflitsjes (scintillaties), die door in totaal 19 hexagonaal gerangschikte lichtversterkerbuizen worden „waargenomen". De scintillaties vallen op de fotokathoden en de daardoor uit deze kathoden vrijgekomen electronen worden via een aantal dynoden versterkt met een factor van ongeveer 10G, zodat signalen ontstaan van meetbare grootte. Een scintillatie, die van het kristal afkomstig is, wordt door alle lichtversterkerbuizen waargenomen. De dichtstbijzijnde ontvangt de sterkste impuls. Uit de combinatie van de 19 signalen van verschillende intensiteiten wordt door een „plaatsbepalende schakeling" de plaats van de scintillatie bepaald. Deze informatie wordt als X- en Y-signalen toegevoerd naar de X en Y platen van de oscilloscoop. Tegelijkertijd wordt er een Zsignaal via voorversterker en versterker aan de oscilloscoop toegevoerd, welk signaal, het helderheidssignaal genoemd, de som is van de 19 signalen, die van de lichtversterkerbuizen komen. De gammastraling die het kristal treft, is namelijk niet monochromatisch, zodat in het kristal scintillaties ontstaan van verschillende intensiteiten. De verschillende lichtflitsen worden via de lichtversterkerbuizen omgezet in electrische spanningen, die ongeveer één volt bedragen en waarvan de grootte rechtevenredig is met de energie-overdracht in het kristal. Deze evenredigheid blijft bestaan wanneer de pulsen daarna een lineaire versterker doorlopen. Het spectrum van de pulsenergieën aan de uitgang van de lineaire versterker is derhalve nog steeds rechtevenredig met de energieoverdracht in kristal en kenmerkend voor een bepaald nuclide. Van de lineaire versterker worden de pulsen nu geleid naar een pulshoogte-analysator, een z.g. „éénkanaalsanalysator". Dit electronisch apparaat laat slechts pulsen van een te kiezen energiegebied door naar een teller of naar andere registratie-apparatuur. Men spreekt hier van een „energiekanaal", waarvan de breedte bepaald wordt door het verschil tussen bovendrempel en onderdrempel. Slechts gammastraling met een 42

energie die groter is dan overeenkomt met de onderdrempel en tegelijkertijd kleiner is dan overeenkomstig de bovendrempel, wordt naar registratieapparatuur doorgelaten. Men kan de eenkanaalsanalysator aanpassen aan het energiespectrum van het te meten nuclide door een geschikte keuze van hoogspanning, versterkingsfactor van de lineaire versterker, onderdrempel en kanaalbreedte. Daar het energiespectrum van strontium87"1 een duidelijke ,,piek" toont (zie fig. 6), kan men door geschikte keuze van de hierboven genoemde factoren ervoor zorgen dat deze voor strontium87"1 karakteristieke piek juist door het energiekanaal of venster van de eenkanaalsanalysator doorgelaten wordt. Op de oscilloscoop, waaraan de X-, Y- Z-pulsen worden toegevoegd, is een polaroid-camera gemonteerd. De lichtflitsen op de scoop worden vastgelegd op een z.g. scintifoto. Aldus wordt een driedimensionale activiteitsverdeling tweedimensionaal weergegeven. Ad 2. In hoofdstuk II werd reeds uiteengezet, dat de activiteit gewonnen wordt door middel van elutie uit een yttrium87/strontium87m-generator.

10 5

Id

o z I—

z 3

o 103

102 Fig. 6. Het energiespectrum van strontium87m (naar SNUYAR en GOLDHABER 1960).

0

20

40

60

80 100 120 U0 160 180

PULSH006TE IN VOLTS

43

Fig. 7. „loodkasteel" bevattende een yttrium8'/strontium87m generator. 10cc elutievloeistof wordt via cen driewegkraantje opgezogen in een spuit en vervolgens langzaam door de generator gedrukt.

Deze generator wordt door de fabrikant steriel afgeleverd en verzonden in een loden container. Na aankomst wordt deze in zijn geheel geplaatst in een z.g. „loodkasteel". Dit is eveneens een container, die rondom van loodwanden is voorzien, met een boven- en onderopening, waardoor de elutievloeistof kan passeren, (zie fig. 7). De elutievloeistof bestaat uit een steriele, pyrogeenvrije 0,005% citroenzuuroplossing, die met NH4OH op pH 5 is gebracht. Het is gebleken, dat bij deze samenstelling de strontiumopbrengst in het eluaat maximaal en de yttriumverontreiniging minimaal is. (HILLMAN C.S. 1966). De activiteit wordt dan gewonnen als een steriele dragervrije licht zure strontiumcitraatoplossing. Ad 3. Uit de literatuur blijkt, dat de dosis strontium871" die aan volwassen patiënten wordt toegediend gewoonlijk 1 a 2 mCi is. SCHEER C.S. (1968) geeft 3 mCi en Tow c.s. (1967) voor schedelscanning zelfs 10 mCi. Door ons werd aanvankelijk 1 mCi strontium87™ intraveneus toegediend, maar toen later bleek dat de stralenbelasting van volwassen patiënten ze44

ker geen beletsel behoefde te zijn, werd overgegaan tot toediening van 2 mCi strontium87"1 als routine. Bij kinderen werd de dosis aangepast aan het lichaamsgewicht. Ad 3. b. Ten aanzien van het tijdstip waarop na de injectie kan worden overgegaan tot scanning, lopen de gegevens in de literatuur enigszins uiteen. GREBE (1969 en 1970) is van oordeel dat na 15 minuten reeds betrouwbare resultaten worden verkregen, terwijl GALASKO (1968) en WEBER c.s. (1968) van mening zijn dat 3 a 4 uur na injectie optimale scintifotografische beelden verkregen kunnen worden. Op grond van de conclusies van CHARKES C.S. (1964) dat 1 uur na de injectie het meeste van het toegediende radioactieve strontium87™ in het skelet is gebonden, werd door ons aanvankelijk het onderzoek verricht ongeveer 60 minuten na intraveneuze injectie. GALASKO (1971) trad echter over dit tijdstip in discussie met CHARKES en zijn medewerkers. Galasko wees er daarbij op dat 3 a 4 uur na de injectie een optimaal tijdstip is voor de scintifotografie, omdat dan de verhouding van strontium87"1 in het skelet tot die in de weke delen maximaal is. Op grond van in bovengenoemde discussie aangevoerde overwegingen werd in het Radio-Therapeutisch Instituut Tilburg (R.T.I.T.) besloten met de scanning 2 uur na de injectie te beginnen, ervan uitgaande dat bij eventuele uitbreiding van het onderzoek - zoals screening van het skelet - dit zich niet tot buiten de optimale termijn uit kan strekken. Ad 3. c. Bij het onderzoek bevindt patiënt zich in een zodanige houding, dat het te onderzoeken skeletgedeelte zich zo dicht mogelijk bij de collimator bevindt. Vervolgens wordt ter vergemakkelijking bij de oriëntatie op een palpabel punt van het skelet een radioactief cobalt57 bronnetje geplaatst, waarna een scintifoto wordt ve^aardigd. Deze scintifoto wordt na het onderzoek precies gelegd over de scintifoto van het skelet en door middel van een speldeprik door beide foto's wordt dan de positie van het cobalt57 bronnetje aangegeven. De urineblaas dient zo mogelijk regelmatig te worden geledigd, teneinde de stralenbelasting van de gonaden te verminderen en de interpretatie van scintifoto's van het kleine bekken en de lumbosacrale wervelkolom te vergemakkelijken. De volgende opstellingen van de detector worden bij het scintifotografisch onderzoek van het skelet toegepast: 45

I. Schedel: frontaal, occipitaal, rechts- en links zijdelings. Markering met een cobalt57 bronnetje is hierbij niet noodzakelijk. II. Cervicale wervelkolom: dorsaal. Ter oriëntatie wordt het cobalt57 bronnetje geplaatst op de processus spinosus van C7. III. Thoracale wervelkolom: dorsaal. Ook bij dit onderzoek wordt een cobalt57 bronnetje geplaatst op de processus spinosus van C7. De armen van de patiënt worden gestrekt boven het hoofd, waardoor de scapulae van de wervelkolom af worden bewogen. IV. Thoracolumbale wervelkolom: dorsaal. Het cobalt57 bronnetje wordt ± 8 c m craniaal van L4 geplaatst; dit komt ongeveer overeen met de hoogte van L2. V. Lumbale wervelkolom: dorsaal. Het cobalt57 bronnetje wordt geplaatst op de processus spinosus van L4. VI. Lumbosacrale wervelkolom: dorsaal. Ook bij dit onderzoek wordt het cobalt57 bronnetje geplaatst op de processus spinosus van L4. Men dient ervoor zorg te dragen dat patiënt juist vóór het onderzoek de blaas heeft geledigd. VII. Ribben: minstens drie posities zijn noodzakelijk: dorsaal, ventraal en lateraal. Bij de dorsale positie wordt het cobalt57 bronnetje geplaatst op de processus spinosus van C7. De armen van de patiënt worden gestrekt boven het hoofd. Bij de ventrale positie wordt de markeringsbron geplaatst op de processus xiphoideus van het sternum. Bij de laterale positie geschiedt dit eveneens. Speciaal bij het scintifotografisch onderzoek van de ribben kan het van belang zijn door middel van een cobalt57 bronnetje een speciale plaats aan te geven, zoals een operatielitteken of een pijnlijk gebied. VIII. Schouders: ventraal. Het cobolt57 bronnetje wordt geplaatst op het acromion. Bij het scintifotografisch onderzoek van de scapulae wordt de detector dorsaal geplaatst. Het cobalt57 bronnetje wordt geplaatst 46

op de angulus inferior. De patiënt houdt de armen gestrekt langs het lichaam. IX. Scintifotografisch onderzoek van het bekken kan zowel met detector dorsaal als ventraal geplaatst geschieden. Bij de dorsale positie wordt het cobalt57 bronnetje geplaatst op de bekkenkam. Bij de ventrale positie wordt het cobalt57 bronnetje geplaatst op symphyse. Men dient ook bij dit onderzoek er zorg voor te dragen dat de patiënt onmiddellijk vóór het onderzoek de urineblaas heeft geledigd. X. Heupen: de detector wordt ventraal geplaatst. Het cobalt57 bronnetje wordt geplaatst op de trochanter major. XI. Extremiteiten: De detector wordt vóór en/of zijdelings geplaatst. Van het cobalt57 bronnetje wordt zonodig gebruik gemaakt: bijv. ter markering van de bovenrand van de patella bij scintifotografie van het knieskelet. De duur van elke scan is vier tot vijf minuten. Wanneer een skeletoverzicht wegens verdenking op tumormetastasen wordt aangevraagd, streeft men ernaar de onderzoeken I t/m VII, VIII (dorsaal) en X uit te voeren. In een dergelijk geval krijgen wij, evenals GALASKO (1968), 12 a 15 scintifoto's in ongeveer 70 a 80 minuten. Door de overbezetting van de gammacamera van de Isotopenafdeling van het R.T.I.T. kon deze wijze van onderzoek echter nog niet als routineprocedure worden ingevoerd bij alle patiënten met een maligne tumor, waarvan het bekend is dat zij frequent naar het skelet metastaseren. Ad 4. Het interpreteren van scintifotogrammen van het skelet blijkt soms te worden bemoeilijkt door een aantal factoren, die slechts ten dele bekend zijn in de literatuur. Deze factoren kan men in vier groepen onderbrengen: a. factoren die veroorzaakt worden door onvolkomenheden van de detectieapparatuur, in dit geval de gammacamera; b. factoren die veroorzaakt worden door het biologisch gedrag van het toegepaste radioisotoop, in dit geval strontium87"1; 47

c. factoren die berusten op het niet optimaal kunnen verrichten van het scintifotografische onderzoek; d. andere factoren. Ad a. Hoewel het buiten het kader van dit werk ligt de electronica van de gammacamera te bespreken, is het toch noodzakelijk in te gaan op de begrippen resolutie en homogeniteit, daar deze van grote invloed bleken te zijn op de beoordeelbaarheid van het scintifotogram. Onder de resolutie of het ruimtelijk oplossend vermogen van de gammacamera verstaat men de afstand tussen twee radioactieve puntbronnen, die door de gammacamera nog juist als afzonderlijke puntbronnen worden geregistreerd. De intrinsieke resolutie - hieronder verstaat men het ruimtelijk oplossend vermogen zonder gebruik van de collimator - van het in het R.T.I.T. opgestelde apparaat, de Pho Gamma III van Nuclear Chicago, bedroeg tot medio oktober 1971 12 mm. Na vervanging van het NaJ kristal en de lichtversterkerbuizen bedraagt de intrinsieke resolutie 5 mm. De homogeniteit van de weergave van de activiteitsverdeling kan men onderzoeken door een scintifotogram te vervaardigen van een schijfvormig fantoom, waarin het radioactieve materiaal homogeen verdeeld is en waarvan de middellijn 6 cm groter is dan die van het kristal. Bij de opstelling dient men ervoor te zorgen dat het centrum van het kristal zich loodrecht bevindt boven het centrum van het fantoom. Het blijkt dan dat de responsie van de gammacamera niet uniform is: steeds ziet men bij dit

Fig. 8 en 9. Schijnbare ophoping van Strontium87m in het schedelskelet. Na verplaatsing van de detector naar caudaal is geen „ophoping" zichtbaar.

48

onderzoek in het centrum van het veld een gebied van schijnbaar grotere radioactiviteit. Ook aan de randen van het gezichtsveld schijnt de radioactiviteit licht toe te nemen. Bij het onderzoek van een patient zou een dergelijke storing van homogeniteit gei'nterpreteerd kunnen worden als een bothaard met verhoogde strontium87"1 concentratie. Fig. 8 en fig. 9 tonen dergelijke scintifoto's, die tot foutieve interpretatie aanleiding kunnen geven. Het gebrek aan homogeniteit is niet alleen te wijten aan de rangschikking van de 19 lichtversterkerbuizen, maar ook aan het feit dat zij onderling verschillende eigenschappen kunnen hebben. Weliswaar kan deze inhomogeniteit door zorgvuldig afstellen van de individuele buizen binnen een marge van 10% worden gehouden, maar in het algemeen dient men toch rekening te houden met het ,,verloop" van de afstellingen, waardoor na verloop van tijd de inhomogeniteit toe kan nemen. Het R.T.I.T. beschikte niet over dataverwerkende apparatuur, waarmee gemakkelijk de inhomogeniteit van de weergave kan worden gecorrigeerd. Ad b. Wij maakten voor ons onderzoek gebruik van de gammacamera in zijn ,,eenvoudigste" opstelling, dat wil zeggen zonder koppeling aan dataverwerkende apparatuur. Een bezwaar hiervan is, dat de signalen, die uit de aanwezigheid van activiteit in de ,,weke delen" voortkomen, ongecorrigeerd vast worden gelegd op een scintifoto. Van het toegediende strontium87"1 bevindt zich immers 3 uur na injectie 40% in de ,,weke delen". Vooral bij interpretatie van scintifotogrammen van het skelet van oudere mensen, bleek dit in sommige gevallen een moeilijkheid. Door koppeling van de gammacamera aan een digitale computer kan voor deze storende ,,weke delenactiviteit" worden gecorrigeerd. Ad c. Strontium87m-citraat wordt intraveneus - meestal via een elleboogsvene - toegediend. Men moet er absoluut zeker van zijn, dat er niets extravasaal wordt gespoten, want een klein extravasaat kan reeds het interpreteren van scintifoto's van een elleboog onmogelijk maken. Fig. 10 toont een dergelijk extravasaat, dat imponeert als een bothaard in het gebied van de elleboog. Voor het volledig slagen van een scintifotografisch onderzoek van het 49

Fig. 10. Scintifotogram van de elleboog met een extravasaat.

Fig. 11. Voorbeeld van contaminatie van de urogenitaalstreek met strontium^™, citraathoudende urine (zie pijltje).

gebied van de symphyse en de lumbosacrale wervelkolom is het noodzakelijk dat de patiënt juist vóór het onderzoek urineert, daar anders de aanwezigheid van activiteit in de urineblaas de interpretatie van scintifoto's van deze gebieden onmogelijk maakt. Wanneer patiënten niet spontaan kunnen urineren of hun urineblaas onvolledig ledigen, kan catheterisatie nodig zijn. Niet zelden blijkt tijdens de mictie contaminatie van urogenitaalstreek met radioactieve urine op te treden, hetgeen soms storend v or de interpretatie kan zijn. Fig. 11 toont het karakteristieke beeld van een dergelijke contaminatie. Ad d. De literatuur maakt melding van bepaalde - niet primair van het skelet uitgaande - processen, die strontium87"1 kunnen concentreren, zoals primaire longgezwellen, die een goede vascularisatie bezitten. SAMUELS (1966 en 1973) en SHALL (1971) delen mede dat longmetastasen van osteosarcoom zelfs kunnen worden aangetoond met behulp van strontium87™1. Hierbij speelt niet alleen de vaatrijkdom, maar ook osteoblastenactiviteit een rol. Ook het heterotope beenvorming in primair epitheliale neoplasmata kan ten onrechte een pathologisch proces in het skelet suggereren. BRIGGS en WEGNER (1966) vermelden zulks bij een patiënt met blaascarcinoom. Vermoedelijk kunnen ook andere tumoren dan Wilm's tumoren (SAMUELS 1970) rechtstreeks of door metastatisch vergrote lymfeklieren het skelet eroderen en aldus een (fout-) positieve botscan opleveren.

50

HOOFDSTUK V

ALGEMENE PRESENTATIE VAN HET PATIENTENMATERIAAL

Het patiëntenmateriaal hebben wij - de indeling, zoals genoemd in hoofdstuk III, pagina 37 e.v., volgend - ingedeeld in twee groepen: A. Patiënten bij wie een maligne primaire of secundaire tumor van het bot werd vermoed; B. Patiënten bij wie een benigne botziekte werd vermoed. Ad A. Teneinde de klinische betrouwbaarheid van de skeletscintifotografie met behulp van Sr87m voor deze groep patiënten na te gaan werd een naonderzoek opgezet naar de gegevens van die patiënten, die in het jaar 1971 in het Radio-Therapeutisch Instituut te Tilburg scintifotografisch werden onderzocht op eventuele skeletmetastasen Het totaal aantal patiënten, dat in deze periode werd onderzocht bedraagt 220. Ongeveer een jaar na het eerste scintifotografisch onderzoek kon van hen het volgende worden nagegaan: a. Localisatie van de primaire tumor. Tabel 3 geeft hiervan een overzicht. b. Anamnese en physisch onderzoek, op grond waarvan de mogelijkheid van botprocessen werd verondersteld. c. Laboratoriumgegevens die konden wijzen op de aanwezigheid van metastasen in het skelet. Daar bij alle patiënten als routine het alkalische fosfatase werd bepaald, werd verhoging — al of niet na splitsing in fracties — gewaardeerd als mogelijke aanwijzing voor osteometastasen (FOURMAN C.S. 1968).

d. Bevindingen bij röntgenologisch onderzoek, zowel ten tijde van het scintifotografische onderzoek als van latere datum. e. Histo-pathologische bevindingen die konden worden verkregen van botbiopten en obducties. f.

Bevindingen bij eventuele herhalingen van de skeletscanning. 51

Tabel 3 PRIMAIRE TUMOR

Prim, bottumor fibrosarcooni (van de weke delen) neuroblastoom mamma ca. bronchus \ ca long y> ' parotis ca. palatum ca. oesophagus ca. maag ca. colon > ca. rectum - ^ schildklier ca. nier ca. blaas ca. prostaat ca. seminoma testis maligne teratoom corpus uteri ^ ca cervix uteri ^ ' ovarium ca. melanosarcoom M. Kahler mal. reticulose onbekend n.n.o.

Aantal 6 1 1 132

27 1 1 4 2 6 1 4 3 1 1 1

ïl 3

2 4 5 3

TOTAAL

De sub d. en e. genoemde informatie werd tevens gebruikt bij de verificatie van de juistheid van de bevindingen van de skeletscintifotografie. De resultaten van dit naonderzoek zullen in hoofdstuk VI worden vermeld. Ad B. Gedurende de jaren 1971 en 1972 werden in het Radio-Therapeutisch Instituut te Tilburg ook een aantal patiënten onderzocht op de aanwezigheid van benigne beenziekten. Tabel 4 geeft een overzicht van de samenstelling w n deze groep. Hoewel het aantal vrij klein is - 69 patiënten - worden deze gevallen toch besproken met het doel het eventuele profijt van de botscanning aan te geven voor de vervroegde diagnosestelling van sommige goedaardige gelocaliseerde beenziekten, met name van osteomyelitis en fracturen. Dit zal in hoofdstuk Vlïïworden besproken. 52

Tabel 4 BOTZIEKTE

gegeneraliseerd: locaal

TOTAAL

hyperthyreose osteoporose ontsteking trauma benigne tumor osteitis deformans aseptische necrose arthrose syndroom Pierre Marie Bamberger onbekend

Aantal 1 2 25 25 5 2 1 2 1 5

69

Op deze plaats zij nogmaals beklemtoond, dat in het Radiotherapeutisch Instituut te Tilburg gedurende 1971 en 1972 voor de botscanning werd gebruik gemaakt van een gammacamera zonder gekoppelde dataverwerkende apparatuur, hetgeen - zoals in hoofdstuk IV reeds werd aangegeven - de betrouwbaarheid van de registratie nadelig beïnvloedt. Voorts mag niet onvermeld blijven dat tijdens de interpretatie van de scintifotogrammen een groot beroep wordt gedaan op de ervaring en het objectiveringsvermogen van de onderzoeker.

53

HOOFDSTUK VI

RESULTATEN VAN HET NAONDERZOEK BIJ PATIËNTEN BIJ WIE EEN MALIGNE BOTZIEKTE WERD VERMOED

Gedurende het jaar 1971 werden in het Radiotherapeutisch Instituut te Tilburg 220 patiënten scintifotografisch onderzocht op de aanwezigheid van maligne botziekten. Tabel 3 (hoofdstuk V, pagina 52) geeft een overzicht weer van de samenstelling van deze groep. PATIËNTEN MET EEN MALIGNE PRIMAIRE BOTZIEKTE

Het aantal bedraagt 6 patiënten: 1 patiënt met een chondrosarcoom; 1 patiënt met een fibrosarcoom; 4 patiënten met een osteosarcoom. Bij één van de 4 patiënten met een osteosarcoom is na de operatieve behandeling van de primaire tumor gezocht naar metastasen in het skelet. Deze bleken niet aanwezig te zijn. Bij de overige 5 patiënten bleek het scintifotogram van het - overigens reeds bekende - proces duidelijk afwijkend te zijn. In hoofdstuk III werd er reeds op gewezen dat deze snelgroeiende maligne bottumoren een intensieve reactie van het omgevende botweefsel - en dus ook een ophoping van het toegediende radioactieve strontium - veroorzaken. Aangezien de diagnose meestal door middel van röntgenologisch en histologisch onderzoek wordt gesteld, kan men zich afvragen of skeletscanning in deze gevallen belangrijke aanvullende infurmatie kan bieden. De volgende ziektegeschiedenis kan illustreren dat dit inderdaad het geval kan zijn: Patiënt M. (RTIT no. 71/1834) had sinds 6 maanden pijnklachten in het rechter bovenbeen Röntgenonderzoek van het rechter femur (19-7-71) toonde een afwijking aan in de femurschacht, die werd gediagnostiseerd als een benigne solitaire botcyste Commissie voor Bottumoren, Leiden). Besloten werd toen de cyste te excochleëren en het ontstane defect op te vullen met botsplinters uit de crista iliaca.

54

Het pathologisch-anatomisch onderzoek van het operatiemateriaal bleek echter de diagnose: fibrosarcoom graad III op te leveren. Toen de patiënt werd overgedragen aan de radiotherapeut (collega HAMERS) werd een scintifotogram met behulp van Sr87m vervaardigd. Hierop was een intensieve activiteitsverhoging waarneembaar halverwege de schacht van het femur. Wij menen dat in deze casus een scintifotogram ter aanvulling van het röntgenonderzoek de preoperatieve diagnose benigne solitaire botcyste discutabel zou hebben gemaakt. PATIËNTEN MET EVENTUELE MALIGNE SECUNDAIRE BEENZIEKTEN

214 Patiënten werden gedurende het jaar 1971 in het Radiotherapeutisch Instituut te Tilburg scintifotografisch onderzocht op de eventuele aanwezigheid van metastasen van maligne tumoren, die niet primair van het skelet uitgaan. Van 3 patiënten bleken de gegevens onvolledig te zijn, zodat wij hen buiten beschouwing moeten laten. Eind 1972 bleken van de overige 211 patiënten 91 overleden te zijn en wij besloten van hen eerst de resultaten na te gaan. Overleden patiënten. Deze categorie omvat 91 patiënten. Van hen hadden 32 patiënten een normaal - „negatief" - scintifotogram. Röntgenologisch en/of histologisch zijn ook geen skeletmetastasen bij hen aangetoond. 40 Patiënten hadden een duidelijk afwijkend - „positief" - scintifotogram van één of meerdere skeletgebieden. Deze bevindingen werden op de volgende wijzen bevestigd: - uitsluitend röntgenologisch bij 28 patiënten. Er werd bij hen geen obductie verricht. - zowel röntgenologisch als histologisch bij 8 patiënten. - uitsluitend histologisch bij 4 patiënten. De röntgenfoto's lieten geen afwijkingen zien, maar tijdens obductie werden de skeletmetastasen aangetoond. Het resterende aantal bedraagt 19 patiënten en retrospectief kan men hen in drie categorieën onderverdelen: 1. De „fout-positieve" scintifotogrammen: als zodanig worden beschouwd afwijkingen op het scintifotogram, die niet op röntgenologische of histologische wijze konden worden bevestigd. Dit bleek het geval te zijn bij 4 patiënten (4,5%). 2. De „fout-negatieve" se itifotogrammen: het scintifotogram is nor-

55

maal, doch bij röntgenologisch en/of histologisch onderzoek werden duidelijk afwijkingen aangetoond. Dit werd vastgesteld bij 5 patiënten (5,5%). 3. De „dubieuze" scintifotogrammen: vage, moeilijk te interpreteren scintifotogrammen. Ten dele bleken deze onduidelijke beelden op rekening te komen van het biologisch gedrag van Sr87m (zie hoofdstuk II) en ten dele van bepaalde artefacten, zoals die in hoofdstuk IV zijn vermeld. Dit bleek ons in 10 gevallen (11%) parten te spelen. Ad 1. Bespreking van de patiënten met „fout-positieve" scintifotogrammen. Patiënte I (RTIT no. 70/1244). Dubbelzijdig mammacarcinoom met uitgebreide huid- en levermetastasen. Klinisch: rugklachten; kloppijn van thoracale en lumbale wervelkolom. Laboratoriumonderzoek: verhoogde alkalische fosfatase en isoenzymen. Scintifotografie: multipele ophopingen van Sr87m in de thoracale en lumbale wervelkolom. Röntgenonderzoek: bij herhaling geen afwijkingen. Er werd een obductie verricht. Patiënte II (RTIT no. 70/2366). Mammacarcinoom links. Klinisch: vage pijnklachten, laag in de rug. Laboratoriumonderzoek: geringe verhoging van het alkalische fosfatass. Scintifotografie: aanvankelijk geen afwijkingen, bij herhaling verhoogde activiteit ter hoogte van de vijfde lumbale wervel. Röntgenonderzoek: sclerose in de omgeving van L4 en L5. Geen metastasen. Obductie is niet verricht. Patiënte III (RTIT 071/1318) Mammacarcinoom. Klinisch: geen klachten, bij physisch onderzoek geen afwijkingen. Laboratoriumonderzoek: geen afwijkingen. Scintifotografie: aanvankelijk geen afwijkingen; bij herhaling verhoogde activiteit laag lumbaal. Röntgenonderzoek: spondylarthrosis lumbalis. Geen metastasen. Er is geen obductie verricht. Patiënte IV (RTIT 071/2563) Niercarcinoom. Klinisch: heftige pijnklachten laag in de rug. Klop- en drukpijn in lumbale wervelkolom. Bij neurologisch onderzoek: wortelprikkelingsverschijnselen, zeer waarschijnlijk berustend op de aanwezigheid van metastasen in de lumbale wervelkolom. Scintifotografie: duidelijk verhoogde activiteit in de lumbale wervelkolom. Röntgenonderzoek: geen afwijkingen bij herhaling. Er is geen obductie verricht.

56

EPICRISE:

Hoewel het niet geheel uitgesloten geacht kan worden dat er toch bij deze patiënten op het tijdstip van overlijden metastasen in het skelet aanwezig waren, willen wij de scintifotogrammen als „fout-positief" beschouwen, omdat door het ontbreken van obductie geen uitsluitsel kon worden verkregen. Ad 2. Bespreking van de patiënten met „fout-negatieve" scintifotogrammen. Patiënt V (RTIT no. 70/1350) Longcarcinoom (type Pancoast) rechts. Klinisch: pijnklachten rechter schouder. Laboratoriumonderzoek: verhoogde alkalische fosfatase. Scintifotografie: geen duidelijke activiteitsverhoging in het gebied van de ribben waarneembaar. Röntgenonderzoek: destructie van de eerste en tweede rib rechts dorsaal. Er is geen obductie verricht. Patiënt VI (RTIT no. 70/2428) Reticulosarcoom of Morbus Hodgkin stadium IV. Rapide verloop. Klinisch: pijnklachten linker arm. Laboratoriumonderzoek: verhoogde alkalische fosfatase en isoenzymen. Scintifotografie: geen afwijkingen. Röntgenonderzoek: metastasen onder het caput humeri links en afplatting van de tweede thoracale wervel. Er is geen obductie verricht. Patiënte VII (RTIT no. 70/1154) Mamrr icarcinoom. Klinisch: geen klachten. Laboratoriumonderzoek: niet bekend. Scintifotografie: geen afwijkingen, behoudens geringe activiteitsverhoging in het gebied van de linker heup, als gevolg van een zich consoliderende collumfractuur. Röntgenonderzoek: ten tijde van het scintifotografisch onderzoek niet verricht. Vijf maanden later: metastasen in de werveikolom. Er is geen obductie verricht. Patiënte VIII (RTIT no. 70/1234) Schildkliercarcinoom. Vanaf 1967 bekend met metastasen in schedel- en wervelkolom. Klinisch: sinds 1% jaar pijnklachten rechterbeen; sinds september 1971 dwarslaesie. Laboratoriumonderzoek: geen afwijkingen. Scintifotografie: geen afwijkingen. Röntgenonderzoek: metastasen in schedeldak, thoracale wervelkolom, bekken, rechter femur en tibia. Vrijwel stationaire beelden. Obductie: metastasen o.a. in de thoracale wervelkolom.

57

Patiënt IX (RTIT no. 70/2770) Maligne teratoom. Zeer snelle progressie. Klinisch: pijnklachten laag lumbaal. Heftige druk- en kloppijn laag lum baal en ter plaatse van het rechter os ilium. Laboratoriumonderzoek: verhoogde isoenzymen. Het alkalische fosfatase blijft bij herhaling normaal. Scintifotografie: bij herhaling geen afwijkingen. Röntgenonderzoek: vuistgrote osteolytische haard in de rechter darmbeenvleugel. Er is geen obductie verricht. EPICRISE:

en SKLAROFF (1968) merkten reeds op dat sommige anaplastische tumoren door hun snelle groei het skelet niet tot reactie in staat stellen. Deze mededeling stemt geheel overeen met onze ervaringen bij patiënt VI en IX. Hier waren duidelijk afwijkingen op de röntgenfoto's zichtbaar, hoewel het scintifotogram normaal bleek te zijn. Anderzijds zijn er langzaam groeiende carcinomen, zoals het schildkliercarcinoom (GREENBERG C.S. 1966, CHARKES, YOUNG en SKLAROFF 1968) waarvan de metastasen talrijke sclerotische verdichtingen veroorzaaken op de röntgenfoto, maar die kennelijk te langzaam groeien om op de scans waarneembare activiteitsverhoging te veroorzaken. Onze ervaring met patiënte VIII stemt hiermede volledig overeen. Voor de bevindingen van de scintifotografie van patiënt V hebben wij geen goede verklaring. Mogelijk circuleerde er nog zoveel Sr87m, dat de aanvreting van de naburige skeletgedeelten op het scintifotogram niet zichtbaar kon worden. Bij deze patiënt echter hoopte het strontium zich niet waarneembaar op in het proces. Het scintifotogram van patiënte VII willen wij als „fout-negatief" beschouwen hoewel er geen zekerheid bestaat omtrent de vraag of er op het ogenblik van de scanning al dan niet metastasen in de wervelkolom aanwezig waren. Op grond van het feit echter dat vijf maanden later wel metastasen aanwezig bleken te zijn én op grond van de mededelingen van KOLAR c.s. (1968), CHARKES (1970) en DE NARDO C.S. (1972) over de latente periode van skeletmetastasen (zie ook hoofdstuk III) menen wij te kunnen aannemen dat zulks inderdaad het geval geweest moet zijn. CHARKES, YOUNG

Ad 3. Bespreking van de „dubieuze" scintifotogrammen. De scintifotogrammen van 11 patiënten bleken moeilijkheden op te leveren bij de interpretatie. Daarvoor bleken de oorzaken te bestaan zoals die in hoofdstuk IV zijn genoemd: 58

a. Onvolkomenheden van de gammacamera, met name de resolutie van de oude camera (in 1 geval) en inhomogeniteit (in 1 geval). b. Het biologisch gedrag van het toegepaste Sr87m en wel „de weke delen activiteit". Bij goed gevasculariseerde maligne tumoren kan zich zoveel storende activiteit in de tumor zelf bevinden, dat aangrenzende skeletgebieden niet duidelijk weergegeven worden op de scintifoto. Dit bezwaar werd door ons ondervonden bij 4 patiënten met een longcarcinoom, bij één patiënte met uitgebreide longmetastasen en voorts bij één patiënt met een groot coloncarcinoom. De aanwezigheid van activiteit in de urineblaas stoorde de scintifotografische beelden van het kleine bekken bij 1 patiënt dermate, dat eventuele metastasen in dat gebied niet konden worden aangetoond. Ook de leeftijd kan soms een factor zijn: Bij één patiënt van 74 jaar nam het skelet in het algemeen zo weinig activiteit op dat de scintifoto's niet te beoordelen waren. c. Tenslotte kan in een enkel geval arthrose van een of meerdere gewrichten de interpretatie van de scintifotogrammen bemoeilijken (bij 1 patiënt). Patiënten, die eind 1972 nog in leven waren. De groep patiënten die eind 1972 nog in leven waren, willen wij afzonderlijk beschouwen om de navolgende redenen: 1. omdat te verwachten is dat deze groep een groter aantal „negatieve" scintifotogrammen zal opleveren; 2. omdat van deze groep geen histo-pathologische gegevens voorhanden zijn, 3 patiënten uitgezonderd bij wie een diagnostische botpunctie werd verricht. De bevestiging van de juistheid van de bevindingen van de skeietscintifotografie moet dus afkomstig zijn van het al of niet aanwezig zijn van röntgenologisch waarneembare afwijkingen, alsmede van het al dan niet optreden van skeletmetastasen tijdens het verdere verloop van de ziekte. Als grens kozen wij de langste latente periode die in de literatuur wordt vermeld: 12 maanden (KOLAR C.S. 1968). Deze groen omvat 120 patiënten. 79 Van hen hadden een normaal - „negatief" - scintifotogram terwijl röntgenologisch ook geen afwijkingen aantoonbaar waren. Een jaar later bleken zich ook geen metastasen in het skelet te hebben ontwikkeld. Bij één patiënte (met een mammacarcinoom) bleek bovendien de diagnostische botpunctie negatief te zijn. 59

Een afwijkend - „positief" - scintifotogram bleek aanwezig te zijn bij 28 patiënten. De afwijking werd röntgenologisch bevestigd. Bij 2 patiënten werd bovendien een botpunctie verricht, die de diagnose bevestigde. Eén van deze twee patiënten zal in hoofdstuk VII worden besproken. De overige patiënten - 13 in aantal - kan men weer in 3 categorieën onderverdelen. 1. „fout-positieve" scintifotogrammen: in 2 gevallen (2%) 2. „fout-negatieve" scintifotogrammen: in 3 gevallen (2,5%) 3. „dubieuze" scintifotogrammen: in 8 gevallen (6.5%) Opvallend is dat deze aantallen lager zijn dan die van de groep overleden patiënten. Voor een groot deel is dit waarschijnlijk te danken aan de verbeteringen van de detectieapparatuur, die werden aangebracht in de loop van 1971 en 1972. Ad 1. Bespreking van de patiënten met „fout-positieve" scintifotogrammen. Patiënte X (RTIT no. 70/2963) Mammacarcinoom. Klinisch: Pijnklachten rechter schouder. Laboratoriumonderzoek: geen afwijkingen. Scintifotografie: Ophoping in het caput humeri rechts. Patiënte werd behandeld naar aanleiding van deze bevinding met megavoltbestraling. Eerste en tweede herhaling van het scintifotogram: identieke ophoping in het caput humeri. Derde en vierde herhaling: normaal scintifotogram. Röntgenonderzoek: bij herhaling geen afwijkingen aan de rechter schouder. Patiënte XI (RTIT no. 71/871) Mammacarcinoom. Klinisch: lage rugklachten. Drukpijn laag lumbaal. Laboratoriumonderzoek: geen afwijkingen. Scintifotografie: activiteitsverhoging ter hoogte van de vijfde lumbale wervel. Röntgenonderzoek: enige sclerose ter hoogte van L4-L5 met discusversmalling. EPICRISE;

Ten aanzien van patiënte X kan nog worden overwogen dat een vroege solitaire metastase in het caput humeri door de bestraling curatief behandeld zou kunnen zijn. De zekerheid echter dat we inderdaad met een metastase te doen hadden ontbreekt echter, zodat wij de aanvankelijke bevindingen als fout-positief beschouwen. Bij patiënte XI kan - evenals bij patiënte II - discusversmalling met de 60

daaropvolgende reactie in de omgevende skeletgebieden verantwoordelijk zijn voor de Sr87m stapeling in dit gebied. Ad 2. Bespreking van de patiënten met „fout-negatieve"

scintifotogrammen.

Patiënte XII (RTIT no. 71/2712) Grawitz tumor linker nier, 1967. Klinisch: geen klachten met betrekking tot het skelet. Laboratoriumonderzoek: bij herhaling geen afwijkingen. Scintifotografie: geen afwijkingen. Eerste en tweede herhaling idem. Röntgenonderzoek: metastasen ter plaatse van het rechter sarcroiliacale gewricht en het rechter os ilium. Patiënte XIII (RTIT no. 71/2192) Morbus Kahler 1970. Klinisch: verspreide pijnen in het skelet. Kloppijn lumbale wervelkclom. Laboratoriumonderzoek: geen afwijkingen. Scintifotografie: geen afwijkingen. Röntgenonderzoek: diffuse metastasering in het skelet. Patiënt XIV (RTIT no. 70/1081) Carcinoom rechter hoofd- en middenkwabbronchus. Klinisch: pijnklachten hoog thoracaal. Drukpijn ter hoogte van de vierde thoracale wervel. Laboratoriumonderzoek: verhoogde alkalische fosfatase (leverband). Scintifotografie: geen afwijkingen. Bij herhaling een jaar later geringe ophoping van Sr^m in het tumorgebied. Geen ophopingen in het gebied van de thoracale wervelkolom. Röntgenonderzoek van de thoracale wervelkolom: ten tijde van het eerste scintifotografisch onderzoek niet verricht. Acht maanden later compressie van Th 8, later ook van Th 6 en 7 en mogelijk van Th 5. EPICRISE;

Bij patiënten XII en XIII hebben wij met langzaam groeiende processen te maken die - zoals reeds eerder is vermeld - een te geringe strontium87"1 stapeling in het skelet veroorzaaken om scintifotografisch waarneembaar te zijn. In het geval van patiënt XIV kunnen wij geen goede verklaring vinden voor het normale scintifotogram. Ad 3. Patiënten met „dubieuze" scintifotogrammen. Moeilijkheden bij de interpretatie van de scintifotogrammen bleken zich voor te doen bij: 1 patiënte als gevolg van geringe resolutie van de „oude" gammacamera; 61

1 patiënt met longcarcinoom wegens te grote „weke delenactiviteit" in het tumorweefsel; 2 patiënten als gevolg van de hogere leeftijd (resp. 74 en 73 jaar); 4 patiënten wegens arthrose. CONCLUSIE:

Wanneer wij nu de resultaten overzien van de gehele groep van 6 + 2 1 1 = 217 patiënten, dan zijn deze als volgt: „Positieve" scintifotogrammen „Negatieve" scintifotogrammen „Fout-positieve" scintifotogrammen „Fout-negatieve" scintifotogrammen „Dubieuze" scintifotogrammen TOTAAL

in 73 gevallen in 112 gevallen in 6 gevallen in 8 gevallen in 18 gevallen 217 gevallen

Procentueel uitgedrukt zijn de scintifotogrammen „fout-positief" „fout-negatief" „dubieus"

in 2.8%; in 3.6%; in 8.3% van het totale aantal scintifotografische onderzoeken.

Bij de opsporing van tumor metastasen in het skelet kan men de klinische betrouwbaarheid van de skeletscintifotografie met behulp van Sr87m schatten op 85%. Wanneer men verbeteringen aan de detectie- en registratiemethodiek en de toepassing van een nog geschikter botzoekend isotoop in de toekomst in aanmerking neemt is het zeker te verwachten dat dit percentage belangrijk zal stijgen. Wij menen echter te hebben aangetoond dat de „eenvoudige" scintifotografie van het skelet met behulp van het radioisotoop Sr87m een voldoend betrouwbaar onderzoek is om toegepast te worden ter opsporing van metastasen in het skelet van de carcinoompatiënt. Omtrent de vraag in hoeverre de scintifotografie van het skelet de röntgenologie „vóór" kan zijn is geen uitsluitsel te geven, daar in ons materiaal niet bij iedere carcinoompatiënt als routine een botscan werd vervaardigd. Incidenteel echter konden wij bij enkele patiënten geruime tijd voor de röntgenologisch zichtbare afwijkingen metastasen aantonen. Eén zo'n patiënte (met mammaca.) zal in hoofdstuk VII worden besproken. 62

HOOFDSTUK VII

CASUÏSTIEK VAN IN HOOFDSTUK VI BESPROKEN PATIËNTEN

Van de groep patiënten, die werden onderzocht op de aanwezigheid van maligne afwijkingen in het skelet worden in dit hoofdstuk 11 patiënten besproken: 1 patiënte met een osteosarcoom van het rechter femur: ziektegeschiedenis 1; 5 patiënten met een mammacarcinoom als primaire tumor: ziektegeschiedenis 2-3-4-5-6; 1 patiënt met een bronchuscarcinoom als primaire tumor: ziektegeschiedenis 7; 1 patiënt met een maligne melanoom, oorspronkelijk uitgaande van de linker schouder en oksel: ziektegeschiedenis 8; 1 patiënte met een schildkliercarcinoom als primaire tumor: ziektegeschiedenis 9; 1 patiënt met een maligne teratoom van de linker testis als primaire tumor: ziektegeschiedenis 10; 1 patiënt met de ziekte van Kahler: ziektegeschiedenis 11. Deze ziektegeschiedenissen illustreren, dat de scintifotografie van het skelet een betrouwbaar onderzoek is en een belangrijke aanwinst kan betekenen bij de opsporing van skeletmetastasen (ziektegeschiedenis 2 tot en met 8). Anderzijds speelt de skeletscanning bij bepaalde zeer snel of zeer langzaam groeiende processen geen rol van betekenis (ziektegeschiedenis 9 tot en met 11). Bij de vermelding van het laboratoriumonderzoek worden de volgende afkortingen gebruikt: LDH voor lactodehydrogenase AF voor alkalisch fosfatase SGOT voor serum glucamaat oxaalacetaat transaminase 8SE voor bezinkingssnelheid der erythrocyten. Het leucocytenaantal werd per mm» bepaald. 63

Z1EKTEGESCHIEDENIS 1 Patiënte v.d. H (RTIT no. 71/103), 14 jaar Primaire tumor: osteosarcoma, uitgaande van hel distale uiteinde van het rechter femur. Klachten: pijnlijke zwelling van hei rechter bovenbeen, even boven de knie. Laboratoriumonderzoek: verhoogde LDH; normale AF. Röntgenonderzoek: periostreactie met ophelderingen, suspect voor een maligne botproces (zie figuur 12). Scintifotogranv. Intensieve activiteilsophoping in het distale femuruiteinde rechts (zie figuur 13a. Figuur 13b is het scintifotogram van de gezonde extremiteit ter vergelijking).

Fig. 13a. Scintifotogram van het rechter bovenbeen: intensieve activiteitsverhoging in het distale femuruiteinde (zie pijltje).

Fig. 12. Periostreactie in de vorm van de „driehoek van Codman" met ophelderingen in het bot.

64

Fig. 13b. Scintifotogram van het linker bovenbeen: normale activiteitsverdeling. Het pijltje markeert de (normale) activiteitsverhoging rond de epiphysaire groeizóne.

ZIEKTEGESCHIEDENIS 2 Patiënte S (RTIT no. 7I/2758), 84 jaar. Primaire tumor.- adenocarcinoma solidum uitgaande van de linker mamma met okselmetastasen. Er vindt een preoperatief onderzoek plaats naar metastasen op afstand. Anamnese: sinds 1 maand rugklachten, laag thoracaa! gelocaliseerd. Physisch onderzoek: druk- en slagpijn ongeveer ter hoogte van de thoracale wervel. Laboratoriumonderzoek: verhoogde AF en SGOT. Röntgenonderzoek: metastasen onder meer in de thoracale en lumbale wervelkolom (zie figuur 14 a en b). ScintJÏotogram: duidelijke activiteitsverhogingenl in thoracale en lumbale wervelkolom (zie figuur 15 a en b). I

Fig. 14a. Carcinoom metastasen in de thoracale wervelkolom.

Fig. 15a. Scintifotogram van de thoracolumbale wervelkolom (cobalts? bronnetje op L2): activiteitsverhoging middenen laag-thoracaal (zie pijltjes).

65

Fig. 14b. Carcinoom metastasen in de lumbale wervelkolom (L2 en L3).

66

Fig. 15b. Scintifotogram van de lumbale wervelkolom (cobalt57 bronnetje op L4): behalve laag-thoracaal eveneens activiteitsverhoging t.p.v. L2 (zie pijltje).

Z1EKTEGESCHIEDENIS 3 Patiënte v.d. H. (RTIT 70/2984), 63 jaai. Primaire tumor: adenocarcinoma solidum, uitgaande van de rechter mamma. Stadium IV. Anamnese: geen klachten met betrekking tot het skelet. Physisch onderzoek: loopt moeilijk. Verdere geen duidelijke afwijkingen. Laboratoriumonderzoek: verhoogde AF (niet gesplitst in fracties). Röntgenonderzoek: waarschijnlijk metastasen in de zevende thoracale wervel (zie figuur 16). Scintifotogram: activiteitsverhoging ter plaatse van Th 6 a 7 (zie figuur 17). Een maand later werden op de röntgenfoto"s van de thoracale wervelkolom de afwijkingen zeer duidelijk zichtbaar (zie figuur 18).

Fig. 16. Röntgenfoto van de thoracale wervelkolom: metastasen ter plaatse van Th 7?

Fig. 17. Scintifotogram van de thoracale wervelkolom (cobalt" bronnetje op C 7: duidelijke activiteitsverhoging ter plaatse van Th 6 a 7 (zie pijltje).

67

Fig. 18. Röntgenonderzoek van de thoracale wervelkolom een maand na h^t eerste onderzoek: inzakking van Th 7.

ZIEKTEGESCHIEDENIS 4 Patiënte R (RTIT no. 70/1352), 28 jaar. Primaire tumor: adenocarcinoma solidum, uitgaande van de linker mamma met okselmetastasen. Preoperatieve classificatie: T1N1M0. Anamnese: sinds 2 maanden lage rugklachten. Physisch onderzoek: druk- en kloppijn ter plaatse van het rechter sacro- iliacale gewricht. Laboratoriumonderzoek: normale AF. Röntgenonderzoek van het bekken: geen duidelijke afwijkingen (zie figuur 19). Scintifotogram: duidelijke activiteitsverhoging ter plaatse van het rechter sacroiliacale gewricht (zie figuur 20). Naar aanleiding van deze bevinding werd besloten een diagnostische botpuntie te laten verrichten ter plaatse van het rechter sacro-iliacale gewricht.

68

De uitslag van het pathologisch-anatomisch onderzoek luidde: metastasen van carcinoma solidum. De rontgenfoto, 2 maanden na de vorige, toonde talrijke metastasen in het bekken en de lumbale wervelkolom (zie figuur 21). Ook op het scintifotogram was inmiddels duidelijk progressie waarneembaar. (zie figuur 22).

Fig. 19. Rontgenfoto van het bekken: geen duidelijke afwijkingen.

Fig. 20. Scintifotogram van de lumbosacraie wervelkolom (dorsale opname, cobalt" bronnetje op L4). Duidelijke activiteitsverhoging in het rechter sacro-iliacale gewricht.

69

Fig. 21. Rontgenfoto van het bekken twee maanden na het von"" onderzoek: talrijke nietastasen in het skelet.

Fig. 22. Scintifotogrammen van rechter- en linker bekkenhelft, 2% maand na het vorige onderzoek: intensieve activiteitsverhoging in het gehele bekkenskelet. (Ventrale opname).

70

ZIEKTEGESCHIEDENIS 5 Patiënte R (RTIT no. 71/1959), 52 jaar. Primaire tumor: adenocarcinoma solidum, uitgaande van de linker mamma met okselmetastasen. Later traden ook huid- en longmetastasen op. Bij scintifotografisch onderzoek van de hersenen met behulp van Tc»9"> pertechnetaat werd activiteitsverhoging waargenomen rechts parietaal, waarbij niet uit te maken viel of men met een hersen- dan wel met schedelmetastase te doen had (zie figuur 23). De volgende dag werd een scintifotogram van de schedel met behulp van Sr87m vervaardigd. Dit toonde aan dat men met een metastase in het schedeldak te doen had (zie figuur 24). Er bleken zelfs meerdere metastasen in het spel te zijn, met name ook frontaal. De — een maand na het scintifotografisch onderzoek vervaardigde — röntgenfoto bevestigde deze bevindingen (zie figuur 25).

Fig. 23. Scintifotogram met behulp van Tc"n> pertechnetaat (laterale opname): geringe activiteitsverhogingen parietaal en occipitaal. Hersenmetastase (zie pijltje)?

Fig. 24. Scintifotogram met behulp van Sr87m (laterale opname): activiteitsverhoging fronto- parietaal: metastase in het schedeldak (zie pijltje).

71

Fig. 25. Rontgenfoto van de schedel (1 maand na de strontiumscan) metastasen parietaal in het schedeldak).

72

ZIEKTEGESCHIEDENIS 6 Patiënte van B. (RTIT no. 71/227), 50 jaar. Primaire tumor: carcinoma solidum, uitgaande van de linker mamma met beiderzijds okselmetastasen. Anamnese: geen klachten met betrekking tot het skelet. Physisch onderzoek: enige drukpijn laag lumbaal. Laboratoriumonderzoek: normale AF. Röntgenonderzoek: van bekken en wervelkolom: geen duidelijke afwijkingen. Scintifotogram van de wervelkolom: activiteitsverhoging ter plaatse van L2 a L3 (zie figuur 26). Scintifotogram van de wervelkolom: activiteitsverhoging ter plaatse van L2 a L3 figuur 27).

Fig. 26. Scintifotogram van het lumbosacrale overgangsgebied (dorsale opname, ccbalt"^ bronnetje op L4). Activiteitsverhoging ter plaatse van L2 a L3 (zie pijltje).

Fig. 27. Röntgenonderzoek van de lumbale wervelkolom, 2 maanden na het scintifotografisch onderzoek: onderbreking van de voorzijde van het wervellichaam L2: metastase.

73

ZIEKTEGESCHIEDENIS 7 Patiënt M (RTIT no. 71/1854), 61 jaar. Primaire tumor: ongedifferentieerd polymorfcellig carcinoom, uitgaande van de rechter hoofdbronchus. Anamnese: geen klachten met betrekking tot het skelet. Physisch onderzoek: geen duidelijke afwijkingen. Laboratoriumonderzoek: niet bekend. Röntgenonderzoek: metastase in Th 5 (zie figuur 28). Scintifotogram van de thoracale wervelkolom: activiteitsverhoging in het gebied van Th 5 a 6 (zie figuur 29). Scintifotogram van de lumbale wervelkolom: activiteitsverhoging ter hoogte van L4 (zie figuur 30). Herhaling van het röntgenonderzoek 3 weken later toonde thans ook de metastase aan in de lumbale wervd (zie figuur 31).

Fig. 28. Röntgenonderzoek van de thoracale wervelkolom: metastase o.a. in de vijfde thoracale wervel.

74

Fig. 29. Scintifotogram van thoracale wervelkolom (dorsale opname, cobalt-" bronnetje op Cl): activiteitsverhoging hoog- en middenthoracaal (asymmetrische opname).

Fig. 30. Scintifotogram van de lumbale wervelkolom (dorsale opname, cobalt*' bronnetje op L4): duidelijk activiteitsverhoging ter plaatse van L4).

Fig. 31. Rontgenonderzoek van de lumbale wervelkolom 3 weken na het scintifotografisch onderzoek: metastase in de vierde lumbale wervel.

75

ZIEKTEGESCHIEDENIS 8 Patiënt O (RTIT no. 70/2263), 52 jaar Primaire tumor: maligne melanoma linker oksel en rug. Anamnese: sinds enkele dagen lage rugklachten. Physisch onderzoek: geen duidelijke afwijking. Laboratoriumonderzoek: geringe verhoging AF (lever- en botfracties). Röntgenonderzoek: geen afwijkingen aan de lumbosacrale wervelkolom en bekkenskelet. Scintifotogram: duidelijke verhoogde activiteit ter plaatse van LI (zie figuur 32). Röntgenonderzoek (planigrafie) 2 weken later: dubieuze metastase in LI (zie figuur 33). Zes maanden later overleed patiënt aan longmetastasen. Er werd obductie verricht waarbij de wervelkolom vele metastasen bleek te bevatten.

Fig. 32. Scintifotogram van de lumbale wervelkolom (dorsale opname, cobalt-" bronnetje op LIV): ophoping van ter plaatse van L I (zie pijltje).

76

Fig. 33. Planigram van de lumbale wervelkolom: vage opheldering in het corpus van L I (zie pijl).

ZIEKTEGESCHIEDENIS 9 Patiënte B (RTIT no. 70/1234), 65 jaar. Primaire tumor: folliculair adenocarcinoom, uitgaande van de schildklier. Bij patiënte zijn sinds 3Vè jaar metastasen in het schedeldak en de wervelkolom bekend. Anamnese: pijnklachten van het rechterbeen sinds 1% jaar. Physisch onderzoek: niet te achterhalen. Laboratoriumonderzoek: normale AF. Röntgenonderzoek: metastasen jn schedelskelet, thoracale wervelkolom (zie figuur 34), bekken en proximate femora. Deze sclerotische verdichtingen zijn vrijwel stationair. Scintifotogram: normale activiteitsverdeling met name in het gebied van de schedel, wervelkolom en het bekken.

' r

.*% -

m*« Fig. 34. Röntgenfoto van de thoracale wervelkolom: uitgebreide metastasen.

77

ZIEKTEGESCHIEDENIS 10 Patiënt H (RT1T no. 70/2770), 42 jaar Primaire tumor: maligne teratoma van de rechter testikel. Anamnese: pijnklachten laag lumbaal met uitstraling naar het rechter been. Physisch onderzoek: zeer drukpijnlijke zwelling in de omgeving van het rechter sacro-iliacale gewricht. Laboratoriumonderzoek: bij herhaling normale AF. Röntgenonderzoek: groot defect in de rechter darmbeenvleugel (zie figuur 35). Scintifotogram: bij herhaling normale activiteitsverdeling in dit gebied.

Fig. 35. Röntgenfoto van het bekken: groot defect in de ala van het rechter os ilium.

78

ZIEKTEGESCHIEDENIS 11 Patiënt v.V.t.V. (RTIT no. 71/938), 79 jaar. Primair lijden: sinds 3 jaar bekend met de ziekte van Kahler. Patiënt wordt behandeld met 1000 mgr Calcium en 90 mgr NaF d.d. Anamnese: lage rugklachten. Physisch onderzoek: drukgevoelige thoracale en lumbale wervelkolom. Laboratoriumonderzoek: iets verhoogde AF. Röntgenonderzoek: osteoporose met sclerotische verdichtingen o.a. in de thoracale wervelkolom met hoogteverlies (zie figuur 36). Het beeld is sinds 3 jaar vrijwel stationair gebleven. Scintifotogram: diffuse verdeling van de activiteit. Er is een geringe activiteitsverhoging waarneembaar laag-thoracaal (zie figuur 37).

Fig. 36. Zijdelingse röntgenfoto van de thoracale wervelkolom: osteoporose met verzakking van diverse wervels.

Fig. 37. Scintifotogram van de lumbale wervelkolom (dorsale opname, cobalts7 bronnetje op L4): geringe activiteitsverhoging laag thoracaal). Het skelet neemt vrijwel geen activiteit op.

79

HOOFDSTUK VIII

ERVARINGEN MET PATIËNTEN BIJ WIE EEN BENIGNE BOTZIEKTE WERD VERMOED

In dit hoofdstuk worden enige ervaringen vermeld, die in 1971 en 1972 in het Radio-Therapeutisch Instituut te Tilburg zijn opgedaan met het scintifotografisch onderzoek van het skelet van 69 patiënten, die door de behandelende specialist werden verdacht van een benigne botziekte. Vijf gevallen komen door administratieve onvolkomenheden niet voor bespreking in aanmerking. Zoals in voorafgaande hoofdstukken aan de hand van gegevens uit de literatuur uitvoerig werd uiteengezet, heeft de skeletscanning grote betekenis voor de vervroegde diagnostiek van sommige goedaardige botziekten. De botscanning met behulp van het langlevende strontium83 heeft zich voor dit doel echter geen plaats kunnen verwerven, hoofdzakelijk ten gevolge van de stralenbelasting voor de patiënt. Daardoor bleef het indicatiegebied voornamelijk beperkt tot maligne aandoeningen van het skelet. Bovendien werd om dezelfde reden de skeletscanning als regel niet uitgevoerd bij kinderen. Sinds het kortlevende radioisotoop Sr87m ter beschikking kwam vervielen echter deze bezwaren en is een toenemende belangstelling van de clinici te bespeuren voor deze uitbreiding van diagnostische mogelijkheden (SAMUELS 1973). Het doel van dit hoofdstuk is dit aan de hand van enkele eigen ervaringen nader toe te lichten. De samenstelling van de groep van 64 patiënten is nogal heterogeen (zie tabel 4, hoofdstuk V), maar kan bij nadere beschouwing verdeeld worden als volgt: I. Patiënten met een gegeneraliseerde beenziekte; II. Patiënten met een gelocaliseerde beenziekte. 80

Ad I. Patiënten met een gegeneraliseerde beenziekte. Het aantal patiënten dat om deze reden werd onderzocht bleek slechts 3 te bedragen: 1 Patiënte, bekend met hyperthyreose. Klinisch: vage pijnklachten ter plaatse van het os pubis rechts. Röntgenonderzoek: geen duidelijke afwijkingen. Scintifotografie: normale activiteitsverdeling. 1 Patiënt, bekend met ouderdomsosteoporose. Klinisch: pijnklachten, verspreid over het skelet. Röntgenonderzoek: osteoporose van de thoracale wervelkolom met hoogteverlies van de negende thoracale wervel. Scintifotografie: normale activiteitsverdeling in het gebied van de wervelkolom. 1 Patiënt, bekend met osteoporose, als gevolg van chronisch prednisongebruik. Klinisch: lage rugklachten. Röntgenonderzoek: osteoporose van de wervelkolom. Hoogteverlies van enkele lumbale wervels. Scintifotografie: normale activiteitsverdeling met name in het gebied van de lumbale wervelkolom. BESPREKING:

Deze ervaringen zijn geheel in overeenstemming met de mededelingen van BAUER (1966 en 1968), BESSLER (1969) en DE NARDO C.S. (1972) die voor de diagnosestelling van gegeneraliseerde botziekten aan de skeletscanning geen belangrijke plaats toekennen. Ad II. Patiënten met een gelocaliseerde beenziekte. De 61 patiënten die werden onderzocht op aanwezigheid van een gelocaliseerd botproces, kan men ter beschouwing onderverdelen in 4 groepen: 1. 2. 3. 4.

zij die werden onderzocht wegens ontsteking: 25 patiënten; zij, die werden onderzocht wegens een trauma: 25 patiënten; zij die werden onderzocht wegens nieuwvorming: 5 patiënten; de overigen: 6 patiënten.

Ad 1. Van deze groep van 25 patiënten werden 20 onderzocht op eventuele acute osteomyelitis. De indicatie werd door de behandelend specialist gesteld op grond van anamnese, physisch onderzoek en laboratoriumgegevens. Zoals bekend zijn gedurende 10 tot 20 dagen na de klinische verschijn81

selen op de röntgenfoto's geen afwijkingen te zien, zodat men in die periode tot nu toe geen informatie kon verkrijgen omtrent de preciese localisatie (weke delen of skelet) en de uitgebreidheid van het ontstekingsproces. Het is ons gebleken dat op grond van de bevindingen van de scintifotografie bij 14 van deze 20 patiënten de diagnose acute osteomyelitis kon worden uitgesloten. Tijdens het klinisch beloop en volgens de röntgendiagnostiek in latere stadia bleek dat zich ook geen osteomyelitis ontwikkelde en men dus inderdaad te doen had met een ontstekingsproces in de weke delen. Twee van dergelijke ziektegeschiedenissen zullen in hoofdstuk IX worden besproken. De diagnose: acute osteomyelitis kon op grond van het afwijkende scintifotogram gesteld worden in 6 gevallen. In geen der gevallen waren ten tijde van het eerste isotopen onderzoek afwijkingen zichtbaar op de röntgenfoto's. Tijdens het beloop van de ziekte ontwikkelden zich op de foto's duidelijk afwijkingen die de juistheid van de diagnose bevestigden. Drie illustratieve gevallen zullen in hoofdstuk IX worden besproken. Twee patiënten waren reeds bekend als lijdend aan chronische osteomyelitis. Het scintifotogram van het getroffen skeletgebied toonde duidelijk activiteitsverhoging. Bij hen werd het onderzoek met tussenpozen van 4 a 6 weken herhaald teneinde de invloed van de antibiotische therapie te volgen. Dit geschiedde trouwens eveneens bij de 6 patiënten met acute osteomyelitis. Drie patiënten werden scintifotografisch onderzocht met de vraagstelling: recidief van genezen osteomyelitis? Het röntgenonderzoek bleek in deze gevallen geen enkel uitsluitsel te kunnen verschaffen. In alle S gevallen kon met behulp van de scintifotografie een opflikkering van het oude proces worden vastgesteld. In hoofdstuk IX zal één patiënte worden besproken. BESPREKING:

Op grond van bovenvermelde ervaringen en de gegevens uit de literatuur is de conclusie gewettigd dat een onderzoek met een botzoekend radio82

actieve verbinding geïndiceerd is bij iedere patiënt, die men verdenkt van osteomyelitis. Met behulp van dit onderzoek is het mogelijk reeds in het begin de juiste diagnose te stellen, het verloop van de ziekte te volgen als ook vroegtijdig een recidief te herkennen. Ad 2. In deze groep van 25 patiënten ging het in 11 gevallen om het al of niet aantonen van traumatische pathologie in de wervelkolom. Hiervan kon in 3 gevallen een fractuur worden uitgesloten en in 8 gevallen aangetoond. Van de laatsten werd de vraag: „recente of oude wervelfractuur?" beantwoord in 4 gevallen, hetgeen - uiteraard - van groot belang is voor het therapeutisch beleid. In de overige 14 gevallen liep het indicatiegebied enigszins uiteen. Zie tabel 5. Tabel 5 Indicatie

Aantal

fractuur uitsluiten fractuur aantonen traumatische „periostitis" (histologische diagnose) pseudarthrose aantonen pseudarthrose uitsluiten

4 patiënten 6 patiënten 1 patiënt 1 patiënt 2 patiënten

BESPREKING:

In ruim de helft - 13 - van het totaal aantal gevallen bleek de röntgendiagnostiek geen uitsluitsel te kunnen geven. Daarom kan gesteld worden dat op bepaalde indicaties scintifotografisch onderzoek van een door trauma getroffen skeletdeel noodzakelijk kan zijn. Dit zal in hoofdstuk IX aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen worden toegelicht. Ad 3. Deze groep omvat slechts 5 patiënten: - 1 patiënt met een exostose van de tibia; - 1 patiënt met een solitaire botcyste en - 1 patiënt met een enchondroma. Bij hen bleek het scintifotogram een normale activiteitsverdeling weer te geven. 83

Het scintifotogram van 1 patiënte met een haemangioom van de wervel toonde geringe activiteitsverhoging in de desbetreffende wervel. Bij 1 patiënte met reusceltumor van de pols toonde het scintifotogram een zeer intensieve activiteitsophoping in dit gebied. BESPREKING:

Het geval van de patiënte met de reusceltumor — die histologisch benigne is maar klinisch maligne - demonstreert dat een botscan belangrijke informatie kan geven omtrent de activiteit van een botproces en daarom van belang kan zijn bij het stellen van de diagnose. De normale scintifotogrammen van de eerste 3 patiënten, alsook de in hoofdstuk 7, pagina 54 vermelde geschiedenis van een patiënt met een fibrosarcoom stemmen hiermede geheel overeen. Anderzijds kan het isotopenonderzoek in deze gevallen slechts een bescheiden rol spelen, daar meestal andere vormen van diagnostiek - met name de röntgendiagnostiek en de histologische diagnostiek — onmisbaar zijn voor het vaststellen van de aard van het proces. Wanneer men echter ook maar de geringste twijfel koestert omtrent de zekerheid van de diagnose: benigne neoplastisch proces, is scanning van het gebied met de afwijking geindiceerd. Ad 4. Onder de „overigen" vallen 6 patiënten met de volgende ziektebeelden: M. Paget: 2 patiënten. De scintifotogrammen toonden een intensieve activiteitsverhoging in het aangetaste skeletgedeelte. Bij één van deze 2 patiënten leidde dit tot revisie van de röntgenfoto's, waarop de aanvankelijk gemiste diagnose alsnog kon worden gesteld. Deze patiënt zal in hoofdstuk IX ter sprake komen. Ischaemische necrose van de femurkop als gevolg van een fractuur van het collum femoris: één patiënt. Het scintifotogram toonde matige activiteitsverhoging in dit gebied. Ernstige coxarthrose bij 2 patiënten. Ook hier toonde het scintifotogram geringe activiteitsverhoging in het gebied van de heupen. De röntgenaf wij kingen waren echter zeer duidelijk. 1 Patiënt met het syndroom van Pierre Marie Bamberger. Hoewel hier het scintifotogram geen diagnostische betekenis heeft willen wij het toch vermelden daar tot nu toe voor zover ons bekend in de literatuur slechts 1 geval werd beschreven (CHAUDHURI C.S. 1972). In ons geval was ook dui84

delijk de activiteitsverhoging rond de pols- en enkelgewrichten aantoonbaar. BESPREKING;

De ervaringen die bij deze gelocaliseerde processen werden opgedaan staan te zeer op zichzelf om te leiden tot gevolgtrekkingen. SLOTCONCLUSIE:

Bij iedere verdenking op een gelocaliseerd benigne botproces, waaromtrent de röntgenfoto's geen volledig uitsluitsel kunnen geven dient scanningsonderzoek met een radioactief botzoekend isotoop verricht te worden. Dit geldt in het bizonder voor ziekten van ontstekingsachtige of traumatische oorsprong.

85

HOOFDSTUK IX

CASUÏSTIEK VAN IN HOOFDSTUK VIII BESPROKEN PATIËNTEN

In dit hoofdstuk worden de beknopte ziektegeschiedenissen vermeld van 14 patiënten die scintifotografisch werden onderzocht op de aanwezigheid van een benigne gelocaliseerd botproces. Zoals elders in dit geschrift reeds enige malen is benadrukt, is de botscan niet specifiek voor het er aan ten grondslag liggende lijden, doch kan in bepaalde gevallen doorslaggevend zijn voor het stellen van de diagnose. Teneinde een aantal mogelijkheden voor klinische diagnostiek van sommige benigne gelocaliseerde beenziekten aan te geven zullen de volgende patiënten worden besproken: 2 patiënten, bij wie acute osteomyelitis kon worden uitgesloten: ziektegeschiedenis 1 en 2; 3 patiënten met acute osteomyelitis: ziektegeschiedenis 3, 4 en 5; 1 patiënte met een recidiverende osteomyelitis: ziektegeschiedenis 6; 1 patiënt met een oude wervelfractuur: ziektegeschiedenis 7; 2 patiënten met een recente wervelfractuur: ziektegeschiedenis 8 en 9; 1 patiënte met een onbehandelde fractuur van de tibia: ziektegeschiedenis 10; 1 patiënt met een pseudarthrose van de humerus: ziektegeschiedenis 11; 1 patiënte met een reusceltumor van de pols: ziektegeschiedenis 12; 1 patiënte met een haemangioom van de derde lumbale wervel: ziektegeschiedenis 13; 1 patiënte met de ziekte van Paget in het bekken: ziektegeschiedenis 14.

86

ZIEKTEGESCH1EDENIS 1

Een patientje met een infiltraat in de weke delen. Patiënt S (RTIT no. 72/356), 3 % jaar, werd opgenomen (collegae van Zaane en Rammeloo, Tilburg) wegens een pijnlijk en gezwollen linker bovenbeen. De lichaamstemperatuur bedroeg 39.8° Celcius. De bezinkingssnelheid der erythrocyten bedroeg 19 mm in het eerste uur. Röntgenonderzoek: geen aanwijzingen voor osteomyelitis. Met als vraagstelling: osteomyelitis werd een scintifotogram vervaardigd. Dit gaf een normale activiteitsverdeling weer. Patientje werd behandeld met bedrust en antibiotica. De röntgenfoto's ter controle 10 en 15 dagen na de beginsymptomen toonden geen afwijkingen. Ook een herhaling van het scintifotogram 15 dagen later gaf een normale activiteitsverdeling te zien. De diagnose luidde: infiltraat in de weke delen.

ZIEKTEGESCHIEDEN1S 2 Een patientje met een absces van de weke delen. Patiënte B (RTIT no. 72/1070), 5 jaar, had sinds een dag pijnklachten halverwege het rechter bovenbeen met zwelling en roodheid. De lichaamstemperatuur bedroeg 39.4° Celcius en de bezinkingssnelheid van de erythrocyten bedroeg 52 mm in het eerste uur. Het leucocytenaantal bedroeg 18.600. Röntgenondrzoek: geen aanwijzingen voor osteomyelitis. Scintifotogram: normale activiteitsverdeling. Patientje werd behandeld met antibiotica en bedrust. Daar echter de verschijnselen niet afnamen werd besloten tot incisie (collegae Wijffels en Lobach, Tilburg). Het bleek een absces te zijn van de weke delen, zonder aantasting van het bot. Na de incisie trad spoedige verbetering op en het patientje kon 3 weken later klachtenvrij worden ontslagen. De röntgenfoto's vertoonden ook later geen tekenen van osteomyelitis.

87

Z1EKTEGESCHIEDEN1S 3

Een patientje met acute osteomyelitis. Patiënt J (RT1T no. 72/2177), 5 jaar, werd opgenomen (collegae Wijffels en Lobach, Tilburg) wegens pijn en zwelling van het linker bovenbeen sinds 2 dagen. De BSE bedroeg 98 mm in het Ie uur. Röntgenonderzoek: geen duidelijke afwijkingen (zie fig. 38). Scintifotogram: duidelijk verhoogde activiteit in het distale uiteinde van de femurschacht (zie fig. 39). Diagnose: acute osteomyelitis. Röntgenonderzoek: een week later toonde een periostreactie (zie fig. 40) en nog een week later ook ophelderingen in het bot (zie fig. 41), die de diagnose bevestigden. Onder de invloed van de therapie (antibiotica en bedrust) daalde de BSE tot normaal en namen de röntgenafwijkingen eveneens af. Ongeveer 2 maanden na het begin waren geen afwijkingen meer waarneembaar.

Fif>. 38. Köntgenfoto van het linker femur ten tijde van het scintifotogram: geen duidelijke afwijkingen.

Fig. 39. Scintifotogram van de beide bovenbenen (ventrale opname, C o " bronnetje op de bovenrand van de patella): Verhoogde activiteit in distale uiteinde van het linker femur (zie pijltje).

88

Fig. 40. Rontgenonderzoek 1 week na het scintifotogram: periostreactie (zie P'jl).

Fig. 41. Rontgenonderzoek 2 weken na het scintifotogram. Behalve periostreactie ook ophelderingen in het bot zichtbaar (zie pijl).

89

ZIEKTEGESCH1EDENIS 4

Een patientje met acute osteomyelitis. Patiënt van H. (RTIT no. 71/2427), 1 jaar, werd opgenomen (collegae van Zar"* en Rammeloo, Tilburg) wegens een pijnlijke zwelling proximaal van de elleboo,,. De lichaamstemperatuur bedroeg 39° Celcius en de BSE 35 mm in het eerste uur. Röntgenonderzoek: geen duidelijke afwijkingen (zie figuur 42). Scintifotogram: activiteitsophoping in het gebied van de elleboog, die duidelijk intensiever is, vergeleken met de gezonde zijde (zie figuur 43a en b) De diagnose werd gesteld op acute osteomyelitis. Twee weken na het begin van de symptomen werd op de röntgenfoto een periostreactie zichtbaar aan het distale uiteinde van de linker humerus (zie figuur 44). waardoor juistheid van de diagnose werd bevestigd. Een maand na de antibiotische therapie werd een herhalingsscintifotogram vervaardigd. De linker elleboog toonde toen geen verschil meer in activiteitsverdeling met de rechterzijde.

Fig. 42. Röntgenonderzoek van de linker elleboog: geen duidelijke afwijkingen.

90

Fig. 43a. Scintifotogram van de linker elleboog: activiteitsverhoging ter plaatse van de linker elleboog (zie pijltje).

Fig. 43b. Scintifotogram van de rechter elleboog, ter vergelijking met de linker: normale activiteitsverdeling.

Fig. 44. Rontgenfoto van de linker elleboog 2 weken na het scintifotogram: periostreactie aan het distale uileinde van de linker humerus.

91

ZIEKTEGESCHIEDEN1S 5

Een patientje met acute osteomyelitis. Patiënte H (RTIT no. 71/2390), 8 jaar, werd opgenomen (collegae van Zaane en Rammeloo, Tilburg) wegens pijnklachten van de linker enkel. Bij onderzoek bleek de linker enkel rood, pijnlijk en gezwollen te zijn. De lichaamstemperatuur bedroeg 37.1° Celcius. De BSE was 67 mm in het eerste uur. Het leucocytenaantal bedroeg 10.400. Patientje werd reeds enkele dagen met antibiotica behandeld. Röntgenonderzoek: aan de distale metaphyse van de linker tibia zijn ophelderingen en periostreactie zichtbaar (figuur 45). Scintifotografie: boven het enkelgewricht is een driehoekige ophoping van activiteit waarneembaar (zie figuur 46, ventrale en zijdelingse opname, en figuur 47, de gezonde zijde ter vergelijking). De diagnose werd gesteld op acute osteomyelitis. Patientje werd behandeld met hoge doses antibiotica en bedrust, waarop de BSE en het leucocytenaantal daalden. Een scintifotogram, na een maand therapie ter controle vervaardigd, toonde nog wel activiteitsophoping, maar duidelijk minder. De röntgenfüto — ter zelfder tijd genomen — toonde vrijwel geen afwijkingen.

Fig. 45. Röntgenonderzoek van het linker onderbeen: periostreactie en ophelderingen aan de distale metaphyse van de linker tibia (zie pijltje).

92

Fig. 46. Scintifotc ^rafie van linker onderbeen en enkel (ventrale en zijdelingse opname): duidelijk verhoogde activiteit boven het enkelgewricht.

Fig. 47. Scintifotogram van rechter onderbeen en enkel ter vergelijking: normale activiteitsverdeling.

93

ZIEKTEGESCHIEDENIS 6

Een patiente met een recidief van osteomyelitis. Patiente v. D (RTIT no. 72/2142), 39 jaar, was in 1964 enige malen geopereerd wegens osteomyelitis (collegae Wijffels en Lobach, Tilburg) van het proximate uiteinde van de linker tibia. Patiente werd thans opgenomen wegens toenemende stekende en kloppende pijnen in het vroeger behandelde gebied. Bij onderzoek was duidelijk een gezwollen en warm gebied aanwezig even onder de knie. De BSE bedroeg 30 mm in het eerste uur. Rontgenonderzoek: sklerotische verdichtingen in de linker tibia (zie figuur 48).

Fig. 48. Rontgenonderzoek van het linker onderbeen; sclerotische verdichtingen.

94

Er is geen duidelijk verschil met de opname van 1964 (zie figuur 49), zodat een recidief niet aangetoond of uitgesloten kan worden. Scintifotogram: duidelijk ophoping van strontium87m in het proximale tibia uiteinde. Mogelijk meer distaal een nieuwe haard. Vrijvel zeker betreft het hier een recidief (zie figuur 50). Patiënte werd conservatief behandeld met hoge doses antibiotica, bedrust en natte omslagen om het onderbeen. Spoedig trad verbetering op en zij kon na 3 weken worden ontslagen De BSE bedroeg toen 13 mm in het eerste uür.

Fig. 49. Röntgenonderzoek van het onderbeen (links) 8 jaar tevoren: hetzelfde beeld als fig. 48.

Fig. 50. Scintifotogram van het linker onderbeen: duidelijk verhoogde activiteit in het proximale gebied (zie pijltje).

95

ZIEKTEGESCHIEDENIS 7

Een patiënt met een oude wervelfractuur. Patiënt Z (RTIT no. 72/869), 23 jaar, militair, had tijdens hardlopen plots pijn gekregen in de nek met uitstraling over de thoraxwand naar voren. Bij onderzoek (collega van Luyk, Tilburg) werden geen uitvalsverschijnselen geconstateerd. Liquorpunctie: geen afwijkingen. Röntgenonderzoek: geringe compressie aan de voorzijde van de vijfde cervicale wervel. Er is enige callusvorming zichtbaar. Waarschijnlijk betreft het hier een oude fractuur (zie figuur 51). Scintifotogram: normale activiteitsverdeling in het gebied van de cervicale wervelkolom. De diagnose luidde: neuralgie bij oude wervelfractuur. De behandeling was expectatief en patiënt had reeds na 5 dagen geen klachten meer. Er deden zich ook geen complicaties voor.

Fig. 51. Röntgenopname van de cervicale wervelkolom. Aan de voorzijde van de vijfde halswervel geringe impressie met callusvorming zichtbaar (zie pijl).

96

ZIEKTEGESCHIEDENIS 8

Een patiënte met een recente wervelfractuur. Patiënte P (RTIT no. 7 1 / 1246), 71 jaar, diabetica, was 14 dagen geleden gevallen en behield sindsdien pijnklachten in de thoracale wervelkolom. Er bestond uitstraling naar voren (collega Schulte, Tilburg). Röntgenonderzoek: inzakking van Th 7, vermoedelijk recent, maar dit is niet met zekerheid vast te stellen (zie figuur 52). Laboratoriumonderzoek ter „screening": geen afwijkingen. Scintifotogram: ophoping van activiteit ter hoogte van Th 7 a 8 (zie figuur 53). Het betrof hier dus een recente wervelfractuur. Patiënte werd behandeld met bedrust en revaliderende oefeningen. Complicaties deden zich niet voor en na 6 weken kon zij klachtenvrij uit de kliniek worden ontslagen.

Fig. 52. Röntgenonderzoek van de thoracale wervelkolom: ingezakte Th 7.

Fig. 53. Scintifotogram van het gebied van de thoracale wervelkolom (dorsale opname, C o " bronnetje op C7): activiteitsverhoging op het niveau Th7 a 8 (zie pijltje).

97

ZIEKTEGESCHIEDENIS 9

Een patiënt met een recente wervelfractuur. Patiënt M (RTIT no. 72/168), 17 jaar. Na bromfietsongeval hevige rugklachten ter hoogte van de 2e en 3e lumbale wervel. Patiënt kon niet meer lopen. Er waren geen neurologische uitvalsverschijnselen. Röntgenonderzoek: storende ovtrprojectie van darminhoud, waarschijnlijk geen afwijkingen (zie figuur 54). Scintifotogram: activiteitsophoping ter plaatse van de derde lumbale wervel. Gezien de voorgeschiedenis moet dit op een fractuur berusten (zie figuur 55). Herhaling van het röntgenonderzoek: thans duidelijk impressiefractuur aan de voorzijde van L3 zichtbaar (zie figuur 56). Patiënt werd behandeld met bedrust en revaliderende oefeningen.

Fig. 54. Röntgenfoto van de lumbale wervelkolom: storende overprojectie van darminhoud, waarschijnlijk geen afwijkingen.

98

Fig. 55. Scintifotogram van hct gebied van de lumbale wervelkolom (dorsale opname, C o " bronnetje op L4): activiteitsverhoging ter plaatse van L3 (zie pijltje).

Fig. 56. Rontgenfoto enkele dagen na het scintifotogram: impressiefractuur aan de voorzijde van L3.

99

ZIEKTEGESCHIEDENIS 10

Een patientje met een onbehandelde fractuur van de tibia. Patientje K (RTIT no. 72/372), 5 jaar. Status na operatieve behandeling wegens ependymoma in cerebro. Thans sinds 3 weken toenemende warme en pijnlijke zwelling van het linker onderbeen. Laboratoriumonderzoek: sterk verhoogde alkalische fosfatase (meer dan 350 E). Omdat gedacht werd aan een neoplastisch proces werd een scintifotogram aangevraagd. Hierop is een activiteitsophoping waarneembaar in het distale derde deel van de tibia (figuur 57). Röntgenonderzoek: oude fractuur met callusvorming; géén tumor (Commissie voor Bottumoren, Leiden) (zie figuur 58). Planigram: idem. Diagnose: onbehandelde fractuur van de linker tibia. Epicrise: in dit geval leverde het scintifotografisch onderzoek geen nieuwe informatie op.

Fig. 57. Scintifotogram van de beide onderbenen (ventrale opname): activiteitsverhoging in het distale deel linker onderbeen (zie pijltje).

Fig. 58. Röntgenfoto van het distale uiteinde linker onderbeen: oude fractuur met callusvorming.

100

ZIEKTEGESCHIEDENIS 11

Een patië it met pseudarthrose van de humerus. Patiënt d.J. (RTIT no. 72/1119), 17 jaar, werd in oktober 1971 operatief behandeld (collegae Mreyen en Peutz, Tilburg) wegens een gecompliceerde fractuur halverwege de schacht van de linker humerus. De fractuur werd gereponeerd en gefixeerd door middel van een compressieplaat. Omdat na 6 maanden twijfel rees omtrent de consolidatie werd een scintifotogram aangevraagd. Halverwege de schacht van de humerus was intensieve activiteitsophoping waarneembaar, die gezien de voorgeschiedenis een pseudarthrose aannemelijk maakte (zie figuur 59). Het röntgenonderzoek toonde duidelijk periostale callusvorming, zonder vervaging van de fractuurspleet (zie figuur 60). De diagnose was te stellen op pseudarthrose. Patiënt werd opnieuw geopereerd. Er bleek slechts fibreuze consolidatie tot stand te zijn gekomen. Met behulp van twee nieuwe compressieplaten en „bone chips" uit de crista iliaca werd de fractuur opnieuw gefixeerd. Epicrise: de intensieve strontium ophoping in het gebied van de fractuur moet toegeschreven worden aan periostale callusvorming en heeft derhalve geen essentiële bijdrage geleverd tot het stellen van de diagnose pseudarthrose.

Fig. 59. Scintifotogram van de linker humerus: activiteitsverhoging halverwege de schacht (zie pijltje).

Fig. 60. Planigram van de schacht van de linker humerus met een fixatieplaat: de fractuurlijn is duidelijk waarneembaar. Er is periostale callusvorming waarneembaar. Pseudarthrose.

101

Z1EKTEGESCH1EDENIS 12

Een patiente met een reusceltumor van de pols. Patiente M (RTIT no. 71/808), 32 jaar, had een pi.jnloze zwelling van de linker pols. De rontgenfoto toonde een grote kysteuze opheldering met destructie voornamelijk in het distale uiteinde van de radius. De compacta was dun maar intact (zie figuur 61) Scintifotogram: zeer intensieve ophoping van Sr87m in het gebied van de pols (zie figuur 62). Patiente werd radiotherapeutisch (collega Hamers, Tilburg) en chirurgisch (collega Karthaus, Breda) behandeld. De histologische diagnose luidde: reusceltumor graad II. Epicrise: zie hoofdstuk 8, pag. 84.

Fig. 61. Rontgenfoto van de linker pols: grote kysteuse opheldering met destructie. De cortex is dun, maar intact.

Fig. 62. Scintifotogram van de beide polsen (dorsale opname): intensieve activiteitsverhoging in het gebied van de linker pols.

102

ZIEKTEGESCHIEDENIS 13

Een patiente met een haemangioom van de wervel (toevalsbevinding). Patiente S (RT1T no. 71/775), 65 jaar, mammacarcinoom links sinds 1967. Sinds vele jaren pijnklachten laag in de rug. Onderzoek: druk- en kloppijn in het gebied van de lumbale wervelkolom. Laboratoriumonderzoek: geen afwijkingen. Omdat gedacht werd aan metastasen werd een scintifotogram vervaardigd. Dit toonde alleen activiteitsverhoging in het gebied van L3 (zie figuur 63). Rdntgenonderzoek: haemangioom van L3 (zie figuur 64).

Fig. 63. Scintifotogram van de lumbale wervelkolom (dorsale opname, C o " bronnetje op L.4): activiteitsverhoging in dit gebied (zie pijltje).

Fig. 64. Rdntgenfoto van de lumbale wervelkolom: haemangioom L3 (zie

PUD-

103

Z1EKTEGESCHIEDENIS 14

Een patiënte met de ziekte van Paget. Patiënte M (RTIT isot. no. 10208), 64 jaar, had pijnklachten in de rechter bekkenhelft. De behandelend internist (collega Terwindt, Tilburg) verzocht om een scintifotografisch onderzoek wegens zeer hoge alkalische fosfatase: 200 E (botfractie). Vraagstelling: Morbus Paget van het bekken? Röntgenonderzoek van het bekken: „geen afwijkingen". Scintifotogram: intensieve activiteitsverhoging in het rechter os ilium (zie figuur 65) Revisie van de röntgenfoto toonde in het desbetreffende gebied inderdaad de grove botstructuur die typisch is voor de ziekte van Paget (zie figuur 66).

Fig. 65. Scintifoiogram van het lumbosacrale overgangsgebied (dorsale opname Co57 bronnetje op L4): intensieve activiteitsverhoging in het re. os ilium (zie pijltjes).

104

Fig. 66. Rontgenfoto van het bekken: grove botstructuur, typisch voor ziekte van Paget, in het rechter os ilium.

105

HOOFDSTUK X.

SAMENVATTING

Strontium87™ wordt - blijkens publicaties in de literatuur - in vele grote klinieken en centra in het buitenland toegepast bij het skeletonderzoek. Dit proefschrift bevat een literatuurstudie over dit isotoop en vermeldt voorts de ervaringen, die werden opgedaan bij het scintifotografisch onderzoek van het skelet, waarbij strontium87"1 aan de patiënten werd toegediend. HOOFDSTUK I bevat een beknopt historisch overzicht over de ontwikkeling van het radio-isotopen onderzoek van het skelet. Omstreeks de vijftiger jaren bleek uit verschillende publicaties, dat de röntgendiagnostiek in vele gevallen te kort schiet bij het onderzoek van tumorprocessen in het skelet. Mede daardoor richtte de aandacht zich op de mogelijkheden van de skeletscanning. Sinds 1959 wordt het langlevende isotoop strontium85 voor dit doel gebruikt. Strontium85 wordt echter, als gevolg van de hoge stralendosis, slechts in beperkte mate toegepast: vrijwel uitsluitend bij volwassen patiënten, die verdacht worden van een maligne botziekte. Sinds de ontwikkeling van de kortlevende botzoekende isotopen strontium87"1 en fluor18 worden ook onderzoekingen van benigne botziekten met behulp van deze nucliden veelvuldig uitgevoerd. De stralenbelasting voor de patiënten is dusdanig gering, dat toediening aan jeugdige patiënten zonder gevaar kan geschieden.

II is gewijd aan het chemische, biologische en fysische gedrag van strontium87"1. Strontium is een sporenelement uit de aardalkalimetalenreeks en chemisch vrijwel identiek aan calcium. Strontium kan calcium daarom vervangen bij de ionenuitwisseling die plaats vindt aan de hydroxyapatietkristallen in het bot. Wanneer osteoblasten worden geactiveerd door laesies - zoals tumorinvasie, ontsteking of trauma - vormen zij osteoid weefsel, dat gemineraliHOOFDSTUK

106

seerd wordt. Tijdens dit mineralisatieproces kan aan patiënten toegediend radioactief strontium ingebouwd worden in de hydroxyapatietkristallen. Door middel van detectieapparatuur is het mogelijk dit te registreren. De ophoping van radioactief strontium is niet specifiek voor de causale laesie, doch is een momentane weergave van de botstofwisseling terplaatse van het ziekteproces. Wanneer genezing of „stabilisatie" is bereikt, is dan ook geen strontiumconcentratie te verwachten. Wanneer strontium87™ aan gezonde volwassenen intraveneus wordt toegediend, blijkt het zich 3 uur na injectie als volgt over het lichaam te hebben verdeeld: - 5 5 % in het skelet; - 5% in de urinewegen; - 40% in de „weke delen", waaronder men extracellulair vocht en plasma verstaat. De „weke delen-activiteit" is een ernstig storende factor bij de vervaardiging van botscans. Uit de bestudering van de fysische eigenschappen van strontium87"11 blijkt dat dit isotoop een fysische halveringstijd heeft van 2,8 uur. Van de straling die strontium87111 uitzendt, is voor metingen in vivo de monoenergetische gammastraling met energie van 388 KeV de belangrijkste. Daar ten aanzien van de grootte van de stralendosis in de literatuur geen volledige eenstemmigheid bestaat, werd door ons een herberekening uitgevoerd. De te schatten Hchaamsdosis van strontium87"1 bedraagt 2,3 millirad per 100 n Ci strontium87™. De te schatten beendosis per 100j.iCi strontium87™ bedraagt 14,8 millirad. Deze uitkomsten zijn voor ons aanleiding geweest de klaarblijkelijk onjuiste berekening van één auteur (MECKELNBURG, 1964) te signaleren. Vergeleken met enige veelvuldig uitgevoerde röntgendiagnostische onderzoeken is de stralenbelasting van strontium871» voor de patiënt relatief gering. De toepassing van dit isotoop voor de diagnostiek van benigne botziekten en de toediening aan kinderen kan daarom zonder verhoogd risico voor de patiënt geschieden. In HOOFDSTUK III wordt de klinische betekenis van het skeletonderzoek met behulp van radioactief strontium behandeld. Het diagnostisch profijt is het grootst bij het onderzoek van gelocaliseerde botziekten. 107

Bij patiënten, bij wie maligne skeletafwijkingen worden vermoed, blijkt het scanningsonderzoek een waardevolle en betrouwbare aanwinst voor de vervroegde diagnosestelling te zijn. Vindt men echter een normale activiteitsverdeling op de scans, dan behoeft dit niet te betekenen dat ook op de röntgenfoto's geen afwijkingen zichbaar zijn. In bepaalde gevallen - zoals o.m. schildkliercarcinoom, prostaatcarcinoom en multipele myelomen - tonen de röntgenfoto's uitgesproken afwijkingen, terwijl de scans geen pathologische activiteitsverhoging weergeven. Uit de talrijke mededelingen in de literatuur over het onderzoeken van patiënten met een benigne botafwijking wordt duidelijk dat de botscan een onmisbaar hulpmiddel is bij de diagnostiek van osteomyelitis en - in bepaalde gevallen - van skelettraumata. In HOOFDSTUK IV wordt de gang van zaken bij het scintifotografisch onderzoek van het skelet behandeld. Daarbij wordt het principe van de op het Radio-Therapeutisch Instituut gebruikte detectieapparatuur - de gammacamera - besproken en melding gemaakt van een aantal artefacten die bij de vervaardiging van de scintifotogrammen kunnen ontstaan en de interpretatie ervan kunnen bemoeilijken. De samenstelling van het eigen patiëntenmateriaal wordt vermeld in HOOFDSTUK V.

De gegevens werden nagegaan van 220 patiënten, die waren onderzocht op een eventueel maligne botlijden en van 69 patiënten, die werden onderzocht op een eventueel benigne botlijden. Aan de hand van anamnese, fysisch onderzoek, laboratoriumgegevens, röntgendiagnostiek en - indien aanwezig - de histologische gegevens wordt in HOOFDSTUK VI getracht een indruk te verkrijgen van de klinische betrouwbaarheid van het scintifotografisch onderzoek met behulp van strontium87"1 bij het opsporen van maligne processen in het skelet. Na bespreking van de „foutpositieve" (2,8%), „foutnegatieve" (3,6%) en „dubieuze" (8,3%) bevindingen blijkt dat men de betrouwbaarheid van dit onderzoek kan schatten op 85%. Welke plaats de scintifotografie van het skelet kan innemen in de diagnostiek van maligne botziekten wordt in HOOFDSTUK VII toegelicht aan de hand van 11 ziektegeschiedenissen. 108

Onze ervaringen blijken geheel overeen te stemmen met die welke vermeld zijn in de literatuur. De ervaringen, opgedaan bij 64 patiënten die werden onderzocht op een eventueel goedaardig botlijden, worden besproken in HOOFDSTUK VIII. Daarbij komt als belangrijkste conclusie naar voren dat de scintifotografie van het skelet in de diagnostiek van benigne gelocaliseerde botziekten een zeer belangrijke plaats inneemt. Aan de hand van 14 ziektegeschiedenissen wordt dit toegelicht in HOOFDSTUK IX.

De botscan speelt bij zowel het uitsluiten als aantonen van osteomyelitis een primaire rol. Ook bij bepaalde traumatische aandoeningen van het skelet — vooral van de wervelkolom - is dit het geval. Bij enkele andere afwijkingen kunnen de bevindingen soms aanleiding zijn de aanvankelijk op andere gronden gestelde diagnose te herzien.

Het lijkt waarschijnlijk dat geschiktere nucliden ten dienste van het skeletonderzoek in de niet al te verre toekomst zullen worden toegepast. Op grond van de literatuurgegevens en onze eigen ervaringen met strontium87"1 is de verwachting zeker gerechtvaardigd, dat het botonderzoek met behulp van radioactieve isotopen een steeds belangrijkere plaats zal gaan innemen in de diagnostiek van gelocaliseerde beenziekten.

109

SUMMARY

Reports in the literature show that strontium87"1 is used in examination of the bones in several large hospitals and centres in other countries. The present thesis includes a study of the literature on this isotope and the results obtained in skeletal scintiphotography in which strontium87"1 was administered to patients are reported. CHAPTER I contains a brief historical review of the development of radioisotope studies of the bones. About the fifties, it was reported in various papers that roentgen diagnosis often fails in the examination of bone tumors. It was also because of this fact that attention was paid to the possibilities of bone scanning. The long-living isotope strontium85 has been used for this purpose since 1959. Because of its high radiation dose however, strontium85 is only used to a limited extent. Its use is virtually confined to adult patients in whom the presence of malignant bone disease is suspected. Since the development of the short-living bone seeking isotopes strontium87"1 and fluorine18, benign bone disease has also been studied using these nuclides. The degree of radiation to which patients are exposed is so small that administration to young patients is perfectly safe.

II is devoted to the chemical, biological and physical characteristics of strontium87"1. Strontium is a trace element of the alkaline earth metal group and chemically it is almost identical wih calcium. Strontium may therefore be substituted for calcium in the ion exchange occurring in the hydroxyapatite crystals in bone. When osteoblasts are activated by lesions such as invading tumours, inflammation or injury, they will produce osteoid tissue which is mineralized. During this process of mineralization radioactive strontium administered to patients may be incorporated in the hydroxyapatite crystals. This can be recorded by detection apparatus. The accumulation of radioactive strontium is not specific for the causative CHAPTER

110

lesion but is a momentary manifestation of bone metabolism at the site of the disease. Therefore a concentration of strontium cannot be anticipated when recovery or "stabilization" has occurred. When strontium87"1 is administered intravenously to normal adults, its distribution over the body within 180 minutes after injection is found to be as follows: — 55 per cent in the bones; —

5 per cent in the urinary tract;

— 40 per cent in the "soft tissues" consisting of extra-cellular fluid and plasma. "Soft-tissue activity" is a factor which seriously interferes with bone scanning. A study of the physical properties of strontium87™ shows that the physical half-life of this isotope is 2.8 hours. Of the radiation emitted by strontium87"1, the mono-energetic gamma rays having an energy of 388 keV are the most important in examinations in vivo. As there is no consensus in the literature regarding the size of the radiation dose it was calculated again by the present author. The estimated body dose of strontium87"1 is 2.3 millirads per 100 jxCi of strontium871". The estimated bone dose per 100 ^iCi of strontium87"1 is 14.8 millirads. These results led the present author to draw attention to the obvious miscalculation by at least one author (MECKELNBURG, 1964). Compared with the effects of radiodiagnostic studies which are done several times, the radiation of strontium87"1 to which the patient is exposed is relatively small. This isotope may therefore be used in the diagnosis of benign bone disease and can be administered to children without increasing the risk to the patient. HI is concerned with the clinical significance of bone scanning using radioactive strontium. The benefit to diagnosis is greatest in examining localized bone disease. Bone scanning is found to be a valuable and reliable aid in establishing a more rapid diagnosis in patients in whom the presence of maligne bone lesions is suspected. When the scans show a normal distribution of activity, however, this does not necessarily mean that changes will also not be perceptible in the Xrays. In particular cases such as carcinoma of the thyroid, carcinoma of the prostate and multiple myeloma, the X-rays will show marked changes CHAPTER

111

whereas the scans do not display any pathological increase in activity. The large number of reports in the literature on stud.es of patients with benign bone changes show that bone scanning is an indispensable aid in the diagnosis of osteomyelitis and, in some cases, of bone injuries. The procedure adopted in bone scintiphotography is described in CHAPTER IV. The principle of the detection apparatus used in the Radio-Therapeutisch Instituut (the gamma camera) is discussed and reference is made to a number of artefacts which may occur on making scintiphotos and interfere with the interpretation of the scans. The composition of personal cases is stated in CHAPTER V. The findings in ?20 patients examined for possible malignant bone disease and sixty-nine patierts examined for possible benign bone disease were studied. In CHAPTER VI, efforts are made to assess the reliability of scintiphotography using strontium871" in detecting malignant bone lesions. This assessment is based on the histories of patients, the results of physical examination, laboratory findings, roentgen diagnosis and histological findings, if available. The "false-positive" (2.8 per cent), "false-negative" (3.6 per cent) and "doubtful" (8.3 per cent) findings are discussed, the results showing that the reliability of this form of scanning may be estimated at 85 per cent. In CHAPTER VII, the role of bone scintiphotography in the diagnosis of malignant bone disease is discussed with reference to eleven case histories. The results obtained by the present author were found to be in complete accordance with those reported in the literature. The experience gained in sixty-four cases examined for possible benign bone disease is discussed in CHAPTER VIII. The most important conclusion to be drawn is that bone scintiphotography is a highly valuable aid in the diagnosis of benign locilized bone disease. This is illustrated in fourteen cose reports in CHAPTER IX. Bone scanning plays a leading role both in ruling out and in the diapnosis of osteomyelitis. This also is the case with certain bone lesions due to injury, particularly of the spinal column. 112

In a number of other lesions, the results may occasionally be a reason for revising a diagnosis based on other findings. More suitable nuclides will probably be used in bone scanning in the near future. The findings reported in the literature as well as personal experience with strontium871" undoubtedly warrant the anticipation that bone scanning using radioacive isotopes will come to play an increasingly important role in the diagnosis of localized bone disease.

113

LITERATUUR

B. HÖFER, R. und WILLVONSEDÊR, R.: Klinische Erfahrungen mit dem szintigraphischen Nachweis von Knochenmetastasen bei Prostatakarzinom. Urol. int. (Basel), 25, 288, 1970. ABRAMS, H. L., SPIRO, R. and GOLDSTEIN, N.: Metastases in carcinoma. Analysis of 1000 autopsied cases. Cancer (Philad.), 3, 74, 1950. ALLEN, J. F. and PINAJIAN, J. J.: A Sr87m Generator for medical applications. Int. J. appl. Radiat., 16, 319, 1965. ABERLE,

A. L. and SPROUL, E. E.: Correlation of radiographic and autopsy findings in suspected metastases in the spine. Bull. N.Y. Acad. Med. 31, 146, 1955. BARNES, D. W. H., BISHOP, M., HARRISON, G. E. and SUTTON, A.: Comparison of the plasma concentration and urinary excretion of strontium and calcium in man. Int. J. Radiat. Biol., 3, 637, 1961. BACHMAN,

BASSE-CATHALINAT, B., BLANUQET, P.,

COLLIGNON, G.

and

MIRANDE-IRIBERRY.

J.:

Bone scintigraphy with 47 Sc and the scintilation camera. J. nucl. Med., 9, 436, 1968. BAUER, G. C. H. and WENDEBERG, B.: External counting of Ca47 and Srss in studies of localised skeletal lesions in man. J. Bone Jt Surg., 41B 558, 1959. BAUER, G. C. H. and SCOCCIANTI, P.: Uptake of Sr^s in non-malignant vertebral

lesions in man. Acta orthop. scand., 31, 90, 1961. G. C. H.: Isotopes of calcium and strontium for studies of bone metabolism in man. In: Radioactive Pharmaceuticals, Proceedings of a symposium held at the Oak Ridge Institute of Nuclear Studies, November 1965. U.S. Atomic Energy Commission, Oak Ridge, Tennessee, 1966. p. 593. BAUER, G. C. H.: Clinical use of radioactive isotopes in orthopedics. Cornell Vet., 58, supp.. Jan 1968. BAUER, G. C. K.: The use of radionuclides in orthopaedics. Part IV: Radionuclide scintimetry of the skeleton. J. Bone Jt Surg., 50A, 1681, 1968. BEEKMAN, Z. M.: Genetically significant dose from diagnostic roentenology. Proefschrift Leiden, :962. p. 83. BAUER,

F. L., TORRES, J. F. and PETERSON, R. E.: Whole-body-survey scintiscanning for bone metastases. J. nucl. Med., 9, 303, 1968.

BENOIT,

R. S.: Abnormal brain scan in eosinophilic granuloma of the skull. J. nucl. Med., 11, 89, 1970.

BENUA.

W.: Röntgenologische und szintigraphische Befunde am alternden Skelett. Praxis, 56, 1243, 1967.

BESSLER,

W. und CELIK, M.: Die Kalziumtherapie beim Morbus Scheuermann. Szintigraphische Untersuchungen mit Sr^m. Atompraxis, Heft 11/12, 1968.

BESSLER,

W. T.: Skeletal scintigraphy as an aid in practica! roentgenographic diagnosis. Amer. J. Roentgenol., 102, 899, 1968.

BESSLER,

115

W.: Veränderter Mineralgehalt des Knochens im Röntgenbild und Szintigramm. Radiologe, 9, 154, 1969. BESSLER, W.: Bedeutung szintigraphischer Untersuchungen für die Beurteilung von Folgezuständen nach Frakturen und Knochenoperationen. Radiol. clin. biol., 40, 371, 1971. BLAU, M., LAOR, Y. and BENDER, M. A.: Clinical experience with Fis and Sr"m for bone scanning. J. nucl. Med., 4, 193, 1963. BLAU, M., LAOR, Y. and BENDER, M. A.: Isotope scanning with F^ for the early detection of bone tumours. In: Medical Radioisotope scintigraphy, Vol. II, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1969, p. 341. BLAU, M., GANATRA, R. and BENDER, M. A.: Fis-Fluoride for bone imaging. Semin. Nucl. Med., 2, 31, 1972. BRIGGS, R. C. and WEGNER, G. P.: Osseous metaplasia in soft tissue. Demonstration of metastasis by Srss scintiscanning. J. Amer. med. Ass., 195, 1061, 1966. BRIGGS, R. C , WILSON, E. B. and SORENSON, J. A.: Combined emission-transmission scanning of the skeleton. Radiology, 90, 348, 1968. CEDERQUIST, E.: Clinical application of whole body counting of Sr^s and C a " in patients with and without widespread malignant skeletal disease. Proefschrift, Lund, 1964. CHARKES, N. D. and SKLAROFF, D. M.: Early diagnosis of metastatic bone cancer by photoscanning with strontiumss. J. nucl. Med., J, 168, 1964. CHARKES, N. D., SKLAROFF, D. M. and BIERLY, J.: Detection of metastatic cancer to bone by scintiscanning with strontium*"*". Amer. J. Roentgenol., 91, 1121, 1964. CHARKES, N. D. and SKLAROFF, D. M.: The radioactive strontium photoscan as a diagnostic aid in primary and metastatic cancer in bone. Radiol. Clin. N. Amer., 3, 499, 1965. CHARKES, N. D. and SKLAROFF, D. M.: Detection of occult metastases to bone by photoscanning with radioisotopes of strontium. In: Progress in clinical cancer. Vol. I. Ed. I. Ariel. Grune & Stratton, New York, 1965. p. 235. CHARKES, N. D., SKLAROFF, D. M. and YOUNG, I.: A critical analysis of strontium bone scanning for detection of metastatic cancer. Amer. J. Roentgenol., 96, 647, 1966. CHARKES, N. D., YOUNG, I. and SKLAROFF, D. M.: The pathologic basis of the strontium bone scan. Studies following administration of strontium chloride Sr»5 and strontium nitrate Srss. J. Amer. med. Ass., 206, 2482, 1968. CHARKES, N. D. and DURANT, J. Sequential strontium bone scans in multiple myeloma. J nucl. Med., 9, 308, 1968. 85 CHARKES, N. D.: Some differences between bone scans made with Sr«?»« and Sr . J. nucl. Med., 10, 491, 1969. CHARKES, N. D., DURANT, J. and HARRY, W.: Sequential Sr87m bone scans in multiple myeloma. In: Proceedings of the 1st international symposium on nuclear medicine, Carlsbad 1969. Charles University, Prague 1970, p. 99. CHARKES, N. D.: Bone scanning: principles, technique and interpretation. Radiol. Clin. N. Amer., 8, 259, 1970. CHARKES, N. D.: Author replies to C.S.B. Galasko: False positives and negatives with Sr87m. j . nucl. Med., 12,143, 1971. CHAUDHURI, T. K.: Sequential lung, liver and bone scans with 87mSr. J. nucl. Med., 12, 423, 1971. BESSLER,

116

T. K., CHAUDHURI, T. K., SCHAPIRO, R. L. and CHRISTIE, J. H.: Positive Sr87m bone scan in a case of hypertrophic pulmonary osteoarthropathy. J. nucl. Med., 13,120, 1972.

CHAUDHÜRI,

COREY, K. R., KENNY, P., GREENBERG, E., PAZIANOS, A., PEARSON, O. H. and LAUGHLIN,

J. S.: The use óf Calcium« in diagnostic studies of patients with bone lesions. Amer. J. Roentgenol., 85, 955, 1961. COSTE, F., LAYNI, F., GUERIN. M. T. et GUERIN, R. A.: Fixation osseuse du stron'um

et du gallium. Applications cliniques. Rev. Rhum., 26, 733, 1959. P., MIZROAH, D., ITELSON, I. and KAUFMAN, R.: Bone scanning for early detection of metastases. Harefuah, 79, 291, 1970.

CZERNIAK,

J. C. and NILSSON, B. E. R.: Uptake of Sr^s in osteoarthrosis of the spine in man. Acta radiol. Diagn., 8, 321, 1969. DE NARDO, G. L., HORNER, R. W. and LEACH, P. J.: Radioisotope skeletal survey. J. nucl. Med., 7, 351, 1966. DE NARDO, G. L., JACOBSON, S. J. and RAVENTOS, A.: Srss bone scan in neoplastic disease. Semin. Nucl. Med., 2, 18,1972. DESGREZ, H., GUERIN, R. A. et GUERIN, M. T.: Intérêt diagnostique et thérapeutique des radio-isotopes dans les tumeurs osseuses. J. Radiol. Electrol., 39, 285, 1958. DIHLMANN, W., KLEMM, C , STOCKBERG, H. und BVELTMANN, F. ƒ.. Sakroiliakale Sr85-Profilographie bei der ankylosierenden Spondylitis. Fortschr. Röntgenstr., 115, 42, 1971. DRONKERS, D. J.: Het opsporen van tumormetastasen in het skelet met behulp van strontium««. Proefschrift, Utrecht. 1966. DU BRIDGE, L. A. and MARSHALL, J.: A radioactive isomer of Sr87. Phys. Rev., 56, 706, 1939. DE FIORE,

M.: Scintillation scanning of bone tumours and metastases by the use of s. Radiobiol. Radiother. (Berl.), 6,119,1965.

ERJAVEC,

W. H., MCILRAITH, J. D. and KING, E. R.: Photoscanning of bone lesions utilizing strontium»*. Radiology, 77, 635, 1961. FLIPSE, R. C , GILSON, A. J. and HALL, M. F.: Sequential studies of vertebral trauma employing strontiums5. J. nucl. Med., 7, 351, 1966. FOURMAN, P. and ROYER, P.: Calcium metabolism and the bone. 2nd. ed. Blackwell Scientific Publications Ltd., Oxford 1968. p. 163-166, 233. FLEMING,

FUJITA, M., YABE, A., UENO, K., OSHINO, M. and OKUYAMA, N.: The behavior of

strontiumss in a normal man following a single ingestion - absorption and excretion. Hlth Phys., 9, 407, 1963. GALASKO, C. S. B., WESTERMAN, B., L I , J., SELLWOOD, R. A. and BURN, J. I.: Use of

the gamma camera for early detection of osseous metastases from mammary cancer. Brit. J. Surg., 55, 613, 1968. GALASKO, C. S. B.: Axial skeletal scintigraphy in cancer of the breast. In: Medical radioisotope scintigraphy, Vol. II, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1969, p. 365. GALASKO, C. S. B.: Letter to N. D. Charkes: False positives and negatives with 87mSr J. nucl. Med., 12,142,1971.

117

C. S. B. and BURN, J. I.: Hypercalcaemia in patients with advanced mammary cancer. Brit. med. J., ///, 573, 1971. GIESSEN, P. H. VAN DER en RUYS, J. H. J.: Letter to the editor. Dosimetry of 87mSr. J. nucl. Med., 13, 705, 1972. GOODWIN, D. and DONABEDIAN, R.: Localization in the lung and liver of fatty acid salts labeled with shortlived radionuclides. J. nucl. Med., 7, 381, 1966. GREBE, S. F., SCHIRMER, H., BOSNAR, M. und KRAUS, J.: Die Sr87m-Szintigraphie bei Frakturen. In: Referate iiber die 50. Tagung der Deutschen Rontgengesellsihafl, Stuttgart 1969. Hrsg. R. G. Launer. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1970. GREBE, S. F. und ECKE-GIESZEN, H.: Bedeutung szintigraphischer Untersuchungen bei Frakturen. Langenbecks Arch. klin. Chir., 327, 141, 1970. GREENBERG, E. J., ROTHSCHILD. E. O., DE PALO, A. and LAUGHLIN, J. S.: Bone scanning for metastatic cancer with radioactive isotopes. Med. Clin. N. Amer., 50, 701, 1966. GUERIN, R. A. et GUERIN, M. T.: Interet diagnostique du strontium^. In: Radioaktive Isotope in Klinik und Forschung, Band IV. Vortrage am Gasteiner Internationalen Symposium 1960. Hrsg. K. Fellinger und R. Hofer. Urban & Schwarzenberg, MUnchen, 1960. p. 61. GUERIN, R. A. et GUERIN, M. T.: Les isotopes radioactifs emetteurs gamma en pathologie osseuse (Ga^a, Ga«?, Srss, Ca«). IVth International conference on medical electronics, New York, 1961. GUERIN, R. A. et GUERIN, M. T.: Scintigrammes et scintigraphies osseux. Presse med., 76, 449, 1968. GUERIN, R. A.: Scintigraphies osseuses. Rev. Rhum., 38, 445, 1971. GYNNING, I., LANGELAND, P., LINDBERG, S. and WALDESKOG, B.: Localization with Sr*s of spinal metastases in mammary cancer and changes in uptake after hormone and roentgen therapy. A preliminary report. Acta radiol. (Stockh.), 55, 119, 1961. GALASKO,

R.: Radioactive materials for scanning. Brit. J. Radiol., 38, 318, 1965. M., GREENE, M. W., BISHOP, W. N. and RICHARDS, P.: Production of and a Sr87m generator. Int. J. appl. Radiat., 17, 9, 1966. HOENCAMP, B.: Serie-scintifotografie van het hoofd en het halsgebied met behulp van de gammacamera. Ned. T. Geneesk., 115, 457, 1971. HOR, G., FREY, K. W., KEYL, W. und HERTEL, E.: Vergleich von Szintigraphie und Rontgendiagnostik bei Osteomyelitis. Fortschr. Rontgenstr., 110, 708, 1969. HYMAN, G. A.: A comparison of bone-marrow aspiration and skeletal roentgenograms in the diagnosis of metastatic carcinoma. Cancer (Philad.), 8, 576, 1955. HERBERT, HILLMAN,

I.C.R.P. (International Commission on Radiological Protection): Protection of the patient in radionuclide investigations. Publication nr. 17. 1st ed. Pergamon Press, Oxford. 1971.

JASINSKI, W.

K.,

MAUNOWSKA, J.,

MACKIEWICZ, H., SIWICKI, H. and LUKAWSKA, K.:

strontium87m scanning of pelvic bones. Nucl.-Med. (Stuttg.), 7, 28,1968. JOHNS, H. E. and CUNNINGHAM, J. R.: The physics of radiology. 3rd ed. Charles C. Thomas, Springfield, 1969, p. 570.

118

J., BEK, V., JANKO, L., BABICKY, A. und VYHNANEK, L.: Diagnostik und Kontrollmöglichkeiten mit Sr58 bei Skelettmetastasen des Mammakarzinoms. Strahlentherapie, 136, 289, 1968.

KOLAR,

KOSTAMIS, P., CONSTANTINIDES, C , PAPAVASILIOU, C, BINOPOULOS. D., SFONTOURIS, J. and MALAMOS, B.: Early detection of bone lesions by photoscanning with radio-

active strontium«"!. \n: Medical radioisotope scintigraphy, Vol. II, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1969. p. 349. KSHIRSAGAR. S. G., LLOYD, E. and VAUGHAN, J.: Discrimination between strontium and calcium in bone and the transfer from blood to bone in the rabbit. Brit. J. Radiol., 39, 131, 1966.

LEJEUNE, E., BOUVIER, M., LAHNECHE, B., RUITTON, P., QUENEAU, P. et THOMAS, J. D.:

Apport du strontium8?") au diagnostic des osteonecroses aseptiques epiphysaires. Cah. méd. Lyon, 47, 26, 1971. LOKEN, M. K. and MACGIBBON, J. D.: The use of strontium«™ for bone scanning. I. nucl. Med., 8, 273, 1967.

MCCREADY, V. R., COTTRALL, M. F., FIELD, E. O., FRENCH, R. J. and TROTT, N.

G.:

The detection of metastases in the skeleton using radioactive isotopes. Brit. J. Radiol., 39, 791, 1966. MCCREADY, V. R., FRENCH, R. J. and GWYTHER, M. W.: The use of short lived isotopes in bone scanning. Nucl.-Med. (Stuttg.), Suppl. 6, 407, 1967. MCCREADY, V. R.: Clinical radioisotope scanning. Brit. J. Radiol., 40, 401, 1967. MAYNARD, C. D.: Radioisotopes in clinical medicine. N. C. med. J., 28, 523, 1967. MECKELNBURG, R. L.: Clinical value of generator produced 87mstrontium. J. nucl. Med., 5, 929, 1964. MILCH, R. A. and CHANGUS, G. W.: Response of bone to tumor invasion. Cancer, (Philad.), 9, 340, 1956. MORRISON, R. T., PETERSON, R. E. and BENOIT, F.: Bone scanning with strontium«» and strontium«™, j . nucl. Med., 8, 392, 1967. MOUROU, M. Y.: Contribution ä Pétude de l'utilisation du strontium«"« en scintigraphie osseuse. These, Marseille, 1969. MUHEIM, G. and CRUTCHLOW, W. P.: F»8 and Sr«3 scintimetry in the study of primary arthropathies. Brit. J. Radiol., 44, 290, 1971. MYERS, W. G.: Radiostrontium87m. j . nucl. Med., /, 125, 1960. MYERS, W. G. and OLEJAR, M.: Radiostrontium«m in studies of healing bone fracture. J. nucl. Med., 4, 202, 1963. MYERS, W. G. and HUNTER, jr., W. W.: Carbon« in bone and lung scanning. In: Medical radioisotope scintigraphy, vol. II, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1969. p. 43. MYERS, W. G.: Radiostrontiumssm. J. nucl. Med., 11, 637, 1970.

W. F. and NEUMAN, M. W.: The nature of the mineral phase of bone. Chem. Rev., 55, 1, 1953. NILSSON, A. and ULLBERG, S.: II. Uptake and retention of strontium»» in strontium«»induced osteosarcomas. Acta radiol. (Stockh.), 55, 168, 1962. NEUMAN,

119

R. E. and PINALS, R. S.: Bone scanning in regional migratory osteoporosis. Case report. Radiology, 97, 579, 1970. O'MARA, R. E., BRETTNER, A., DANIGELIS, J. A. and GOULD, L. V.: F»s Uptake within met astatic osteosarcoma of the liver. A case report. Radiology, 100, 113, 1971. O'MARA, R. E. and SUBRAMANJAN, G.: Experimental agents for skeletal imaging. Semin. Nucl. Med., 2, 38, 1972. O'MARA.

V., WILLIAMS, M., HILL, D., FROST, P. and L . P R . M , A.: Strontium"" scanning of suspected bone disease. Brit. med. J., /, 19, 1969. PATTON, D. D.: Elimination of soft tissue from Sr«7m bone scans by dual-isotope subtraction. J. nucl. Med., 77, 348, 1969. PENFIL, R. L. and BROWN, M. L.. Genetically significant dose to the United States population from diagnostic medical roentgenology, 1964. Radiology, 90, 209, 1968. PARSONS,

J. L.: Use of diagnostic nuclear medicine procedures in breast cancer. Cancer (Philad.), 28, 1695, 1971.

QUINN,

N. S. and RIVELIS, M.: Strontium85 scintimetry in ankylosing spondylitis. J. Amer. med. Ass., 222, 553, 1972. RONCARI, G., BAGLIANI, G. e BERGONZI, M.: La scintigrafia con radiostronzio nello studio delle neoplasie metastatiche dello scheletro. Radiol. med. (Torino), 55, 943, 1969. Roo, M. J. K. DE, KESTELIJN, P. and MULIER, J. C : A critical study of the contribution of bone scintigraphy to diagnosis in orthopedic conditions. Acta orthop. belg., 35, All, 1969. Roo, M. J. K. DE and KtsitLUN, P.: A critical study of the contribution of bone scintigraphy to the diagnose in orthopaedic conditions. J. beige Radiol., 52, 220, 1969. ROSENTHALL, L.: Radionuclide visualization of the placenta with the gamma-ray scintillation camera. Canad. med. Ass. J., 97, 212, 1967. ROSENTHALL, L.: Radionuclide imaging of the uterus with special reference to pregnancy. Radiology, 90, 750, 1968. RANAWAT,

L. D.: Lung scanning with Srsfm in metastalic osteosarcoma. Amer. J. Roentgenol., 104, 766, 1968. SAMUELS, L. D.: Sr87m scans in children with extra-osseous pathology. Amer. J. Roentgenol., 109, 813, 1970. SAMUELS, L. D.: Detection and localization of extraskeletal malignant neoplasms of children with strontium^m. Amer. J. Roentgenol., 775, 777, 1972. SAMUELS, L. D.: Skeletal scintigraphy in children. Semin. Nucl. Med., 3, 89,1973. SANGUINETI, M. e DURAND, D.: L'utilizzazione dello stronzioSTm nella diagnostica scintigrafica dello scheletro. Radiol. med. (Torino), 55, 959, 1969. SCHALL, G. L., ZEIGER, L., PRIMACK, A. and DE LELLIS, R.: Uptake of ^Sr by an osteosarcoma metastatic to lung. J. nucl. Med., 12,131, 1971. SAMUELS,

120

SCHEER, K. E., HARBST, H., KAMPMANN, H., ZUM WINKEL, K., MAIER-BORST, W., LORENZ, W. J. and BILANIUK, L.: Bone scintigraphy with Fis and Sr«m. in: Medical

radioisotope scintigraphy, vol. II, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1969. p. 325. SCOPINARO, G., DAMIANI, S. e SANGUINETI, M.: Considerazioni sulla positivizzasione scintigrafica nel morbo di Paget. Minerva radio)., 15, 1, 1970. SKLAROFF, D. M., CHARKES, N. D. and GERSHON-COHEN, J.: Detection of occult bone metastases by photoscanning with radiostrontium. J. nucl. Med., 5, 345, 1964. SKLAROFF, D. M. and CHARKES, N. D.: The detection of bone metastases by photoscanning with radioactive strontium. In. Quinn, III, J. L., ed.: Scintillation scanning in clinical medicine. W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1964. p. 69. SKLAROFF, D. M. and CHARKES, N. D.: Bone metastases from breast cancer at the time of radical mastectomy. Surg. Gynec. Obstet., 127, 763,1968. SMITH, E. M., MCAFEE, J. G., MOZLEY, J. M. and SMOAK, W. M.: Absorbed-dose estimate for radiopharmaceuticals used for bone scanning. J. nucl. Med., 9, 348, 1968. SNYDER, W. S., FISHER Jr.,

H. L., FORD, M. R. and

WARNER, G. G.:

Estimates of

absorbed fractions for monoenergetic photon sources uniformly distributed in various organs of a heterogeneous phantom. J. nucl. Med., MIRD supp. 3, 10, 7, 1969. SPENCER, R.: Clinical considerations in scanning. Brit. J. Radiol., 38, 318, 1965. SPENCER, R., HERBERT, R., RISH, M. W. and LITTLE, W. A.: Bone scanning with Srss, Sr"m and F'N. Physical and radiopharmaceutical considerations and clinical experience in 50 cases. Brit. J. Radiol., 40, 641, 1967. A. W., and 120, 871, 1960.

SUNYAR,

GOLDHABER,

M.: K-electron capture branch of Sr87m. Phys. Rev.,

M. M.: Cyclotron produced short-lived radioactive isotopes. Amer. J. Roentgenol., 96, 737, 1966. Tow, D. E. and WAGNER, Jr., H. N.: Scanning for tumors of brain and bone. Comparison of Sodium pertechnetate Tc»»m and ionic strontium87m. J. Amer. med. Ass. 199, 610, 1967. Tow, D. E.: Differentiation of brain and bone tumors with combined radionuclide technique. Semin. Nucl. Med., 1, 85, 1971. TER-POGOSSJAN,

TREADWELL, A. DE G., LOW-BEER, B. V. A., FRIEDELL, H. L., and LAWRENCE, J.

H.:

Metabolic studies on neoplasm of bone with the aid of radioactive strontium. Amer. J. med. Sei., 204, 521, 1942.

VAZQUEZ RODRIGUEZ, J. J. BARREIRO TELLA, P., MARTIN HERRERA, L. y PASCUAL MAR-

COS, S.: Paraplejias por mieioma. Med. clin. (Barcelona), 52, 109, 1969. J., Roux, G., AMALRIC, R. et SPITALIER, J. M.: Radio-strontium et métastase» osseuses. Premières impressions cliniques. J. Radiol. Electro!., 50, 918, 1969.

VIGNE,

Jr., H. N.: Radioactive Pharmaceuticals. J. nucl. Med., 5, 720, 1964. Jr. H. N.: Radioactive Pharmaceuticals. Excerpta med. (Amst.), Sect. XXIII, 2, 651, Abstract 2488, 1965.

WAGNER, WAGNER,

121

Jr., H. N. and EMMONS, H.: Characteristics of an ideal radiopharmaceutical. In: Radioactive Pharmaceuticals, Proceedings of a symposium held at the Oak Rid^e Institute of Nuclear Studies, november 1965. U.S. Atomic Energy Commission, Oak Ridge, Tennessee, 1966. p. 1. WAGNER, Jr., H. N., Tow, D. E., MILCH, R. A. and NORTH, W. A. Metaphyseal and epiphyseal accretion of strontium^m as an indicator of growth. J. clin. Invest., 45, 1083, 1966. WAGNER, Jr., H. N., Tow. D. E., MILCH, R. A. and NORTH, W. A.: Accumulation of strontium"™ as a measure of skeletal growth. J. nucl. Med., 7, 362, 1966. WAGNER,

WEBER, D. A., GREENBERG, E. J., DIMICH, A., KENNY, P. J., ROTSCHILD, E. O., MYERS, W. P. L. and LAUGHLIN, J. S.: Kinetics of radionuclides used for bone studies.

J. nucl. Med., 10, 8, 1969. J.: Beenmergdosis tengevolge van de rontgendiagnostiek. Proefschrift, Leiden, 1964. WOODBURY, D. H. and BEIERWALTES, W. H.: Fluorine^ uptake and localization in soft tissue deposits of osteogenic sarcoma in rat and man. J. nucl. Med., 8, 646, 1967. WEBER,

122

CURRICULUM VITAE

Na het basis onderwijs ontving de promovendus middelbaar onderwijs op het Bisschoppelijk College te Sittard van 1947 - 1953. Na het behalen van het einddiploma Gymnasium /? volgde inschrijving aan de Rijksuniversiteit te Utrecht, faculteit der Geneeskunde. Het doctoraal exam en werd afgelegd in april 1960 en het artsdiploma behaald in juni 1962. Na het verrichten van enkele waarnemingen in de algemene praktijk vestigde de promovendus zich in december 1962 als huisarts te Tilburg totmedio 1969. Van 1 juli 1969 tot 1 juli 1973 werd hij opgeleid tot rontgenoloog op de Rontgenafdeling van het Sint Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg (opleider destijds Dr C. B. A. J. Puijlaert, thans Dr C. van der Tas). Sinds 1 juli 1973 maakt de promovendus deel uit van de wetenschappelijke staf van de afdeling Rontgendiagnostiek van het Academisch Ziekenhuis te Utrecht.

123