ZÁKLADNÍ TOXIKOLOGICKÉ POJMY

ZÁKLADNÍ TOXIKOLOGICKÉ POJMY TOXICITA - to, co je látka schopna v organisku vyvolat, schopnost vyvolat toxický účinek. Je to relativní vlastnost (závislost na dávce, na druhu organismu, podmínkách a mechanismu působení látky). TOXICKÝ ÚČINEK - výsledek interakce xenobiotika a organismu, která organismu škodí v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu, organismus (nebo jeho potomstvo) pozměňuje nebo ničí. INTOXIKACE - vstup xenobiotika do organismu

TOXICKÉ ÚČINKY OVLIVNĚNÍ TOXICKÉHO ÚČINKU: 1. Xenobiotikum - závisí na absolutní a prostorové struktuře (např. každý optický izomer může mít jiný účinekthalidomid- jedna z forem je silně teratogenní) - fyzikálně-chemické vlastnosti (inhalační toxicita železo vs. Ether; PVC vs glyceroltransdermálně) 2. biologický systém - biologický druh- kozy jsou indiferentní vůči nikotinu- mohou spásat tabák, botulotoxin nefunguje na želvách. - Zděděné dispozice- indiáni snadno podléhali alkoholu na rozdíl od evropských námořníku, evropané ho odbourávají snadněji- tradice pití alkoholu v Evropě. - Zdravotní stav daného jedince- muž v plné síle snáší alkohol lépe než dítě. 3. Expozice - jak dlouho a jaké dávce byl organismus vystaven, kovová rtuť vysoce toxická v parách, ale klidně ji můžeme popíjet. 4. Další okolnosti - další xenobiotika- jiné transformační dráhy po požití určitých léků - počasí- po dešti se dýchá lépe atd.

TYPY TOXICKÝCH ÚČINKŮ: a) specifické - zásah do biochemického děje (obsazení receptoru-např pro acetylcholin-zabránění přenosu nervového vzruchu, monofluoroctová kyselina- jeden flor je velmi podomný vodíku- vstoupí do citrátového cyklu- zrušení energie v buňce), jsou mnohem nebezpečnější než nespecifické účinky. Je potřeba jen velmi nízkých dávek, účinky reverzibilní (alkohol) i ireverzibilní (mutagenita, smrt organismu).

1

-

b) nespecifické - vzájemné obecné chemické působení xenobiotika a organismu (narkotický účinek- inhalační narkóza-látka rozpustná v tucích- neurony obaleny lipofilním pouzdrem- pouzdro nabyde a uškrtí axon- nemůže přenášet látku proto není cítit bolest, poleptání) LD50- smrtná dávka- způsobí smrt 50% členů exponované skupiny botulotoxin- produkt bakterie clostridium botulotoxinum za nepřístupu vzduchu. Dioxin- syntetický jed, při nedokonalém spalování polychlorovaných derivátů.

ÚČINEK PODLE MÍSTA PŮSOBENÍ 1. Orgánová toxicita PULMOTOXICITA - azbest (několik modifikací, jedna z nich silně karcinogenní), chlor, fosgen HEPATOTOXICITA - ethanol, sloučeniny berylia, halogenované uhlovodíky (nejsou běžně součástí přírodních látek, organismus se bude snažit látky zbavit, ale obdrží radikály ničící buňky) NEFROTOXICITA - vylučování jedů, chloroform, chlorid rtuťnatý DERMATOTOXICITA - stříbrné sloučeniny- v kůži se vyredukovávají na kovové stříbro- člověk černá, změna je ireverzibilní NEUROTOXICITA - počkození CNS, olovo, rtuť, oraganofosfáty, periferní nervstvo- akrylamid) 2. Funkční toxicita - imunotoxický účinek - alergizující účinek - karcinogenita, mutagenita a teratogenita (reprodukční toxocita).

-

3. Nespecifický celkový účinek - narkotický, kumulace látek v organismu (ionty olova a stroncia se ukládají do kostí- organismus je neumí vyloučit, ukládání do tukové tkáně.) jednotlivé účinky se mohou navzájem překrývat

ČASOVÝ PRŮBĚH TOXICKÉHO ÚČINKU a) akutní účinek - po jendom setkání s chem. Látkou, projeví se okamžitě nebo po velmi krátké době, obvykle má velmi vážné následky až smrt, pokud se zregeneruje tak se poměrně nic neděje b) chronický účinek - po dlouhou dobu velmi nízké dávky, měsíce až roky- kouření (rakovina je chronický účinek), zcela olišné projevy od akutního účinku. c) Pozdní (vzdálený účinek) - jednou nebo po jistou dobu se s látkou setkáme, následuje dlouhý výpadek a najednou po nějaké době (doba latence) se projeví nějaké účinky. Obvykle mutagenita, kancerogenita a teratogenita.) 2

-

ethylnitrosamin - spálený chleba, uzeniny na grilu.

-

vystavení organismu působení xenobiotika Časový rozměr - jak často a v jakých časových intervalech se org.s látkou setkal - akutní epozice - chronická - přetržitá (intermitentní)- přerušovaná expozice - průměrná- když to nelze jinak spočítat Dávkový rozměr - dávka podaná do organismu: mg, mg.kg-1, mol.kg-1. - pokud je otrávená třeba voda mg.m-3, mol .m-3 Opakované dávky - záleží na opakování a rychlosti odbourávání. Expozice podle vstupu do organismu: a) inhalační - poměrně častá, po celou dobu života, krev v plicích je v přímém kontaktu s prostředím b) Orální- zažívacím traktem. c) Transdermální/ subkutánní d) intravenózní Monitorování expozice - jaké dávce byl organismus vystaven 1. monitorování vnějšího prostředí 2. biologické expoziční testy- měření koncentrace v plazmě, moči...., indikátor dávky 3. sledování účinku- indikátor účinku, odezva organismu, poškození- odhad jaké dávce a po jak dlouhou dobu byl organismus látce vystaven.

EXPOZICE:

-

-

ZÁVISLOST VELIKOSTI ÚČINKU NA DÁVCE: -

vystavení jedince chemické látkce- biologická odezva/toxický účinek. Rozptyl výsledků- pokusy mají různé výsledky, biologická variabilita (statistické zpracování dat), interindividuální rozdíly (odolnost vůči alkoholu- záleží na tom jak často mu studenti holdují) dva typy závislosti účinku na dávce: a) individuální (gradující) - popis v jednom organismu, podávám větší a větší dávku jednomu jedinci

-

-

b) skupinová (kvantová) - závislost účinku na dávce- distribuce stejných odpovědí na dávku v populaci organismů. Bezprahový účinek- jedna jediná molekula může vyvolat karcinogenní bujení prahový účinek- alkohol. Výjimky: esenciální látky (vitamíny a stopové prvky- oblast homeostáze- oblast nejnižší a nejvyšší koncentrace, kterou organismus potřebuje- nesmíme je organismu odpírat), látky organicmu cizí- v malých dávkách organizmu prospívají, stimulujího = hormese- nizoučkou dávkou xenobiotika vyvoláme kladnou odezvu (alkohol, tetraethylolovo). skupinový/kvantový vztah mezi dávkou a odpovědí: - čím více jedinců, tím více klesá statistická chyba. Sledujeme procenta jedinců, kteří vykáží daný účinek. Klasická toxikologie- hlavní účinek smrt. - Morfin podávaný myším- nastane Staubův fenomén (ochrnutí zádových svalů- zvedne se ocásek nahoru. Proložení sigmoidou (po zderivování dostaneme Gaussovu křivku- u řady biologických jevů). 3

-

-

Hodnota efektivní dávky pro 50% jedinců (ED50)- při této dávce reaguje právě 50% jedinců ze souboru. Je zde nejmenší statistická chyba- nejmenší rozptyl výsledků, proto se nepoužívá ED1OO. TD50- toxická dávka- vykazuje se toxický účinek. NOEL- no observadble effekt level - taková dávka, při níž není statisticky dokazovatelná odpověď skupiny. LOEL- nemusí být ještě toxický. NOAEL- nepozorován žádný nežádoucí efekt. Terapeutická šíře pro léčiva: řada látek musí mít účinnou koncentraci, ale nesmím přesáhnout určitou koncentraci. Nastane léčebný účinek, ale nenastane toxický účinek, mezitím se můžou pohybovat. Porovnávání toxicity různých látek: ekvikoncentrační a ekvipotenciální (kolik potřebuju na usmrcení 50% jedinců).

TOXIKOKINETIKA -

zjišťuje, jak organizmus působí na xenobiotika, od prvního setkání až po zbavení se ho 1. vstup - orálně - inhalačně - intravenozně - transdermální - rektálně 2. distribuce - xenobiotikum musí dosáhnout trasportního media – krev, nejrychlejší je intravenozní aplikace - rychlá je i inhalace, krev v plicích je v přímém kontaktu - orální je docela pomalá cesta, musí dojít do žaludečně střevního traktu, musí projít portální žilou, skrz játra, v játrech může být xenobiotikum trasformováno, pak může jít i do žluče a zpět do žal.stř.traktu - xenobiotikum škodí na několika místech (orgány, tkáně, kosti), olovnaté ionty: většinou se dostávají do kostí, kde je už nafurt; ukládání v tukové tkáni 3. vylučování - ledviny – močový měchýř – moč, některé látky se v kyselém prostředí moči rozkládají a působí na močový měchýř - plíce – plicní sklípky – vydechnout - játra – střeva – stolice - sekreční žlázy – pot nebo mateřské mléko, následky při kojení - vylučování do vlasů (arsen) a nehtů (proužky způsobené otravou arsenem) 4

VSTUP -

-

místo účinku – buňka - cytoplasma: endoplasmatické retikulum (mikrosomální frakce) - karyoplasma např. blokování mitochondrií

ÚČINEK -

celkový specifický – interakce jen s nějakou organelou nebo makromolekulou

STUPEŇ POŠKOZENÍ -

cytopatický účinek - zásah jen do některého pochodu cytostatikcký účinek - znemožněna reprodukce a dělení cytotoxický účinek - usmrcení buňky

-

odolnost buněk různých tkání je různá (regenerace) různá odolnost buněk téhož druhu genetické odchylky (vznik rezistence, např. užívání antibiotik) stadium genetického cyklu

VSTUP -

-

překonání buněčné membrány - obaluje a chrání buňku - bariéra mezi krví a buňkou transport přes membrány - kinetika 1. řádu - kp= ln2/t1/2 (penetrační konstanta)

BIOLOGICKÁ MEMBRÁNA FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA - cholin kyseliny fosforečné a mastné kyseliny - polární část – cholin fosf. kys. - nepolární – mastná kyselina, nerozpustný ve vodě - tato struktura se zformuje, tvoří vnitřní a vnější vrstvu, uvnitř je nepolární prostředí PROTEINOVÉ STRUKTURY - kanály (na Na+, kyslík, živiny…) - receptory (pro komunikaci, navázání struktury spustí bioch. reakci uvnitř buňky) NEVODNÉ PROSTŘEDÍ - např. glycin je ve vodném prostředí disociován, moc se mu nechce procházet přes nepolární prostředí membrány -

zajišťuje distribuci mezi vodným a nevodným prostředím – korelace účinku s rozdělovacím koeficientem n-oktanol – voda - P = [xenobiotikum] n-oktanol / [xenobiotikum] voda 5

-

vzato spíše logaritmicky (logP), velká čísla čím polárnější látka, tím menší p  polární látky mají většinou záporný logP, nepolární kladný  tabulka hodnot pro glycin, EDTA, sarin, kys. acetylsalicylová, kys. benzoová, DDT

PRŮCHOD MEMBRÁNOU 1. prostá difuze – na základě koncentračního gradientu - přenos látek lipofilní povahy (Fickovy zákony) - průchod póry - pouze látky do Mr = 500 - ionty (hydrofilní látky, disociované) neprochází 2. pasivní / aktivní přenašečový transport - kanály v buněčné membráně - i proti koncentračnímu gradientu, stojí to energii - velké hydro- i lipofilní molekuly, anorganické i organické látky 3. transcytoza – pronikání skrz buněčnou membránu - pinocytoza - některé látku udělají malou dirku, tu zvětšují, udělají váček a ten se vtáhne, spolu s tím kus okolního prostředí - fagocytoza – vstřebání celých částic, likvidace cizorodých látek

PORUŠENÍ MEMBRÁNY -

pomocí lipofilních látek (org. rozpouštědla), detergentů, chelatotvorných činidel zhroucení funkce organel, transportu, až smrt buňky

-

aby mohlo xenobiotikum do buňky vniknout, musí dosáhnout místa účinku rozhodující charakteristiky: hydrofobnost (logP), stupeň disociace (pak), velikost a geometrie mol. rozhodující charakteristiky organizmu: počet překonávaných bariér, velikost absorpční plochy (např kůže má o hodně menší plochu styku než plíce), prokrvenost místa kontaktu (opět plíce více) rychlost nástupu účinku klesá s podáním: - intravenozní - inhalační - intraperitoneální – mimo střevní cesty - intramuskulární - rektální - subkutánní - perorální - transdermální při různých cestách vstupu jsou různé kvantitativní i kvalitativní účinky (např. jedy k otravování šípů: pokud jsou to přírodní proteinové látky, při perorálním užití to vysoké pH v žaludku zničí)

-

-

INHALAČNÍ VSTUP -

nejdůležitější cesta, trvá celý život plicní sklípky 140 m2 hydrofilní látky – vlhké prostředí 6

-

-

-

hydrofobní – sklípky, v plynném stavu po cca 30 minutách ustavení retenční rovnováhy (krev ↔ vzduch) retence (podíl zadrženého xenobiotika) - závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech (rozpustnost, tenze par) - na tělesné námaze, zdravotním stavu plic aerosoly, prach - částice větši než 5 mikrometrů se tam nedostanou - ty menší mohou být vstřebány a dostat se až do krve - např azbest je nepříjemný a tělo se ho špatně zbavuje, jsou tenké a můžou propíchnout buňku, její jádro, poškození DNA, vzniky jaderného bujení nejrychlejší a nejúčinější podání xenobiotika – ihned se dostává do krevního oběhu (při inhalaci par rtuti více než 50% se dostane do krve)

TRANSDERMÁLNÍ VSTUP -

-

plocha asi 2m2 pokožka, škára, podkožní vazivo a tuk prochází ji chloupky, potní a mazové žlázy, i to se může stát cestou vstupu do org. plyny a páry pokožkou neprochází (je zanedbatelné, nedochází k účinku) kapaliny – pronikání podle vlastností xenobiotika (významné při profesionální expozici – chemici) - lipofilní látky – projdou mazovými žlázami (dimethylsulfoxid) - hydrofilní – kanálky potních žláz účinek: lokální – poleptání, celkový – projde až do krve stav pokožky: vlhkost (mastnota) – snadnější průchod, stáří, poranění (až intravenosní expozice)

PERORÁLNÍ VSTUP -

žaludek – střevo tenké (přes klky do kapilár) – krev – portální žíla – játra – buď odbourání, transformování, nebo žílami do celého organizmu – pak třeba přes ledviny do moči 1. žaludek - vstřebají se:  elektroneutrální, hydrofilní i lipo látky (s malou Mr)  ionty (jednomocné – desítky %, dvojmocné – jednotky, vícemocné - desetiny) - pH šťav 2-3 silně ovlivňuje vstřebávání - slabá kyselina: žaludek –pH3 0,004% kys, plasma pH7,4 99,5%, moč pH5,0 0,4% pH ≈ pKa – log *konjugovaná báze+ / *konjugovaná kyselina] 2. tenké střevo - hlavní část vstřebání (plocha 40m - vstřebání závisí na složení potravy – olej zamezuje vstřebání - nerozpustné látky se nevstřebají - vstřebané látky přecházejí rovnou do jater, kde může docházet k biotranformaci 7

 

rozdíly v toxicitě při různých podáních enterohepatální cyklus – látka vyloučena do žluči a vrácena zpět

INTRAVASKULÁRNÍ VSTUP XENOBIOTIK -

nejrychlejší a nejúčinnější vstup (a distribuce) xenobiotik obvykle intravenosní (žilní) podání xenobiotikum je přímo distribuováno do celého organismu bez průchodu játry ⇒ rozdíl od orálního podání, kdy se může uplatnit detoxikace biotransformací v játrech, tzv. first-pass efekt (např. amoniak, bisfenol A, THC, chlorpromazin, morfin, nikotin)

DISTRIBUCE -

krev formy výskytu xenobiotika v plasmě: 1. volné 2. vázané na biomolekuly - albumin 4,6 g/100 ml plasmy, globuliny, transferrin, ceruloplasmin, glykoproteiny, α- a βlipoproteiny - ovlivnění distribuce a vylučování xenobiotika, pouze nevázané xenobiotikum prochází buněčnými membránami a může být metabolizováno či vylučováno 3. přeměněné na metabolity (volné × vázané)

RYCHLOST ZÁVISÍ NA: -

průchodnosti stěn krevních kapilár (jaterní vs. mozkové) prokrvenosti afinitě xenobiotika k vazbám na biomolekuly plasmy, resp. tkáně (buněčnou stěnou prochází pouze nevázané xenobiotikum) podmínkách vstupu xenobiotika do tkání (pH, lipofilita, cílený transport)

KONCENTRACE XENOBIOTIKA V KRVI V ZÁVISLOSTI NA ZPŮSOBU PODÁNÍ: -

biologický poločas xenobiotika t ½ - určen rychlostí vstřebávání, metabolismu a vylučování - ukazuje na kumulaci xenobiotika v těle 8

KUMULACE XENOBIOTIK V TKÁNÍCH -

vede k ovlivnění biologického poločasu (jeho prodloužení) játra a ledviny (místa biotransformace) - velká kapacita pro kumulaci, protože obsahují speciální proteiny schopné vázat látky - játra – cytoplasmatický protein ligandin (organické kyseliny) - ledviny – metallothionein (kadmium, olovo, rtuť) - oko - pigment melanin (fenothiaziny – v lékařství se používají jako psychofarmaka, chlorchinon 100× víc než v játrech) TUKOVÁ TKÁŇ - váže lipofilní xenobiotika (vysoké log P) - individuální na množství tuku (obezita) - malá perfuse krví (3 ml/min na 100 g) - pomalá redistribuce KOSTNÍ TKÁŇ - akumuluje kovy (olovo – až 90 % z množství v organismu, stroncium), fluoridy (kostní fluorosa), tetracykliny (antibiotika), cis-platinu – používá se při stabilizaci leukémie, ale způsobuje osteosarkom

FYSIOLOGICKÉ BARIÉRY DISTRIBUCE XENOBIOTIK -

-

-

bariéra plazma-nervové buňky (hematoencefalická) - méně prostupná zejména pro hydrofilní látky - pH mozkomíšního moku 7,35  kumulace slabých kyselin - zánět může zvýšit permeaci (penicilín) placentární bariéra - nejen pro ochranu plodu, ale pro jeho výživu, odstraňování metabolitů - řada buněčných vrstev oddělující matku a plod - prochází zejména lipofilní látky (DDT) rozdíly v pH krve matky 7,44 a plodu 7,3 vedou k zvyšování koncentrace slabých bazí v plodu bariéra krev-varlata (proti poškození spermií)

9

HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA - zonula occludens těsné spoje mezi buňkami krevní kapiláry - fosfolipidová dvojvrstva zabraňující průniku nabitých polárních látek - transportéry a iontové kanály - „enzymatická bariéra“ odpuzující cizorodé látky od stěny kapiláry - odtoková pumpa (efflux pump) odvádějící lipofilní látky, které pronikly do buňky krevní kapilár zpět do krevního řečiště - záporný efekt při dostávání léčiv do mozku DISTRIBUČNÍ OBJEM VD - charakterizuje distribuci xenobiotika v organismu - je to objem kapaliny, ve které by se musela rozpustit podaná dávka xenobiotika, aby dosáhla stejné koncentrace jako

-

-

v plasmě může být větší než je celkový objem vody v těle (~ 42 litrů v 70 kg člověku) ⇒ „zdánlivý distribuční objem“ velikost závisí na charakteru xenobiotika a) lipofilní xenobiotika - velký V d b) disociovaná, hydrofilní xenobiotika - malý V d

BIOTRANSFORMACE BIOTRANSFORMACE XENOBIOTIK -

-

xenobiotika podléhají biochemickým reakcím = biotransformace cílem biotransformace je zrychlení vylučování xenobiotika - prostředkem je především zvýšením hydrofility (rozpustnosti ve vodě) výsledek biotransformace - snížení až vymizení toxicity  - objevení nebo zvýšení toxicity  („aktivované“ metabolity) - meziprodukty biotransformačních reakcí jsou reaktivní a často toxické metabolismus (ř. μεταβολιν = přeměna) – všechny osudy chemikálie v organismu

10

V dané chemické látce se organismus pokusí pomocí enzymatických reakcí změnit funkční vlastnosti, aby se tam pokud možno objevily atomy vykazující polární vlastnost 2. fáze: je potřeba zvýšit polaritu, proto dochází ke konjugaci (spojení) s nějakou látkou tělu vlastní (glukuronová kys.), navázáním vzniká glukuronid látka hydrofilní je snadno močí vyloučitelná

Někdy může dojít u xenobiotika jen k druhé fázi, nebo je mít přehozené

LOKALIZACE BIOTRANSFORMAČNÍCH POCHODŮ -

-

hlavním biotransformačním orgánem – játra (hepatocty) - enterohepatální cyklus - vliv poškození jater (notoričtí alkoholici mohou být paradoxně odolnější – nevznikají u nich aktivované metabolity) další orgány: plíce, ledviny, střevní stěna, svaly, slezina ojediněle v buňkách kůže a sliznic (např. poškození očního nervu CH3OH) buňky - endoplasmatické retikulum - mitochondrie - cytosol

Zrnité (zER) a hladké (hER) endoplasmatické retikulum v hepatocytu 11

I. FÁZE BIOTRANSFORMACE -

chemická změna xenobiotika oxidačně-redukčními procesy - zvýšení hydrofility zavedením / odkrytím polárních skupin –OH, –NH2 , – SH 1. Oxidační reakce - dominující - působení enzymových systémů (oxidoreduktas), zejména:  cytochrom P-450  FAD-dependentní monooxygenasy (substráty s N, S, P) - enzymové systémy  mikrosomální (P-450, FAD)  nemikrosomální (alkoholdehydrogenasa, aminooxidasa aj.)

12

2. Redukční reakce

3. Hydrolytické reakce

13

II. FÁZE BIOTRANSFORMACE -

produkty I. fáze dále podléhají reakcím s endogenními (tělu vlastními) sloučeninami ⇒ konjugace (spojení) s molekulami s polárními skupinami účelem je další zvýšení hydrofility molekuly (⇒ vyloučení močí) produkty II. fáze polárnější a méně toxičtější než produkty I. fáze v některých případech může II. fáze předcházet I. fázi

14

ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS -

-

zdržuje vylučování xenobiotika z organizmu glukuronidy vylučované do žluči mohou být ve střevu dekonjugovány a následně znovu absorbovány (bakteriemi) - nutné cyklus přerušit např. methyl rtuť, thallné sloučeniny, nitrosloučeiny, akrylamid, bisfenol A (látku navážou a zabrání resorpci)

FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ BIOTRANSFORMACI ROZDÍLY V TOXICITĚ LÁTEK (MEZIDRUHOVÉ I INTERINDIVIDUÁLNÍ) - plynou z rozdílů v biotransformačních pochodech

VNITŘNÍ FAKTORY (INTERINDIVIDUÁLNÍ) a) věk a stupeň vývoje organismu - u savců se jaterní enzymy aktivují až po narození (plod v těle matky nemá funkční játra) - ve stáří klesá enzymová aktivita (⇒ snížení tvorby glukuronidů, musí tvořit něco jiného) b) pohlaví organismu - u hlodavců samci biotransformují rychleji než samice (při pokusech je nutná parita, stejně obou) - u člověka neprokázáno (jen pokles biotransformace v těhotenství, organizmus tím chrání plod, pak taky tím, že se stará o jiné reakce) c) zdravotní stav - jaterní onemocnění značný vliv na průběh biotransformace - choroby ledvin ovlivňují vylučování močí (člověk může umřít otravou organizmu) - vzájemné ovlivnění lék × xenobiotikum (indukce / inhibice enzymů)

15

d) genetické dispozice

Koncentrace antituberkulotika isoniazidu v plasmě po 6 hodinách od podání 9,8 mg/kg (pro 267 pokusných jedinců) e) mezidruhové rozdíly - rozdíly v genetické informaci - předmět studia srovnávací toxikologie (nesmíme bezmyšlenkovitě přenášet pokusy mezi živočichy, želva je odolná botoxu, člověk ne) ⇒ specifické účinky – herbicidy aj. - studium toxických účinků × výběr vhodného modelu (člověk metabolicky příbuznější praseti než potkanovi), (z hlediska biotransfomace je člověk podobnější praseti) - rozdíly v I. i II. fázi biotransformace  např. hydroxylace anilinu: masožravci vykazují ortho-hydroxylaci, hlodavci vykazují para-hydroxylaci - rozdíly se týkají i biologického poločasu xenobiotika - genetická rozdílnost v rámci jednoho druhu (lidská rasa) ⇒ interindividuální rozdíly VNĚJŠÍ FAKTORY: 1. složení potravy (dieta) - např. nízkoproteinová dieta u potkanů brání aktivaci kancerogenního dimethylnitrosaminu (opečené jídlo, spálené buřty) - dále: cukry, tuky, vitaminy, biogenní prvky 2. fyzikální jevy z okolního prostředí - teplota, vlhkost, přirozené radiační záření (v čechách poměrně vysoké) 3. střídání světla a tmy - aktivita monooxygenas vykazuje 24 hodinové i měsíční cykly 4. stres 5. současné působení více chemikálií - obvykle značně nespecifické  kompetitivní (soutěživá) inhibice enzymů (methanol × ethanol) 16



-

indukce syntézy mikrosomálních enzymů (fenobarbital, dioxiny – zvýši se produkce monooxigenáz, ty mohou rychle transformovat) výsledkem vzájemné interakce může být  potenciace – toxicita látky se zvýší současně podanou látkou bez nebo s malým toxickým účinkem (nejhorší varianta)  synergismus – toxicita směsi vyšší než součet toxicit dvou látek  antagonismus – toxicita směsi menší než součet toxicit dvou látek (ideální)

Isoboly popisující vzájemný vztah dvou xenobiotik

VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK -

xenobiotikum je vylučováno jednak z jednotlivých tkání a orgánů (eliminace) a jednak z celého organismu (exkrece) exkrece xenobiotika (a jeho metabolitů) probíhá a) ledvinami - do moči (hlavní vylučovací cesta) b) játry - žlučí do střeva a do stolice c) plícemi - vydechováním

-

-

d) jinými cestami - tělní sekrety (pot, sliny, slzy, mateřské mléko aj.) každé xenobiotikum má svoji hlavní vylučovací cestu (buď moč, nebo stolice), která závisí na: - fyzikálně-chemických parametrech látky - biotransformačních mechanismech (např. enterohepatální oběh) - kumulaci látky v organismu obvykle se xenobiotika vylučují několika cestami zároveň 17

RYCHLOST VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK BIOLOGICKÉ POLOČASY (POLOČASY ODBOURÁVÁNÍ) 1. hodiny - lehko vylučitelné organické látky (benzen, styren) 2. desítky hodin - obtížněji vylučitelné organické látky (trichlorethylen) 3. stovky hodin - ionty kovů (rtuť) 4. tisíce hodiny - ionty kovů (olovo, kadmium, arsen) nebo lipofilní organické látky

VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK LEDVINAMI (MOČÍ)

1. GLOMERULÁRNÍ FILTRACE -

průtok krve ledvinami asi 1200 ml/min exkrece volných molekul xenobiotika a jeho metabolitů (do Mr ~ 4000) - ne látky vázané na plasmatické bílkoviny hnací silou je hydrostatický a koloidně-osmotický tlak probíhá v Bowmanových pouzdrech (póry 50–100 nm) velmi rychlá exkrece (asi 120 ml/min = 180 litrů denně) reabsorpcí v tubulech se sníží objem primární moči

18

2. TUBULÁRNÍ SEKRECE A RESORPCE -

probíhá v tubulech, tvořených semipermeabilní lipoidní membránou umožňuje vylučování ale i zpětnou reabsorpci vázaných molekul xenobiotik - na základě aktivní reabsorbce, nebo pasivní – koncentrační gradient

aktivní transcelulární sekrece na obrázku

19

-

-

-

nejdůležitější cesta exkrece xenobiotik rychlost je ovlivněna činností ledvin i krevního oběhu - při poruše ledvin změna rychlosti exkrece - zvýšení diuresy medikamentózně nebo příjmem tekutin vede ke zrychlení ekrece - ovlivnění pH moči (podáním NH4Cl – sníží pH moči, nebo NaHCO3 zvýší pH moči) vede ke změně exkrece disociovatelných látek některé konjugáty se mohou rozpadat v močovém měchýři a xenobiotikum se může znovu absorbovat do krve nebo napadat měchýř vliv pH a pKa na vylučování xenobiotika močí (pasivní reabsorpce):

VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK JÁTRY (STOLICÍ) - druhá nejvýznamnější cesta exkrece (průtok asi 1300 ml/min krve) - cesta zejména pro metabolity lipofilních xenobiotik - krev a žluč odděluje lipidová membrána s velkým počtem pórů - látka je vyloučena do žluče (0,8 ml/min) a s ní do tenkého střeva  enterohepatální cyklus DRUHY ELIMINACE - lipofilní látky prostou difusí (koncentrační gradient) - hydrofilní látky (konjugáty) s Mr > 300 aktivním transportem - závisí na zdravotním stavu jater

20

VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK PLÍCEMI (DECHEM) -

-

mezi krví a vzduchem je lipoidní bariéra s velkým počtem pórů pro nepolární látky s vysokou tenzí par (ether, chloroform, ethanol) staré zelené policejní trubičky chrom, se redukoval na dvojchroman k vylučování může dojít i po ukončení exposice ovlivněno plochou plic, rychlostí dýchání (fyzická zátěž)

VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK OSTATNÍMI CESTAMI -

-

podružný význam (lékařství – diagnóza) – vylučování slinnými, potními, mazovými nebo slznými žlázami vylučování do mateřského mléka - snadno lipofilní látky (DDT, polychlorované bifenyly, nikotin, morfin, acetylsalicylová kyselina, kofein) - koncentrace látek rovny až koncentraci v krvi

21

TOXIKOKINETICKÉ MODELY -

-

koncentrace xenobiotika v krvi (krevní plasmě) je výslednicí rychlosti adsorpce, distribuce, biotransformace a exkrece toxikokinetické modelování - predikce časového průběhu účinku xenobiotika - možnosti snížení následků působení xenobiotika (léčba) modely - kompartmentové – nahrazuje části organismu „bloky“ - fyziologické

KOMPARTMENTOVÉ MODELY -

-

-

1. jednokompartmentový model uvažuje kinetiku 1. řádu t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke

průběh koncentrace xenobiotika v plasmě po orálním podání - Batemanova funkce

2. dvoukompartmentový model zahrnuje distribuci krev ↔ tkáně

22

FYSIOLOGICKÉ MODELY -

toxikokinetický model pro ethylen (ET) a ethylenoxid (EO)

CLEREANCE -

-

objem krve (plasmy) očištěný od xenobiotika za jednotku času vyjadřuje míru vylučování xenobiotika („očištění“ organismu) z angl. to clear = vyčistit rychlost eliminace podle orgánu, ve kterém exkrece probíhá, můžeme rozlišit - renální clearanci Clr - hepatickou clearanci Clh (= biotransormace) - intestinální clearanci Cli - Cl = Clr + Clh + Cli toxikokinetické modely - jednokompartmentový -

dvoukompartmentový

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (BIOAVAILABILITY) -

podíl množství podaného xenobiotika, které je obsaženo v krevní plazmě jako nezměněné závisí na cestě vstupu xenobiotika a na rychlosti jeho eliminace obraz dána podílem AUC při sledované a intravenosní aplikaci (dávka) AUC

TOXIKODYNAMIKA -

-

-

toxikodynamika (řec. δίνευω = pohánět, točit) - popisuje interakce xenobiotika s cílovým místem (buňkou) v živém organismu a následující biologickou odpověď (jak xenobiotikum působí na organismus) toxický účinek - nespecifický – obecné chemické působení xenobiotika  destrukce buňky (organismu), např. poleptání - specifický – specifická reakce xenobiotika s buňkou (organelou)  ovlivnění fyziologické rovnováhy organismu mechanismy specifických toxických účinků

VAZBA XENOBIOTIKA NA CÍLOVÉ MÍSTO -

velikost účinku ≈ interakce xenobiotika s místem účinku

NEKOVALENTNÍ INTERAKCE -

reversibilní velký význam slabých mezimolekulových interakcí - vznik mezimolekulových komplexů interakce: elektrostatické, hydrofobní, přenos náboje, sterická repulze cílem je receptor, iontový kanál, enzym - např. vazba strychninu na glycinový receptor, interkalace akridinu do DNA 23

ELEKTROSTATICKÉ INTERAKCE a) iont – iont, dipól – iont, dipól – dipól - elektrostatické přitahování opačně nabitých pólů polárních molekul ( Ep ≈ 1/ r3 )  uplatnění především v polárních molekulách

b) dipól – indukovaný dipól (Londonovy dispersní síly) - indukce vlivem elektrického pole permanentního dipólu ( Ep ≈ 1/r6 ) - význam v nepolárních membránách – mohou přispívat ke specificitě interakce chemikálie s místem účinku

c) vodíková vazba (vodíkový můstek) - interakce dipól – dipól u sloučenin s vodíkem vázaným k elektronegativnímu prvku (P, O, N) - výjimečná vlastnost vodíku - velký význam ke stabilizaci prostorových struktur (terciární struktura proteinů, DNA) - narušení vodíkové vazby může vést k značnému poškození - vodíkové vazby jsou v DNA

24

HYDROFOBNÍ INTERAKCE -

nepolární části molekul se ve vodném prostředí shlukují uvolnění molekul vody z hydratačního obalu vede ke zvýšení entropie systému význam při stabilizaci biopolymerů korelují s relativní rozpustností ve vodě uplatnění - transport přes membrány - hydrofobní „kapsy“ uvnitř molekul bílkovin rozpustných ve vodě - kompetice se substráty enzymů vázaných v membránách

VAZBA S PŘENOSEM NÁBOJE (CT – CHARGE TRANSFER) -

energií se blíží k vazbě kovalentní vznik mezi dvojicí donor elektronů – akceptor elektronů velikost energie souvisí s geometrií částic (až překrytí molekulových orbitalů) hypotéza kancerogeneze - sandwichové komplexy DNA - (Interkalace pyrenu do DNA)

STERICKÁ REPULSE -

přispívá ke zvláště specifickým interakcím uplatňují se při inhibicích antagonistou

KOORDINAČNÍ VAZBA -

význam při vazbě anorganických iontů s organickými ligandy (komplexní sloučeniny, cheláty) elektronový pár donoru (O, N, S) je sdílen anorganickým kationem (Fe, Cu, Co) silně závisí na struktuře organického ligandu význam u sloučenin s porfyrinovým kruhem (hem)

KOVALENTNÍ INTERAKCE -

prakticky irreversibilní výsledek vazby elektrofilních/nukleofilních látek (často radikálů) na nukleofilní/elektrofilní atomy cílem jsou DNA, biomolekuly

RECEPTORY -

proteinové struktury, které:

1. nesou specifické vazebné místo, které umožňuje navázat pouze molekulu určitých vlastností (tvaru) – transmiter teorie: zámek–klíč 2. po vazbě transmiteru změní konformaci (případně funkční stav), která vede ke změně nějaké buněčné funkce ⇒ specifická odpověď IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDEM - např. nikotinový acetylcholinový receptor nervosvalové ploténky - umožňuje prostup Na+, K+ - Ach + receptor → prostup Na+ → změna akčního potenciálu → kontrakce svalu - reguluje rychlé pohyby kosterního svalstva - receptor GABA (γ-aminomáselná kyselina), glutamátový, serotoninový, aj. - xenobiotika: vazba na α-, α- podjednotky, blokace kanálu, vazba na vnější vazebná místa 25

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G-PROTEINEM - receptory pro adrenalin, dopamin, histamin aj. - mechanismus přenosu signálu

-

efektorové proteiny - adenylátcykláza – glykogenolýza, lipolýza, aktivace Ca2+ kanálů - fosfolipáza C – kontrakce hladkých svalů, žlázová sekrece - otvírač iontových kanálů RECEPTORY S TYROKYNÁZOVOU AKTIVITOU - receptory pro inzulin, růstové faktory, aj. - přenos signálu přes buněčnou membránu - fosforylace buněčných proteinů - stimulace procesů: např. transportu glukosy, syntéza enzymů apod. RECEPTORY REGULUJÍCÍ PROTEOSYNTÉZU (TRANSKRIPCI DNA) - receptory pro steroidní hormony a hormony štítné žlázy

AGONISTÉ A ANTAGONISTÉ -

agonisté – chemické látky, které mají vysokou afinitu k receptoru a aktivují receptorový protein  tzv. vnitřní aktivita (může se lišit) antagonisté – chemické látky, které se reversibilně vážou na receptor, ale neaktivují receptorový protein - blokace vazebných míst, proto aktivita vyvolaná agonistou je nižší

TOXICKÉ ÚČINKY XENOBIOTIK -

toxický účinek = výsledek interakce xenobiotika a organismu, který organismu škodí v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu, organismus (nebo jeho potomstvo) pozměňuje nebo i ničí - široké spektrum toxických účinků - vratné × nevratné - zasahující jedince × zasahující i jeho potomky TOXICITA - funkční toxicita = účinek na funkci systému - genotoxické účinky – mutagenita, teratogenita, teratogenita - imunotoxické účinky – alergie - orgánová toxicita = účinek na funkci orgánu - dermatotoxicita - hepatotoxicita 26

-

pulmotoxicita neurotoxicita hematotoxicita

GENOTOXICKÉ ÚČINKY -

genetická informace: - pár bazí < gen < DNA < chromozom mutageneze – změna genetické informace (lat. mutatio = změna, řec. genaó = tvořím) ať již spontánní nebo vyvolaná vnějším vlivem mutace probíhají i spontánně (evoluce × reparační mechanismy) rychlostí asi 5×10–5 mutací na 1 gen za jednu generaci působením xenobiotik může dojít ke změně genetické informace - chemomutace

MUTACE PODLE STUPNĚ ÚČINKU NA GENETICKOU INFORMACI GENOVÁ MUTACE - změna v pořadí nebo počtu nukleotidů v DNA - vznik odlišného proteinu (změna účinnosti) ztráta funkce genu - metabolické poruchy (i vrozené)

CHROMOSOMOVÁ MUTACE - změna v řetězci DNA vede ke změně struktury chromosomů - chromosomová aberace (lze pozorovat mikroskopicky) - změna buněčného dělení až smrt buňky

27

GENOMOVÉ MUTACE - změna počtu chromosomů v buňce a) polyploidie

-

znásobení počtu úplných chromosomových sad přenáší se do další generace

b) aneuploidie

-

snížení či zvýšení počtu jen určitých chromozomů obvykle vede ke smrti buňky, nebo např. Downův syndrom

MUTACE PODLE DRUHU BUNĚK GAMETICKÁ MUTACE - zárodečné buňky mohou být poškozeny před oplodněním - gametické mutace neslučitelné se životem - smrt gamet (jak vajíček, tak spermií)  ovlivnění fertility - zvýšení četnosti potratů - gametické mutace slučitelné se životem - abnormální vývoj plodu (vrozené vady, teratogenita)  snížení kvality života potomstva - mohou být přenosné i na další generace (změna genotypu) SOMATICKÁ MUTACE - mutace genetické informace tělních buněk - v embryonálním stádiu – chybný vývoj orgánu - vrozené vady - případně potrat - v pozdějším stádiu života - poruchy metabolismu - smrt buňky - nádorové bujení (kancerogenese)

MECHANISMY CHEMOMUTACE -

xenobiotikum versus DNA - chemická reakce - adukce, interkalace PŘÍKLADY XENOBIOTIK - nitrosoguanidin - hydroxylamin - analogy basí (5-bromuracyl) - alkylační činidla - methylační činidla - polycyklické aromatické uhlovodíky - radikály ALKYLACE DNA - reaktivní organické látky (typicky: epoxidy, hydroxyderiváty, ionty) odštěpují karboniové 28

-

ionty typu CH3+, které reagují se skupinami bohatými na elektrony (NH –, OH–, =N–)  bílkoviny, DNA, RNA 2 vznikají mj. biotransformací původně neúčinné látky, zejména lipofilních xenobiotik např. dimethylnitrosamin

-

bis(2-chlorethyl)methylamin

-

polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU), angl. polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - charakteristické strukturní uspořádání – oblast zálivu (angl. bay region)

CHEMICKÁ TRANSFORMACE BÁZÍ DNA - např. HNO2 mění cytosin na uracyl, adenin na hypoxanthin

INKORPORACE ABNORMÁLNÍCH ANALOGŮ - např. 5-bromuracyl (záměna za thymin) nebo 2-aminopurin

INTERKALACE LIPOFILNÍCH MOLEKUL - např. pyren (podívat se na obrázek) TYPICKÉ FUNKČNÍ SKUPINY XENOBIOTIK S GENOTOXICKÝMI ÚČINKY

29

STANOVENÍ MUTAGENNÍCH ÚČINKŮ -

epidemiologické studie dlouhodobé testy na zvířatech (in vivo) - např. cytogenetická analýza kostní dřeně hlodavců testy in vitro, např. Amesův test - zpětná mutace inhibovaných genů pro syntézu esenciálních aminokyselin

KARCINOGENITA -

karcinogenese – nadměrné bujení buněk a tkání vedoucí k tvorbě nádorů - (řec. καρκινος = rak, řec. γενναν = tvořím) - kancerogenese (lat. cancer = rak) NÁDORY - benigní (nezhoubný) - nezakládá dceřiná ložiska a roste omezeně - maligní (zhoubný) - při růstu ničí okolní tkáně a zakládá dceřiná ložiska (metastázy) VZNIK NÁDORU ZPŮSOBEN - fyzikálně (UV záření) - chemicky - biologicky (onkoviry) CHEMICKÁ KARCINOGENITA - karcinogeny – látky vyvolávající zhoubné bujení buněk a tkání - kokarcinogeny – látky zesilující účinek karcinogenů ale samy nekarcinogenní - prekarcinogeny – karcinogenní účinek mají až metabolity -

asi 80 % genotoxických látek (mutagenů) je zároveň karcinogeny (mutagenní poškození reparačních mechanismů) - karcinogenní účinek mohou mít i látky nemutagenní (a obráceně) např. benzen, chloroform, 1,4dioxan, trichlorethylen MECHANISMUS KARCINOGENESE - složitý, ztráta kontroly buněčného růstu (zpětné vazby proliferace)

-

nádorový proces může indukovat libovolné množství karcinogenu, v extrémním případě i jediná molekula - bezprahový účinek 30

-

-

-

-

na druhé straně - karcinogenní látka se nemusí na místo účinku dostat - poškození DNA může být opraveno - mutace DNA nemusí být podstatná z hlediska dělení buňky - nádorová buňka může být zničena imunitním systémem exposici karcinogenním látkám je třeba minimalizovat, nelze ji odstranit („přirozené“ přírodní karcinogeny) zjišťování karcinogenních vlastností je velmi obtížné - epidemiologické studie (nelze pro nové látky) - chronické testy na zvířatech (mezidruhové rozdíly!) - odhad z testů na mutagenitu příklady karcinogenních látek anorganické: arsen, berylium, kadmium, chrom, nikl, radon organické směsi: azbest, tabákový kouř, uhelný dehet volné radikály (kyslík)

zacházení s karcinogeny upraveno předpisy - International Agency for Research on Cancer (IARC) http://www.iarc.fr/

31

PROCENTUÁLNÍ ZASTOUPENÍ FAKTORŮ VYVOLÁVAJÍCÍCH RAKOVINU U LIDÍ - tabák, diety, sexuální chování, infekce

TERATOGENITA -

teratogeny – chemikálie vyvolávající vrozené vady nebo abnormality (řec. τερατος = stvůra, řec. γενναν = tvořím) - zasahují do normálního embryonálního vývoje - čistý teratogen účinkuje bez změny genotypu - mění se jen fenotyp a změny nejsou dědičné - v období blastogenese (do 17. dne těhotenství) - buňky nejsou ještě diferencovány - při rozsáhlém poškození smrt embrya - při malém poškození náhrada buněk a dále normální vývoj bez vrozených vad (pokud nejde zároveň o mutagenní účinek) - nejkritičtější období – organogenese (17. až 90. den těhotenství) - vývoj orgánů - poškození vede k degeneraci orgánů - po 60. dni vývoj dostatečně daleko  riziko teratogenního účinku se snižuje - po ukončení organogenese - vznik malformací nemožný - může dojít k ovlivnění funkčního zrání orgánů, vrozená vada není anatomická, ale funkční (projeví se v pozdějším období) - embryotoxický účinek – při vysoké míře poškození smrt embrya - teratogenní účinek je pokládán za prahový - vyvíjející organismus se do určité míry poškození regeneruje TESTOVÁNÍ TERATOGENITY - epidemiologické studie vzácné (Contergan) - testování in vivo náročné, na několika savčích druzích - látka podávána samičkám minimálně v období organogenese (nesmí dojít k úhynu samičky) TESTOVÁNÍ VÝVOJOVÉ (REPRODUKTIVNÍ) TOXICITY - mutagenita + teratogenita - vícegenerační testy - látka podávána samcům i samičkám i v období spermatogenese, dále po celou dobu gravidity a laktace a po narození mláďatům, atd. - velké mezidruhové rozdíly - nezbytné před uvedením nové látky na trh PŘÍKLADY TERATOGENNÍCH LÁTEK - antibiotika (tetracyklin) - kokain - cytostatika (aminoferin, cyklofosfamid, - ethanol busulfan) - ethylen oxid - antithyroidní léky (methimazol) - ionty kovů (lithium, rtuť, olovo) - chelatační látky - thalidomid - halogenované bifenyly - toluen - cigaretový dým

32

IMUNOTOXICKÉ ÚČINKY -

imunitní systém chrání organismus před látkami organismu cizími (antigeny) vliv xenobiotik na imunitní systém alergické reakce

HYPERSENSIBILIZUJÍCÍ ÚČINEK, ALERGENY -

alergeny – chemikálie zvyšující aktivitu organismu neúměrnou změnou imunitní odezvy (řec. αλλος = jiný, řec. ενχερεια= činnost) nepřiměřená kvalitativní / kvantitativní reakce na podnět antigenu - alergické onemocnění kromě bílkovin (mikroorganismy) mohou imunitní reakci vyvolat i nízkomolekulární látky (hapteny), jejichž vazbou na bílkoviny organismu vlastní dojde ke konformační změně - imunitní odezva 1. senzibilizující expozice – tvorba protilátek, aktivace T-buněk

2. provokující (výbavná) exposice – další kontakt organismu s látkou vyvolá již alergickou reakci

33

ALERGIE BEZPROSTŘEDNÍHO TYPU - odezva několik minut po expozici - účinek histaminu, serotoninu uvolněných po reakci imunoglobulinu s látkou ALERGIE OPOŽDĚNÉHO TYPU - odezva se projeví až do 48 hodin - produkty aktivovaných lymfoidních buněk ALERGICKÉ PROJEVY - záněty kůže (alergické dermatitidy) - senná rýma - křeče dýchacích cest (astmatické záchvaty) - až anafylaktický šok (i smrt) -

-

velký počet alergenů - přírodní látky: pyly, roztoči, prach, plísně - léčiva (antibiotika, acetylsalicylová kyselina - průmyslové chemikálie a produkty (formaldehyd) - anorganické ionty (nikl, chrom) prakticky každý organismus je na něco alergický, otázkou je zda se realizuje expozice alergenem četné alergeny jsou zároveň karcinogeny či mutageny expozice nejčastěji kůží či sliznicí (senná rýma), ale i požitím testování alergenů - obvykle kožní senzibilizace na morčatech - u člověka epikutální testy (terčíky s látkou přilepené na kůži) nebo sledování protilátek v krvi

PULOMOTOXICKÉ LÁTKY: - asbest, berylium, oxid kademnatý, chlór, NOx, SO2, O3, fosgen, SiO2 LÁTKY TOXICKÉ PRO CNS: - ionty Pb2+, Hg2+, methanol, halogenované ulovodíky, dimethylrtuť HEPATOTOXICKÉ LÁTKY: - berylium, tetrachlormethan, vinyliden chlorid NEUROTOXICKÉ LÁTKY: - ionty Pb2+,akrylamid, sirouhlík, n-hexan NEFROTOXICKÉ LÁTKY: - chloroform, HgCl2, hexachlorbutadien

DERMATOTOXICKÉ ÚČINKY -

-

leptavé účinky H+, resp. H O+, způsobují koagulaci tkání silné kyseliny: - HCl - pouze změna pH - H2SO4 - dehydratace - HNO3 - oxidace, nitrace ionty OH- působí zmýdelnění tkání, pronikají hlouběji - špatná hojivost ran 34

- oxidační činidla - reakce s proteiny, alkylace a acylace - organická rozpouštědla – „rozpouštění“ tuků ŠKÁLA PROJEVŮ JE ŠIROKÁ - indukce apoptosy (fyziologická smrt kožních buněk) - dermatitida (vředy, záněty) - fotosenzibilizace - akné (chlorová akné)

-

alergizace (kontaktní dermatitida) změny pigmentace (např. arsen) tvorba granulomů nekrosa karcinogenese

PULMOTOXICKÉ ÚČINKY -

-

dráždivý účinek xenobiotik na plíce - otok (edém) plic - astma, bronchitidy pneumokoniosy – změny struktury plic vlivem inhalace „neutrálního“ prachu - silikosa, azbestosa „horečka slévačů“ – alergické reakce na denaturované bílkoviny tvořící se v dýchacích cestách rakovina plic (azbest)

HEMATOTOXICKÉ ÚČINKY -

krev: - krevní plasma a bílkoviny - červené krvinky (erytrocyty) - krevní destičky (trombocyty) - bílé krvinky (leukocyty) INHIBICE PŘENOSU KYSLÍKU 1. reakce s kyslíkem  snížení jeho dostupnosti 2. blokování vazebného místa na nosiči (hemoglobin) - kompetitivní inhibice (CO, NO)

-

oxyhemoglobin

-

3. oxidace Fe2+ → Fe3+ - projevuje se cyanosou (zmodráním), methemoglobinemie

35

karboxyhemoglobin (250× silnější vazba)

HEPATOTOXICKÉ ÚČINKY -

játra jsou hlavím orgánem biotransformace - možné poškození metabolity projevy hepatotoxického poškození - ztučnění jater (steatosa)  CCl , ethanol - nekrosa hepatocytů  dimethylformamid, Cu2+ - cholestatida - zadržování žluči  1,1-dichlorethylen, Mn2+ - cirrhosa - vinylchlorid, As3+

NEUROTOXICKÉ ÚČINKY NARKOTICKÝ ÚČINEK - rozpouštění těkavých lipofilních látek (diethylether, toluen, chloroform) v tukových strukturách membrán nervových vláken - reverzibilní brzděni přenosu nervového vzruchu DEGENERATIVNÍ POŠKOZENÍ NEURONU (PŘENOSU VZRUCHU): 1. organokovové sloučeniny rtuti, olova, akrylamid, sloučeniny hliníku, alkohol 2. n-hexan, akrylamid, CS, Pb2+, PCB 3. Pb2+, CN-, dichloroctová kyselina, hexachlorofen 4. bakteriální toxiny (botulotoxin), Pb2+, nikotin, organofosfáty

HODNOCENÍ TOXICITY XENOBIOTIK -

-

-

toxické vlastnosti látek jsou hodnoceny: - na zvířatech (in vivo) experimentální toxikologie - na tkáňových a jiných kulturách (in vitro = ve skle) (např. bakteriální) - počítačovými modely (in silico = v křemíku) - predikční toxikologie - sběrem dat - pracovní lékařství a klinická toxikologie z etických důvodů se pokusy na člověku neprovádějí cílem je stanovení vlastností látek a stanovení příslušných limitů (ve vodách a ptravinách)  ochrana života a zdraví problémem je obrovské množství chemických látek (zejména organických) – dnes několik desítek milionů sloučenin prvním krokem je vždy studium chemické a toxikologické literatury (Chemical Abstracts, počítačové databáze) 36

TESTY NA ZVÍŘATECH (IN VIVO) -

-

-

-

cesta pro získání většiny toxikologických údajů existence mezidruhových rozdílů  nesnadná interpretace dat (i když je něco pro zvíře netoxické, pro člověka to může toxické být) klíčovou roli hraje: - správný výběr pokusného zvířete - vhodné uspořádání testu (cesta podání, dávkování) - správný postup získávání a interpretace dat testuje se a) akutní toxicita b) subakutní toxicita c) chronická toxicita – kancerogenita, mutagenita a genotoxicita pro vlastní experimenty platí přísná pravidla (zákony a nařízení) - způsob ustájení (čistota, krmivo, světlo, teplo, vlhko, světlo-tma) - zdravotní kontrola zvířat (stres) - dodržování předepsaného postupu, protokoly - dodržování správné laboratorní praxe, kontroly a řízení kvality pokusů každý test obvykle na alespoň dvou druzích zvířat (hlodavec × nehlodavec) obvykle parita pohlaví, vhodné stáří, a vždy jedna kontrolní skupina v toxikologii nejčastěji: - laboratorní myš (Mus musculus) - laboratorní potkan (Rattus norvegicus) - králík domácí (Oryctolagus cuniculus) - pes domácí (Canis familiaris), plemeno Beagle - křeček zlatý-syrský (Mesocricetus auratus)

TESTY NA AKUTNÍ TOXICITU -

hodnoceny účinky po krátké době a jednorázovém podání zásadní: druh aplikace, čas pozorování 1. Akutní orální toxicita - nejčastější úvodní test ⇒ stanovení LD50 - účinek látky podané v dávce *mg/kg+ v krátkém úseku (24 hod) - látka se nesmí absorbovat v dutině ústní  aplikace kovovou sondou do žaludku - nejčastěji se používá potkan obojího pohlaví 2. Akutní inhalační toxicita - testování účinků plynů, par a aerosolů ⇒ LC50 [ml/m3] - sleduje se úmrtí v důsledku nadýchání - hlava zvířete v inhalační komoře se stálou koncentrací testované látky (regulace plicní ventilace) 3. Akutní dermální toxicita - u látek s předpokládanou významnou kožní expozicí - depilace asi 10 % povrchu těla 24 hodin před nanesením toxické látky (ne holení, aby nevznikly rány) 37

-

nanesení látky, zvíře fixováno, aby neolizovalo kontaktní místo

4. Akutní dermální dráždivost - účinek škodliviny přímo na depilovanou pokožku zvířete - nejčastěji používán albinotický králík - depilace asi 6 cm2 povrchu těla 24 h před experimentem - nanesení 0,5 g nebo 5 ml testované látky - po 4 hodinách omytí vodou a pozorování změn - vratné změny kůže  překrvení (erytém), otok (edém)  tvorba puchýřků, pupínků a strupů  vypadávání chlupů - nevratné změny kůže 5. Akutní podráždění (poleptání) oka - sledování účinku látky na oko pokusného zvířete - nejčastěji používán albinotický králík - aplikace 0,1 ml kapalné nebo 1 mg rozpuštěné látky (pH látky v rozmezí 2–11) do spojivkového vaku oka zvířete - používá se lokální anestetikum (0,5 % prokain) - působení po dobu 24 hodin, poté vymytí, příp. obarvení oka fuchsinem (zvýrazní poškození) - pozorování po 1, 24, 48 a 72 hod. lupou nebo mikroskopem - zjištění reverzibilních a ireverzibilních změn (druhé oko kontrola)

TESTY NA SUBAKUTNÍ, SUBCHRONICKOU A CHRONICKOU TOXICITU -

-

-

-

dlouhodobější testy trvající - 28 dní (subakutní toxicita) - 90 dní (subchronická toxicita) - více než 10 % doby života zvířete (chronická toxicita) užitečné pro studium dlouhodobého působení xenobiotika aplikace: orální, inhalační (výjimečně dermální) obvykle se podává desetina LD50, jednorázově po 24 hodinách tři skupiny zvířat: pokusná, kontrolní a volná pokusná zvířata umístěna v metabolických klecích (odběr výkalů, úprava vnitřní atmosféry) u zvířat se sleduje - obsah studované látky (metabolitů) v moči a stolici - úmrtnost - růst, změny hmotnosti, potřeba vody a stravy - chování a ovlivnění podmíněných reflexů (neklid, apatičnost, ...) - fyziologická vyšetření (plicní funkční testy, funkce ledvin a jater, EEG, EKG) - biochemická vyšetření (aktivita enzymů, hematologické vyšetření) - reprodukční schopnosti po příslušné době utracení všech zvířat - anatomicko-patologická vyšetření (důležité pro odhalení karcinogenů) - zjištění kumulačního efektu časově, experimentálně i ekonomicky náročné 38

ALTERNATIVNÍ METODY TESTOVÁNÍ TOXICITY -

vyvíjeny z etických i ekonomických důvodů

SNÍŽENÍ SPOTŘEBY LABORATORNÍCH ZVÍŘAT (REDUCTION) -

alternativní testy získání LD50 redukce počtu zvířat ve skupině například

NÁHRADA KLASICKÝCH TESTŮ (REPLACEMENT) -

testy „ve zkumavce“ (in vitro) - tkáňové kultury - bílé krvinky - hepatocyty

-

testy na kuřecích vejcích

-

39

testy na nižších jednoduchých organismech - bakterie (Phosphobacter – Microtox) - prvoci (bičíkovci Tetrahymena pyriformis) - rybky (paví očka) - červi (nítěnka Tubifex tubifex)

KRÁTKODOBÉ (SCREENINGOVÉ) TESTY GENOTOXICITY -

jednoduché testy na buněčných systémech využití zpětných mutací (reverze) auxotrofních bakterií (nejsou schopny syntetizovat nezbytné látky, např. esenciální aminokyseliny) například Amesův test

PŘENOS VÝSLEDKŮ TESTŮ -

vždy velkou roli hraje mezidruhová, ale i interindividuální (lze potlačit počtem) variabilita rozdíly výsledků - rozdílný metabolismus - rozdílné prostředí: u pokusů kontrolováno vs. u člověka nejasné - počty jednotlivců: pro pokusy 100–1000 vyšlechtěných zvířat vs. lidí jsou miliardy - počty buněk v orgánech: myš 12× citlivější, potkan 6× citlivější, pes 2× citlivější - genetická homogenita: vyšlechtěná zvířata vs. lidské rasy

PREDIKČNÍ TOXIKOLOGIE -

další způsob redukce nákladů časových i ekonomických

ODHAD ÚČINKU XENOBIOTIKA PROSTOU ÚVAHOU (PER ANALOGIAM) -

kyseliny, zásady ⇒ dráždí, až leptají PAH (polyaromatický aromatický uhlovodík)  pokud se neprokáže opak automaticky kancerogen aromatické aminy, nitrosloučeniny s vyšší Mr  pokud se neprokáže opak automaticky kancerogen aromatické aminy, nitrosloučeniny s nižší Mr  pravděpodobně budou působit methemoglobinémii (přeoxidování na tromocné železo) organické sloučeniny fosforu  obvykle inhibitory acetylcholinesterázy (přenos nervového vzruchu)

MODELOVÉ VÝPOČTY ÚČINKŮ XENOBIOTIK (IN SILICO) - QSAR – Quantitative Structure-Activity Relationships = kvantitativní vztahy mezi chemickou -

-

strukturou a biologickou účinností odhad toxicity z fyzikálně-chemických vlastností xenobiotika - konstanty (bod varu, tense par, molární hmotnost) - hydrofobicita (rozdělovací koeficient oktanol-voda = log P) - reaktivita (Hammettovy konstanty, kvantové indexy) komerčně dostupné programy (Pallas) pozor, jde jen o přiblížení, rozhodnout musí vždy experiment

ANALYTICKÁ TOXIKOLOGIE -

analytická toxikologie – aplikace přístupů a metod analytické chemie na kvalitativní a/nebo kvantitativní stanovení chemikálií, které mohou mít nepříznivé účinky na živé organismy analytická toxikologie nachází uplatnění - soudní toxikologie - klinická toxikologie - pracovní lékařství - monitorování životního prostředí 40

-

-

-

-

-

-

chemická látka (analyt) - látka vstupující do organismu - metabolit po biotransformaci - látka akumulována v tkáních metody analytické toxikologie - separační (nutné pro odstranění matrice, zakoncentrování analytu) a) extrakce b) chromatografie: HPLC, GC, TLC - spektrometrické: MS, AAS - elektrochemické - immunometody aj. biologické vzorky - tkáně - tělní tekutiny (moč, sérum) - orgány vhodná volba vzorku - časové okno mezi poslední dávkou a dobou odběru vzorku HODINY

vhodná volba metody centra (graf) obvyklá minima detekce xenobiotik: metoda obvyklé minimum GC etanol v krvi 1 g/kg TLC léčiv v moči 0,1 – 1,0 mg/ml GC-MS 10 – 100 ng/ml GC-MS-MS, RIA pg/ml – ng/ml obvyklá množství vzorků: materiál TLC krev/sérum/plasma moč 50 ml měkké tkáně 50 g sliny vlasy

GC-MS, LS-MS 0,5 – 5,0 ml 0,5 – 5,0 ml 1–5g 0,5 – 1,0 ml 30 – 50 mg 41

immunometody 10 – 100 μl 10 – 100 μl

SPECIÁLNÍ TOXIKOLOGIE -

speciální toxikologie – shromažďuje a třídí informace o toxických vlastnostech jednotlivých xenobiotik dělení: - prvky a jejich anorganické a organokovové sloučeniny - organické sloučeniny - rostlinné, bakteriální a živočišné toxiny (přírodní)

PRVKY, JEJICH ANORGANICKÉ A ORGANOKOVOVÉ SLOUČENINY -

-

nelze najít žádný generální vztah toxicita-struktura faktory ovlivňující toxicitu anorganických sloučenin - rozpustnost ve vodě  čím je látka rozpustnější, tím bude asi závažnější  síran barnatý – není rozpustný ve vodě, chlorid barnatý je rozpustný – závažný, chlorid rtuťný – málo rozp., chlorid rtuťnatý – rozp.  tox.  anorganické látky nejsou obvykle lipofilní - oxidační stav, resp. reaktivita  olovem se nelze otrávit! olovnatými ionty ano (rozpustné)  manga -natý, -ničitý, -nistý – 7. silné ox. činidlo, proto je toxičtější - biokompatibilita (je látka esenciální?) kationty kovů jsou obvykle vázány na plazmatické bílkoviny (SH skupiny enzymů) a obvykle se specificky bioakumulují (játra, ledviny, kosti) akutní orální intoxikace sloučeninami kovů se obvykle manifestuje zažívacími potížemi (zvracení, průjem) kationty kovů často reagují se specifickými enzymy/proteiny některé sloučeniny kovů jsou kancerogenní (nikl, chrom, berylium) organokovové sloučeniny obvykle vykazují jiný efekt než analogické sloučeniny anorganické - nedisociují (tetraethylolovo – olovo vázáno pevně) - jiná lipofilita, mohou snadno skrz membrány 42

-

- např. anorg. slouč cínu nejsou skoro toxické, ale organokovové jsou vysoce toxické chelatoterapie - kationty kovů se obvykle nemetabolizují, lze je odstranit pomocí chelatačních činidel (komplexace)

-

reakce kovových inotů s chelatačními činidly (kys. EDTA) buď se roztok vypije nebo intravenozně u organokovových sloučenin nefunguje – např olovo z tetraetol. není disociované, nemůžeme ho nachelatovat

PRVKY I. HLAVNÍ SKUPINY VODÍK -

netoxický plyn, ale tvoří výbušné směsi se vzduchem leptavé účinky H+ (resp. H3O+) – velikost účinku závisí na anionu ionty OH- zmýdelnění tkání, pronikají hlouběji, špatná hojivost ran „otrava“ vodou – úbytek elektrolytů, selhání ledvin, zaplavení buněk vodou, psychické poruchy H2O: LD50 (iv., myš) = 25 g kg–1 u člověka známo z blbosti, soutěž – pět litrů vypila slečna, umřela (ale vyhrála!)

LITHIUM -

-

-

sloučeniny nejtoxičtější z alkalických kovů (protože je nejreaktivnější) absorpce: snadno v GIT (souvisí s mocenstvím), kumulace v ledvinách, štítné žláze a kostech exkrece: v ledvinách ( t1/2 = 12–27 hodin), 80 % reabsorbováno (protože je podobné sodíku) akutně: neurotoxicita (náhrada K+ v organizmu): třes, svalové záškuby, apatie chronicky: neurotoxicita: CNS (výpadky paměti, nespavost, deprese – používalo se v psych. k rušení chorobné excitace – moc činorodí a veselí lidé), srdeční arytmie, zvýšený tlak, zvracení, nefrotoxicita, podezřelé na teratogenitu pro své účinky využívány v psychiatrii (Li2CO3 jako dysforikum) LiCl: LD50 (or., potkan) = 526 mg kg–1 - Li2SO4 : LD50 (or., potkan) = 1190 mg kg–1 43

SODÍK -

biogenní prvek – přenos nervových impulsů, regulace tekutin, metabolismus cukrů a proteinů ionty Na+ prakticky netoxické (smrtná dávka NaCl pro člověka asi 200 g) optimální denní dávka NaCl 3–7 g NaCl: LD50 (or., potkan) = 3000 mg kg–1 - NaNO3 : LD50 (or., potkan) = 1267 mg kg–1 Na2SO4 : LD50 (or., potkan) = 5989 mg kg–1

DRASLÍK -

biogenní prvek (regulace srdeční činnosti, přenos nervového vzruchu) ionty K+ málo toxické akutní otrava KCl po požití: křeče, nepravidelná srdeční činnost (smrtná dávka 15 g) KCl : LD50 (or., potkan) = 2600 mg kg–1 - KNO3 : LD50 (or., potkan) = 1600 mg kg–1 K2SO4 : LD50 (or., potkan) = 6600 mg kg–1

RUBIDIUM -

toxicitou podobné draselným solím RbCl: LD50 (or., hlodavci) = 4400 mg kg–1

CESIUM

FRANCIUM

-

-

toxicitou podobné solím sodným CsCl : LD50 (or., hlodavci) = 2600 mg kg–1

toxické vlastnosti jsou neznámé izotop 223Fr je β− zářič s poločasem 21 minut

PRVKY II. HLAVNÍ SKUPINY BERYLLIUM -

vysoce toxické sloučeniny (vyskytuje se i v uhlí - spalováním se uvolní 1200 tun/rok) proto je průměrný obsah v lidské moči 0,26 μg l–1 inhalačně: kovový prach i sloučeniny vyvolávají berylliosu  zánět respiračního traktu, imunotoxicita, cyanosa orálně: absorpce v žaludku, ve střevu málo vzniká nerozpustný Be3(PO4)2 biologický poločas v krvi 3 hodiny dermatotoxicita: dermatitidy, léze, záněty, píštěle prokázaná mutagenita, karcinogenita (latentní perioda 5–25 let) BeCl2 : LD50 (or., potkan) = 86 mg kg–1 - BeSO4 : LD50 (or., potkan) = 80 mg kg–1

HOŘČÍK -

-

biogenní prvek (zajišťuje enzymatickou katalýzu, chlorofyl) orálně: slabá absorpce z GIT (kompetice s Ca2+ tělo raději vychytá vápník), částečně podléhá enterohepatálnímu cyklu, v krvi vázán na plasmatické bílkoviny (35 %) vylučování močí (denně 12 mg) z toxikologického hlediska nepříliš významný - chronicky nevolnost, nízký tlak, poruchy srdečního rytmu - poranění kovovým hořčíkem se špatně hojí medicínsky jako antacida (proti zvýšené kyselosti žaludku) nebo mírná projímadla 44

-

MgCl2 : LD50 (or., potkan) = 2800 mg kg–1

-

MgSO4 : LD50 (or., potkan) = 3000 mg kg–1

VÁPNÍK -

biogenní prvek (1,1 kg v těle), velmi přísně regulovaná hladina v organismu, nedostatek: křeče, přebytek: obrny CaO, Ca(OH)2 – silně žíravý („ptačí oka“), vážná poškození oka, zánět plic CaCl2 : LD50 (or., potkan) = 250 mg kg–1 - Ca(OH)2 : LD50 (or., potkan) = 7340 mg kg–1

STRONCIUM -

z toxikologického hlediska nepříliš významné (špatně se vstřebávají) podezřelé z teratogenity nebezpečný je radioisotop 90Sr (β- zářič), kumuluje se v kostech, poruchy krvetvorby (poločas 15 let) Sr(NO3)2 : LD50 (or., potkan) = 2750 mg kg–1

BARYUM -

-

uplatnění v průmyslu, denní příjem 750 μg toxicita sloučenin závisí na rozpustnosti, toxické zejména: BaCl2 , Ba(NO3)2 , Ba(CH3COO)2 , Ba2CO3 , BaS (depilace) inhalačně: barytóza – pneumo..onioza orálně: v GIT absorbováno asi 8 % dávky, kumulace v kostech (90 %), eliminace stolicí s poločasem 3– 4 dny akutně (asi 200 mg Ba2+): zažívací potíže (slinění, průjmy), nervové poruchy (ztráta sluchu, zraku, poruchy řeči a rovnováhy) v konečném stádiu selhání krevního oběhu (pokles hladiny Ca 2+, vstupují místo nich) chronicky: zánětlivá onemocnění mozku, degenerativní změny na játrech, slezině, záněty sliznic, poruchy reprodukce u mužů i žen síran barnatý BaSO4 – kontrastní látka při RTG vyšetřeních BaCl2 : LD (or., potkan) = 76–188 mg kg–1 - BaCO3 : LD (or., potkan) = 630–750 mg kg–1

RADIUM -

toxicita podobná baryu nebezpečné především svou radioaktivitou, vznik nádorů

PRVKY III. HLAVNÍ SKUPINY BOR -

biogenní prvek, sloučeniny poměrně málo toxické akutně: zažívací potíže (zvracení, průjmy), neurotoxicita (bolesti hlavy, agresivita, křeče) chronicky: hubnutí, nechutenství, celková sešlost (cachexia borica), vyrážky (psoriasis borica), mozkový edém (ionty, izotop 10B – při léčení), teratogenní BORANY: - velmi toxické látky - diboran B2H6 samozápalný plyn, při inhalaci působí - jako fosgen (zákal rohovky, nefrotoxicita, hepatotoxicita) - LC50 (or., potkan) = 40 ppm - pentaboran B5H9 45

- LC50 (or., potkan) = 6 ppm KYSELINA BORITÁ, BORITANY - v medicíně k desinfekci, jako prostředky pro hubnutí (smrtná dávka H3BO3 15–20 g, pro děti jen 2 g) - H3BO3: LD50 (or., potkan) = 2660 mg kg–1

HLINÍK -

toxikologicky málo významný (většinou je v málo rozp. slouč.) sloučeniny málo rozpustné a málo toxické – malá absorpce pouze 0,1–1,0 % podané dávky, vylučování močí chronicky: zácpy, řídnutí kostí, kumulace v nervové tkáni (neurotoxicita, poruchy řeči) dříve zmiňovaná souvislost s Alzheimerovou chorobou neprokázána, vysoký obsah hliníku v mozku je spíše následkem porušení činnosti hematoencefalické bariéry; přišlo se na to, že je spíš příčinou hydroxid hlinitý Al(OH)3 – málo toxický, užíván jako antacidum AlCl3.6H2O: LD50 (or., potkan) = 3311 mg kg–1 - Al(NO3)3 : LD50 (or., potkan) = 3671 mg kg–1 Al2(SO4)3.6H2O: LD50 (or., potkan) > 9000 mg kg–1

GALLIUM -

gallité ionty toxicky málo závažné, slabě se absrobují z GIT, v krvi vázány na tranferin, vylučovány močí s poločasem 4–5 dnů toxické účinky: kumulace v kostech, ledvinách a játrech, zažívací obtíže, anémie, nefrotoxicita GaCl3 LD50 (or., potkan) = 4700 mg kg–1

INDIUM -

indité ionty slabě absorbovány v GIT podle pokusů na zvířatech vykazují sloučeniny india nefrotoxické a hepatotoxické účinky, podezřelé teratogeny InCl3 LD50 (iv., pes) = 778 mg kg–1

THALLIUM -

-

-

thallné ionty jsou vysoce toxické: vazba na –SH skupiny enzymů, taky záměna za K+ otravy bývaly poměrně časté (jed na potkany) ionty snadno absorbovány v GIT (až 80 % dávky) i transdermálně, kumulace v játrech, ledvinách, kostech, eliminace močí ale i do žluči (podléhá enterohepatálnímu cyklu, antidotum Fe4[Fe(CN)6]3 ), biologický poločas 1–30 dnů akutní intoxikace: dráždění GIT (zvracení, průjmy), bolesti hrudníku (tachykardie), zrychlený tep, neurotoxicita (derilium, křeče, hluboké bezvědomí), případně i smrt - typickým příznakem je alopecie, ztráta vlasů a ochlupení, objevující se 10 den po intoxikaci, je reversibilní - thalné ionty se ukádají do nehtů (Meesovy proužky) thalné ionty jsou embryotoxické a podezřelým teratogenem chronické intoxikace – vzhledem k vysoké toxicitě vzácné, ztučnění a nekróza jater, poškozen ledvin, neurotoxicita (hysterické až maniakální stavy) TlCl: LD50 (or., myš) = 24 mg kg–1 TlNO3 : LD50 (or., myš) = 15 mg kg–1 Tl2SO4 : LD50 (or., myš) = 16 mg kg–1 46

PRVKY IV. HLAVNÍ SKUPINY UHLÍK - větší význam mají organické sloučeniny - inhalace prachu elementárního uhlíku (grafit, uhlík) způsobuje pneumokoniozu, vedoucí až k invaliditě OXID UHELNATÝ CO - velmi nebezpečné xenobiotikum (nedetegovatelný smysly  vysoké risiko) - nejčastější otrava na světě: LC50 (inhal. 4h, potkan) = 1807 ppm - váže se 200× pevněji na hemoglobin než kyslík  léčba kyslíkem za zvýšeného tlaku (200–300 kPa) - akutní otrava: vede až k zadušení (smrt již po několika vteřinách) - chronická otrava: bolesti hlavy, závratě, tlak na prsou, halucinace - je možný jistý návyk, po dlouhé době poškození CNS (demence) KARBONYLY - vysoce toxické kapaliny, vstřebávají se i pokožkou, lipofilní - intoxikace vede k edému plic a poškození jater - [Ni(CO)4]: LC50 (inhal. 4h, potkan) = 35 ppm OXID UHLIČITÝ CO2 - není toxický, ale stimuluje dýchání (prohloubení a zrychlení dechu) vedoucí až k ochrnutí dýchacích cest (nad 10 obj. %) - při koncentraci > 20 obj. % smrt během několika minut - je těžší než vzduch (uzavřené sklepy, jeskyně: Grotta del Cane), (pejsek na procházce nemá dole kyslík) - tuhý CO2 („suchý led“) může způsobit místní popálení (omrznutí) - toxicita solí kyseliny uhličité závisí na kationtu KYANOVODÍK HCN A KYANIDY NaCN, KCN - velmi toxické sloučeniny (charakteristický hořkomandlový zápach) - vstřebávají se všemi cestami (i nepoškozenou pokožkou) - mechanismus účinku: blokace tkáňové dýchání vazbou na ionty železa v cytochromoxidase, biotransformace na SCN-, exkrece močí, biologický poločas 1,5 hod. - akutní otrava: mimořádně nebezpečná, smrt nastává velmi rychle - mírná otrava: bolesti hlavy, závratě, nevolnost - antidotum: NaNO2, amylnitrit, výplach žaludku 2 ‰ KMnO4, 3% H2O2 (oxidace na kyanatany) - HCN: LC50 (inh., potkan) = 160 ppm; smrtná dávka pro dospělého asi 1 mg.kg–1 - kyanidy po čase oxidují na kyanatany - (slupky hořkých mandlí obsahují kyanogenní glykosid amygdalin, smrtná dávka je asi 50 mandlí). - KCN: LD50 (or., potkan) = 5 mg kg–1; smrtná dávka pro dospělého je asi 200 mg (neoloupané mandle) - KOCN: LD50 (or., myš) = 841 mg kg–1 - KSCN: LD50 (or., potkan) = 854 mg kg–1 FOSGEN (KARBONYLCHLORID) COCl2 - bojový a průmyslový plyn - akutní otrava: edém plic, smrt LC50 (inh. 30 min, člověk) = 3200 mg m–3 - menší otravy: kašel, bolesti břicha, pocit žízně, cyanosa, latence 6-24 hod. - tvoří se z halogenovaných uhlovodíků působením světla a kyslíku (CHCl3 , CCl4 , halonové hasící přístroje)  hnědé lahve, stabilizátory SIROUHLÍK CS2 - významné průmyslové rozpouštědlo (výroba viskosy) - čichově snadno rozpoznatelný (v čistém stavu má příjemnou vůni) 47

-

inhalačně: narkotický účinek LC50 (inh., potkan) = 25 000 mg m-3 akutní otrava: bolesti hlavy, neklid, rychlé bezvědomí a smrt chronické otravy: především neurotoxicita (únava, oslabení paměti, parkinsonismus, melancholie, schizofrenie), zažívací potíže, anémie

KŘEMÍK - málo reaktivní a málo rozpustné sloučeniny OXID KŘEMIČITÝ SiO2 A KŘEMIČITANY - inhalačně vzniká silikosa (-pneumokoniosa) (latence 10 let) AZBEST (VLÁKNITÉ KŘEMIČITANY) - inhalačně vzniká azbestosa (těžší onemocnění než silikosa) - karcinogen CHLORID KŘEMIČITÝ SiCl4 - dráždí pokožku a sliznice; inhalačně: anémie, hemolýza krve ORGANICKÉ SLOUČENINY KŘEMÍKU (SILANY) - toxicita se snižuje v řadě Si–Cl > Si–C > Si–O a s rostoucí molární hmotností - s vyšší molární hmotností roste nerozpustnost – jsou pevné - neurotoxické (i při transdermální intoxikaci) c) stimulující účinek, např. tetramethyldisiloxan ((CH3) SiHO)2 d) depresivní účinek, např. tetraethoxysilan (C2H5O4)Si

GERMANIUM -

ionty se dobře absorbují v GIT (gastrointestinální trakt); kumulují se ve slezině, vlasech, nehtech; exkrece močí (poločas 1–4 dny) nefrontoxické, hepatotoxické germanovodíky GeH4 , Ge2H6 působí hemolýzu krve LD50 (inh. 1 h., myš) = 480 mg m–3 není karcinogenní, naopak spirogermanium (org. slouč. s germaniem uprostřed)

CÍN -

kovový a v anorganických sloučeninách málo toxický (pocínování) orálně absorbováno jen 10 % dávky, exkrece močí (díky dennímu příjmu 16 μg l–1) a stolicí, případně kumulace v kostech - mechanismem toxicity je narušení metabolismu Cu, Fe, Zn - intoxikace velmi vzácné, chronické nepopsány ORGANICKÉ SLOUČENINY CÍNU - toxičtější než anorganické sloučeniny (vyšší lipofilita) - velikost účinku stoupá s počtem, rozvětveností a délkou alkylu v molekule - mají místní leptavý účinek, snadno penetrují kůží - akutní jednorázová vyšší dávka vede ke smrti, bez jakýchkoliv příznaků - akutní nižší dávka (až 1 týden latence): bolesti hlavy, zvracení, hepatotoxický účinek - chronická exposice: inhibice enzymů (oxidasy, fosforylasy) a dýchacího centra - diethylstanniumjodid (C2H5)SnI2 ,používal se k léčení streptokokových infekcí a způsobil řadu smrtelných otrav (1954 Francie, lék Stalion)

48

OLOVO -

otravy známy od starověku (glazury, pigmenty, nádoby) všechny rozpustné sloučeniny jsou vysoce toxické podezřelé z karcinogenního účinku na plíce a ledviny ionty olova prochází placentou  embryotoxicita, teratogenita při otravách se kumuluje se v kostech, poškozuje játra, ledviny, cévy dochází k psychickým poruchám („saturnismus“), pohybové obtíže charakteristickým jevem je bílá barva obličeje, šedivý lem na dásních obrázek soli olova zasahují do syntézy hemu  syntéza nedojde do konce, moč exponovaných osob obsahuje zvýšené množství porfyrinu a δ-aminolevulové kyseliny (meziprodukt) - dusičnan olovnatý LD50Pb(NO3)2 , (or., morče) = 500 mg kg-1 OCTAN OLOVNATÝ Pb(CH3COO)2 - olověný cukr, Saccharum saturni (přislazování vína v minulosti) - otrava při požití 2–3 g, smrtná dávka 20–25 g ORGANICKÉ SLOUČENINY OLOVA - vysoce toxické sloučeniny (lipofilní ⇒ nelze užít chelatoterapii) - akutní otravy (latence v řádu hodin): nevolnost, slabost, třas, neurotoxické projevy (halucinace, agresivita), končí obvykle smrtí - chronické exposice: kumulace sloučenin v organismu, je třeba dlouhá - rekonvalescence, obvykle trvalé následky (angina pectoris) - tetraethylolovo (C2H5)4Pb, bezbarvá olejovitá kapalina ovocného zápachu - LD50 (orálně, potkan) = 12,3 mg kg-1

PRVKY V. HLAVNÍ SKUPINY DUSÍK - dusík je za normálního tlaku neškodný, za vyšších tlaků hrozí udušení OXID DUSNÝ N2O („RAJSKÝ PLYN“) - nejméně toxický, působí narkoticky (1799 Humprey Davy) - nebiotransformuje se, vyvolává vzpomínkové klamy („Lachgas“) OXID DUSNATÝ NO - nestálý a oxiduje se na oxid dusičitý - směsi, tzv. nitrosní plyny NOx (podezřelé z karcinogenity, ekotoxické) x - silně dráždí dýchací cesty, působí cyanosu (methemoglobinémie) OXID DUSIČITÝ NO2 - silně dráždí dýchací cesty - účinky podobné fosgenu (úporný kašel, edém plic, cyanosa) KYSELINA DUSIČNÁ HNO3 - silná žíravina, energické oxidovadlo DUSIČNANY NaNO3 , KNO3 - nejsou příliš toxické (spíše diurésa) - mohou se biotransformovat na dusitany - při požití velkých dávek: katar GIT, dysfunkce ledvin DUSITANY NaNO2 , KNO2 - jsou stokrát toxičtější než dusičnany (akutní otrava 0,5 g, smrt 4 g) - způsobují methemoglobinemii (poškozenní hemoglobinu), pokles krevního tlaku 49

- podezřelé karcinogeny (biotransformace na N-nitrososloučeniny) AMONIAK NH3 - dráždivé až leptavé účinky - dobře rozpoznatelný čichem (už 5 ppm je cítit) - koncentrace nad 3500 mg/m3 působí okamžitou smrt ESTERY KYSELINY DUSITÉ - kardiotoxické a neurotoxické - amylnitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO využíván k rozšiřování cév při léčení akutního záchvatu anginy pectoris ESTERY KYSELINY DUSIČNÉ - akutní otrava: velmi často končí smrtí - chronická otrava: methemoglobinemie, anemie, poškození srdečního svalu, ledvin, jater - nitroglycerin, využíván při léčbě anginy pectoris HYDRAZIN NH2NH2 - velmi toxický, inhibice činnosti enzymů - silná zásada, dráždivé a leptavé účinky (proniká kůží) - hepatotoxický, kardiotoxický, embryotoxický - LD50 (or., myš) = 59 mg kg-1 HYDROXYLAMIN NH2OH - v těle transformován na dusitan a amoniak (prekarcinogen) - způsobuje hemolysu krve, přeměnu hemoglobinu na methemoglobin - chronické otravy: neurotoxicita, chronická exposice vede ke změně nervové soustavy (demyelinizace), zvětšení sleziny

FOSFOR BÍLÝ FOSFOR - vysoce toxický (smrtná dávka 70 mg; zápalky 50 hlaviček) - samozápalný (uchovávání pod vodou) - akutní otrava po požití: pálení v hrdle, bolesti břicha - inhalace par (dlouhá doba latence): nevolnost, zvracení, krvavé průjmy - místně: destrukce tkání, těžké popáleniny (špatná hojivost) - chronická exposice: snižování odolnosti kostí (nekrosa dolní čelisti), nefrotoxický, hepatotoxický a neurotoxický ČERVENÝ FOSFOR - prakticky netoxický - bývá však znečištěn modifikací bílou - dráždí kůži, může vyvolat dermatidy FOSFAN PH3 - vysoce toxický plyn LC50 (inh. 4h, potkan) = 40 ppm - páchne charakteristicky rybinou (čichová detekce) - přítomen ve znečištěném acetylenu, příp. vzniká při působení kyseliny fosforečné na znečištěné kovy - dráždivý, nefrotoxický, edém plic OXIDY FOSFORITÝ P2O3 A FOSFOREČNÝ P2O5 - jsou stejně toxické jako fosfor - oxid fosforečný P2O5 má navíc dráždivé účinky - LC50 (inhal. 1 h., myš) = 270 mg m-3 50

- kyselina fosforečná H3PO4 (fosforečnany) - málo toxická, zejména dráždivé účinky - slabší žíravina než kyselina sírová ORGANICKÉ SLOUČENINY FOSFORU - nejčastěji jako organofosfáty (organické estery kyseliny fosforečné) např. trikresylfosfát, tributylfosfát - vysoce toxické látky (neurotoxické – inhibice acetylcholinesterasy) s výrazným kumulačním efektem - chronická exposice: hubnutí, vypadávání vlasů, zubů - bojové otravné nervově paralytické látky (Sarin, Soman, Tabun)

ARSEN -

sloučeniny jsou vysoce toxické (akutně i chronicky) toxicita s rostoucím oxidačním číslem klesá: As3+ > As5+ (biotransformací se mohou As5+ redukovat na As3+) - sloučeniny jsou významné mutageny, teratogeny a karcinogeny - akutní otravy po požití: zvracení, průjmy, svalové křeče, cyanosa - chronické otravy: ložiska šedě zbarvené pokožky, bílé proužky na nehtech, vysoký krevní tlak, srdeční ischemie, obrny, časté koliky, úbytek váhy - kovový arsen – v organismu snadno a rychle metabolisován na toxické sloučeniny arsenu OXID ARSENITÝ As2O3 - arsenik, otrušík, utrejch (něm. Hüttenrauch = kouř z hutí), myšák - známý jed, užívaný v travičství už od starověku (Marsh-Liebigova zkouška) - smrtná dávka asi 70–180 mg - akutní otrava: kovová příchuť v ústech, prudké zvracení a úporné průjmy, svalové křeče - chronická otrava (dávky 10 mg denně): brnění a mravenčení v končetinách, hubnutí, vysoký krevní tlak (využívali horalové), koliky, zvýšení pigmentace kůže (arsenová melanosa) - existuje značný návyk (arsenové pilulky; Solutio arsenicalis Fowleri), „arsenofágové“ (Štýrsko, Tyrolsko) - LD50 (or., potkan) = 14,6 mg kg-1 SIRNÍK ARSENITÝ (AURIPIGMENT) As2S3 - vzhledem k nerozpustnosti málo toxický - za říma používán jako žluté oční stíny ARSAN (ARSIN, ARSENOVODÍK) AsH3 - páchne po česneku - může se vyskytovat v technickém acetylenu - vysoce toxický, vyvolává rychlou hemolysu krve, plicní edém, selhání srdce - LC50 (inhal. 15 min, králík) = 500 mg m-3 - akutní otrava se projeví až po údobí latence (4–6 hodin) často končí smrtí - deriváty arsanu jsou bojové otravné látky ORGANICKÉ SLOUČENINY ARSENU - toxicita srovnatelná s toxicitou anorganických sloučenin - neurotoxické (polyneuritida, encefalitida) a hepatotoxické účinky - využívány v medicíně (salvarsan – syfilis) ZPUCHÝŘUJÍCÍ BOJOVÉ OTRAVNÉ LÁTKY S DRÁŽDIVÝMI ÚČINKY NA KŮŽI DÝCHACÍ TRAKT: - dichlorethylarsin (Dick) - LC50 (inh. 10 min., myš) = 1555 mg m-3 - dichlor-2-chlorvinylarsin (Lewisite) - LC50 (inh. 9 min., myš) = 500 mg m-3 - chloridifenylarsin (Clark I) - LC50 (inh. 12 min., kočka) = 6 ppm 51

ANTIMON - toxicitou se blíží arsenu a olovu - oproti arsenu jsou otravy lehčí, vzhledem k menší vstřebatelnosti sloučenin - dříve používán na zrychlení trávení (vyšší vrstva pohár, nižší polykala kuličku) - akutní otrava: bolesti hlavy, zvracení, poškození ledvin a jater - chronické otravy: jaterní poruchy, poruchy menstruačního cyklu STIBAN SbH3 - nepříjemně páchnoucí plyn LC50 (inhal. 15 min, králík) = 500 mg m-3 - účinek na CNS, vředy na pokožce u pracovníků s použitými olověnými akumulátory VÍNAN ANTIMONYLODRASELNÝ K2(SbO)(C4H4O6 )·1/2 H2O - dávivý vinný kámen, dříve používán jako drastické emetikum (vyvolání zvracení) - jedna z nejtoxičtějších sloučenin antimonu (smrtná dávka 0,10–0,13 g)

BISMUT -

otravy se podobají otravám sloučeninami olova a rtuti sloučeniny se používají jako desinfekční prostředky chronická otrava: zvýšené slinění, šedočerné povlaky na dásních (bismutový lem) rozpustné soli mohou vyvolat zástavu močení

PRVKY VI. HLAVNÍ SKUPINY KYSLÍK - biogenní prvek - čistý nebo za vyššího tlaku vyvolává nervové obtíže (bolest hlavy, dráždění sliznic) OZON O3 - vysoce toxický - LC50 (inhal. 4 h, potkan) = 4800 ppm - neurotoxický, poškozuje dýchací cesty, podezřelý z karcinogenity - velký ekotoxikologický význam (ozonová vrstva) PEROXID VODÍKU H2O2 - silné oxidační činidlo - ve vyšších koncentracích poškozuje tkáně (zejména oči) - 3% jako desinfekční činidlo

SÍRA - elementární je netoxická, biogenní prvek - tvoří řadu toxických sloučenin SULFAN (SIROVODÍK) H2S - nejtoxičtější sirná sloučenina, akutní toxicitou srovnatelný s HCN - ve slabých koncentracích páchne po zkažených vejcích (rozpoznatelný i při zředění 1:400 000) - koncentrovaný není čichem rozpoznatelný (otupení čichových receptorů) - inhibuje enzymy, mění hemoglobin na sulfhemoglobin, neurotoxický - nižší koncentrace: křeče, bezvědomí, silně dráždí sliznice, může dojít k poškození jater, ledvin, zraku, CNS - při koncentraci 1000 mg m–3 nastává smrt 52

SULFIDY - sulfid sodný Na2S je hořlavá toxická látka, uvolňuje H S, vodné roztoky jsou alkalické, leptají pokožku a sliznice - sulfidy těžkých kovů jsou nebezpečné pouze tehdy, rozpouštějí-li se v kyselinách za vzniku H2S OXID SIŘIČITÝ SO2 - jedna z nejčastějších chemických škodlivin (hodně v ovzduší - spalování uhlí, to obsahuje i síru) - snadno rozpoznatelný (štiplavý zápach, „sladká“ chuť v ústech) - akutní otrava: dráždí horní cesty dýchací (až edém plic), záněty spojivek - chronická exposice: poruchy krvetvorby, rozedma plic, poškození srdečního svalu, poruchy menstruačního cyklu - ekotoxický (poškození chlorofylu) OXID SÍROVÝ SO3 - dráždí silněji než oxid siřičitý - ve vlhkém vzduchu vytváří mlhu kyseliny sírové (poleptání dýchacích cest, edém plic) KYSELINA SÍROVÁ H2SO4 - silná kyselina s dehydratačními účinky SÍRANY - vesměs netoxické, záleží spíše na kationu - síran sodný Na2SO4 ·10H2O (Glauberova sůl) má projímavý účinek - thiosíran sodný Na2S2O3 netoxický, používá se jako antidotum, (otravy kyanidy, poleptání bromem a jodem) ESTERY KYSELINY SÍROVÉ - dimethylsulfát (CH3)2SO4 – rozpouštědlo s vysokým bodem varu - dráždí a leptá sliznice (až edém plic), na pokožce vznikají špatně se hojící vředy, má mutagenní a karcinogenní účinky

SELEN - elementární je málo toxický - sloučeniny jsou vysoce toxické, otravy jsou podobné arsenu - sloučeniny jsou podezřelé na kanrcinogenitu - negativní je i jeho deficit v organismu (poruchy imunity) SELAN (SELENOVODÍK) H2Se - vysoce toxický LC50 (inhal. 8 h, morče) = 300 ppb - charakteristicky páchne po křenu - silně dráždí pokožku, dýchací cesty a oči - hepatotoxický, nefrotociký, má alergické účinky OXID SELENIČITÝ SeO2 - nebezpečný jed s účinky podobnými oxidu arsenitému KYSELINA SELENIČITÁ H2SeO3 A SELENOVÁ H2SeO4 - leptavé kapaliny s teratogenními účinky

TELLUR -

toxicitou podobný selenu sloučeniny značně hepatotoxické a nefrotoxické při otravách je charakteristický česnekový zápach dechu a potu 53

POLONIUM -

toxicitou podobné selenu a teluru nebezpečné svojí radioaktivitou

PRVKY VII. HLAVNÍ SKUPINY FLUOR - velmi reaktivní prvek s mimořádně dráždivými účinky PLYNNÝ FLUOR - působí na pokožku jako plamen, v nízkých koncentracích vznikají otoky, zasažená místa intensivně bolí, rány se dlouho a špatně hojí - inhalace vede k edému plic (ev. po době latence) nebo přímo ke smrti - LC50 (inhal. potkan, myš, křeček) = 150–185 ppm FLUOROVODÍK HF - má silně leptavý účinek na kůži, sliznice a oči - inhalace vede ke zvracení, dechovým obtížím až smrti - při chronické exposici je kardiotoxický (fluorid vápenatý je málo rozpustný, v těle se vytvoří reakcí s vápníkem – nemožnost svalové kontrakce) - kyselina fluorovodíková je silně leptavá, vznikají těžko zhojitelné vředy FLUORIDY F- fluoridový anion je protoplasmatický jed, ovlivňuje funkci řady enzymů, váže ionty vápníku - chronická otrava (fluorosa): tloustnutí kostí, skvrny na sklovině (bílé, žluté až černé), hubnutí, anémie, neurotoxicita, hepatotoxicita - fluorid sodný NaF se používá k prevenci zubního kazu (smrtná dávka 5 g) - LD50 (or., potkan, myš, králík) = 52, 57, 200 mg kg-1

CHLOR PLYNNÝ CHLOR - silně dráždivý žlutozelený plyn, silné oxidační činidlo - po intoxikaci vzniká edém plic, zasahuje rovněž oči - chronická otrava: katary průdušek, rozedma plic - jeden z prvních bojových plynů - LC50 (inhal. 1 hod, potkan) = 293 ppm - LC50 (inhal. 1 hod., myš) = 137 ppm CHLOROVODÍK HCl - silně dráždivý - akutní inhalace: katar dýchacích cest, edém plic až smrt - při chronické exposici napadá zubní sklovinu - se vzdušnou vlhkostí tvoří mlhu kyseliny chlorovodíkové CHLORIDY Cl- chloridový anion je prakticky netoxický, toxicita závisí na kationu - jsou životně důležitou součástí potravy - při dlouhodobých exposicích (inhalace prachu) může docházet k proděravění nosní přepážky OXID CHLORIČITÝ ClO2 - používá se při bělení papíru a celulosy - je nejnebezpečnější z oxidů chloru, toxický a výbušný 54

- již krátká exposice (nad 30 mg m-3) může být smrtelná - poškozuje oční rohovku CHLORNANY ClO- korosivní a dráždivé účinky (uvolňují chlor) CHLOREČNANY ClO3- při styku s organickými látkami tvoří výbušné směsi - dráždí sliznice, řadí se mezi silné krevní jedy (cyanosa) - smrtná dávka chlorečnanu draselného 5–10 g CHLORISTANY ClO4- silná oxidovadla - méně toxické než chlorečnany (chloristan draselný je prakticky netoxický) - po požití velkých dávek nefrotoxické

BROM ELEMENTÁRNÍ BROM - v parách má účinky téměř jako chlor LC (inhal. 9 min, myš) = 750 ppm - nižší koncentrace dráždí ke kašli, může dojít ke krvácení z nosu - kapalný silně poškozuje tkáně, vznikají hluboké popáleniny (nekrózy) BROMOVODÍK HBr - slabší účinky než HCl - koncentrovaná HBr leptá pokožku, sliznice a zuby BROMIDY Br- působí tlumivě na CNS (ospalost, závratě) - při požití velké dávky vyvolávají zvracení - při dlouhodobém podávání vznikají vyrážky BROMIČNANY BrO3- toxičtější než chlorečnany - hemolýza krve, hepatotoxické, nefrotoxické, neurotoxické

JÓD -

esenciální prvek (štítná žláza, hormon thyroxin) nedostatek jódu vede ke zvětšení štítné žlázy, až k duševní a tělesné zaostalosti (endemický kretenismus)  jodidování kuchyňské soli ELEMENTÁRNÍ JÓD - intensivní dráždivé účinky (větší než u chloru) - inhalace par vede snadno k edému plic - silně leptá pokožku, po vstřebání způsobuje krvácení do sliznic a ledvin - chronická exposice: rýma, podráždění spojivek, zažívací poruchy, žlutavé zbarvení zubů, záněty kůže (trudovitost) - smrtná dávka 2–4 g - LD50 (or., králík, potkan, myš) = 10, 14, 22 g kg-1 KYSELINA JODOVODÍKOVÁ HI - působí podobně jako HCl JODIDY I- jsou asi čtyřikrát toxičtější než chloridy (NaI smrtná dávka 10–40 g) - chronický nadbytek způsobuje zvýšenou funkci štítné žlázy, poruchy spánku 55

JODIČNANY IO3- jsou nejtoxičtější z kyslíkatých solí halogenidů, toxičtější než chlorečnany i bromičnany

ASTAT -

z toxikologického hlediska podobný jódu nebezpečný svojí radioaktivitou

PRVKY VIII. HLAVNÍ SKUPINY HELIUM -

toxicky zcela inertní

NEON, ARGON, KRYPTON A XENON -

při vyšších procentuálních objemech ve směsích s kyslíkem či vzduchem vyvolávají narkotické účinky (u kryptonu a xenonu už za normálního tlaku)

RADON -

je nebezpečný svojí radioaktivitou

PRVKY I. VEDLEJŠÍ SKUPINY MĚĎ -

esenciální prvek (metaloenzymy: cytochrom-C-oxidása, hemokuprein) nedostatek se u dětí projevuje fyzickou a duševní retardací (Menkes Kinky Hair Disease) toxické jsou zejména rozpustné soli mědi akutní otrava: žaludeční obtíže (zvracení, bolestivé koliky, krvavý průjem), hemolýza krve, poškození jater (žloutenka) a ledvin - chronická otrava: projevy sporné, zejména kožní onemocnění PRÁŠKOVÁ MĚĎ - po vdechnutí změny na plicích, krvácení z nosu OXID MĚĎNATÝ CuO - inhalačně vyvolává horečku slévačů PENTAHYDRÁT SÍRANU MĚĎNATÉHO (MODRÁ SKALICE) CuSO4 ·5H2O - silné emetikum, využívané v medicíně (dávka asi 1 gram) - hepatotoxický (projevy žloutenky), nefrotoxický, hematotoxický - dráždí pokožku (svědění až záněty) - toxická dávka pro člověka 8–10 gramů, LD50 (or., potkan) = 300 mg kg-1 - bakteriostatický (konzervace dřeva) CHLORID MĚĎNÝ Cu2Cl2 - obsažen v přípravcích na ochranu rostlin - toxičtější než chlorid měďnatý

STŘÍBRO -

v elementární formě není toxické - koloidní bakteriostatické sloučeniny jsou hepatotoxické a nefrotoxické (málo) 56

-

chronická expozice se projevuje nevratným usazování stříbra v orgánech (zejména sliznicích a v kůži), bez výraznějších negativních účinků na život – argyrie DUSIČNAN STŘÍBRNÝ AgNO3 - leptá kůži ( lapis infernalis – vypalování bradavic) - toxická dávka 10 g (působení dusičnanového anionu) BROMID A CHLORID STŘÍBRNÝ AgBr, AgCl - klasická čb fotografie - LD50 (or., myš) > 10 g kg–1 - inhalačně vyvolávají kašel a krvácení z nosu

ZLATO - v elementární formě naprosto netoxické a inertní (zlaté zubní náhrady) ZLATITÉ SOLI AuCl3 , Au(OH)3 - rozpustné mají dráždivý a leptavý účinek (spíš anionty, než zlato) ORGANICKÉ SOLI (AUROTHIOGLUKÓZA, ZLATITÁ SŮL THIOJABLEČNÉ KYSELINY) - léčení progresivní polyartritidy (současný zánět několika kloubů) - toxické účinky: cirrhosa jater, poškození krvetvorby

PRVKY II. VEDLEJŠÍ SKUPINY ZINEK - esenciální prvek (enzymy, např. dehydrogenásy) - nedostatek se projevuje špatnou hojivostí ran, malým vzrůstem a opožděnou pubertou OXID ZINEČNATÝ ZnO - inhalační expozice se projevuje horečkou slévačů HEPTAHYDRÁT SÍRANU ZINEČNATÉHO (BÍLÁ SKALICE) ZnSO4 ·7H2O - při požití působí emeticky, na kůži a sliznice působí leptavě - smrtná dávka 3–5 gramů DIMETHYLDITHIOKARBAMÁT ZINEČNATÝ - obsažen v přípravcích na ochranu rostlin - způsobuje nesnášenlivost vůči alkoholu (antabusový efekt) - hepatotoxický, nefrotoxický, podezřelý z karcinogenity

KADMIUM -

velmi toxické sloučeniny – ionty kadmia inhibují SH-skupiny řady enzymů, zasahují do metabolismu cukrů a inhibují sekreci insulinu akutní otrava (latentní perioda až 24 hodin): slinění, zvracení, průjmy, závratě, bezvědomí až smrt chronické působení (velmi nebezpečné, následkem i smrt!): zlatožlutý lem zubů, hubnutí, žlutá barva kůže, kašel, dušnost, celkové vyčerpání, bolesti zad a nohou, zvýšený výskyt rakoviny prostaty denní dávka z potravy 10–60 μg (kontaminovaná rýže v Japonsku – nekvalitní hnojiva, nemoc Itai-itai (bolí-bolí) – poškození kostí) CdCl2 : LD50 (or., potkan) = 88 mg kg–1 Cd(NO3)2 : LD50 (or., potkan) = 300 mg kg–1

57

RTUŤ -

vedle arsenu nejstarší jed (rumělka, hornictví, alchymie) nebezpečné jsou zejména rozpustné sloučeniny rtuti jsou neurotoxické a nefrotoxické, inhibují SH-skupiny enzymů silně se kumulují v játrech, slezině, kostech a mozku akutní otravy: pálení v ústech, slinění, bolesti břicha, krvavé průjmy chronické otravy: - tvorba šedého lemu kolem zubních krčků (až uvolňování zubů) - poškození ledvin (omezení močení, uremie) - vážné postižení CNS: typické je zejména písmo, první slova zřetelná, postupně méně čitelná až zcela nečitelná, dalšími projevy je třas končetin, někdy očních víček, rtů, a jazyka, poruchy řeči a paměti, nespavost, podráždění (výbušnost, nervosita) - místně mají leptavý a dráždivý účinek ELEMENTÁRNÍ RTUŤ - je vysoce toxická - nebezpečná je zejména inhalace par rtuti (smrtná dávka 2,5 g výpar: 800 mg/m 2/hod) - vstřebává se dobře i kůží - v zažívacím traktu se resorbuje velmi málo - „dental amalgam controversy“ - stříbro + cín + měď/kadmium - krematorium ~ 10 kg/rok - Nejstarší doložená Hg-plomba na světě – Anna Ursula von Braunschweig (1575–1601) CHLORID RTUŤNATÝ (SUBLIMÁT) HgCl2 - vysoce toxická látka, smrtná dávka 0,2–1,0 gramů - využíván v minulosti k desinfekci CHLORID RTUŤNÝ (KALOMEL) HgCl2 - vzhledem ke své nerozpustnosti málo toxický (smrtná dávka 2 g) SULFID RTUŤNATÝ HgS - není považován za jed (nerozpustný) - při chronickém působení se kumuluje a může se metabolisovat na toxické sloučeniny ORGANICKÉ SLOUČENINY RTUTI - toxikologicky nejzávažnější a nejnebezpečnější organokovové sloučeniny - alkylderiváty toxičtější než arylderiváty - zejména neurotoxické: degenerace nervového systému (jak periferního tak CNS) projevující se porušením pocitu vnímání kůží, ochrnutím částí těla, poruchy vidění (zúžení zorného pole – irreversibilně) a sluchu - místně se vstřebávají pokožkou, tvoří obtížně hojitelné puchýře až nekrosy METHYLRTUŤ CH3Hg A DIMETHYLRTUŤ (CH3)2Hg - vysoce toxické látky - mohou vznikat biotransformací anorganických sloučenin rtuti - způsobovaly řadu epidemických otrav (1956–1969 Japonsko) továrna vypouštěla do moře odpoady s rtutí, dostalo se to do ryb, lidi mají trvale poškozené svaly, zúžené zorné pole (přenos nervů) - LD50 (orálně, myš) = 53 mg kg–1 FENYLHYDRARGYRUMCHLORID C6H5HgCl - méně toxický než alkylsloučeniny 58

-

používán jako mořidlo obilí (proti škůdcům, když se zasadí, tak to mořidlo zůstane v půdě a obilí je v cajku), (podobně fenylhydrargyrumbromid C6H5HgBr nebo fenylhydrargyrumacetát C6H5 HgOCOCH3) - epidemické otravy (Irák 1971) - hematotoxický, kardiotoxický, vyvolává anémii a je alergen FENYLHYDRARGYRUMBORÁT (Famosept) (C6H5HgO)2BOH - silné bakteriostatikum (zředění 1:2 000 000) - u citlivých osob může vyvolat podráždění pokožky

PRVKY III. VEDLEJŠÍ SKUPINY -

intoxikace sloučeninami prvků III. vedlejší skupiny je velmi závislá na cestě vstupu, vzhledem k malé vstřebatelnosti v GIT jsou dávky or. >> i.v. vzhledem k velké podobnosti v chemických vlastnostech (lanthanoidová kontrakce) mají i podobné toxické vlastnosti intoxikace se obecně projevují křečemi, poruchou svalové koordinace, někdy se značnou dobou latence (až 96 hodin) kumulují se v měkkých tkáních a kostech typický je vznik hemorrhagických lézí v ledvinách, granulomů v plicích a kůži

SKANDIUM -

ScCl3: LD50 (or., myš) = 3980 mg kg–1

YTTRIUM -

radioaktivní izotop 90Y používán ve formě chelátů k radioterapii zhoubných nádorů u laboratorních zvířat pozorován vznik maligních nádorů Y(NO3) : LD50 (or., potkan) = 5000 mg kg–1 - Y(NO3) : LD50(i.v., králík) = 515 mg kg–1

LANTHAN (LANTHANOIDY) -

jsou hlavně hepatotoxické (toxická žloutenka) mohou nahrazovat ionty Ca2+ (např. srážení krve, svalové funkce) LaCl3 : LD50 (or., potkan) = 4184 mg kg–1 - LaCl3 : LD50 (i.v., potkan) = 4 mg kg–1

CER -

přes některé neurotoxické účinky (postižení prostorového vnímání) užíván oxalát ceritý jako antiemetikum (proti zvracení) a antiseptikum CeCl3 : LD50 (or., potkan) = 2111 mg kg–1 - CeCl3 : LD50 (i.v., potkan) = 5 mg kg–1

GADOLINIUM -

v organických chelátech jako kontrastní látka v medicíně inhibuje některé procesy v hepatocytech a může ochránit játra před účinkem některých xenobiotik (1,2-dichorbenzen, tetrachlormethan) = hormese

AKTINIUM A AKTINOIDY -

jsou nebezpečné zejména svým radioaktivním působením

59

URAN -

prvek i jeho sloučeniny jsou nebezpečné vysokou toxicitou a radioaktivitou sloučeniny uranu jsou významně nefrotoxické, dále hepatotoxické, neurotoxické a karcinogenní ionty jsou snadno absorbovány v GIT chronické exposice mají za následek poruchy krvetvorby, poškození plic a vnitřních orgánů, snížení plodnosti a narušení vývoje plodu UO2(NO3).6H2O: LD50 (intraperit., potkan) = 135 mg.kg-1

PRVKY IV. VEDLEJŠÍ SKUPINY TITAN - kovový titan je podezřelým karciongenem a teratogenem - sloučeniny nejsou výrazně toxické OXID TITATIČITÝ (TITANOVÁ BĚLOBA) TiO2 - inertní, ale dráždí kůži, inhalace může vyvolat pneumokoniosu CHLORID TITANIČITÝ TiCl4 - leptavé účinky (hydrolýza za uvolnění HCl)

ZIRKONIUM -

sloučeniny nejsou výrazně toxické (toxičtější než sloučeniny titanu) u pokusných zvířat vyvolává podání solí zirkonia pokles červených krvinek a hemoglobinu některé sloučeniny (mléčnan zirkoničitý, chlorid zirkonylu) působí tvorbu granulomů (uzlíkovité záněty) kůže a plic Zr(NO3): LD50 (or., potkan) = 2290 mg kg–1

HAFNIUM -

HfCl4: LD50 (or., potkan) = 2362 mg kg–1

PRVKY V. VEDLEJŠÍ SKUPINY VANAD -

sloučeniny vanadu dráždí spojivky a dýchací trakt intoxikace vede ke změnám v krevním obrazu, nechutenství, objevují se neurotoxické (paralýza končetin) a nefrotoxické účinky některé sloučeniny jsou mutagenní a teratogenní chronické působení se projevuje celkovou bledostí, zelenočerně zbarveným jazykem, křečovitým kašlem, psychickými příznaky a třesem rukou V2O5: LD50 (or., potkan) = 10 mg kg–1 - V2O5: LD50 (inh., potkan) = 70 mg m–3

NIOB -

sloučeniny dráždí kůži a sliznice, špatně se ale vstřebávají v GIT nefrotoxické, pulmotoxické (fibrosa) - NbCl5 : LD50 (or., potkan) = 1400 mg kg–1

60

TANTAL -

v elementární formě je velmi málo netoxický (využíván v chirurgii – při zavádění náhražek do těla), na pokusných zvířatech však byl pozorován vznik nádorů vlivem voperované tantalové fóli soli jsou pokládány za málo toxické, dráždí však pokožku TaCl5 : LD50 (or., potkan) = 1900 mg kg–1

PRVKY VI. VEDLEJŠÍ SKUPINY CHROM -

esenciální stopový prvek zasahující do metabolismu cukrů a tuků z toxického hlediska jsou mezi sloučeninami značné rozdíly: sloučeniny Cr3+ (zeleně zbarvený) prakticky netoxické (jen místní účinky) sloučeniny Cr6+ značně toxické (oxidační účinky), rozpustné Cr6+ sloučeniny jsou navíc karcinogenní a mutagenní - biotransformace mocenství: např. kyselina askorbová je významným antidotem, neboť redukuje Cr 6+ → Cr3+ - elementární chrom – netoxický (chromování), může být alergenem SLOUČENINY Cr6+ - inhalace prachu vyvolává astmatické potíže - vstřebávají se i pokožkou - po požití působí na počátku leptavě na GIT s následným šokem až smrtí - nefrotoxické, hepatotoxické, mutagenní a karcinogenní - K CrO : LD (or., myš) = 180 mg kg–1 OXID CHROMOVÝ CrO3 - smrtná dávka 1–2 gramy - LD50 (or., potkan) = 80 mg kg–1

MOLYBDEN -

esenciální prvek vysoce toxické sloučeniny, dráždí dýchací cesty akutní intoxikace: nevolnost, kóma, smrt zástavou srdce chronicky: pneumokoniózy, kumulace v měkkých tkáních, mutagenní a teratogenní působení toxické působení na člověka je popsáno velmi vzácně MoO3 : LD50 (or., potkan) = 125 mg kg–1

WOLFRAM - sloučeniny se považují za toxičtější než sloučeniny molybdenu - při pokusech na zvířatech pozorovány zažívací potíže, obrny a křeče OXID WOLFRAMOVÝ WO3 - dráždí kůži, pozorován vznik vyrážky a fialově červeného zbarvení kůže (oxidační stupně) - WO3 : LD50 (or., potkan) = 840 mg kg–1 - Na2WO4 : LD50 (or., potkan) = 1190 mg kg–1

61

PRVKY VII. VEDLEJŠÍ SKUPINY MANGAN -

esenciální prvek ovlivňující krvetvorbu toxicita závisí na oxidačním stavu a klesá v pořadí Mn7+ > Mn2+ > Mn4+ soli Mn4+ jsou vzhledem k nerozpustnosti netoxické účinky jsou většinou místní, při inhalaci dochází k zánětům plic akutní otravy: nevýznamné chronické otravy: závažné onemocnění (manganismus), zejména neurologické a neuropsychické poruchy - únava, nechutenství, sexuální poruchy, vznětlivost - třes výrazně se projevující na písmu postiženého - závratě, obtížná chůze, strnulý výraz obličeje, poruchy řeči MANGANISTAN DRASELNÝ KmNO4 - silné oxidační činidlo, působí místní poškození tkání - při požití nefrotoxický - smrtná dávka asi 5–10 gramů - slabé roztoky používány k desinfekci - MnSO4 : LD50 (or. potkan) = 2150 mg kg–1 - KMnO4: LD50 (or., potkan) = 1100 mg kg–1

TECHNECIUM -

z toxikologického hlediska málo prozkoumané radioaktivní (v medicíně se využívá v radiodiagnostice nádorů)

RHENIUM -

toxikologicky málo prozkoumáno

ŽELEZO - biologicky velmi významný prvek (krvetvorba, hemoglobin) - denní potřebná dávka pro člověka asi 20 mg - toxicita železa a jeho sloučenin je slabá - sloučeniny mají zejména dráždivé a leptavé místní účinky OXID ŽELEZITÝ Fe2O3 A OXID ŽELEZNATO-ŽELEZITÝ Fe3O4 - inhalace prachu se může projevovat horečkou slévačů - chronická otrava: sideróza, nebezpečí vzniku rakoviny plic - Fe(NO3) .9H2O: LD50 (or. potkan) = 3250 mg kg–1

PRVKY VIII. VEDLEJŠÍ SKUPINY KOBALT -

esenciální prvek obsažený ve vitamínu B12 (ovlivňování krvetvorby) akutní otrava po požití: zažívací potíže (průjmy, bolesti břicha), zčervenání obličeje a pokles tlaku chronická otrava: poškození ledvin, jater, astma, alergie, zvětšení štítné žlázy inhalace prachu sloučenin kobaltu vede k bronchitidám 62

-

některé sloučeniny jsou podezřelé karcinogeny práškový elementární kobalt způsobuje kožní záněty a zažívací potíže inhalace má za následek pneumokoniosu CoCl2 : LD50 (or. potkan) = 80 mg kg–1

-

Co(NO3)2 : LD50 (or. potkan) = 434 mg kg–1

NIKL -

toxikologicky se řadí mezi významné jedy při kontaktu s kůží způsobuje vznik vyrážek (tzv. „niklový svrab“), vzácně se objevují alergické reakce na nošené poniklované předměty - sloučeniny podezřelé na karcinogenitu, zejména: NiS, NiO, *Ni(CO) + – ty rozpustné - sloučeniny jsou pravděpodobně rovněž mutagenní a teratogenní - akutní otrava: poškození GIT, cév, ledvin, srdce a CNS - chronická otrava: onemocnění pokožky, alergie, rakovina plic a nosní přepážky - kouření: vykouřením jedné cigarety se do těla dostane 1–3 μg niklu CHLORID NIKELNATÝ NiCl2 ·6H2O - při pokusech na zvířatech byla zjištěna hyperglykemie a projevy na CNS - při dlouhodobém podávání se projevují dermatosy, někdy alergické astma - LD50 (orálně, potkan) = 105 mg kg–1

RUTHENIUM - z toxikologického hlediska dosud málo prozkoumáno - kovové ruthenium může být zdrojem kožních alergií OXID RUTHENIČITÝ RuO2 A OXID RUTHENIČELÝ RuO4 - toxikologicky se podobají oxidu osmičelému, těžce poškozují plíce

RHODIUM - z toxikologického hlediska podobné rutheniu CHLORID RHODITÝ RhCL3 - poškozuje rohovku oka

PALLADIUM -

některé jeho sloučeniny vykazují nefrotoxické a hepatotoxické účinky, mohou způsobit hemolýzu krve

OSMIUM - v elementární formě se považuje za netoxické (prach dráždí) - některé sloučeniny mají leptavé a dráždivé účinky OXID OSMIČELÝ OsO4 - páry již v nepatrných koncentracích dráždí oči, dýchací cesty, může docházet až k edému plic (případně ke smrti) - na pokožce působí puchýře a těžko hojitelné vředy - poškozuje rohovku (vyredukování černého kovu v rohovce)

IRIDIUM - toxikologicky málo prozkoumáno CHLORID IRIDIČITÝ IrCl4 - LD50 (or., potkan) = 8115 mg kg–1 63

PLATINA -

v elementární formě je netoxická komplexní sloučeniny způsobují záněty kůže, potíže při dýchání (kašel, astma až cyanóza) může vznikat alergie, resp. kožní přecitlivělosti na sloučeniny platiny (zejména na H4PtCl4 ·6H2O) projevující se vyrážkami (platinosa) některé sloučeniny se používají při léčbě nádorových onemocnění, např. cis-platina (H3N)2 PtCl2

ORGANICKÉ SLOUČENINY -

-

-

fyzikálně-chemické vlastnosti ovlivňující toxicitu látek - nižší relativní molekulová hmotnost - vysoká tense nasycených par - lipofilita × hydrofilita (rozdělovací koeficient oktanol-voda) toxicita organických sloučenin × chemická struktura - v některých případech lze odvodit ze znalosti struktury - příbuzná struktura ≠ příbuzné - 1,1,2,2-tetrahlorethan vs. 1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan velký vliv může mít i stereoisomerie - Thalidomid: S – teratogenní, R – pomáhá v těhotenství při zažívacích obtížích

ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY -

-

-

nenasycené toxičtější než nasycené (reaktivita) s nízkým počtem uhlíků (methan, ethan) – nedýchatelné s vyšším počtem uhlíků (od pentanu) - neurotoxické, způsobují polyneuropatii (poškození více periferních nervů), nebezpečný zejména 2,5-hexadion (metabolit n-hexanu) - odmašťují pokožku, vznik dermatitid nenasycené a cyklické uhlovodíky s nižším počtem uhlíků - narkotický účinek (stoupá s počtem dvojných a trojných vazeb – prostuopnost membránama) - mohou být karcinogenní a teratogenní (biotransformace na epoxidy, např. 1,3-butadien) acetylen CH≡CH - technický může obsahovat toxický fosfan, sulfan a arsan

AROMATICKÉ UHLOVODÍKY BENZEN A JEHO DERIVÁTY BENZEN - vstup inhalačně a transdermálně - akutní exposice: neurotoxický (narkotický účinek) - chronická exposice: hematotoxický, karcinogenní (leukemie), teratogenní - LD50 (or., potkan) = 5,5 mg kg–1 - LC50 (inh. 7 hod., potkan) = 10000 ppm TOLUEN - méně nebezpečný než benzen 64

-

akutní exposice: excitace až opilost, nausea, bezvědomí, může dojít až ke smrtelnému komatu (narkomani) - nemá doloženy chronické účinky - LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1 - LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 4000 ppm XYLEN - zejména průmyslové otravy - akutní exposice: velmi vzácné (nevětrané prostory) - chronická exposice: ospalost, malátnost, poruchy spánku - LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1 STYREN - více nebezpečný než benzen - akutní exposice: narkotický účinek, silně dráždivý, možnost vzniku edému plic - chronická exposice: možný karcinogen (biotransformace na fenylethylenoxid – silné alkylační činidlo – může napadat DNA) - LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1 - LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 24 g m–3

POLYCYKLICKÉ AROMATICKÉ UHLOVODÍKY (PAU, PAH) -

akutní exposice: nejsou závažné a významné chronická exposice: karcinogenní, mutagenní a teratogenní účinek karcinogenní vlastnosti závisí na struktuře - počet jader (> 3), přítomnost tzv. oblasti zálivu (bay region) - jsou to prekarcinogeny, karcinogenní účinky mají až jejich metabolity naftalen

ALKOHOLY -

velmi často používané látky (rozpouštědla, reaktanty výrob) nižší alkoholy jsou vysoce hořlavé narkotické účinky jednoduchých alkoholů rostou s molekulovou hmotností, rozvětvením uhlíku na němž je vázána –OH skupina a s nenasyceností řetězce - se vzrůstající molekulovou hmotností roste (až k C5) i dráždivost METHANOL CH3OH - velmi nebezpečný jed - často používané rozpouštědlo (průmysl, laboratoře), domácí pálenky - akutní otravy: neurotoxický, specificky působí na zrakový nerv (již 7–15 ml), smrtná dávka asi 30 ml - biotransformace: formaldehyd a kyselina mravenčí - antidotum: ethanol 0,6 g kg–1 - LD (i.v., potkan) = 2,1 g kg–1 - LD (or., potkan) = 5,6 g kg–1 - LC (inh. 4 hod., potkan) = 64 000 ppm ETHANOL CH3CH2OH - smrtná dávka 8–10 ml kg–1 tělesné hmotnosti - akutně má především psychotropní účinky: a) mírná otrava: euforie, zvýšení sebevědomí, agresivita, následuje deprese, ochablost b) vyšší intoxikace: hypnotické stadium, psychosy (derilium tremens, alkoholická epilepsie), bezvědomí až smrt (zástava dechu) 65

-

zvyšuje účinky některých léčiv (hypnotika, sedativa) chronické působení vede ke vzniku závislosti (alkoholismus), neurotoxické a hepatotoxické účinky, dochází k oslabení imunity biotransformace: acetaldehyd (bolesti žaludku, nevolnost) a kyselina octová pomocí alkoholdehydrogenasy (rozdílná tolerance podle ras) denaturace ethanolu (benzín, pyridin, methanol)

VÍCEMOCNÉ ALKOHOLY (DIOLY, TRIOLY) -

glykoly (zejména ethylenglykol HO–CH 2CH2 –OH) jsou nefrotoxické a hepatotoxické, dráždí pokožku, inhalačně působí narkoticky glycerin (CH2OH–CHOH–CH2OH) je málo toxický, dobře ale penetruje kůží a může sloužit jako „nosič“ jiných látek

FENOLY - dobře se vstřebávají do organismu - leptají a dráždí pokožku a sliznice (kyselá povaha) - především neurotoxické, dále hepatotoxické, příp. nefrotoxické - vznikají v organismu jako metabolity benzenu FENOL - leptá pokožku (transdermální intoxikace - LD50 (derm., potkan) = 670 mg kg–1 - velmi rychle se vylučuje (metabolit benzenu) - akutní intoxikace (po požití): prudké bolesti v dutině ústní a v břiše, často končí smrtelně - LD50 (or., potkan) = 370 mg kg–1 - chronické otravy jsou vzácné: bolesti hlavy, ekzémy, nechutenství, ochablost - má bakteriostatické účinky (konzervace dřeva, desinfekce) KRESOLY - vysoce nebezpečné látky - narušují všechny životně důležité funkce - perorální exposice končí velmi často smrtelně - LD50 (or., potkan, myš) = 1450, resp. 760 mg kg–1 PYROKATECHOL, RESORCINOL, HYDROCHINON - toxicita srovnatelná s fenolem - pyrokatechol LD50 (or., potkan) = 260 mg kg–1 - resorcinol LD50 (or., potkan) = 301 mg kg–1 - hydrochinon LD50 (or., potkan) = 320 mg kg–1 - chronická exposice vede ke vzniku dermatitid - hydrochinon narušuje funkci oxygenas - otrava resorcinolem může vést k methemoglobinemii

ETHERY A JEJICH DERIVÁTY -

toxikologicky podobné alkoholům, vyšší narkotický a dráždivý účinek

JEDNODUCHÉ ETHERY -

poměrně málo toxické, málo dráždí pokožku 66

DIETHYLETHER CH3CH2–O–CH2CH3 - používal se k inhalační anestézii LC50 (inh. 2 hod., potkan) = 73 000 ppm - vysoké požární riziko, se vzduchem tvoří výbušné směsi - na světle tvoří výbušné peroxidy - étherománie – i perorálně, až 1 litr etheru denně (nebezpečí – v břiše se začne vařit – roztrhnutí žaludku díky parám) - LD50 (or., potkan) = 1213 mg kg–1 - a kutní exposice: rychlejší opilost než ethanol, rychleji však odeznívá - chronická exposice: neurotoxcita (opilost, únava, ospalost), hepatotoxicita

CYKLICKÉ ETHERY ETHYLENOXID (OXIRAN), PROPYLENOXID - silná alkylační činidla ⇒ karcinogeny - akutní inhalační exposice: edém plic LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 800 ppm - ethylenoxid je používán ke sterilizaci (za běžné teploty, u věcí na které se nemůže působit horkem) a v průmyslu ( vysoké riziko) TETRAHYDROFURAN - poměrně málo toxický - dráždí oči, inhalačně bolesti hlavy, příp. narkotický účinek - chronická exposice: hepatotoxický, na pokožce ekzémy a dermatitidy 1,4-DIOXAN - silně dráždí oči a způsobuje zánět spojivek - inhalační exposice vede ke ztrátě vědomí až smrti - chronická exposice: hepatotoxický, nefrotoxický

KARBONYLOVÉ SLOUČENINY ALDEHYDY -

aldehydy s nízkou molekulovou hmotností jsou značně dráždivé (zvyšuje se přítomností nenasycených vazeb či halogenidů) - jsou hepatotoxické, nefrotoxické, některé podezřelé karcinogeny - aromatické aldehydy mohou být nefrotoxické FORMALDEHYD (METHANAL) H–CH=O - plyn s charakteristickým zápachem - baktericidní („formalín“, 40% vodný roztok) - používán při výrobě plastů, pryskyřic a lepidel (únik z nábytku, podlah) - inhalačně silně dráždí, koaguluje bílkoviny - LD50 (or., potkan) = 800 mg kg–1 - vyvolává dermatitidy, ekzémy, je silným alergenem - poločas odbourávání 1,0–1,5 min - podezřelý z karcinogenity a mutagenity ACETALDEHYD (ETHANAL) CH3 –CH=O - akutní toxicita je menší než u formaldehydu - silně dráždí sliznice a oči, při požití vyvolává nevolnost a zvracení, má hypnotické účinky (otrava může končit i smrtí) 67

-

inhibice aldehyddehydrogenásy se využívá při léčení alkoholismu stopethyl – tetraethylthiuramdisulfid (člověku je pořád špatně z alkoholu) AKRYLAKDEHYD (AKROLEIN) CH2=CH–CH=O - silně dráždí sliznice, může vyvolat edém plic - LD50 (or., myš) = 7–40 mg kg–1 - hepatotoxický, podezřelý z teratogenity

KETONY - nemají žádné významné toxické účinky - narkotický účinek je vyšší než odpovídajících aldehydů, u účinku dráždivého je tomu naopak ACETON - dobře se inhalačně vstřebává, ale pomalu vylučuje (kumulace v organismu) - LD50 (or., potkan, myš, pes) = 4–11 g kg–1 - působí jako narkotikum - chronická exposice se může projevit neurotoxickými účinky

KARBOXYLOVÉ KYSELINY - dráždivé, v koncentrovaném stavu žíraviny - těkavé, nebezpečí poleptání dýchacího systému - dráždivý účinek roste s nenasyceností - mastné kyseliny C12 –C20 jsou prakticky netoxické - z karcinogenity podezřelé: olejová kyselina a sorbová kyselina - teratogenní účinek: akrylová kyselina ŠŤAVELOVÁ (OXALOVÁ) KYSELINA (COOH)2 - dobře se vstřebává pokožkou a sliznicemi - velmi agresivní k tkáním, může dojít i k otravě (smrtná dávka 5–15 g) - chronická exposice vede ke snížení hladiny vápníku (vzniká nerozpustný šťavelan vápenatý, který se usazuje v ledvniách jako led. kámen) - projevy na CNS a činnost srdeční BENZOOVÁ KYSELINA - baktericidní účinky (dříve ke konzervování potravin) - akutní toxicita velmi nízká, LD50 (or., potkan) = 1700 mg kg–1 ACETYLSALICYLOVÁ KYSELINA - nejrozšířenější a nejdéle používané antipyretikum (proti horečce) - při předávkování: hučení v uších, poruchy sluchu, závratě, zvracení - LD50 (or., potkan) = 1,0–1,8 g kg–1 - může vyvolat dermatosy, alergie, zvýšená krvácivost MONOFLUOROCTOVÁ KYSELINA - velmi silná kyselina, mimořádně toxická, LD50 (or., potkan) = 5 mg kg–1 - silně leptá pokožku a sliznice - akutní intoxikace (2 hodiny latence): poruchy CNS, dráždění trávicího traktu, slinění, křeče, arytmie, selhání krevního oběhu - zasahuje do citrátového cyklu jako falešný substrát (tzv. lethální syntéza) (fluor je přibližně stejně velký jako vodík – pro organizmus vypadá podobně jako octová – vstupuje do citrátového cyklu, projde první krok a pak se zastaví – blokování energie do buňky), při otravě např zvířete, zůstává v jeho mase – je toxické 68

- další fluorací se toxicita snižuje - LD50 (or., potkan) = 55 mg kg–1 LD50 (or., potkan) = 3310 mg kg–1 ACETANHYDRID (CH3COO)2 - vzhledem k hydrolýze se projevuje dráždivěji než octová kyselina - leptá pokožku, při styku s rohovkou oka může dojít k jejímu trvalému zakalení - inhalačně dráždí dýchací cesty

AMIDY KARBOXYLOVÝCH KYSELIN -

některé používány jako léčiva (salcylamid, fenacetin) v organismu hydrolyzují na výchozí kyselinu a amin - vykazují účinky aminů a kyselin - neurotoxicita, karcenogenita FORMAMID HCONH2 DIMETHYLFORMAMID HCON(CH3)2 –1 - LD50(or., potkan) = 5700 mg kg - LD50(or., potkan) = 2800 mg kg–1

NITRILY KARBOXYLOVÝCH KYSELIN - vesměs toxické látky - blokují oxidační procesy v buňce uvolněním CN– ACETONITRIL CH –C≡N - velmi běžné rozpouštědlo - výrazný narkotický účinek - méně toxický než nitrily vyšších alkylů - LD50 (or., potkan) = 3800 mg kg–1 AKRYLONITRIL CH2 =CH–C≡N A BENZYLNITRILN - uvolňují kyanidový iont až po biotransformaci - akrylonitril je podezřelý karcinogen

-

LC50 (inhal. 8 hod., potkan) = 7500 ppm

ESTERY KARBOXYLOVÝCH KYSELIN ESTERY NÍZKÝCH ALKOHOLŮ A NASYCENÝCH KARBOXYLOVÝCH KYSELIN - vysoká tenze par - dobře se vstřebávají (inhalačně), rychle se vylučují - hydrolyzují na původní kyselinu a alkohol ESTERY NENASYCENÝCH KYSELIN - jsou podezřelé z genotoxických účinků ESTERY FTALOVÉ KYSELINY - např. dimethylftalát - používány jako změkčovadla při výrobě plastů nebo jako repelenty - chronická exposice: hepatotoxické, nefrotoxické, hematotoxické - dobře se kumulují v organismu, mohou být alergeny - podezřelé z genotoxických účinků

AMINY -

prekursory nitrosaminů, prokázaných karcinogenů

ALIFATICKÉ AMINY -

silné zásady – dráždí, leptají, nebezpečné pro oči 69

- hepatotoxické, nefrotoxické a neurotoxické DIMETHYLAMIN CH3–NH–CH3 - LD50 (or., potkan) = 700 mg kg–1 - LC50 (inhal. 6 hod., potkan) = 4540 ppm

ETHYLENDIAMIN NH –CH2CH2 –NH - LD50 (or., potkan) = 500 mg kg–1

AROMATICKÉ AMINY -

akutně i chronicky toxičtější než alifatické aminy působí methemoglobinémii a jsou prokázanými karcinogeny (močový měchýř)

ANILIN - LD50 (or., potkan) = 250 mg kg–1 - LC50 (inhal., 7 hod., myš) = 175 ppm - LD50 (dermal., morče) =290 mg kg–1

2-AMINONAFTALEN - LD50 (or., potkan) = 727 mg kg–1 BENZIDIN - LD50 (or., potkan) = 214 mg kg–1

NITROSLOUČENINY -

v řadě případů mají podobnou toxicitu jako odpovídající aminy (shodná biotransformace) zasahují do oxidačně-redukčních pochodů vyvolávají methemoglobinémii široce používané látky (barvy, výbušniny, léčiva)

ALIFATICKÉ NITROSLOUČENINY NITROMETHAN CH3NO2 A NITROETHAN CH3CH2NO2 - silně dráždivé sloučeniny - při inhalační exposici může dojít k edému plic LD50 nitromethanu (or., potkan) = 940–950 mg kg–1

AROMATICKÉ NITROSLOUČENINY NITROBENZEN - LD50 (or., potkan) = 590–750 mg kg–1

TRINITROTOLUEN (TNT) - LD50 (or., potkan) = 795 mg kg–1 70

NITROSOSLOUČENINY - ze sekundárních aminů nebo dusitanů se v žaludku (pH = 3–4) mohou tvořit nitrosaminy - jsou to vesměs prokázané karcinogeny a mutageny - jsou vysoce hepatotoxické DIMETHYLNITROSAMIN A DIETHYLNITROSAMIN - nacházejí se v cigaretovém kouři, uzeninách, sýrech - vysoce toxické látky, LD50(orálně, potkan) = 58 mg kg–1 - hepatotoxické, vyvolávají krvácení do zažívacího systému (i po inhalační exposici)

HALOGENDERIVÁTY UHLOVODÍKŮ -

sloučeniny využívané v řadě průmyslových a jiných oblastí velmi rozdílná toxicita: netoxické (freony) až vysoce toxické látky vesměs mají narkotický účinek (až neurotoxické), obvykle hepatotoxické, řada z nich je karcinogenní obtížně biodegradovatelné (rezidua v potravním řetězci)

CHLOROVANÉ NASYCENÉ ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY MONHALOGENMETHANY CH3Cl, CH3Br, CH3I - nervové jedy s vysokým narkotickým účinkem DICHLORMETHAN CH2Cl2 - narkotický účinek menší než u chloroformu TRICHLORMETHAN (CHLOROFORM) CHCl3 - výborné rozpouštědlo nepolárních látek - používal se k inhalační narkose - na světle se rozkládá na fosgen a chlorovodík (stabilizace 1 % ethanolu) - hepatotoxický, nefrotoxický a podezřelý karcinogen TETRACHLORMETHAN (CHLORID UHLIČITÝ) CCl4 - výborné, nehořlavé rozpouštědlo - do organismu proniká všemi cestami - narkotický účinek má menší než chloroform - silně hepatotoxický (až jaterní kóma, příp. toxická žloutenka), nefrotoxický - otravy mohou snadno končit smrtí - genotoxický, teratogenní a karcinogenní DICHLORETHANY Cl–CH2CH2 –Cl, Cl2 –CH2 CH3 - silně hepatotoxické, teratogenní, mutagenní, karcinogenní - symetrie nemá vliv na toxicitu TETRACHLORETHANY - nejtoxičtější z nasycených halogenalkanů FREONY - totální chlorfluorderiváty uhlovodíků - slabý narkotický účinek, málo reaktivní látky - ekotoxické (ozonová vrstva)

71

CHLOROVANÉ NENASYCENÉ ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY VINYLCHLORID CH2=CH–Cl - akutní expozice: slabě narkotické účinky s poškozením funkce dýchacího centra a změnami srdeční činnosti - chronická exposice: poškození cév, kostí, kůže - prokázaný karcinogen a mutagen - používá se k výrobě PVC (možnost uvolňování monomeru) 1,2-DICHLORETHYLEN Cl–CH=CH–Cl - silně dráždivá látka - mutagenní účinky - trans izomer – toxičtější, zejména neurotoxický, dermatosy - cis izomer – hepatotoxický, nefrotoxický TRICHLORETHYLEN Cl2 –C=CH–Cl - výborné rozpouštědlo (používané k čištění) - inhalační exposice: pocit opilosti, rozpustilosti, činorodosti, následované spavostí (trichloethylenová toxikománie) - teplem se rozkládá na fosgen - podezřelý karcinogen

HALOGENOVANÉ AROMATICKÉ UHLOVODÍKY - byly široce používanými látkami (insekticidy, fungicidy, mazadla) - podezřelé karcinogeny, hematotoxické - snadno se kumulují v organismu - biologicky špatně degradovatelné MONOCHLORBENZEN - chronická exposice: hepatotoxický, methemoglobinémie DICHLORBENZENY - toxičtější než monochlorbenzen - ortho- derivát LD50 (or., potkan) = 500 mg kg–1 - meta- derivát LD50 (intraperitoneálně, myš) = 1060 mg kg–1 - para- derivát LD50 (or., myš) = 2950 mg kg–1 4,4-DICHLODIFENYLTRICHLOMETHYLMETHAN (DDT) - používán jako insekticid - hmyz si vypěstoval resistenci - neurotoxický, podezřelý mutagen a karcinogen (objeveno až v 30. letech) - chemicky stabilní, kumuluje se v tukových tkáních (rezidua v potravním řetězci)

POLYCHLOROVANÉ BIFENYLY (PCB) - užívány jako náplně v transformátorech, hydraulické kapaliny - nebezpečné při chronické exposici: chlorová akné, karcinom jater, embryotoxické - kumulují se v tukových tkáních, biologicky neodbouratelné - při spalování tvoří vysoce toxické dibenzo- p-dioxiny 2,3,7,8-TETRACHLOR-DIBENZO- P-DIOXIN (TCDD) - velmi toxická látka - LD50 (or., potkan) = 1 mg kg–1 - vysoce stabilní látka 72

-

chlorová akné, hepatotoxický, mutagenní, teratogenní, karcinogenní vzniká z polychlorovaných fenolů (barvy, mořidla) nebo chlorovaných fenoxyoctových kyselin (agrochemie) řada chemických katastrof

DUSÍKATÉ HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY nahrazení uhlíku dusíkem  změna toxických vlastností např. benzo(a)pyren po nahrazení jednoho uhlíku dusíkem ztrácí karcinogenní účinek dusíkaté heterocykly mají velký biologický význam jako součást řady biologických molekul: nukleové kyseliny, porfyrinové kruhy PYRIDIN - místně silně dráždí oči, vyvolává dermatosy - akutní otrava po požití 2–3 ml: bolesti břicha, průjmy, zvracení, zvýšený tep, zarudlý obličej - LD50 (or., potkan) = 890 mg kg–1 - akutní otrava po inhalaci: jako při požití a navíc dráždivé účinky na oči, dýchací ústrojí - LC50 (inhal. 4 hod., potkan) = 4000 ppm - chronická otrava: neurotoxický, hepatotoxický, nefrotoxický a hematotoxický -

SIRNÉ DERIVÁTY UHLOVODÍKŮ ALKANTHIOLY - účinky se blíží sulfanu, jsou méně toxické, ale více zapáchají - s rostoucí délkou řetězce klesá intensita zápachu i toxicita METHANTHIOL CH3SH - velikostí akutní toxicity je shodný se sulfanem - H2S: LC50 (inh., potkan) = 444 ppm - CH3SH: LC50 (inh., potkan) = 675 ppm - silně dráždivý (sliznice, zažívací trakt), může vyvolat edém plic - chronicky způsobuje dermatosy - hematotoxický, kardiotoxický ETHANTHIOL CH3CH2SH - je desetkrát méně toxický než sulfan, dával se ke svítiplinu, aby byl cítit - LC 50(inh. 4 hod., potkan) = 4420 ppm

ARENTHIOLY THIOFENOL - silně dráždivá látka, vyvolává dermatosy - hepatotoxický, nefrotoxický, poškozuje plíce - akutní exposice inhalací nebo potřísněním pokožky působí - bolesti hlavy a závratě, LD50 (or., potkan) = 46 mg kg–1 2-AMINOTHIOFENOL A 4-AMINOTHIOFENOL - vyvolávají methemoglobinémii 2-CHLORTHIOFENOL - podezřelý karcinogen 73

DIALKYLSULFIDY - mají účinky jako thioly, jsou dráždivější - halogenované patří k velmi nebezpečným látkám BIS(2-CHLORETHYL)SULFID - bojový plyn yperit, zpuchýřující - LC50 (inh. 10 min., potkan) = 100 mg m–3 - LD50 (derm., potkan) = 5 mg kg–1 THIOMOČOVINA - silně toxická sloučenina - močovina: LD50 (or., potkan) = 8471 mg kg–1 - thiomočovina: LD50 (or., potkan) = 125 mg kg–1 - hematotoxická, alergizující - podezřelá na karcinogenitu - silně toxické jsou i její deriváty: fenylmočovina, thiosemikarbazid aj.

PŘÍRODNÍ JEDY – TOXINY -

toxin – produkt látkové výměny živých organismů, určený k obraně nebo k ulovení (usmrcení) potravy - xenobiotikum biologického původu klasifikace - fytotoxiny - mykotoxiny - bakteriální toxiny - zootoxiny

FYTOTOXINY -

obsah fytotoxinů může variovat v různých částech rostliny, např. obsah taxol v tisu: jehlice > kůra > dřevo > plody na obsah toxinu má vliv stáří rostliny, např. jarní listy líčidla amerického neobsahují neurotoxický fytolakagenin vliv má i prostředí (klima, půda, světelné podmínky), např. produkce karotenoidů u lišejníků fytotoxiny se rozdělují na základě biologické systematiky nebo podle obsahových látek

TERPENY - deriváty 2-methylbutadienu Α-THUJON - monoterpen pelyňku pravého - neurotoxický - LD50 (p.o., potkan) = 500 mg/kg

TAXOL (PACLITAXEL) - diterpen tisu - neurotoxický - LD50 (p.o., pes) = 9 mg/kg - mitotický jed, brání dělení buněk - chemoterapie

GLYKOSIDY - deriváty obsahující obvykle glukosu či arabinosu AMYGDALIN - kyanogenní glykosid z mandlí, pecek broskví - HCN blokuje cytochrom C-oxidasu 74

Α-SOLANIN - steroidní alkaloid brambory či rajčete - na světle se jeho obsah zvyšuje (zelené brambory) - mitochondriální jed, inhibice chonlinesterasy - LD50 (p.o., potkan) = 590 mg/kg

HYDROXYDERIVÁTY HYPERICIN - červené barvivo třezalky tečkované - ve středověku jako „krev čarodějnic“ - fotosenzibilizační efekt - kožní choroby hospodářských zvířat - LD50 (s.c. myš, 90 min. osvit) = 0,5 mg URUSHIOL - čínský a japonský lak (škumpa lakodárná) - sokushinbutsu – mumifikace za živa

ALKALOIDY KONIIN - neurotoxický (nikotinové receptory) LD50 (p.o., myš) = 100 mg/kg NIKOTIN - tekutý alkaloid tabáku - smrtná dávka 60 mg (bez antidota!) - LD50 (p.o., potkan) = 50 mg/kg - působí inhibici přenosu nervového vzruchu - některá zvířata rezistentní (koza) - nebezpečný hlavně jako „společenský“ jed - 1 cigareta ~ 1–2 mg nikotinu - 1 doutník ~ 10 mg nikotinu ATROPIN - smrtná dávka 100 mg - antagonista muskarinových receptorů (vazby acetylcholinu) - rulík zlomocný ( Atropa belladonna), mandragora - součást „létacích mastí“ čarodějnic: sádlo z nemluvněte, oměj, rulík zlomocný a saze STRYCHNIN - z kulčibového stromu (v Japonsku na popravy) - křečový jed (neurotoxický) - smrtná dávka 30 mg - LD50 (p.o., potkan) = 0,8 mg/kg - velmi hořký 1 ppm - působí inhibici přenosu nervového vzruchu - průběh: nejprve se zbystří zrak, hmat i čich, dále pocity ztuhlosti (až tetanické stavy), nakonec smrtelná úzkost

75

PROTEINY RICIN - ze semen skočce - inhibitor syntézy proteinů, jediná molekula usmrtí buňku! - LD50 (p.o., potkan) = 10 mg/kg - potenciální bojová látka

MYKOTOXINY -

toxiny vylučované houbami a plísněmi

NÁMELOVÉ ALKALOIDY -

houba paličkovice nachová (Claviceps purpurea) směs: methylergometrin, ergotamin a ergotoxinergin ergotismus se projevuje křečemi (horečka sv. Antonína), vede ke gangrénám (nos, uši) řada epidemických otrav (mouka ⇒ středověké mory?)

AFLATOXINY - mykotoxiny produkované Aspergillus flavus - vyskytuje se téměř na každém organickém substrátu - hepatotoxický a hepatokarcinogenní (adukce s –NH skupinami) 2 - LD50(p.o., savci) = 0,4–18 mg/kg - aflatoxin B1 MUSCARIN, MUSCIMOL - toxiny muchomůrky červené - LD50 (p.o., potkan) = 45 mg/kg - působí inhibici přenosu nervového vzruchu - příznaky: zúžené zornice, opilost, zvýšené slzení a slinění, deprese, zvracení - zneužíváno pro excitační účinky (sóma, Sibiřské národy)

BAKTERIÁLNÍ TOXINY -

endotoxiny, např. salmonella exotoxiny, např. botulotoxin toxoid (anatoxin) – denaturovaný (formaldehydem) proteinový toxin užívaný jako očkovací látka

BOTULOTOXINY -

směs sedmi proteinů (označovány A–G) produkovány anaerobní bakterií Clostridium botulinum za nepřístupu vzduchu (konzervy  klobásový jed) snadno se rozkládá varem smrtná dávka Botulotoxinu A je 1 ng/kg (tedy 1 gram zabije 14,5 mil. lidí!) potenciální bojová otravná látka inhibuje přenos nervového vzruchu - kosmetika, odstraňování vrásek

76

ŽIVOČISKÉ TOXINY KANTHARIDIN - obsažen v puchýřníku lékařském Lytta vesicatoria - afrodiziakum, diuretikum - smrtná dávka 0,03 g TETRODOTOXIN - neurotoxin (blokace akčního potenciálu) bez antidota LD (i.p., myš) = 10 mg/kg - ježíkovci (japonské fugu)

HADÍ JEDY -

složité směsi a) toxinů

-

neurotoxiny cirkulační toxiny hemorrhaginy

b) enzymy

-

- hemolysin - antikoaguační látky uštknutí zmijí obecnou ( Vipera berus) - smrtná dávka asi 0,3 ml - při aplikaci do žíly smrt do 30 minut

PRÁVO A INFORMACE V TOXIKOLOGII -

toxikologie × skutečný život potraviny, léčiva, kosmetika, pracovní prostředí, životní prostředí, látky zneužívané (narkotika, opiáty, jedy) KONFLIKT ZÁJMŮ - vědecké podklady a požadavky × průmysl - otázka správné míry ve vztazích mezi vědou, průmyslem a společností: - kolik bezpečnosti je zapotřebí - cíle zákonných norem × společenská přijatelnost - věrohodnost a spolehlivost informací - u většiny chemických látek neexistují ŽÁDNÉ informace o jejich dopadu na zdraví a život organismů (ekosystému) - rozlišuje se riziko a hazard - hazard (nebezpečnost) – potenciální schopnost sloučeniny vyvolat toxický účinek, roste s - toxicitou - prodloužením odpovědi organismu (zákeřnost) - nevratností účinku - riziko (Risk) – realizace hazardu (pravděpodobnost <0,1>), roste se - stálostí látky v prostředí 77

-

množstvím látky v prostředí počtem exponovaných osob

LEGISLATIVNÍ REGULACE - národní úroveň - nadnárodní úroveň (EU, WHO, OSN) DOHLÍŽECÍ ORGÁNY - Státní zdravotní ústav - Státní ústav pro kontrolu léčiv - European Chemicals Agency - Food and Drug Administration - Occupational Safety and Health Administration LIMITY OBSAHU TOXICKÝCH LÁTEK - místo ED se užívá NOAEL (no observable adverse effect level) 50 - pomocí různých faktorů (1/10 – 1/10 000) se z NOAEL stanovují - pro potraviny: acceptable daily intake (ADI) - pro pracovní prostředí:  threshold limit value (TLV)  permissible exposure limit (PEL)  short-term exposure limit (STEL)  timeweighted averages (TWA)  immediately dangerous to life or health value (IDLH)

78

PRÁVNÍ PŘEDPISY V ČR -

zákony jsou zdarma dostupné na: http://www.mvcr.cz/ aktuality o zákonech přináší Bulletin ČSCH v sekci Zákony, které ovlivní život chemiků na http://www.chemicke-listy.cz/ V SOUČASNOSTI ZÁKON 356/2003 SB. O CHEMICKÝCH LÁTKÁCH A CHEMICKÝCH PŘÍPRAVCÍCH - týká se výroby, klasifikace, nakládání, prodeje, používání - netýká se vědy a výzkumu - klasifikace je postup zjištění škodlivých vlastností látek - upřesněno vyhláškami (zejména 232/2004)  výstražné symboly nebezpečnosti  R-věty (Risk, rizikovost)  např. R 19 – může vytvářet výbušné peroxidy  R 63 – možné poškození plodu v těle matky  S-věty (Safety, bezpečnost)  např. S 3 – uchovávat v chladnu  S 36 – Používejte vhodný ochranný oděv - každá chemická látka (směs) uváděná do oběhu musí být vybavena bezpečnostním listem (MSDS – Material Safety Data Sheet) VYHLÁŠKA 232/2004 SB. (VE ZNĚNÍ VYHLÁŠKY 389/2008 SB.) - číslo CAS, klasifikace, výstražný symbol, R a S věty, koncentrační limit, klasifikace VÝSTRAŽNÉ SYMBOLY NEBEZPEČNOSTI

výbušný

zdraví škodlivý dráždivý

oxidující

vysoce hořlavý (extrémně hořlavý)

žíravý

biohazard

toxický (vysoce toxický)

nebezpečný pro životní prostředí

ZÁKON 258/2000 SB. O OCHRANĚ VEŘEJNÉHO ZDRAVÍ (VE ZNĚNÍ ZÁKONA 471/2005 SB.) DÍL 8 Nakládání s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky § 44a 79

(1) Nakládáním s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky je jejich výroba, dovoz, vývoz, prodej, používání, skladování, balení, označování a vnitropodniková doprava. (2) Při nakládání s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky je každý povinen chránit zdraví lidí a životní prostředí a řídit se výstražnými symboly nebezpečnosti, standardními větami označujícími specifickou rizikovost a standardními pokyny pro bezpečné zacházení podle zvláštních právních předpisů (3) Právnické a fyzické osoby nesmějí prodávat, darovat ani jiným způsobem poskytovat nebezpečné chemické látky a chemické přípravky klasifikované jako vysoce toxické^35b) jiným fyzickým nebo právnickým osobám, nejsou-li tyto osoby oprávněny k nakládání s těmito chemickými látkami a chemickými přípravky podle odstavce 8. (11) Právnické osoby a fyzické osoby oprávněné k podnikání podle zvláštních právních předpisů jsou povinny skladovat nebezpečné chemické látky a chemické přípravky klasifikované jako vysoce toxické v prostorách, které jsou uzamykatelné, zabezpečené proti vloupání a vstupu nepovolaných osob. Při skladování musí být vyloučena záměna a vzájemné škodlivé působení uskladněných chemických látek a chemických přípravků a zabráněno jejich pronikání do životního prostředí a ohrožení zdraví lidu. (12) Právnické osoby a fyzické osoby oprávněné k podnikání, které nakládají s nebezpečnými chemickými látkami nebo chemickými přípravky klasifikovanými jako vysoce toxické, jsou povinny vést evidenci těchto chemických látek a chemických přípravků (Jedová kniha). Evidence se vede pro každou nebezpečnou chemickou látku a chemický přípravek odděleně a evidenční záznamy musí obsahovat údaje o přijatém a vydaném množství, stavu zásob a jméno osoby (název nebo firmu), které byly chemická látka nebo chemický přípravek vydány. Evidenční záznamy se uchovávají nejméně po dobu 5 let po dosažení nulového stavu zásob nebezpečné chemické látky nebo chemického přípravku. Ustanovení tohoto odstavce se nevztahuje na provozování speciální ochranné dezinfekce, dezinsekce a deratizace. § 44b Odborná způsobilost (1) Za fyzické osoby odborně způsobilé pro nakládání s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky klasifikovanými jako vysoce toxické, nejde-li o výrobu, dovoz nebo prodej nebezpečných chemických látek a chemických přípravků klasifikovaných jako vysoce toxické a o výkon speciální ochranné dezinfekce, dezinsekce a deratizace, se považují a) absolventi vysokých škol, kteří 1. získali vysokoškolské vzdělání v akreditovaném magisterském studijním programu všeobecné lékařství nebo farmacie, nebo v akreditovaných magisterských studijních programech v oblasti veterinárního lékařství a hygieny, 2. získali vysokoškolské vzdělání v oblasti oborů chemie, 3. získali vysokoškolské vzdělání v oblasti skupiny učitelských oborů se zaměřením na chemii, nebo 4. získali vysokoškolské vzdělání a mají doklad o absolvování speciální průpravy pro výkon práce ve zdravotnictví nebo doklad o absolvování celoživotního vzdělávání v oboru toxikologie,

GHS -

Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals systém vypracovaný OSN, v EU zaveden direktivou 1272/2008 přechodné období 1.12.2010–1.6.2015 nový systém pro identifikaci nebezpečných chemikálií a pro informování uživatelů o těchto nebezpečích prostřednictvím symbolů a vět - nebezpečnost (hazard) – fyzikální, zdravotní, pro životní prostředí - signální slova: Nebezpeční, Varování 80

-

H-věty (Hazard statements) – standardní věty o nebezpečnosti H200–H413 (EUH200–EUH413), např. H223 Hořlavý aerosol. - P-věty (Precautionary statements) – standardní pokyny pro bezp. zacházení P101–P501, např. P235 Uchovávejte v chladu. VÝSTRAŽNÉ SYMBOLY NEBEZPEČNOSTI PODLE GHS

výbušné látky

hořlavé látky

dráždivé látky

korozivní a žíravé látky

oxidační látky

látky nebezpečné pro zdraví

toxické látky

látky nebezpečné pro životní prostředí

REACH - REACH = Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals - nový systém nakládání s chemickými látkami v rámci EU - direktiva EU 1907/2006 platná od 1. června 2007 HLAVNÍ CÍLE - látky, které jsou z hlediska ochrany lidského zdraví a životního prostředí nejnebezpečnější (karcinogeny, mutageny, genotoxické látky, látky persistentní a bioakumulativní) mohou být užívány pouze tak, aby rizika byla minimalizována - používání takových látek je postupně omezováno a je stimulováno hledání vhodných alternativ REGISTRACE (REGISTRATION) - vztahuje se nejen na nové látky, ale i na látky existující, je vyžadována již pro stadium výroby nebo dovozu látek - používány výsledky zkoušek vlastností doporučenými metodami, včetně možnosti odhadu vlastností na základě využití metod QSAR nebo analogie  cílem omezení potřeby zkoušení na zvířatech - registraci podléhají chemické látky vyráběné a dovážené v množství 1 tuna/rok a vyšším ( netýká se tedy vědy a výzkumu) HODNOCENÍ (EVALUATION) - písemné podklady – přezkoumá agentura EU pro REACH) SCHVALOVÁNÍ (AUTHORISATION) - krok ke kontrole používání mimořádně nebezpečných látek - uživatel látky je oprávněn používat látku podléhající povinnosti autorizace pouze za okolností uvedených v autorizačním osvědčení 81

OMEZENÍ (RESTRICTION) - používání a výroba některých látek je omezováno - omezení se netýká látek určených pro vědecký výzkum nebo výrobkový nebo technologický vývoj v množství nepřekračujícím 1 tunu/rok EVROPSKÁ CHEMICKÁ AGENTURA (EUROPEAN CHEMICALS AGENCY) - sídlí v Helsinkách - http://echa.europa.eu/

INFORMAČNÍ ZDROJE V TOXIKOLOGII -

Information Resources in Toxicology. Fourth Edition. P.J. Bert Hakkinen, Asish Mohapatra, Steven G. G. Gilbert, Philip Wexler (Edits). Academic Press 2009. ISBN: 0123735939. 1344 pages NEJDOSTUPNĚJŠÍ LITERATURA TIŠTĚNÁ - Casaret & Doull’s Toxicology. The Basic Science of Poisons. 7th Edition. New York, McGrawHill 2008. - Hrdina, V. a kol.: Přírodní toxiny a jedy. Praha, Karolinum–Galén 2004. - Reich, F.X.: Taschenatlas der Toxikologie. Substanzen, Wirkungen, Umwelt. 2. Aufl. Stuttgart, Thieme 2002 - Riedl, O. – Vodráček, V.: Klinická toxikologie. Toxikologie léků, potravin,jedovatých živočichů a rostlin a jiných. Praha, Avicenum 1980. - Patočka, J. a kol.: Vojenská toxikologie. Praha, Grada 2004. LITERATURA NA INTERNETU - Casarett & Doull's Toxicology - The Basic Science of Poisons (7th Edition) - Dictionary of Substances and Their Effects (DOSE, 3rd Electronic Edition) - Goldfrank's Toxicologic Emergencies (7th Edition) - Poisoning & Drug Overdose (4th Edition) FIREMNÍ KATALOGY (ŠEDÁ LITERATURA)

INTERNETOVÉ ZDROJE BEZPEČNOSTNÍ LISTY MSDS - http://www.msds.com/ - http://www.msdssearch.com/ - http://www.epa.gov/iris/subst/ TOXNET - http://www.toxnet.nlm.nih.gov/ ESIS (EUROPEAN CHEMICAL SUBSTANCES INFORMATION SYSTEM) - http://ecb.jrc.it/esis/

TOXIKOLOGICKÝ POHLED NA PRÁCI V CHEMICKÉ LABORATOŘI -

-

chemická laboratoř = pracovní prostředí práce v chemické laboratoři × nařízení, normy a vyhlášky - Zákoník práce 262/2006 Sb. - Zákon o chemických látkách 365/2003 Sb. - ČSN 01 8003:2002 Zásady pro bezpečnou práci v chemických laboratořích - specifické bezpečnostní předpisy nedodržování předpisů může mít následky právní i finanční (pojišťovna)

82

PRÁCE S CHEMIKÁLIEMI -

každá nám neznámá chemikálie je jedem při práci s chemikáliemi je třeba si nejprve zjistit dostupné údaje - bezpečnostní list, katalogy chemikálií, literatura vysoce toxické látky musí být uchovávány odděleně od ostatních chemikálií v uzavřených skříních (prevence zneužití) musí být vedena evidence („Jedová kniha“) po ukončení práce je třeba zbytky jedů zlikvidovat, nebo předat na likvidaci nádobí nutno dekontaminovat řadu chemikálií je nutno skladovat za jistých podmínek odděleně od sebe práce s rtutí se provádějí pouze na stolech s hladkou pracovní plochou beze spár, a na k tomu určených miskách, zbytky rtuti se skladují pod vodou

LIKVIDACE CHEMICKÝCH ODPADŮ -

-

rozlité roztoky a rozsypané chemikálie je nutno ihned zneškodnit likvidace chemikálií se smí provádět jen schválenými a doporučenými postupy - malá množství se obvykle likvidují chemicky např. kyanidy se oxidují na kyanatany pomocí KMnO4 - větší množství se svěřují k likvidaci odborným firmám organická rozpouštědla se schraňují do nádob k tomu určených (ze skla), chlorovaná a nechlorovaná rozpouštědla zvlášť

OSOBNÍ OCHRANNÉ POMŮCKY -

chemici jsou vystaveni zejména chronické exposici chemikálií - maximální používání osobních ochranných pomůcek pracovní plášť, ochranné brýle, ochranný štít ochranné rukavice (teflonové pro alergiky) ochranné masky

TLAKOVÉ LAHVE NA STLAČENÉ PLYNY (TLAKOVÉ BOMBY)

83

-

značení tlakových lahví stávající × nové podle ČSN EN 1089-3:1998

PRVNÍ POMOC - v laboratoři se mohou přihodit úrazy nebo/a otravy - prvním pravidlem je zachovat klid, rozvahu a ihned jednat - vždy vyhledat lékařskou pomoc POŽITÍ CHEMIKÁLIE - ihned po otravě je vhodné vyvolat zvracení (do 30 minut po požití) - nesmí se vyvolávat u osob v bezvědomí a v křečích - nesmí se vyvolávat po požití kyseliny (pH < 2) či zásady (pH > 12) - vypláchnout ústa vodou - podání tekutin, případně suspenze vody s aktivním uhlím (ne alkoholické nápoje, hydrogenuhličitany) - chránit před fyzickým i psychickým (strach z následků, smrti) zatížením NADÝCHÁNÍ SE CHEMIKÁLIE - přerušit expozici - odstranit zamořený oděv, opláchnout vlasy, obličej, pokožku - v případě potřeby zavést umělé dýchání - chránit před fyzickým i psychickým zatížením (edém plic) POTŘÍSNĚNÍ POKOŽKY ZASAŽENÍ OČÍ - odstranit zasažený oděv - okamžitý intenzivní výpach tekoucí vodou - důkladné omytí zasaženého místa vodou (asi (násilné rozevření víček) 0,5 hodiny) - pozor na zasažení druhého oka vodou z - neutralizační roztoky (hydrogenuhličitan výplachu sodný, kyselina citronová) - nepoužívat neutralizační roztoky - brom – odsát filtračním papírem, opláchnout vodou, glycerin PŘI JAKÉKOLIV NEHODĚ Klinika nemocí z povolání VFN 1. informovat vedoucího pracovníka 120 00 Praha 2, Vyšehradská 49 2. vyhledat lékařskou pomoc tel.: 224 915 400 (nepřetržitá služba) 3. při intoxikacích se informovat v http://www.vfn.cz/tis/ toxikologickém informačním centru Toxikologické informační středisko 84