• • • • • • •
W.v. Humboldt (1767-1835) nyelvész M.J.Fox (1959- ) filmszínész A.Hitler (1889-1945) politikus, diktátor S. Dali (1904-1989) festımővész II. János Pál (1920 - ) egyházfı Muhammed Ali (1942 -) bokszoló Orbán Ottó (1936- 2001) költı
A Parkinson-kór klinikuma, differenciál diagnosztikája és kezelése dr. Nagy Ferenc
PARKINSON-KÓR
Szövettani dg.: • a substancia nigra meghatározott sejtcsoportjainak degeneratív pusztulása • Lewy-testek a pusztuló neuronokban és más agytörzsi magvakban • nigrostrialis pálya degenerációja
PET scan
normal
Parkinson’s Disease
Parkinson-kór PK prevalencia: 40 év alatt 70 év felett Magyarország: PD incidencia:
200-300/100.000 fı 3-4/100.000 500/100.000 kb. 15.000 beteg? 10-20/100.000 fı/év
Mo.-n gyógyszert szedık száma: 7.500 2040-re 4x-es növekedés (Myasaki, 2002) • Hypo-/bradykinesis: • Rigor (Fogaskerék) • Nyugalmi tremor (Segment 84, 86) • Tartási instabilitás (segment 1)
Diagnosis:
Parkinson-kór
•Hypokinesis •Aszimmetria •Nyugalmi tremor •Rigiditás •Járászavar és posturális instabilitás (késıi tünet) •Jól reagál a dopaminerg kezelésre
Egyéb tünetek: •Depresszió, szorongás, alvászavar (kb 50%) •Kognitív zavar (15-30%) •Autonóm tünetek
Parkinsonismus
Primer
Atípusos Parkinsonizmus Nem azonosítható
Secunder
Parkinson-kór
Parkinsonizmus ismert eredettel
azonosítható
Idiopathiás
Öröklıdı (5-15%)
-PSP -MSA (SND,Shy-Drager,OPCA) -CBD -Lewy-body D.
Marsden, 1994
Parkinson-syndromában meghalt betegek neuropathológiai diagnózisai • • • • • • •
Parkinson-kór Multisystemas atrophia Vascularis parkinsonismus Progresszív supranuclearis bénulás Alzheimer-kór Diffúz Lewy-test betegség Postencephalitises parkinsonismus
60-70 % 10-14 % 6-8 % 3-6 % 3-4 % 2-3 % 1-2 %
Prospektív diagnosztika • Kezdetben féloldali tünetek, az aszimmetria megmarad • Gyakori elsı tünet a nyugalmi tremor (25%-ban hiányzik! Szövettana is más) • Progresszív kórlefolyás (tartási instabilitás!, elesések, freezing, autonom és mentális zavarok) • levodopa hatékonysága (5 év után is) • 5-6 éves levodopa kezelés után mellékhatásként motoros fluktuáció • Egyéb idegrendszeri betegség hiánya
Pathogenesis of PD •
Genetics of PD – (PARK1): Alfa-synuclein mutation (AD), early onset DP with dementia
– – – – – – – – –
•
PARK2:(autosomal recessive) slow progression with distonia PARK3: (AD), PD PARK4: (AD) PD/Essential tremor PARK5: (AD), Familial PD PARK6: (AR), Familial PD, Early onset PARK7: (AR), Early onset PARK8: (AR), Early onset PARK9: (AR), Juvenile onset PARK10: (AR), late onset
Envirometal agents: coffein, smoking, (60% owerall lower risk of PD among smokers, reduced MAO-B level in the smokers brain) head trauma, MPTP, pesticide exposure oxidative stress? reduction of glutation level, free radical generation (apoptosis, inflammation, exitotoxicity)
A Parkinson-kór diagnózisát megkérdıjelezı tünetek I. • • • • • • • • • •
Ismételt stroke és koponya sérülés Encephalitits Neuroleptikus kezelés a tünetek megjelenésekor Tartós remisszió Csak féloldali tünetek 3 év után is Lefelé tekintési gyengeség Kisagyi és/vagy pyramis tünetek Autonóm zavarok a korai stádiumban Dementia 1 éven belül (a motoros tünetek megjelenése után) Nagy dózisú levodopa hatástalansága
A Parkinson-kór diagnozisát megkérdıjelezı tünetek II. • • • • • • • •
Irreguláris tremor Myoclonus Súlyos dysarthria, dysphagia Végtagfájdalmak Perifériás neuropathia Motoneuron laesio CT eltérés Korai instabilitás és elesések
A Parkinsonismus klasszifikációja. Az típusos és secunder formák gyakorisága
Multisystemas atrophia (MSA) (50%) - Striatonigralis degeneratio (SND) - Shy-Drager sy. (segment 15) - Sporadikus olivopontocerebellaris atrophia (OPCA)
Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) (20%) -Steele-Richardson-Olsewski disease (segment 22,23,26)
Corticobasalis degeneratio (CBD) (10%) Parkinson-syndroma dementia betegségekben - Alzheimer-kór (15%) - Diffúz Lewy-test betegség (DLB) (10%) - Fronto-temporális dementiak
Vasculáris (20-30%)
Multisystemas atrophia (MSA) Lehetséges MSA: Parkinsonismus tünetei (80%-ban) Cerebellaris tünetek (55%) 30 év feletti kezdet Pyramis tünetek(61%) levodopa hatástalan Valószínő MSA: Autonom zavarok(78%) (vizelet, széklet tartás, impotencia, verejték, könny, anisocoria, erılködéskor syncope, ortostatikus hypotonia, fekvéskor hypertonia!) Biztos MSA:
szövettani diagnózis! (oligodendroglia zárványok)
Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) • • • • • • • •
40 év feletti kezdet, gyors progresszió (5-10 év alatt ) LEFELÉ TEKINTÉSI GYENGESÉG!!! (<15°) Korai tartási instabilitás, elesések, freezing Bradykinesis, axialis dystonia(hyperextendált) Dysarthria, dysphagia Frontalis tünetek (perseveratio, echolalia, liberatios jelek, apathia) Szemnyitási apraxia (ijedt,csodálkozás) Frontalis típusú dementia
Alábbi tünetek hiánya:
- kisagyi tünetek - megmagyarázhatatlan neuropathia és autonom zavar - érzészavarok - féloldali végtagataxia
Corticobasalis degeneratio (CBD) - Gyors, progresszív lefolyás (5-10 év) - aszimmetrikus kezdet - 6.-7.-évtizedben • mozgászavar tünetei:
• corticalis tünetek
levodopára nem reagáló apraxia akinetikus, rigid féloldali PS corticalis érzészavar végtag dystonia „idegen kéz” jelenség myoclonus (mozgásra fokozódik) (perietális chorea tünettan) tremor (posturális / kinetikus) Fontos: nincs járás és egyensúly zavar (MSA, PSP)!
Diffúz Lewy-test betegség klinikai diagnosztikai kritériumai (1997) Alaptünetek:
Progresszív, ingadozó szellemi hanyatlás Memória zavar Éberség és figyelem zavar Visszatérı, részletes vizuális hallucinációk PS motoros tünetei
A diagnózist alátámasztó tünetek:
esések, syncope neuroleptikus érzékenység orthostaticus hypotonia psychosis
ha Alzheimer-kórban kifejezett akinezis-rigor:erre gondolni ha PK-ban kifejezett dementia:erre gondolni
A Parkinsonismus klasszifikációja
III. Parkinson-syndroma ismert eredettel (secunder parkinsonismus)
Gyógyszer indukálta PS Toxikus PS Vascularis PS Infekciók okozta PS Metabolikus PS Traumás PS PS hyrocephalusban
SN % 100
Parkinson-kór Normál
idiopáthiás Presymptomás
50 postencephalitises
Symptomás
MPTP
60 év 0 Agid, 1991
A parkinson-kór kezeléséhez használt gyógyszerek •Carbidopa/benserazid/levodopa (Sinemet, Modopar, Duellin)
•Dopamin agonisták (Bromocriptine, Pergolide, Pramipexol, Ropinirole, Apomorphine)
•Catecholamine-o-methyltransferase inhibitor (COMPT gátlók, Comtan)
•Amantadine (Viregyt-K, PK Mertz)
•Anticholinerg szerek •Monoamin oxidase B inhibitors (Selegiline)
Terápiás lehetıségek Parkinsonkórban • • • • • • • •
Dopamin szintézis növelése Dopamin release fokozása Dopamin reuptake gátlás Dopamin katabolizmuss gátlása Dopamin agonisták Egyéb transzmitter rendszerek Progresszió gátlása Mőtétek
•
Fizikális terápia
L-DOPA (Levodopa) • Hatásmechanizmus dopamin prekurzor, passzálja a VAG-t • Hatás a legjobb anitparkinson szer (szubsztitúció!) hypokinesisre, bradykinesisre, tremorra • Dózis individuális , max. 1000-1500 mg • Mellékhatások gastointestinalis, psziches, hypotonia • Készítmények: csak DDC gátlóval együtt!!
Késıi levodopa komplikációk • Fluktuációk end-of-dose zavar on-off jelenség (seg.8,9,10) • freezing (seg 42) • Dyskinesiák peak dose dyskionesia low dose dyskinesia
A betegség elırehaladtával a terápiás ablak szőkül* A tünetek és a mellékhatások jelzik a levodopa terápiás ablak szőkülését*
Terápiás ablak
Diszkinéziák megjelenése
Korai fázis
Középsı stádium
Elırehaladott állapot Hatékonyság megjelenése
Levodopa koncentráció a plazmában Egyenletes, kifejezett válasz A diszkinéziák nem, vagy csak ritkán jelentkeznek
• Lerövidült idıtartam • Gyakoribbá váló diszkinéziák
Stocchi F, et al. Eur Neurol. 1996;36(suppl 1):38-42.
• Rövid, nem kielégítı válasz • Az “on” idı hossza összefüggésben van a diszkinéziákkal
Deprenyl (Selegiline) • Hatásmechanizmus MAO- B gátlás direkt scavanger hatás • Hatás hypokinesisre, rigorra, bradykinesisre, kb 20%-kal csökkenti a levodopa igényt • Dózis 10 mg teljes MAO-B gátlást okoz monoterápiában • Mellékhatások enyhék, mint a levodopa MAO-A gátlók (moclobemide) sajtreakció?
COMT gátlók • Hatásmechanizmus dopamin lebomlás gátlása, periferiásan és/vagy centrálisan • Hatás megfelel a levodopa hatásnak, kb 30-35%kal csökkenti a levodopa igényt önállóan nem hat! • Dózis minden levodopa adag mellé • Mellékhatások , mint a levodopáé beállítás elején fokozott levodopa hatás fokozott dyskinesisek májfunkciós zavarok!
A levodopa perifériás metabolizmusának csökkentése Levodopa/ DDC Gátló/ Entacapon (COMTan)
3-OMD
XCOMT Levodopa
Dopamin
X DDC Dopamin Perifériás DDC = dopamin dekarboxiláz 3-OMD = 3-O-metildopa
Központi
A dopamin agonisták mellékhatásai • Gyakori: hányinger,hányás (domperidon) pszichés zavarok posturális hypotensio fáradtság szedáció székrekedés alsóvégtag oedema
A dopamin agonisták mellékhatásai • Kevéssé gyakori: mellkasi fájdalom erythromelalgia-szerő reakciók dyskinesiák fokozódása • Ritka: retroperitoneális fibrosis pleuramegvastagodás
Ropinirole • D3>D2>D4 • Nincs interakció más receptorokkal (5HT,GABA,Ach,Adrenerg) • Neuroprotektív hatás • Max. koncentráció 1-2 ó, féléletidı 3-5 ó • Metabolismusát fokozza a dohányzás - egyes antibiotikumok(pl.ciprofloxacin) emelik a plasma cc-t
Apomorphine • D1 és D2 • Rescue drug s.c adás után kb 3 órás hatás • p.o. nem hatékony, oxidálódik (intranasalis, sublingualis, rectalis, transdermalis) • Pumpás adagolás, önadagolás pen formában • Dózis sc. 1,5-3 mg 5-ig emelhetı • Mellékhatás (centrális és perifériás) nausea, hányás, ásítás, depresszió
Anticholinerg szerek • Hatás elsısorban a tremorra, • Dózis individuális, • Mellékhatások psziches, (cave :dementia), szájszárazság, ellenjavalt: glaucoma, prostata hypertrophia
Amantadine • Hatásmechanizmus dopamin release fokozás, dopamin reuptake gátlás, anticholinerg NMDA antagonista • Hatás tremorra, hypokinesisre, rigorra. Antidyskinetikus hatás ! • Dózis 2x100-300 mg (féléletidı 10-28 óra) iv. infusio (akinetikus krizisben 4 óránként) • Mellékhatások livedo retikuláris, bokaoedema, alvászavar, nyugtalanság.
Mőtéti megoldások • Gift foetalis substantia nigra, autológ mellékvesevelı, ganglion szövet, ıssejt • Ablativ stereotaxiás mőtétek thalamotomia, pallidotomia • DBS nucleus subthalamicus
Parkinson mőtéti kezelése Kivizsgálási protokoll: Indikációk: - diagnózis pontos felállítása - fluktuáció - dyskinesia - Levodopa challenge - súlyos fokú tremor (12 h medikáció leállítás) - már nem reagál gyógyszerre - Memória-teszt - MRI Kontraindikációk: - SPECT / PET - atípusos parkinsonismus - dementia (?) - egyéb súlyos betegség
Mőtéti típusok Eljárás szerint lehet: Lokalizáció szerint lehet: 1. ablatio 1. Globus pallidus p. interna 2. stimulatio - -rigiditas (DBS: deep brain stimulator) - tremor kp. mértékben -gyógyszer mellékhatások kp.
2. Thalamus n. ventralis int. -tremort jelentıs mértékben -esszenciális tremornál is kiváló -bradykinesiára, rigiditásra alig hat
3. n subthalamicus stimuláció -dyskinesia, motoros fluctuatio -gyógyszer mellékhatások -rigiditas -tremor kp. mértékben
