Samenvatting Geneesmiddelen worden toegepast om ziektes te behandelen, te voorkomen en te diagnosticeren. In sommige gevallen ervaart de patiënt niet alleen het gewenste effect, maar kunnen ook ongewenste effecten, ofwel bijwerkingen, optreden. De wetenschap die zich bezig houdt met bijwerkingen wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Farmacovigilantie is door de Wereld Gezondheids Organisatie (WHO) gedefinieerd als ‘de wetenschap en de activiteiten met betrekking tot de opsporing, beoordeling, kennis en preventie van bijwerkingen of andere mogelijke aan geneesmiddelen gerelateerde problemen’.
Hoofdstuk 2 legt uit wat farmacovigilantie is en beschrijft de methoden die gebruikt worden om informatie over bijwerkingen te verzamelen. Het verzamelen van meldingen van bijwerkingen afkomstig van zorgverleners en patiënten, ook bekend als ‘spontaneous reporting system’ of vrijwillig meldsysteem, is sinds de jaren 60 de meeste gebruikte methode. Het doel van een vrijwillig meldsysteem is het tijdig vinden van nieuwe, zeldzame en ernstige bijwerkingen. Een vrijwillig meldsysteem is een efficiënte en relatief goedkope manier om de veiligheid van geneesmiddelen te bewaken. Met een vrijwillig meldsysteem is het mogelijk om alle geneesmiddelen tijdens hun hele levenscyclus te bewaken. Een vrijwillig meldsysteem heeft ook een aantal beperkingen; de vaakst genoemde zijn onderrapportage en het feit dat er geen frequenties van bijwerkingen bepaald kunnen worden. Hoewel er soms gezegd wordt dat een vrijwillig meldsysteem niet de ideale methode is om de veiligheid van geneesmiddelen te bewaken, heeft het systeem in de afgelopen jaren bewezen dat het snel signalen van tot dan toe onbekende bijwerkingen kan vinden.
1
Naast een vrijwillig meldsysteem is er behoefte aan meer structurele data verzameling over de veiligheid van geneesmiddelen. Een manier om actief informatie over bijwerkingen te verzamelen is’ intensive monitoring’. Intensive monitoring is een observationele cohort studie, die zich onderscheidt van een vrijwillig meldsysteem doordat alleen bepaalde geneesmiddelen tijdens een bepaalde tijdsperiode bewaakt worden, waarbij in die periode actief naar het optreden van bijwerkingen wordt gevraagd. Met intensive monitoring is het mogelijk om het risico op een bepaalde bijwerking te kwantificeren. Maar ook hier zijn er beperkingen; het aantal bijwerkingen dat niet gemeld wordt is onbekend en de frequentiebepalingen is de gerapporteerde frequentie en niet de echte frequentie. Dit geldt overigens voor alle methodes die gebruik maken van informatie uit databases.
Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb heeft een web-based intensive monitoring systeem ontwikkeld: Lareb Intensive Monitoring (LIM). Patiënten die een met de LIM-methode gevolgd geneesmiddel gaan gebruiken, worden in de openbare apotheek op basis van het eerste uitgifte signaal geïdentificeerd. De patiënt ontvangt in de apotheek informatie over de LIM studie en wordt gevraagd of hij of zij wil meedoen. Na online registratie ontvangt de patiënt op verschillende tijdstippen een vragenlijst per e-mail. In de vragenlijsten worden vragen gesteld over persoonsgegevens, geneesmiddelgebruik en eventuele bijwerkingen. De informatie wordt bij Lareb gecodeerd en geanalyseerd met het doel om nieuwe bijwerkingen te vinden of nieuwe informatie over al bekende bijwerkingen te identificeren. In 2006 is het LIM systeem van start gegaan.
Het doel van dit promotieonderzoek is het beschrijven van een web-based intensive monitoring systeem waarin patiënten als bron van informatie gebruikt
2
worden en hoe deze methode toegepast kan worden om de veiligheid van geneesmiddelen te bewaken.
In hoofdstuk 3 wordt de patiënt als bron van informatie onderzocht. In de eerste studie worden de motieven voor deelname aan LIM onderzocht. In de literatuur is weinig informatie beschikbaar over de motieven van patiënten om mee te doen aan geneesmiddelenbewakingssysteem zoals LIM. Meer kennis hierover kan leiden tot beter begrip van de door de patiënt gerapporteerde informatie. Meer kennis over de motieven van patiënten om deel te nemen aan LIM kan ook gebruikt worden om patiënt gebaseerde farmacovigilantie methoden te verbeteren en verder te ontwikkelen. In 21 semi-gestructureerde diepte interviews met patiënten die deelnamen aan LIM werden de motieven voor deelname geïnventariseerd. Op basis van deze informatie is een vragenlijst ontwikkeld die naar meer dan 2000 LIM deelnemers gestuurd werd. De voornaamste redenen voor deelname aan LIM zijn altruïstisch, namelijk ‘Andere patiënten kunnen hierdoor beter behandeld worden’ (89%) en ‘Ik wil medewerkers in de gezondheidszorg helpen’ (84%).
Niet alle patiënten die in aanmerking komen voor LIM deelname doen uiteindelijk mee. Door redenen voor non-respons te onderzoeken, kunnen maatregelen ondernomen worden om de deelname te verhogen. In de tweede studie worden redenen voor non-respons onderzocht door middel van een schriftelijke vragenlijst. De hoofdzakelijke reden dat patiënten niet meedoen aan LIM is dat ze geen informatie ontvangen in de apotheek (50.9%), 21.2% kan zich niet herinneren of ze informatie hadden ontvangen. Van degenen die wel informatie hadden gekregen in de apotheek is geen toegang tot internet de reden voor nonrespons in ongeveer een kwart van de gevallen. Van degenen die wel toegang tot internet heeft, probeerde een kwart zich aan te melden voor LIM zonder 3
succes. Er wordt geen duidelijke reden voor non-respons geïdentificeerd, behalve dat de meeste patiënten vinden dat deelname weinig directe voordelen oplevert.
Voor een nieuw geneesmiddelenbewakingssysteem zoals LIM, is het belangrijk om te weten of de patiënten die kiezen om deel te nemen vergelijkbaar zijn met de algemene populatie die het geneesmiddel gebruikt, anders is het moeilijk om de resultaten van LIM te extrapoleren naar andere populaties. In hoofdstuk 4 wordt de LIM diabetespopulatie vergeleken met een referentiepopulatie. Hiervoor is gebruikt gemaakt van de Groningen Initiative to ANalyse Type 2 diabetes Treatment (GIANTT) database. GIANTT verzamelt informatie over patiënten met type 2 diabetes mellitus in het noorden van Nederland.
De LIM diabetespopulatie werd vergeleken met de referentiepopulatie op kenmerken die een rol kunnen spelen in het ontstaan van een bijwerking zoals leeftijd, geslacht, Body Mass Index (BMI) en polyfarmacie. Ook het type gebruikte diabetesmiddel en de diabetes behandelduur werden tussen de twee groepen vergeleken. De vergelijking tussen de LIM diabetes populatie en de referentiepopulatie laat zien dat de LIM populatie over het algemeen jonger en gezonder is dan de referentiepopulatie. De LIM populatie heeft een grotere percentage nieuwe antidiabetica gebruikers, een kortere behandelingsduur en gebruikt minder comedicatie dan de referentiepopulatie. Deze verschillen zouden ertoe kunnen leiden dat de frequentie van bijwerkingen onderschat wordt. Het is niet duidelijk of de verschillen ook een rol spelen in het type bijwerkingen die optreden of in het beloop van de bijwerking. Er moet rekening met deze verschillen gehouden worden als resultaten van LIM geïnterpreteerd worden.
4
In hoofdstuk 5 worden de resultaten van de eerste LIM studies gepresenteerd. Twee studies betreffen het geneesmiddel pregabaline en één studie betreft het geneesmiddel duloxetine. Pregabaline wordt gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn, epilepsie en gegeneraliseerde angststoornis. In de studie waarin de bijwerkingen van pregabaline onderzocht werden, deden 1373 patiënten mee waarvan 796 (58.0%) vrouw was. De gemiddelde leeftijd was 54.5 (SD 13) jaar, variërend van 11-89 jaar. Neuropathische pijn was de indicatie in 85.9% van de gevallen. Van alle geïncludeerde patiënten vulde 1051 (76.5%) tenminste één vragenlijst. De vijf meest gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, slaperigheid, een dronken gevoel, vermoeidheid en gewichtstoename. Vier bij het gebruik van pregabaline genoemde bijwerkingen, namelijk hoofdpijn, buikpijn, een wisselwerking met bloedsuikerverlagende middelen en zelfmoordgedachten, werden als signalen geïdentificeerd. Deze studie laat zien dat pregabaline een relatief veilig geneesmiddel is.
In de pregabaline studie hebben de patiënten 2 weken, 6 weken, 3 maanden en 6 maanden na start van de behandeling vragenlijsten ingevuld. In de tweede pregabaline studie wordt gekeken naar het beloop van de bijwerkingen. Op geaggregeerd niveau blijft het bijwerkingenprofiel van pregabaline relatief stabiel bij langer gebruik. De vijf meest gemelde bijwerkingen treden vooral in de eerste twee weken op. Dit komt goed overeen met het feit dat dit waarschijnlijk type A bijwerkingen zijn, dat wil zeggen: een direct farmacologisch effect van het geneesmiddel. 66.1% van de patiënten die pregabaline staakte vanwege duizeligheid, gaf aan dat ze herstellend of hersteld waren. Van de patiënten met duizeligheid die doorgingen met het pregabalinegebruik, gaf 46.5% aan dat ze herstellend of hersteld waren van de duizeligheid. Dit voorbeeld laat zien dat een groot deel van de patiënten herstellen ondanks het voortgezet gebruik van pregabaline. Duizeligheid is in sommige gevallen van voorbijgaande aard en het 5
staken van het geneesmiddel is niet altijd noodzakelijk voor het verdwijnen van de bijwerking.
Duloxetine is een geneesmiddel dat toegepast wordt als behandeling van depressie, neuropathische pijn ten gevolge van diabetes en gegeneraliseerde angststoornis. De veiligheid van duloxetine werd onderzocht in een cohort van 398 patiënten, waarvan 69.1% vrouw was. De gemiddelde leeftijd was 47.0 (SD 12.3) jaar, variërend van 14 tot 82 jaar. 66.7% van de patiënten gebruikte duloxetine tegen depressie, 16.1% tegen neuropathische pijn en 4.3% tegen fibromyalgie. Van de 398 patiënten vulden 303 (76.1%) tenminste een vragenlijst in. Van deze meldden 239 (78.9%) tenminste een bijwerking. De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen komen overeen met de bijwerkingen die in de bijsluiter van duloxetine beschreven staan. Vier patiënten (1.3%) meldden een ernstige bijwerking, waarvan één fataal was vanwege elektrolytstoornissen. Drie signalen werden geïdentificeerd die verder geanalyseerd dienen te worden, te weten amenorroe, tintelingen die op elektrische stoten lijken en plasproblemen. Deze studie laat zien dat het bijwerkingenprofiel van duloxetine dat verkregen is door LIM vergelijkbaar is met het bijwerkingenprofiel zoals dat is beschreven in de bijsluiter.
In de tot nu toe beschreven studies heeft de inclusie van patiënten voor LIM in de openbare apotheek plaatsgevonden. Web-based intensive monitoring is ontwikkeld met deze gedachte. Maar ook andere plekken zijn geschikt als inclusiepunt. Hoofdstuk 6 beschrijft een studie waarin de veiligheid van het influenza A (H1N1) vaccin onderzocht wordt. In deze studie werd de huisartsenpraktijk gebruikt als inclusiepunt. Volwassenen boven 60 jaar en personen met medische indicatie die in aanmerking kwamen voor vaccinatie met het pandemische influenzavaccin in de huisartsenpraktijk, konden geïncludeerd 6
worden in de studie. Na toediening van de eerste vaccinatie ontvingen de patiënten een briefje met informatie over de studie en vervolgens kon de patiënt zich via internet aanmelden. Binnen een week, na drie weken en drie maanden na de eerste vaccinatie werden vragenlijsten gestuurd met vragen omtrent de patiënt en diens gezondheidstoestand, vaccinaties en eventuele bijwerkingen. In totaal hebben 3569 patiënten meegedaan met de studie, van deze rapporteerde 1311 (37%) een bijwerking. Onverwachte, ernstige bijwerkingen zijn niet gerapporteerd. De meerderheid van de gerapporteerde bijwerkingen zijn bekende, niet-ernstige bijwerkingen. Prikplaatsreacties hebben over het algemeen een korte latentietijd, een korte duur en vereisten geen behandeling. De kans op het krijgen van een bijwerking wordt beïnvloed door geslacht, leeftijd en type comorbiditeit. Deze studie geeft aan dat er geen aanleiding is tot zorg over de veiligheid van het pandemisch influenza vaccin dat in Nederland is gebruikt.
De boven beschreven studie laat zien dat het mogelijk is om web-based intensive monitoring ook te gebruiken in andere settings. In hoofdstuk 6 worden toekomstige toepassingen van web-based intensive monitoring verder besproken. De Europese landen hebben zich ingespannen om de veiligheid van geneesmiddelen te waarborgen, zonder dat dit de registratie van nieuwe geneesmiddelen vertraagt. Een voorbeeld hiervan is ’conditional approval’ ofwel voorwaardelijke toelating van een geneesmiddel. Om de bijwerkingen van een geneesmiddel te kunnen volgen na voorwaardelijke toelating, zou web-based intensive monitoring gebruikt kunnen worden. Dit zou leiden tot gegevensverzameling van de veiligheid van het geneesmiddel uit de dagelijkse praktijk, zonder de beperkingen van klinische studies en vrijwillige meldsystemen. Als er bijzondere risico’s zijn, kunnen de vragenlijsten hierop worden aangepast om de risico’s in kaart te brengen. 7
Web-based intensive monitoring kan ook gebruikt worden in het opzetten van registers voor bepaalde medicijnen. Voor sommige geneesmiddelen zijn vrijwillige meldsystemen niet voldoende om de veiligheid van het middel te kunnen garanderen. In deze situaties is een register noodzakelijk, zodat elke gebruiker van het geneesmiddel gevolgd wordt. Deelname aan het register is dan een voorwaarde voor de patiënt om het geneesmiddel te verkrijgen.
Als methode is web-based intensive monitoring niet beperkt tot een geneesmiddel als uitgangspunt. Ook een bepaalde populatie, zoals bijvoorbeeld kinderen, ouderen of zwangere vrouwen, kan het uitgangspunt voor de cohort vormen. In deze populaties worden geneesmiddelen vaak off-label voorgeschreven, en de veiligheid van het geneesmiddel kan in deze populaties anders zijn dan als het geneesmiddel gebruikt wordt volgens indicatie. Omdat informatie over geneesmiddelengebruik en bijwerkingen in deze groepen schaars is, kan web-based intensive monitoring een manier zijn om meer informatie te verkrijgen. Voor dit type onderzoek is het doel om zowel het geneesmiddelgebruik (type geneesmiddel, dosering, indicatie) als de bijwerkingen in een bepaalde groep in kaart te brengen. In het geval van zwangere vrouwen kunnen ook aangeboren afwijkingen in relatie tot geneesmiddelgebruik bestudeerd worden.
Momenteel is er veel aandacht voor het ontwikkelen van farmacovigilantie methoden die gebruik maken van al bestaande informatiebronnen, zoals bijvoorbeeld informatie uit elektronische patiëntendossiers, administratieve- en verzekeringsgegevens en registers. De grootste beperking van deze methoden is dat ze gebruik maken van data die niet verzameld is met het doel om kennis over bijwerkingen te vergroten, waardoor de informatie die je omtrent bijwerkingen 8
zou willen hebben, niet altijd beschikbaar is en de klinische informatie van de individuele casus waarop de conclusies gebaseerd zijn soms gebrekkig is. .
Met web-based intensive monitoring wordt getracht om de voordelen van zowel de farmacoepidemiologische als de meer klinische farmacovigilantie methoden te combineren. Het systeem moet dicht bij de praktijk blijven, maar moet ook informatie over bijwerkingen kunnen verzamelen die de huidige methoden niet kunnen. Het doel van dit proefschrift is om te laten zien welke informatie er verzameld kan worden met web-based intensive monitoring en het systeem verder te beschrijven. In hoofdstuk 7 worden beperkingen van het systeem en suggesties voor verder onderzoek gedaan.
Dit proefschrift laat zien dat web-based intensive monitoring een waardevolle toevoeging is op de huidige methoden die binnen de geneesmiddelenbewaking gebruikt worden. De methode dient verder ontwikkeld te worden en ook in andere settings toepast te worden, maar het heeft de potentie om een belangrijke bijdrage te leveren aan het verzamelen van informatie over bijwerkingen.
9
