Woe to that child which when kissed on the forehead tastes salty. He is bewitched and soon must die.
f from northern th European E folklore f lkl
Zoe Isabella
1838 Carl von Rokitansky’s autopsy of infant with Meconium peritonitis
1905 Austrian Karl Landsteiner describes Meconium ileus
1938 Cystic fibrosis disease identified by American Dorothy H. Andersen
1
Penyakit genetik di mana terjadi mutasi gen pada kromosom 7, yang bertanggung jawab untuk produksi protein CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator ) Æ suatu protein yang bertanggungjawab terhadap keluar masuknya ion Cl melalui membran
Kanal ion yang dibentuk oleh gen
Terdapat pada membran beberapa tipe sel, terutama pada sel-sel epitelial Terikat pada membran sel-sel tertentu untuk mengatur transport ion klorida keluar masuk sel Mempengaruhi saluran klorida lain dan saluran natrium di sekitarnya Kecacatan pada gen CFTR → reabsorpsi Cl ↓ absorpsi Na ↑ sehingga sel menarik lebih banyak air → sekret mukus menjadi kental dan lengket
Cystic Fibrosis Transmembranconductance Regulator
2
Mutasi gen CF + 1000 macam Jenis mutasi menentukan keparahan CF Carrier → tes genetik $265 New guidelines : → tes minimal 25 most
Genzyme Corporation → tes untuk 87 mutasi Mutasi dengan prevalensi tinggi : → δF508 (70%), R117H
common mutation
Class I
Class II
Defective protein production Defects in processing ▪ ΔF508
Class III
CFTR reaches cell surface but
regulation is defective (channel not activated)
Class IV
CFTR in membrane with
defective conduction
Class V
Decreased synthesis of CFTR http://www.cysticfibrosismedicine.com/ htmldocs/CFText/genetics.htm
3
Diketemukan pada tahun 1989, oleh grup peneliti yang dipimpin oleh Lap-Chee Tsui and John R. Riordan of the Hospital for Sick Children in Toronto
Mutasi gen CF bersifat herediter CF bersifat resesif terutama pada ras Caucasian dari Eropa Utara dan Ashkenazi Yahudi ( 1 dari 20-25) di USA, kira-kira 2500 bayi lahir dengan CF setiap tahunnya
4
9 9 9 9 9
Saluran nafas (paru-paru) (p p ) Æ paling mematikan Saluran cerna (pankreas, usus, hati) Kelenjar keringat Sistem reproduksi pria (vas deferens) Sistem reproduksi wanita (serviks)
Patogenesis CF pada paru
Kecacatan gen CF Defek/defisiensi CFTR S k i Cl ↓ Sekresi Absorbsi Na ↑ Pengentalan mukus* Obstruksi bronkial Infeksi Inflamasi
* Terjadi pada berbagai kelenjar sekresi
Bronchiectasis
5
6
SALURAN PENCERNAAN Pancreatic insufficiency (> 90% pasien) Bayi → meconium delay > 2 hari Tinja bau, pucat, berminyak Anak-anak → pertumbuhan terhambat, BB ↓ Kram perut setelah makan makanan berlemak Chirrosis dan Cholelithiasis (batu empedu) Nyeri ulu hati hati, mual mual, muntah muntah, jaundice jaundice, dietary fat intolerance Malnutrition Diabetes (insulin berkurang) Gangguan liver (SGOT SGPT meningkat)
SALURAN PERNAFASAN
Susah bernafas, bernafas wheezing
Pembesaran/clubbing ujung jari dan tumit
Batuk kronis dengan dahak kental
Pertumbuhan polip hidung, sinusitis
Infeksi saluran nafas (pneumonia, bronkhitis)
Polip hidung
→ sering
Gangguan paling mematikan
7
Kematian umumnya terjadi pada umur < 30 tahun Terutama disebabkan oleh infeksi
Pseudomonas aeruginosa Studi menunjukkan bahwa protein CFTR berperan penting dalam ingesti bakteri Pseudomonas aeruginosa oleh sel epithelial di paru-paru. Epithelial cells pada patients CF homozygous yang mengalami mutasi pada F508 Æ tidak dapat memakan bakteria ini Æ patients menjadi sangat rentan (hypersusceptible) terhadap infeksi paru kronis.
Gibson, RL, Burns, JL, and Ramsey, BW. Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis. AJRCCM 168 (918-951); 2003.
8
SISTIM LAIN-LAIN
Keringat sangat asin (5 x normal)l)
Infertilitas, ketidakteraturan menstruasi dan oligomenore
Anemia
Artritis (radang sendi)
Osteoporosis, dll.
Sweat test Æ penanda penting
Immuno Reactive Trypsinogen (IRT) Test
Chest X-ray
Uji fungsi paru-paru
Kultur sputum
Kultur tinja
Tes genetik
9
Positive Sweat chloride:
60-165 meq/L Borderline sweat chloride: 40-60 meq/L Normal sweat chloride: 0-40 meq/L
False positives: Hypothyroidism Addison disease Ectodermal dysplasia Glycogen storage disease Edema Malnutrition Lab error (evaporation or contamination t i ti off sample) l ) False negatives: Edema Malnutrition Some CF mutations Sample diluted
Belum ada terapi yang memuaskan Sasaran terapi : - Meringankan gejala - Meningkatkan kualitas hidup pasien Strategi terapi : Non-farmakologi N f k l i Farmakologi
10
Chest/Back Clapping dan drainage untuk mengeluarkan mukus Æ Flutter device
(airway oscillation)
Terapi oksigen Diet kaya protein dan kalori Vitamin dan suplemen lainnya Enzim pankreatik Inseminasi buatan (ada masalah psikososial : resiko CF pada anak ?)
g gejala g j yang y g ada: Disesuaikan dengan
Antibiotik untuk infeksi saluran nafas
Dekongestan/bronkodilator untuk membuka jalan nafas
Anti inflamasi
DNase (approved by FDA, 1993)
Anti elastase
11
Compressed Oxygen
Liquid Oxygen
Oxygen concentrator
Alat bantu : Kanula hidung, kateter trans-trakeal
Pasien CF cenderung malnutrisi
Diet yang baik penting untuk meningkatkan ketahanan tubuh, terutama terhadap infeksi
Enzim pankreatik : berasal dari sapi atau babi, berisi pankreatin, protease, lipase, dan amilase
Dosis berdasarkan kadar lipase, misal: anak < 4 th : 1000 lipase units/kg BB/meal
Suplemen vitamin dan nutrisi lain
12
Biasanya gejala infeksi muncul ketika sudah kronis dimana P. aeruginosa sudah sulit dibasmi karena membentuk biofilm Umumnya diperlukan dosis lebih tinggi karena : ada perubahan farmakokinetik, berkurangnya penetrasi pada paru, berkurangnya aktivitas pada sputum, adanya biofilm pada isolat Pseudomonas, dll.
Perubahan farmakokinetik pada kasus Cystic Fibrosis Agent
T½ El
Vd
ClB
ClR
Methicillin Cloxacillin Dicloxacillin Azlocillin Piperacillin Ticarcillin Aztreonam Ceftazidime Imipenem Trimethoprim/sulfamethoxazole Gentamicin Tobramycin y Amikacin Netilmicin Fleroxacin Theophylline Furosemide Acetaminophen
NC D I D D D D D NC D/D NC NC NC NC D D NC NC
I I NR I I NC I I I NC/NC I I I I D I NC NR
I I NR I I I I I I I/I I I I I I I I I
I I I NR NR I I I NR I/NC NR NC I NR D I NC NR
D=decreased
I=increased
NC=no change
NR=not reported
13
Kortikosteroid tidak direkomendasikan untuk anak-anak pada terapi jangka panjang Prednison 2 mg/kg sehari secara berselang Æ memperbaiki fungsi respirasi Ibuprofen dosis tinggi, 2x1, selama 4 tahun, menurut penelitian dapat mempertahankan fungsi paru-paru dan BB lebih baik Lebih efektif untuk usia < 13 tahun Pemberian harus dengan pengawasan medis, dosis individual untuk setiap pasien
Mucus sangat kental, berisi DNA ekstraseluler yang berasal dari leukositleukosit yang tertarik ke jaringan DNAse : Enzim yang memotong molekul DNA menjadi bagian-bagian kecil Æ Kekentalan/kelengketan mukus berkurang Dapat menyebabkan Iritasi tenggorokan/serak Bentuk : inhalasi Æ jet nebulizer Terapi 24 minggu → fungsi paru membaik Jangka panjang ?? Contoh : dornase alfa (Pulmozyme -Genentech)
14
Untuk mencegah kerusakan paru akibat kib t kerja k j elastase l t Tersedia : α1-antitrypsin dari plasma manusia Æ Prolastin (Bayer) Dosis : Weekly (60 mg/kg), biweekly (120mg/kg) and monthly (250 mg/kg) infusions Æ terbukti efektif untuk mencegah kerusakan paru
Mengeluarkan gen yang cacat/rusak M Memasukkan kk gen g baru b yangg normall 1st human trials → 1990 → anakanak dengan defisiensi Adenosine DeAminase (ADA) Perlu vektor spesifik untuk memasukkan gen CFTR baru → basis : Adenovirus, adenoassociated i t d virus, i atau t liposom li Kendala : sulit, mahal Cara ?
15
Digunakan enzim restriksi (enzymes yang dapat mengenal sekuens basa DNA tertentu dan memotongnya pada tempat tsb) untuk memotong gen normal dari DNA Æ menghasilkan suatu sticky ends (single stranded DNA molecules that can recombine with other complementary DNA molecules). Lalu, suatu vektor (usually a modified virus) juga dipotong dengan enzim
restriksi yang sama menghasilkan suatu sticky ends. Karena vektor dan gen memiliki sticky end yang saling berkomplementer Æ dapat digabung ketika mereka dicampur dengan bantuan enzim DNA ligase Æ menjadi vektor yang mengandung recombinant DNA. Dalam gene therapy diperlukan miliaran copy gen yang sehat Æ maka vektor disisipkan ke bakteri produsen dan akan memperbanyak diri menghasilkan banyak copy klon yang dibutuhkan
Lalu vektor klon diisolasi dari bakteri pembawa Æ diinjeksikan ke p pasien
Vektor akan masuk ke dalam inti sel pasien Æ menggantikan gen yang cacat dengan yang normal
Pada CF, gen normal dicoba disisipkan p ppada sel epitelial p pparu krn paling mudah dan paling menyebabkan kematian Æ bentuk aerosol
Masih terus diteliti keberhasilannya
16
National Institutes of Health (NIH) News Release, 19 November 2001, htt // http://www.nih.gov/news/pr/nov2001/niaid‐19.htm ih / / / / i id ht National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH, 1995, Facts of Cystic Fibrosis, http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/lung/other/cf.htm Medical Library, Gene Therapy, National Institute of General Medical Sciences, National Institutes of Health, April 30, 1997, http://www.medem.com/MedLB/article_detaillb.cfm?article_ID=ZZZBLS C7W7C&sub_cat=203 American Association for Clinical Chemistry, Juni 2002, y, , http://www.labtestsonline.org/understanding/conditions/cystic_fibrosis. html Illustrations are taken from : www.medem.com
17
sweat gland
Mengapa keringat pasien CF asin ?
2. Pada pasien CF Æ kanal CFTR tertutup Æ reabsorpsi terhambat Æ kadar Cl dan Na di lumen meningkat Æ keringat jadi asin 1. Pada kondisi normal a. suatu pompa Na+ di membran menjaga intracellular Na+ tetap rendah. b. Jika kanal CFTR terbuka, Na dan Cl akan direabsorpsi sehingga masuk kembali ke dlm sel c. Sementara air akan terus mengalir melalui lumen. d. Keringat terasa asin yang normal
Nikotinamid untuk quit smoking ? Nicotinamid = niacinamide = nicotinic acid amide Nicotinic acid was first discovered as an oxidation product of nicotine and thus, the origin of its name. Nicotinicic acid = niacin = B Vit family Nicotinamid ≠ nicotin Æ tidak bisa untuk quit smoking
18
Paru-paru p basah ? paru-paru basah adalah suatu istilah awam untuk
penyakit paru yang dikenal sebagai "pneumonia“ Æ infeksi pada jaringan paru-paru yang ditandai dengan batuk-batuk dan bersifat produktif Æ pada stadium lanjut akan menimbulkan timbunan cairan pada selaput paru yang dikenal sebagai "pleural efusion". Istilah awam untuk kebanyakan penyakit paru termasuk TBC, radang paru, dll.
Pada kelenjar keringat Æ keringat asin karena ion Cl p tidak bisa direabsorpsi normal Hati : sumbatan saluran empedu Æ batu empedu Pankreas: hambatan sekresi enzim-enzim pankreas (lipase, colipase) Usus : obstruksi karena tinja padat Saluran reproduksi: infertilitas
19
