Wilms’ Tumor Gen 1-2009 (WT1-2009) protocol Een fase I experimentele therapie voor de behandeling van baarmoederkanker met dendritische cel vaccinatie beladen met WT1-RNA Uitleg en verklaring tot akkoord Geachte mevrouw, Uw behandelende geneesheer stelt u een experimentele immuuntherapie voor ter behandeling van baarmoederkanker. Deze studie wordt gecoördineerd door Prof. Dr. F. Amant. Doel van de behandeling Het doel van de immuuntherapie in dit protocol is dankzij vaccinatie een verlenging van de overlevingstermijn te bekomen bij patiënten met baarmoederkanker. Met het oog hierop wordt gepoogd om de groei van de tumor af te remmen. Mogelijks kan ook een verkleining van het resterende tumorweefsel bekomen worden. Natuurlijk wordt bij de evaluatie van een nieuwe therapie ook gekeken in welke mate de therapie verdragen wordt. Echter, het gaat hier om een zeer experimentele therapie die nog nooit bij deze vorm van kanker werd gebruikt. Patiënten die in aanmerking komen voor de experimentele immuuntherapie De patiënten die voor dit protocol in aanmerking komen zijn patiënten die een uitbehandelde vorm van baarmoederkanker hebben, zowel de carcinomen als de sarcomen, én die WT1 positief zijn. Er wordt hierbij verondersteld dat een standaard oncologische behandeling reeds werd gegeven tijdens het verloop van de ziekte, bestaande uit chirurgie en/of chemotherapie en/of radiotherapie. Achtergrond Er zijn 2 grote vormen van baarmoederkanker, de zeldzame vorm – de uteriene sarcomen, 3% van alle baarmoederkankers – en de frequentere vorm – de uteriene carcinomen, bij 1/70 Belgische vrouwen. Indien de kanker in een vroeg stadium wordt ontdekt kunnen we opereren en de kanker meestal in totaliteit wegsnijden. Bij de carcinomen volgt er nog vaak een nabehandeling met chemotherapie en/of radiotherapie. Bij de sarcomen niet. Indien deze kankers terugkomen, zijn onze therapeutische opties erg beperkt, vooral in het geval van de sarcomen. Vandaar dus dat de artsen op zoek zijn naar nieuwe behandelingen. Bij andere tumoren is de medische wereld erin geslaagd om tegen de tumor gerichte immuun therapie te ontwikkelen, met gunstige klinische resultaten als gevolg. We weten dus dat de specifieke immuuncellen, die we T cellen noemen, kunnen gericht worden tegen sommige tumoren. Daarbij speelt uiteraard het soort tumorweefsel een rol, en meer bepaald de eiwitten die zich situeren op het celoppervlak van de tumor. Bij een gerichte immuuntherapie worden de tumorcellen door de T cellen gericht aangevallen. Belangrijk hierbij zijn de zogenaamde tumorantigenen. Dit zijn eiwitten die door de tumorcellen op het celoppervlak gebracht worden, maar die door het tumorale karakter van de cel verkeerd gebouwd zijn, en dus eigenlijk lichaamsvreemd zijn. We weten uit eigen onderzoek dat bij baarmoederkanker er 1 heel specifiek eiwit op die manier tot expressie komt, namelijk het Wilms’ tumor gen 1 (WT1) eiwit. Bepaalde T cellen kunnen door dit antigeen worden geactiveerd. Vooraleer T cellen adequaat geactiveerd worden, moeten ze niet alleen de tumorantigenen herkennen als lichaamsvreemd, maar zijn er ook andere signalen nodig. Als het ware zijn er bijkomende sleutels en schakelingen nodig om de motor op gang te krijgen. De cel die beschikt over de capaciteit om antigenen te presenteren en terzelfdertijd de nodige bijkomende signalen op gang te brengen is de dendritische cel (kortweg DC). Deze cellen zijn de krachtigste cellen om het immuunsysteem te activeren.
Dankzij een combinatie van verschillende vooruitgangen binnen de basiswetenschappen kunnen we het volgende realiseren : We kunnen uit perifeer bloed van de patiënt bepaalde witte bloedcellen isoleren, en deze in het labo laten uitrijpen tot DC. We kunnen in het labo dan deze DC beladen met WT1. Echter, om de toepasbaarheid van de techniek voor meerdere mensen mogelijk te maken, kiezen we ervoor het WT1 in de DCs te brengen in hun RNA (genetische) vorm. De DC op haar beurt kan dan het WT1 RNA omzetten in het WT1 eiwit. De beladen DC kunnen we in de huid inspuiten opdat zij zich zouden verplaatsen, zoals zij dit in gewone omstandigheden steeds doen, naar de lymfeknopen, om daar de T cellen te activeren tegen het antigeen WT1. Deze tegen de tumorantigenen geactiveerde T cellen kunnen in het bloed circuleren, en naar de tumorcellen gaan om deze kapot te maken. Daar een overaanbod aan tumorcellen de werking van de geactiveerde T cellen zou kunnen tegenwerken, wordt dit principe bij voorkeur toegepast indien er een deel van de teruggekeerde tumor op voorhand via een operatie is verwijderd. Het principe om een antitumorale therapie toe te passen door middel van met tumorantigenen beladen DC is reeds aangetoond bij patiënten met huidkanker (melanomen), nierkanker (niercel carcinoom) en prostaatkanker. Ook bij lymfomen en borsttumoren zijn er gelijkaardige therapieconcepten in ontwikkeling. WT1 immuuntherapie wordt onder een andere vorm gebruikt in gelijkaardige fase I/II studies in Japan en Duitsland, vooral bij leukemie. Tot nu toe hebben deze studies weinig of geen nevenwerkingen aangetoond. Ervaring in het UZ Leuven, bevestigt inderdaad de lage toxiciteit. Elementen in de behandeling Tumorantigen. Het WT1-RNA wordt commercieel geproduceerd door Curevac in Duitsland, een firma gespecialiseerd in RNA productie. DC. De DC worden gedifferentieerd uit monocyten, een bepaalde soort witte bloedcellen, die circuleren in het bloed. Al de benodigde witte bloedcellen zullen afgenomen worden via een toestel. Deze procedure noemen we leukaferese. Bij een leukaferese wordt bloed uit de patiënt genomen via een intraveneuze toegangslijn. Het bloed wordt in het toestel gecentrifugeerd, en op deze manier kunnen de witte bloedcellen er selectief uitgehaald worden. De bloedplaatjes, de rode bloedcellen en het plasma worden daarna via een andere intraveneuze toegangslijn aan de patiënt terug gegeven. Alles gebeurt op een steriele wijze. De totale procedure duurt een viertal uren. Het betreft hier een zeer gekende techniek, die bij heel veel patiënten voor verschillende indicaties wordt toegepast. De ervaring met deze techniek leert dat er nagenoeg geen complicaties voorkomen. Deze witte bloedcellen zullen in het laboratorium ingevroren worden. Voor het aanmaken van elk vaccin zullen een gedeelte van de witte bloedcellen ontdooid worden, om de monocyten eruit te halen, die dan verder gedurende een cultuurperiode van 1 week met cytokines worden bewerkt tot ze gedifferentieerd zijn tot onrijpe DC. Deze onrijpe DC worden dan vervolgens beladen met het WT1-RNA, en worden verder gerijpt door toevoegen van stimulerende cytokines. Vaccinatie met DC. De beladen rijpe DC worden door middel van 3 – 5 injecties (afhankelijk van het aantal cellen die uit de cultuur bekomen werden) in de huid van de lies (intradermaal) ingespoten. Elke intradermale injectie gelijkt erg op de manier van inspuiten tijdens de Mantoux proef om TBC op te sporen. Deze verschillende injecties die op 1 ogenblik worden ingespoten vormen 1 vaccin. De vaccins worden wekelijks voorzien gedurende 4 weken. Imiquimod crème (Aldara ®). Om de maturiteit van de DC en de reactiviteit tegen het antigen te versterken moet de avond voor de vaccinatie de crème Aldara aangebracht worden op de huid op de plaatsen waar de inspuitingen zullen gegeven worden. Deze plaatsen zullen door uw arts zorgvuldig uitgelegd worden. Voor het aanbrengen van de crème dienen de handen zorgvuldig gewassen te worden. De crème moet in een dun laagje aangebracht worden tot de crème geheel is ingedrongen. Er mag geen verband of pleister nadien gebruikt worden om de plaats te bedekken. Na toediening van de crème dienen de handen terug zorgvuldig gewassen te worden. De crème blijft gedurende de gehele nacht ter plaatse (een tiental uur). ’s Morgens wordt de plaats gewassen met
zeep en water. Ook de avond na de vaccinatie en de daaropvolgende avond moet opnieuw Aldara aangebracht worden. Dit wil dus zeggen dat per vaccinatie de avond voordien en twee avonden nadien behandeld wordt met Aldara. Voor elke toediening dient een nieuw zakje gebruikt te worden, dus 3 zakjes voor 3 nachten per vaccinatie moment. In de verpakking zijn er 12 zakjes. Er zijn mogelijks enkele nevenwerkingen te verwachten, die gekend zijn bij gebruik van aldara: lokale huidreacties, waaronder roodheid, huiderosie, schilfering, vervelling en huidzwelling. Verharding, verzwering, korstvorming en vorming van blaren zijn minder te verwachten. De meeste huidreacties die werden geobserveerd na het gebruik van Aldara voor andere indicaties waren licht tot matig van ernst en verdwenen binnen twee weken na het staken van de behandeling. Een aantal systemische reacties, waaronder hoofdpijn, griepachtige symptomen en spierpijn, werden eveneens beschreven bij patiënten die behandeld werden met imiquimod crème. Controle van de behandeling. o Naast regelmatig klinisch en neurologisch onderzoek zijn maandelijkse controles voorzien via CT. Hierbij wordt gekeken naar het volume van de tumorale massa o De immunisatie zal opgevolgd worden via de huidtesten, en via gespecialiseerd laboratorium onderzoek.
Risico’s en Nevenwerkingen
Bij de herhaalde injecties kan er roodheid en zwelling optreden ter hoogte van de injectieplaats. Eveneens kunnen de lymfeknopen zwellen en licht pijnlijk worden door de immuun activering. Deze nevenwerkingen bleken tot hiertoe dermate minimaal te zijn dat er geen specifieke behandeling nodig was. Er zijn geen nevenwerkingen ten gevolge van de huidtesten. Allergische reacties zijn niet te verwachten gezien de bloedcellen van de patiënt zelf afkomstig zijn, en gezien er geen substanties van andere mensen of van dieren (lichaamsvreemde eiwitten) gebruikt worden. Auto-immuun reactie is een theoretisch risico, omdat het WT1 eiwit nog op enkele andere plaatsen in het lichaam, zij het in zeer beperkte mate, voorkomt. Ook hier kan een immuunrespons worden geïnduceerd. Daarbij zouden theoretisch vitale functies kunnen worden aangetast. In geval zich zo’n situatie voordoet moeten onmiddellijk sterke antiinflammatoire medicaties toegediend worden, voornamelijk een hoge dosis cortisone. Er moet evenwel opgemerkt worden dat deze nevenwerking tot heden niet werd waargenomen in de dierexperimenten, bij de gerapporteerde behandelde patiënten, en bij de in Leuven, Duitsland en Japan behandelde patiënten.
Duur van de behandeling De eerste 4 vaccins worden wekelijks gegeven. Nadien worden vaccins om de 4 weken gegeven (tot 3x in totaal), met tenslotte nog 1 laattijdig vaccin. Een schema is meegegeven. Na elk vaccin verblijft de patiënt gedurende een uur in het ziekenhuis ter observatie. Op dat moment wordt een vragenlijst ingevuld, die dient afgegeven te worden aan de verpleegkundigen voor het vertrek uit het ziekenhuis. Hoewel er wetenschappelijke argumenten zijn om een gunstig effect van de immuun therapie te verwachten, is het mogelijk dat de tumorgroei niet beïnvloed wordt. Rekening houdend met de minimale werking van radio- en chemotherapie bij baarmoederkanker, wordt ook een vertraging van de tumorgroei als positief resultaat aanzien. Opvolging na de behandeling Na de behandeling zal een klassieke oncologische opvolging gebeuren. Voor het eerste jaar opvolging na de vaccinaties zal om de 3 maanden een klinisch onderzoek uitgevoerd worden. Om de 3 maanden is eveneens een CT voorzien. De controles zullen progressief minder frequent worden gedurende de verdere jaren opvolging.
Bekomen resultaten tot hiertoe Aan de hand van de bekomen resultaten tot hiertoe, kunnen we besluiten dat de uitvoering van de immuuntherapie op zich goed uitvoerbaar is. De levenskwaliteit van de patiënten wordt er niet door verminderd, en de nevenwerkingen zijn minimaal. Alle patiënten hebben de behandeling op ambulante wijze kunnen volgen, tenzij er andere indicaties waren voor een opname. Onderzoeksgroep De eerste pre-klinische faze van het onderzoek, met name de bewijsvoering dat humane T cellen kunnen geactiveerd worden door stimulatie met WT1-beladen DC werd uitgevoerd in het Laboratorium Experimentele Immunologie, dat geleid wordt door Prof. Dr. Jan Ceuppens, binnen de onderzoeksgroep van Prof. Dr. Stefaan Van Gool, kinderneuro-oncoloog. De pre-klinische experimenten werden uitgevoerd door Dr. An Coosemans. De kennis voor het creëren en beladen van DC wordt sedert 2000 ontwikkeld op het Laboratorium Experimentele Immunologie in het kader van hersenkanker door Prof. SW. Van Gool, Prof. Dr. S. De Vleeschouwer, Dr H. Ardon en Wim Maes. De piloot fase van het klinisch protocol werd opgezet door Dr. An Coosemans onder supervisie van Prof. Dr. SW. Van Gool en Prof. Dr. F. Amant, gynaecologische oncologie UZ Leuven. Behandelende artsen De verantwoordelijkheid van uw behandeling zal berusten bij de stafleden gynaecologische oncologie, in het bijzonder Prof. Dr. Amant en Prof. Dr. I. Vergote. Dr. An Coosemans (gynaecologie) zorgt mee voor de praktische ontwikkeling van het vaccin op het laboratorium en voor de onmiddellijke klinische opvolging. De eindverantwoordelijkheid van de immuuntherapie berust bij Prof. Dr. Stefaan Van Gool (kinderneuro-oncologie en experimentele immunologie). De verantwoordelijke artsen zullen de gegevens gebruiken voor wetenschappelijke mededelingen en discussies, met uitzondering van die gegevens die zouden toelaten om de patiënt te identificeren. Kosten en verzekering Indien u in de mogelijkheid bent, zouden we het waarderen indien u een bijdrage van 500 euro zou storten voor de leukaferese. Evenwel dient benadrukt te worden dat in geval u niet in de mogelijkheid verkeert dit bedrag te betalen, deze bijdrage in geen geval de toegang tot de behandeling in de weg zal staan. Alle verdere kosten, eigen aan de vaccinatietherapie, zullen gedragen worden door de onderzoeksgroep. Hierin zijn gevat: de productiekosten voor het aanmaken van de vaccins (minimum 4000 euro, in functie van het aantal gekweekte dendritische cellen) en de honoraria voor klinische opvolging op de ogenblikken van vaccinatie toediening. Bijkomende klinische en technische onderzoeken op indicatie van de gynaecologische oncologen vallen niet onder deze regeling. Conform de Belgische wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon, is de opdrachtgever zelfs foutloos, aansprakelijk voor alle schade die de deelnemer en/of zijn rechthebbenden opgelopen en die rechtstreeks dan wel onrechtstreeks verband houdt met de proef. De opdrachtgever van de studie WT1-2009 heeft een verzekering afgesloten die deze aansprakelijkheid dekt. Indien U schade zou oplopen ten gevolge van uw deelname aan deze studie zal de schade bijgevolg worden vergoed conform de Belgische wet van 7 mei 2004.
Verklaring tot akkoord
Ik ben over de immuuntherapie met dendritische cellen, die in het laboratorium beladen werden met tumorantigenen, voldoende geïnformeerd. Ik ben volledig op de hoogte van het experimentele karakter van de therapie, en begrijp volledig de theoretische achtergrond die heeft geleid tot de ontwikkeling van deze therapie. Ik ben op de hoogte van de ingrepen en maatregelen ten gevolge van de therapie. Ik ben op de hoogte van de mogelijke nevenwerkingen. Ik heb de gelegenheid gehad om al mijn vragen uitvoerig te stellen, tot ik de antwoorden erop volledig begrepen heb. Het nut van de experimentele immuuntherapie werd overwogen in het licht van de mogelijke risico’s. Ik heb het recht ten allen tijde te stoppen met verdere vaccinaties, zelfs zonder dat redenen dienen geduid te worden, en heb de absolute garantie dat dan opnieuw door de verantwoordelijke professoren zal gezocht worden naar gepaste behandelingsmodaliteiten in deze omstandigheden.
Ik verklaar akkoord te gaan met de voorgestelde behandeling conform het behandelingsprotocol WT1-2009.
Leuven, ______/______/______
Patiënt
Onafhankelijke getuige
Professor Dr. Stefaan Van Gool
Professor Dr. Gynaecoloog
