Wanneer NET aan MEN doet denken

Wanneer NET aan MEN doet denken

Prof. Dr. Bruno Lapauw Dienst Endocrinologie UZ Gent NET & MEN Infodag, 29 november 2015 Gent

© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

1

Inhoud Wat is MEN? Wanneer aan MEN denken? Andere genetische syndromen bij pNET? Is een MEN-NET anders?


2 2

Multipele endocriene neoplasie (MEN) syndroom Genetische aandoening (DNA mutatie) met aanleg tot het ontwikkelen van goed- en kwaadaardige tumoren in (met name) endocriene organen

Verschillende types 1-2-3-4; o.b.v. Klinische presentatie Onderliggende genetische mutatie

Zeldzaam (<1/20.000) Autosomaal dominante overerving Sterke penetrantie, variabele expressie Iemand met de mutatie vertoont bijna altijd tekenen van ziekte Aantal en ernst van ziektemanifestaties wisselen tussen patiënten © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

3 3

Overerving


4 4

Neuro-endocriene tumoren Onstaan in enterochromaffine cellen aanwezig in neuroendocrien weefsel doorheen het ganse lichaam Gemeenschappelijke embryonale voorouder Functioneel vs. niet-functioneel Gastro-entero-pancreatische NET Eilandjes cel tumoren Bronchiale NET Kleincellig longcarcinoom Pheochromocytoom / paraganglioom Medullair schildkliercarcinoom Merkel cell carcinoom Tumoren in nieren, blaas, borst, prostaat, thymus © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

5 5

Multipele endocriene neoplasie (MEN) syndroom ggg


6 6

MEN 1 syndroom Prevalentie: 1-9/100.000 3 P’s Parathyroïd adenoom/hyperplasie: 90-100% Hypofysetumoren: 30% Enteropancreatische endocriene tumoren: 40-80%

= neuro-endocriene tumoren (NET); kunnen belangrijk klinisch hormonaal beeld veroorzaken!

Ook bijniertumoren, bronchiale en thymus NET, huidtumoren, lipomen, borsttumoren? 95% van de patiënten heeft klinische ziekte op 50-jarige leeftijd

(Klinische) definitie MEN1-patiënt: ≥ 2 primaire MEN1 type tumoren 1 MEN1-related tumor én 1e graad verwant met MEN1 dragers bevestigde mutatie menin © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

7 7

MEN 1 syndroom Autosomaal dominante; t.g.v. inactiverende mutatie menin (chrom. 11) Menin-eiwit belangrijke voor herstel DNA schade = tumor suppressor gen 10% de novo mutaties > 1400 verschillende mutaties beschreven ‘Second hit’ noodzakelijk (biallelic dysfunction)


8 8

MEN 1 syndroom Genetisch testen bij ≥2 MEN1-geassocieerde tumoren of suggestieve familiale anamnese Echter: 10-20% vals negatieven ⇨ neg resultaat sluit MEN1syndroom niet uit!

Levenslange opvolging Jaarlijks biochemische screening Ca2+, PTH, gastrine, chromogranine A, insuline, glucose, VIP, glucagon, pancreatisch polypeptide, hypofysebilan

Beeldvorming: Jaarlijks pancreas beeldvorming (echo, EUS, MRI) 2-jaarlijks CT thorax 3-jaarlijks MRI hypofyse en CT abdomen


9 9

MEN 2 syndroom MEN2A MEN2B Familiaal medullair schildkliercarcinoom AD; < mutatie in RET proto-oncogen (chromosoom 10) = transmembranair thyrosine kinase “gain of function” mutatie  verhoogde celdeling, verlengde levensduur en gedaalde sterfte  ontstaan tumoren Mutatie aantoonbaar in +/-95% van patiënten met klinisch beeld Belangrijke geno/fenotype correlatie: onderliggende mutatie is voorspellend voor ziekteverloop


10 10

MEN 2A syndroom Prevalentie: 2.5/100.000 AD; bijna 100% penetrantie, variabele expressie 50% met ziekte op 50 jaar 70% op 70 jaar

Manifestaties: Medullair schildkliercarcinoom: 90%  preventieve schildklierwegname op kinderleeftijd Feochromocytoom: 40-50% Parathyroïd hyperplasie: 10-20% Cutane lichen amyloïdose Ziekte van Hirschsprung

Levenslange follow-up © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

11 11

Een familie met MEN2A

MEN 2B syndroom (MEN 3)

Manifestaties: Medullair schildkliercarcinoom: veel agressiever dan bij MEN2A Feochromocytoom: 40% Andere: mucosale & intestinale ganglioneuromen, chronische obstipatie, megacolon, Marfanoïde habitus,… Geen parathyroïdprobleem

Levenslange follow-up


13 13

MEN 4 syndroom Tumoren passend bij MEN-1 syndroom; echter geen mutatie menin <2% van patiënten met MEN-1 syndroom < inactiverende mutaties in CDKN1B (12p13) = p27kip1 cyclindependent kinase 2 inhibitor (important in cell cycle control)


14 14

When to think about MEN? Screening Screening MEN1: Klinische MEN1 Familieleden van dragers MEN1 mutatie Verdachte/atypische MEN1 manifestaties (gastrinoma enz.) Rol in prognose? (itt MEN2 screening) Evt biochemische screening familieleden…

Screening RET mutatie (MEN2): Klinisch bewezen MEN2 syndroom MTC/Feo + familielid met MTC/Feo <35j & sporadische MEN2 gerelateerde tumor 1e° & 2e° familieleden van MEN2 patiënten


15 15

When to think about MEN? Screening De laat 125 95 40

14% kans op MEN 1 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

de Laat, EJE 2012

16 16

Andere genetische oorzaken van pNET In +/-10% van alle gevallen van pNET is er sprake van onderliggende genetische aandoening MEN 1 pNET gevonden bij tot 80% van de patiënten Maligne pNET belangrijke doodsoorzaak in MEN 1

Von Hippel Lindau Verspreide hemangiomen, niercysten, en –tumoren, feochromocytoom Niet-functioneel pNET bij +/-20% van patiënten

Neurofibromatose type 1 (ziekte van von Recklinghausen) Café-au-lait vlekken, neurofibromen, feochromocytomen pNET bij 5% (soms somatostatinoom)

Tubereuze sclerose Verspreide hamartomen en astrocytomen Tumoren in hersenen, longen, hart, huid, nieren pNET bij <5% © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

17 17

Andere genetische oorzaken van pNET


18 18

Is een MEN-NET anders? dpNET bij MEN 1 Presentatie 10-20 jaar vroeger als bij sporadische NET Vaak meerdere, kleine letsels  minder agressieve heelkunde Soms hormonaal actief Gastrinoom (typisch gelokaliseerd in 12-vingerige darm)  ontstaan van maagzweren Insulinoom  lage bloedsuikers Glucagonoom  hoge bloedsuikers VIPoom  bloeddrukschommelingen, diarree

Meestal traag groeiend (verdubbelingstijd 5-10 jaar) Minder vaak levermetastasen (+/- 20%) Geen duidelijk verband met type onderliggende mutatie


19 19

MEN zorg: de noodzaak van een team! Psycholoog Neurochirurg Kinderarts Endocrinoloog Gastro-enteroloog

Hoofdhalschirurg Pneumoloog

Medisch oncoloog

Thorax en adominaal chirurg Klinisch bioloog

Medisch geneticus

Radioloog Nuclearist Radiotherapeut


21 21

Wanneer NET aan MEN doet denken

Recommend Documents