VÝZNAM DETEKCE MUTACÍ C-KIT ONKOGENU U ADENOIDNĚ CYSTICKÝCH KARCINOMŮ SLINNÝCH ŽLÁZ
M.Brož, I.Stárek, T.Bakaj
Adenoidně cystický karcinom slinných žláz • je druhým nejčastějším maligním tumorem slinných žláz, reprezentujícím přibližně 20 % malignit slinných žláz • má 3 základní histopatologické typy – kribriformní, tubulární a solidní
• klinické charakteristiky ACC - pomalý růst, perineurální šíření, pozdní hematogenní metastázy v játrech a ve skeletu, uzlinové metastázy < 10 %
Adenoidně cystický karcinom (ACC) slinných žláz • Léčba- chirurgická • - aktinoterapie • Chemoterapie – paliativní, více schémat • Biologická léčba-probíhá intenzívní výzkum
Onkogen C - kit • Jedním ze zkoumaných onkogenů u nádorů slinných žláz je i c-kit. • Název byl odvozen od slova „kit“- kotěte z jehož sarkomu byl poprvé izolován • Vyskytuje se v různé intenzitě až na výjimky u všech karcinomů slinných žláz
Exprese onkoproteinu C - kit naše studie negativní karcinom
Jeng Y.M.
Andreadis D.
celkem+
Ettl T.
positivní 1+ 2+ 3+
celkem +
celkem +
celkem+
20/25 (80 %) 8/10 (80 %) 23/25 (92 %)
ACC
0
0
0
8
8/8 (100 %)
SDC
1
0
0
2
2/3 (67 %)
0/2 (0 %)
MEC
4
2
0
1
3/7 (43 %)
0/19 (0 %) 0/3 (0 %)
6/15 (40 %)
CAexPA
2
0
1
1
2/4 (50 %)
0/4 (0 %)
5/12 (42 %)
AciCC
0
0
1
2
3/3 (100 %)
0/11 (0 %) 5/6 (84 %)
8/10 (80 %)
LG CCA
0
2
0
0
2/2 (100 %)
- -
--
PLGA
1
1
0
0
1/2 (50 %)
0/4 (0 %) 5/10 (50 %)
0/3 (0 %)
--
--
0/11 (0 %)
--
adenoca NOS
0
0
1
0
1/1 (100 %)
0/4 (0 %) 0/1 (0 %)
2/3 (67 %)
myoepitelový
0
1
0
0
1/1 (100 %)
2/2 (100%) 0/2 (0 %)
1/4 (25 %)
solidní nedif.
0
0
0
1
1/1(100 %)
0/1 (0 %)
onkocytární
0
0
1
1
2/2 (100 %)
--
0/1 (0 %)
cystadenokarcinom 0
0
0
1/1 (100 %)
--
--
--
--
--
--
1
--
-1/1 (100 %)
LG PCA
0
1
0
0
1/1 (100 %)
lymfoepitel.
-
-
-
-
- -
epit.-myoepit.
-
-
-
-
--
karcinosarkom
-
-
-
-
--
--
1/1 (100 %)
basocelulární
-
-
-
-
--
--
1/1 (100 %) 3/3 (100 %)
-
-
--
--
0/5 (0 %)
dlaždicobun.
-
-
6/6 (100 %) 2/3 (67 %) --
3/3 (100 %)
1/3 (33 %) ---
1/5 (20 %)
Onkoprotein
c- kit
• ACC jej exprimuje s nejvyšší intenzitou (80-100% případů) • Onkogen c –kit hraje pravděpodobně roli v onkogenezi ACC
Zjednodušené schéma signální dráhy C-kit
Receptor C kit (onkoprotein) v buněčné membráně | Intracelulární signální kaskáda | Jaderná DNA (onkogen ) / Dělení buňky ( mitóza)
TKI-tyrozin kinázové inhibitory • C kit onkoprotein , který je součástí buněčné membrány je cílem tyrozin kinázových inhibitorů (TKI). • TKI mají schopnost zablokovat po vazbě na receptor funkci tyrozinkinázy. Tím se zablokují další specifické dráhy, které buňce umožňovaly například neomezený růst . • Prvním registrovaným léčivem na principu inhibitorů tyrozinkináz se stal imatinib (u nás dostupný pod komerčním názvem Glivec), později následovaly TKI druhé generace - nilotinib a dasatinib.
Výsledky léčby ACC tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) • V r. 2004 Alcedo publikoval výsledky dvou úspěšně léčných pacientů s ACC TKI inhibitorem - imatinibem • 2005 Faivrová publikovala výsledky u rozsáhlejšího souboru pacientů s ACC s pozitivní odpovědí na léčbu imatinibem u některých pacientů. • 2005 Hotte nezaznamenává výraznější efekt imatinibu v souborů 16 pacientů s ACC. • 2012- neuspokojivé výsledky léčby sunitinibem • •
Alcedo JC, Fabrega JM, Arosemena JR, et al. Imatinib mesylate as treatment for adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: report of two successfully treated cases. Head Neck 2004;26:829–831. Chau N. E. X. Chen E,Hotte J, et al. A phase II study of sunitinib in recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma (ACC) of the salivary glands: current progress and challenges in evaluating molecularly targeted agents in ACC Ann Oncol (2012) 23 (6): 1562-1570.
Mutace C kit onkogenu • Původně léčebné studie s tyrozikinázovými inhibitory (TKI) ,které předpokládaly pouze pozitivitu c-kit onkoproteinu neprokázaly výraznější léčebný efekt TKI. • Naskýtá se otázka , zda senzitivitu neurčuje mutace c-kit onkogenu , tak jak tomu je tumorů gastrointestinálního traktu. • Nověji jsou hledány přesnější parametry k zacílení terapie na již ne na úrovni pouhé přítomnosti c-kit onkoproteinu ale na úrovni mutací c-kit onkogenu .
Mutace c-kit onkogenu • 2009 – Vila publikoval soubor 14 pacientů s ACC karcinomy slinných žláz u kterých zkoumal jednotlivé typy mutací. • 2010 - Tetsu zjistil že u 17 c –kit pozitivních pacientů s progredujícím ACC karcinomem se u dvou se vyskytují mutace v exonech 13 a 17. • Detekce mutací se provádí metodou sekvenční analýzy (nukleotidy značené fluorochromy) po předchozím namnožení vzorků DNA pomocí PCR • •
Vila L,Liu H,Al-Quran S. Identification of c kit gene mutations in primary adenoid cystic carcinoma of the salivary gland. Modern pathology 2009,22:1296-1302 Tetsu O, Phuchareon J, Chou A, et al..Mutations in the c-Kit Gene Disrupt Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling during Tumor Development in Adenoid Cystic Carcinoma of the Salivary Glands . Neoplasia. 2010 September; 12(9): 708–717.
Mutace c-kit onkogenu • Mutace c –kit onkogenu jsou vzácné, na ORL klinice FN Olomouc jsme v souboru 8 pacientů s ACC nenalezli žádnou mutaci v exonech 13 a 17
Zjednodušené předpokládané schéma indikace léčby karcinomů slinných žláz imatinibem (blokátorem TKI)
Adenoidně cystický karcinom c- kit pozitivní Mutace c-kit genu
Závěr • Cílená léčba ACC slinných žláz zablokováním c-kit signální cesty je neúčinná • Vzácný výskyt ACC – malý počet studií s velmi omezeným počtem pacientů bez detekce mutací c kit • Detekce mutací c kit genu ACC podobně jako u GIST • Následná selektivní aplikace TKI pouze u vybraných pacientů s přítomností konkrétní mutace
