Vývoj nového léčiva
as. MUDr. Martin Votava, PhD.
Příprava na vývoj a registraci LP Náklady na vývoj: 800 mil USD Doba vývoje: 10 let Úspěšnost: 0,005% - 0,001%
Vývoj nového léčivého přípravku NDA
IND Chemická syntéza a vývoj lékové formy Preklinické modely účinnosti
N=10-100
N=100-1000
N>1000
Vývoj metody
Preklinická PK a PD
Dose Escalation a iniciální PK
„Proof of Concept“ a „Dose Finding“
Velké studie účinnosti
PK/PD studie u speciálních populací
Fáze I Preklinický vývoj
Fáze II Klinický vývoj
Fáze III
Výběr vhodného kandidáta (n=10000)
Objev nového léčiva • modifikací chemické struktury již známého léčiva • využití přírodních látek • objevování nových vlastností známých chemických látek • cílená syntéza látek – lékový design
Preklinické testování (n = 100-1000)
Cíle preklinického testování • Identifikovat potenciální nežádoucí účinky – Cílové orgány toxicity – Reverzibilita změn
• PK profil • PD účinek – „Proof of Principle“
• Stanovit bezpečné podání u lidí – Určit bezpečné a „účinné“ počáteční dávky – Stanovit hlavní monitorovací kritéria pro klinické studie
• Dodat data, že lidé nebudou vystavení nepřiměřenému riziku – Zároveň předpoklad jisté účinnosti
Preklinické studie bezpečnosti • • • • •
Bezpečnostní farmakologie Toxikokinetika & farmakokinetika Akutní toxicita Chronická toxicita Speciální studie toxicity – – – – – – –
Karcinogenicita Mutagenicita Genotoxicita Fototoxicita Lokální tolerance Reprodukční toxicita Okulotoxicita atd…
Bezpečnostní farmakologie • Zhodnocení vlivu látky na specifické orgánové systémy • Nejčastěji – Kardiovaskulární (QT interval…) – CNS (konvulze, sedace atd.) – Respirační systém
• Dokončeno ještě před prvním podáním člověku • Mohou být provedeny zvlášť či jako součást chronické toxicity
Toxikokinetika & farmakokinetika • Vývoj analytické metody • Preklinická PK/PD účinnost v vztah k bezpečnosti • Testování prvotních fází vývoje lékové formy • Testování různých dávek a dávkovacích schémat • ADME u různých druhů zvířat
Preklinická toxicita • GLP studie • Použití předpokládaného klinického dávkovacího schématu, podání a lékové formy • Studie akutní toxicity u dvou druhů savců před podáním člověku – Nejčastěji potkan a pes pro malé molekuly – Primáti pro biologické látky
• Studie chronické toxicity požadovány v délce trvání klinického použití – 3-měsíční pro podávání < 3 měsíce – 6-měsíční pro podávání > 6 měsíců
Speciální studie toxicity – Karcinogenicita – Mutagenicita – Genotoxicita – Fototoxicita – Lokální tolerance – Reprodukční toxicita – Okulotoxicita atd…
Klinické testování (n = 10 - 100)
Klinické hodnocení jakékoli systematické testování prováděné na SH za účelem – 1. zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky, – 2. stanovit nežádoucí účinky – 3. studovat absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování
jednoho nebo několika hodnocených LP s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost tohoto LP nebo LPs, včetně KH probíhajících v jednom nebo v několika místech KH v ČR, popřípadně v dalších členských státech zákon 378/2007 Sb. § 51 odst. 2 písm. a)
Správná klinická praxe • je soubor mezinárodně uznávaných etických a vědeckých požadavků na jakost, které musí být dodržovány při navrhování, provádění, zaznamenávání a předkládání zpráv o klinických hodnoceních s účastí lidských subjektů. Direktiva 2001/20/EK
Klinické studie • Fáze I klinického hodnocení zahrnuje první podání člověku • Fáze II klinického hodnocení dochází k podání hodnoceného léčiva již v předpokládané indikaci pacientům – Fáze IIa, kdy dochází k hodnocení předpokládaných indikací a k vyhledávání nežádoucích účinků – Fáze IIb, jež zahrnuje některé dílčí studie zaměřené na stanovení farmakodynamiky, farmakokinetiky a biotransformace při opakovaném podávání v základních indikacích.
• Fáze III klinického hodnocení - Rozšířená klinická studie • Fáze IV (postregistrační, postmarketingové hodnocení)
Klinické studie • • • •
Kontrolovaná Randomizovaná Zaslepená Multicentrická
• GCP, Informovaný souhlas
Výzkumné aktivity v ČR • • • • •
Základní výzkum Farmaceutický vývoj Preklinické testování Klinické studie Postmarketingové studie
• Chybí komerční výzkumná centra
Životní cyklus léčivého přípravku
Registrace léčivého přípravku Registrace patentu
Žádost o registraci generika
Vstup generika na trh
Stanovení ceny a úhrady
Výzkum
Patentová ochrana Exkluzivita dat
SPC
Registrace (n = 1)
Registrace • • • •
Národní Procedura vzájemného uznávání Decentralizovaná procedura Centralizovaná procedura
Cena a úhrada (n=0 ?)
Cena a úhrada • • • • • • • • • •
terapeutická účinnost a bezpečnost závažnost onemocnění nákladová efektivita veřejný zájem vhodnost cesty podání, lékové formy, síly a velikosti balení obvyklé dávkování nezbytná délka léčby míra součinnosti osoby, které je podáván jeho nahraditelnost a porovnání jejich cen a stanovených úhrad předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění • doporučené postupy odborných institucí a odborníků, z hlediska nákladové efektivity a s ohledem na dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění
Patentová ochrana léčiv
Právní úprava v ČR pro patenty • Zákon č. 527/1990 Sb., o vynálezech a zlepšovacích návrzích, v platném znění = „patentový zákon“ • Vyhl. č. 550/1990 Sb., o řízení ve věcech vynálezů a průmyslových vzorů, ve znění vyhl. č. 21/2002 Sb. • Instrukce předsedy Úřadu, kterou se stanoví standard úpravy přihlášky vynálezu
Patentovatelnost vynálezů (ust. § 3) Patenty se udělují na vynálezy, které - jsou nové, - jsou výsledkem vynálezecké činnosti a - jsou průmyslově využitelné.
Formy ochrany chemických a farmaceutických vynálezů Zákon č. 527/1990 Sb. připouští ochranu: a) přímo chemicky vyrobené sloučeniny resp. skupiny sloučenin spadajících pod jeden strukturní vzorec, b) způsobů výroby těchto sloučenin, c) použití těchto látek k novému účelu, d) farmaceutických přípravků obsahujících účinnou látku a lékových forem, e) zařízení pro jejich výrobu.
Dodatkové ochranné osvědčení na léčiva (SPC) Důvody pro zavedení delší doby ochrany: • Doba od podání patentové přihlášky až do registrace originálního léčiva je dlouhá a vyžaduje obrovské prostředky (cca 800 milionů USD). Ověření vlastností látky, předklinické testy na zvířatech, vývoj lékové formy, klinické testy na vybrané skupině pacientů zabere podstatnou část z 20-leté doby platnosti patentu (8-12 let). • SPC poskytuje majiteli fakticky stejná práva, která mu zajišťuje udělený patent, avšak je to ochranný dokument sui generis. • Doba platnosti se stanoví se jako doba, která uplyne od data podání patentové přihlášky do data registrace přípravku zkrácená o 5 let. Maximální délka platnosti SPC může činit 5 let.
Evropský patent • udělován na základě jediné přihlášky podané u EPO • Není jediným patentem platným pro celé území EU, ale mnohonásobným patentem národním • nutnost validacev jednotlivých členských státech, kde je ochrana požadována → nutnost překladudokumentace do úředních všech těchto států → vysoká finanční náročnost
Děkuji za pozornost
