MASARYKOVA UNIVERZITA Lékařská fakulta Katedra radiologických metod
Využití SIB techniky radioterapie při ozáření mozkových metastáz
Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent
Vedoucí bakalářské práce:
Bc. Šimoničová Lucie
Vypracovala:
Vendula Šteflová
Abstrakt Bakalářská práce s názvem „Využití SIB techniky radioterapie při ozáření mozkových metastáz“ je zaměřena na problematiku mozkových metastáz a jejich radioterapeutickou léčbu. Teoretická část je věnována základům anatomie mozku a možnostem léčby mozkových metastáz. Praktická část se zabývá porovnáním jednotlivých metod pro léčbu mozkových metastáz a vyhodnocením informací z dat získaných z informačního systému Masarykova onkologického ústavu.
Klíčová slova: mozek, mozková metastáza, stereotaktická radioterapie, SIB, WBRT , radioterapie
Abstract The bachelor thesis with the title „Use of SIB technique of radiotherapy during irradiation of brain metastases“ is focused on the issue of brain metastases and their radiotherapeutic treatment. The theoretical part is devoted to the basics of anatomy of the brain and brain metastases treatment options. The practical part deals with the comparison of different methods for the treatment of brain metastases and evaluating information from data obtained from the Information system of Masaryk Memorial Cancer Institute.
Keywords: brain, brain metastasis, stereotactic radiotherapy, SIB, WBRT, radiotherapy
Prohlášení Prohlašuji, že jsem tuto bakalářskou práci na téma „Využití SIB techniky radioterapie při ozáření mozkových metastáz” vypracovala samostatně pod vedením Bc. Lucie Šimoničové a uvedla v seznamu literatury všechny použité literární a odborné zdroje.
V Brně dne 31. března 2015
………………………………… Vendula Šteflová
Poděkování Děkuji Bc. Lucii Šimoničové za odborné vedení bakalářské práce, její cenné rady a vstřícný přístup. Rovněž děkuji prof. MUDr. Pavlu Šlampovi, CSc. a všem pracovníkům Kliniky radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně za trpělivou pomoc při sběru dat a k poskytnutí informací k teoretické a praktické části mé bakalářské práce a své rodině za podporu během celého studia.
Souhlas s využitím práce Souhlasím s tím, aby moje bakalářská práce byla půjčována ke studijním účelům. Žádám, aby citace byly uváděny způsobem užívaným ve vědeckých pracích.
V Brně dne 31. března 2015
………………………………… Vendula Šteflová
OBSAH Úvod.. ........................................................................................................ 7 1
TEORETICKÁ ČÁST.................................................................. 8
1.1
ANATOMIE ................................................................................................... 8
1.1.1 Části mozku ..................................................................................................... 8 1.2
NÁDORY MOZKU ..................................................................................... 10
1.2.1 Primární ......................................................................................................... 10 1.2.2 Sekundární ..................................................................................................... 10 1.2.2.1 Mozkové metastázy ....................................................................................... 11 1.3
EPIDEMIOLOGIE ...................................................................................... 13
1.4
ETIOLOGIE ................................................................................................ 13
1.5
SYMPTOMY ................................................................................................ 14
1.6
DIAGNOSTIKA........................................................................................... 15
1.7
TERAPIE ...................................................................................................... 16
1.7.1 Chirurgie ........................................................................................................ 17 1.7.1.1 Neurochirurgická resekce .............................................................................. 18 1.7.2 Chemoterapie ................................................................................................. 18 1.7.3 Radioterapie ................................................................................................... 18 1.7.3.1 Ozáření celého mozku v kombinaci s radiochirurgickým ozářením ............. 19 1.7.3.2 WBRT (whole brain radiotherapy) ................................................................ 19 1.7.3.3 Stereotaktické ozařování ................................................................................ 20 1.7.3.3.1
Stereotaktická radiochirurgie (SRS) ........................................................ 21
1.7.3.3.2
Stereotaktická radioterapie (SRT) ........................................................... 21
1.7.3.4 SIB (Simultánní integrovaný boost) .............................................................. 22 1.7.3.5 IMRT (Radioterapie s modulovanou intenzitou) ........................................... 23 1.7.3.6 RapidArc (VMAT) ........................................................................................ 24 1.7.4 Ostatní léčebné metody .................................................................................. 25 1.7.4.1 Kortikoidní terapie ......................................................................................... 25 1.7.4.2 Imunoterapie .................................................................................................. 25 1.8
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE .............................................. 26
1.8.1 Systémové (celkové) radiační reakce ............................................................ 27 1.8.2 Lokální (místní) radiační reakce .................................................................... 27 1.8.2.1 Akutní (časné) radiační reakce ...................................................................... 27 1.8.2.2 Pozdní (chronické) radiační reakce................................................................ 27
1.8.2.3 Velmi pozdní změny ...................................................................................... 28 1.8.2.4 Hodnocení toxicity léčby ............................................................................... 28 1.9
KOMPLIKACE PO OZÁŘENÍ U MOZKOVÝCH METASTÁZ ......... 30
1.10
PROGNOSTICKÉ FAKTORY .................................................................. 31
2
PRAKTICKÁ ČÁST .................................................................. 32
2.1
Teoretický úvod............................................................................................ 32
2.2
Výzkum ......................................................................................................... 35
2.2.1 Popis srovnaných metod ................................................................................ 35 2.2.2 Ekonomická stránka ....................................................................................... 37 2.2.3 Časové nároky................................................................................................ 37 2.3
Porovnání získaných dat s publikovanými výsledky ................................ 37
2.3.1 Srovnání mediánu přežití podle GPA ............................................................ 38 2.3.2 Věk pacientů podstupují SIB ......................................................................... 39 2.3.3 Poměr žen a mužů podstupujících SIB .......................................................... 40 2.3.4 Typ primárního nádoru .................................................................................. 40 2.3.5 KI ................................................................................................................... 41
3
ZÁVĚR......................................................................................... 42
4
SEZNAM OBRÁZKŮ, TABULEK A GRAFŮ ....................... 44
4.1
Obrázky ........................................................................................................ 44
4.2
Tabulky ......................................................................................................... 44
4.3
Grafy ............................................................................................................. 45
5
Přílohy .......................................................................................... 46
6
POUŽITÉ ZDROJE ................................................................... 51
Úvod Mozkové metastázy jsou nejčastější intrakraniální malignitou u dospělých pacientů.[15] Tato práce se zabývá konkrétně mozkovými metastázemi a jejich možnosti léčby a hlavně využití techniky simultánního integrovaného boostu (SIB). Incidence mozkových metastáz stále stoupá. Mozkové metastázy se klinicky projeví až u 20 % dospělých pacientů se zhoubnými nádory. Podle věku nemocných odpovídá incidence rozmezí 45 – 65 let.[6] Medián přežití je u pacientů s mozkovými metastázemi bez léčby 1 měsíc, terapie kortikosteroidy může prodloužit medián přežití až na 2 měsíce a radioterapie až na 3 – 6 měsíců.[18] U 10 % nemocných není v době diagnózy známá primární lokalizace nádorového onemocnění.[6] Incidence mozkových metastáz je 10x vyšší než incidence primárních mozkových nádorů.[5] Cílem mé práce je popsat využití techniky radioterapie SIB a dále prozkoumat ostatní léčebné metody. Napsat popis jednotlivých radioterapeutických metod a následně jejich porovnání. Dále se věnuji porovnání informací a dat získaných během celé práce.
7
1 1.1
TEORETICKÁ ČÁST ANATOMIE Mozek je část centrálního nervového systému, který je uložený v dutině lebeční.[1]
Popis mozku začínáme od jeho zadní části, která souvisí s míchou. V embryonálním vývoji je mozek rozdělen na dvě části: mozek přední a zadní, z kterého se oddělí třetí část – mozek střední. Přední mozek se potom diferencuje na mezimozek, mozek koncový a zadní mozek na prodlouženou míchu a mozeček. Z hlediska vertikálního členění rozlišujeme pět částí mozku: mozeček, prodlouženou míchu, mezimozek, střední mozek a koncový mozek. Jako šestou část označujeme most Varolův navazující na prodlouženou míchu. Střední mozek, prodloužená mícha a most se označují jako mozkový kmen. Tady začínají motorická a končí senzorická vlákna hlavových nervů (kromě I. a II.). Hlavových nervů je 12, označují se anatomickými názvy a čísly a ovládají svaly obličeje, svaly oka – okohybné svaly, hltan, svaly jazyka. Mozek a mícha jsou na svém povrchu kryty třemi obaly – mozkovými plenami (blanami, meningy). Zevní obal, vazivová tvrdá plena (dura mater), přiléhá pevně k lebečním kostem a pod ní se nachází jemnější obal – pavučnice (arachnoidea) a ještě hlouběji, přímo k povrchu mozku a míchy se nachází jemná a cévami zásobená omozečnice (pia mater). V mozku se rozlišuje tzv. šedá a bílá hmota mozková.[3] Bílá hmota (substantia alba) je typ tkáně mozku a míchy. Obsahuje vysoký podíl myelinizovaných nervových vláken zvaných axony (neurity). Název vychází z její bílé hmoty. Bílá hmota se nachází v koncovém mozku pod šedou hmotou, tedy pod mozkovou kůrou. Bílá hmota mozková se skládá z buněk neuroglií (zejména astrocytů a oligodendrocytů) a axonů a neobsahuje žádné neurony.[13] Šedá hmota (substantia grisea) je část centrální nervové soustavy (CNS) savců skládající se z velkého množství nervových buněk (neuronů) a obsahující jen málo myelinizovaných nervových vláken (axonů). Název získala díky své šedé barvě. Má velmi nízký obsah tuků (lipidů).[14]
1.1.1
Části mozku Koncový mozek (telencefalon) je největší a nejvíce vyvinutá oblast, která je mohutně
zvrásněná. Tvoří ji dvě hemisféry, spojené vazníkem (Corpus callosum). Jeho vnější vrstva se 8
nazývá mozková kůra. Obsahuje všechny nejdůležitější senzorické, asociační a motorické oblasti, řídí většinu tělesných aktivit a je centrem duševních aktivit, jakými jsou řeč, rozhodování, představivost, učení a paměť.[2] Mozeček (cerebellum) vzniká z mozkového kmene jako nervové centrum na dorzální straně přední části prodloužené míchy. Je důležitým senzoricko – motorickým centrem. Koordinuje na základě různých informací motorickou aktivitu a udržování postoje a polohy. Střední mozek (mesencephalon) následuje za prodlouženou míchou a mostem. Také jím procházejí sestupné a vzestupné nervové dráhy.[3] Také přenáší vzruchy od koncového mozku do míchy a do talamu.[2] Mezimozek (diencephalon) je tvořený párovými útvary vejčitého tvaru – nazývaného talamus (thalamus, hrboly) a nepárovým hypotalamem (hypotalamus, podhrbolí). Talamus je předstupněm mozkové kůry. Procházejí zde všechny smyslové dráhy s výjimkou čichových drah a uskutečňuje se v něm hrubší integrace smyslových informací. Také má motorické funkce. Působí budivě na mozkovou kůru a udržuje ji v bdělém stavu, a to působením podnětů, které přicházejí z retikulární formace v mozkovém kmenu.[3] Hypotalamus řídí činnost vegetativního nervového systému, který je zodpovědný za aktivity, které neovládáme vůlí (např. pohyb tráveniny střevem) a hypofýzy neboli podvěsku mozkového. Jeho činnost je důležitá pro homeostázu (stálost vnitřního prostředí).[2] Prodloužená mícha (medulla oblongata) vykonává některé funkce podobné těm, které má mícha a míše se podobá i strukturou. Smyslové oblasti prodloužené míchy se nachází v části dorzální a motorické v části vertikální. V prodloužené míše jsou životně důležitá centra – kardiovaskulární a centrum dýchací, která řídí soustavu oběhovou a dýchací. Prodloužená mícha se podílí i na řízení soustavy vylučovací a trávící. Most (most Varolův, pons Varoli), podobně jako prodlouženou míchu, tvoří nervové dráhy. Jsou v něm rovněž centra řídící dýchání společně s centry v prodloužené míše. V mostu probíhají vývojově nové dráhy spojující mozkovou kůru s mozečkem.[3]
9
Obrázek 1: Části mozku [11]
1.2 1.2.1
NÁDORY MOZKU Primární Primární maligní nádory mozku jsou intrakraniální procesy chovající se expanzivně,
a které vyrůstají z mozkové tkáně (neurony, glie) nebo i z okolních struktur (meningy, nervové pochvy). Lze k nim přiřadit zcela vzácně se vyskytující primárně v mozku lokalizovaný germinom (ze zárodečných tkání) a primární mozkový lymfom. Primární tumory mozku u dospělých tvoří velmi heterogenní skupinu nádorů. Některé rostou pomalu a jsou chirurgicky vyléčitelné (pilocytární astrocytomy), jiné jsou zase vysoce agresivní a nevyléčitelné (glioblastoma multiforme). Maligní nádory mozku infiltrují do okolní mozkové tkáně a některé mohou dokonce metastazovat v rámci nervového systému.[5]
1.2.2
Sekundární Sekundární maligní nádory mozku jsou způsobeny metastazováním maligních
tumorů jiného původu do nervového systému a jejich incidence je 10x vyšší než incidence primárních mozkových nádorů.[5]
10
1.2.2.1 Mozkové metastázy Metastázy solidních nádorů do CNS jsou o hodně častější než primární mozkové nádory.[8] Nejčastější mozkové metastázy podle histologických typů jsou z karcinomů prsu, plic, ledvin, zažívacího traktu, a maligního melanomu. Mozkové metastázy jiných nádorů tvoří okolo 5 % (karcinomy močového měchýře, choriokarcinomy, karcinomy ovariální a těla děložního). U 10 % nemocných není v době diagnózy mozkového postižení známá primární lokalizace nádorového onemocnění.[6] V 80 % jsou nejčastěji postiženy mozkové hemisféry a v 16 % mozeček.[8] Incidence mozkových metastáz podle věku nemocných odpovídá rozmezí 45 – 65 let. U žen jsou nejčastější mozkové metastázy karcinomů prsu, u mužů plicních karcinomů. Makroskopický vzhled mozkových metastáz je podobný. Jsou sférického tvaru, který je dán expanzivním růstem, a jsou dobře diferencovatelné od okolní mozkové tkáně. Mozkové metastázy jsou nejčastěji lokalizovány na hranici mezi bílou a šedou hmotou mozkovou, v místech, kam pronikly mikroemboly nádorových buněk do periferie se zužujícím cévním řečištěm. Diseminace do mozku je hematogenní, protože mozek neobsahuje lymfatickou tkáň. Existují dva typy šíření: cestou vnitřních karotických a vertebrobazilárních arterií a cestou Batsonova venózního plexu.[6] Jako nejčastější cesta je popisována arteriální cirkulace. Vzhledem ke skutečnosti, že arteriální krev, zásobující mozkový parenchym, musí procházet sítí plicních kapilár, před vstupem do mozku, rozsáhlejší agregáty tumorózních buněk jsou odfiltrovány v plicních kapilárách. Předpokládá se tedy, že vznik intrakraniální metastázy touto cestou je vázán na primární plicní nádor nebo na plicní metastatické postižení. Je ale nutné zvážit i jiné okolnosti – jednotlivé buňky jsou schopny projít cestou plicních kapilár, dále připadá do úvahy i cesta foramen ovale patens a nelze zanedbat úlohu imunitní reakce organismu, schopné eliminovat plicní ložiska. Méně častá je cesta žilními Batsonovými pleteněmi ve spinálním kanálu (systém horizontální a vertikální), která přichází do úvahy především u pánevních nádorů a nádorů GIT. Šíření per continuitatem je především u nádorů z oblasti orofaciální a kožních nádorů. 11
Šíření cestou mozkomíšního moku, s možným rozsevem v subarachnoidálním prostoru (meduloblastom, ependymom, germinomy, vzácně maligní gliomy) nebo intraventrikulárně. Lymfatická cesta.[4]
Lokalizace mozkových metastáz Převážná část mozkových metastáz je lokalizována supratentoriálně (asi 75 %), z toho nejvíce v oblasti fronto – parietální a následně temporo – okcipitální. Infratentoriální výskyt metastáz
je
okolo
20
%,
převážně
v mozečkových
hemisférách,
s odpovídající
symptomatologií. Častější jsou v této oblasti nádory z oblasti malé pánve, metastázy kolorektálních karcinomů, a karcinomů prsu. V ostatních lokalizacích se incidence pohybuje okolo 5 % a u nejzávažnějších z nich, v oblasti mozkového kmene, je výskyt okolo 3%.[6]
Klinická symptomatologie Symptomatologii lze rozdělit do následujících skupin: Příznaky
primárního
nádorového
onemocnění
včetně
malnutrice,
kachexie,
hypoproteinémie až metabolického rozvratu. Symptomatologie z intrakraniální hypertenze. Ta může být způsobena rozsahem tumorózního uzlu (zvláště při postižení prostorově limitovaného kompartmentu zadní jámy lební), blokádou mozkových cest při jejich kompresi nebo obstrukci perifokálním edémem v okolí léze. Hrozba tentoriální herniace je naléhavá u nádorů lokalizovaných v oblasti temporálního laloku mozku. Lokální příznaky v závislosti na lokalizaci metastatického nádoru, ať již příznaky iritační nebo zánikové – například defekty zorného pole, hemiparéza, afázie, ataxie, záchvatové projevy. Příznaky z krvácení nádoru – nejčastěji u choriokarcinomu, melanomu, nádoru ledvin, plic, štítné žlázy, prsu a germiniomu. Klinický obraz může imitovat intrakraniální hemoragii při cévní mozkové příhodě. Definitivní rozhodnutí může přinést i histologie. 12
Organický psychosyndrom. Příznaky připomínající TIA (tranzitorní ischemická ataka, »transient ischemic attack«). Velmi závažným rysem mozkových metastáz je rozsáhlý perifokální edém, který mnohonásobně přesahuje rozsah vlastního nádoru. Nejčastěji je příčinou patologická propustnost nově vytvořených cév, zásobujících tumorózní uzel, možná je i další účast dalších faktorů, známých z obecné patofyziologie edému mozku. U 5 – 10 % pacientů je klinická symptomatologie mozkové metastázy prvním projevem nádorového onemocnění.[4]
1.3
EPIDEMIOLOGIE Mozkové metastázy jsou nejčastějším typem zhoubného mozkového nádoru u
dospělých a jejich incidence stále stoupá. Věkově odpovídá rozmezí 45 – 65 let. U dětí se vyskytují vzácně. Mozkové metastázy se klinicky projeví až u 20 % dospělých pacientů se zhoubnými nádory a v sekčním materiálu se objevují až v 50 % případů.[6] Incidence sekundárních nádorů mozku je 10x vyšší, než u primárních nádorů.[5]
1.4
ETIOLOGIE Na etiologii nádorů CNS se podílejí jak genetické příčiny, tak i řada zevních příčin:
orogenní viry, radioaktivní záření, chemické látky. Rovněž polychlorované bifenyly jsou dávány do souvislostí se vznikem maligních nádorů mozku pro svoji liposolubilitu a nedostatečnou biodegradaci. V některých rodinách můžeme sledovat rodinný výskyt maligních gliomů. V těchto případech se předpokládá existence predisponující genetické výbavy, která umožní vnějším faktorům spustit mechanismus zhoubného bujení.[5]
13
1.5
SYMPTOMY
Psychické změny Psychické změny (agresivita, zvýšená podrážděnost a afektivní labilita) mohou být také projevem primárního nádoru nebo metastázy CNS. Někdy může nádor způsobit celkovou změnu osobnosti.[5]
Bolest hlavy Iniciálním příznakem mozkového nádoru bývá difuzní bolest hlavy, která je obvykle přítomna již ráno a je způsobena drážděním nociceptivních struktur v důsledku růstu nádoru. Každá nově vzniklá bolest hlavy je důvodem k vyloučení tumoru CNS.[5]
Syndrom nitrolební hypertenze Projevy: Silnou bolestí hlavy Zvracením bez předchozí nauzey (zvracení obloukem) Zvýrazněním ložiskových příznaků Kvantitativními poruchami vědomí.[5]
Epileptické záchvaty Epileptické záchvaty jsou iniciálním příznakem u celé jedné čtvrtiny pacientů s tumory CNS. V průběhu celé choroby se epilepsie vyskytuje až u třetiny pacientů.[5]
Ložiskové příznaky Jde o výpadky funkcí určitých částí mozku, které jsou utlačovány nebo poškozeny rostoucím nádorem. Nádor v blízkosti pohybového centra může způsobit různé poruchy hybnosti a to od poruch minimálních (např. potíže se zapínáním knoflíků) až po závažné poruchy (ochrnutí na celou polovinu těla). Podobně může být porušeno centrum zraku, řeči, sluchu atd. Pokud je nádor lokalizován v oblasti čelních mozkových laloků, pak dochází k poruše chování.[12]
14
1.6
DIAGNOSTIKA Ke zjištění rozsahu, lokalizace a případného charakteru nádoru jsou k dispozici
následující neuroradiologické zobrazovací metody.[8]
RTG vyšetření Nativní RTG vyšetření má svůj diagnostický význam. V neuroonkologii může poskytnout hlavní informace o kostních změnách a případné kostní destrukci, která provází některé intrakraniální nádory, zvláště při jejich lokalizaci na bázi lební (meningeom, chordom, neurinom).[8]
Výpočetní tomografie (CT) Výpočetní tomografie (CT) patří v současné době mezi základní metody a často je i metodou první volby v diagnostice mozkových nádorů. Umožňuje nádor lokalizovat s určením jeho struktury, velikosti, ale pomůže získat i důležité informace o vztahu nádoru k okolním strukturám. Pro lepší zobrazení můžeme využít kontrastní látku, která nám umožní na základě změn denzity přesněji určit rozsah a hranice patologického ložiska. CT umožní také diagnostikovat případné sekundární intrakraniální změny, které souvisejí s nádorem (kostní změny, obstrukce likvorových cest, přesun středočárových struktur, edém). Díky porovnáním opakovaných vyšetření lze získat představu o dynamice intrakraniálních změn. CT vyšetření také umožňuje vytvoření trojrozměrných rekonstrukcí s neinvazivním zobrazením cévního systému (CT angiografie).[8]
Magnetická rezonance (MR) Magnetická rezonance (MR) je neinvazivní metoda, která má v současné době velký přínos v diagnostice mozkových nádorů. MR v porovnání s CT je podrobnější v rozlišení cévním a nervových struktur a bílé a šedé mozkové hmoty. Díky možnosti vyšetření v různých rovinách umožní lepší topografickou lokalizaci patologického procesu. U některých vyšetření se často používá i kontrastní látka, která je na bázi gadolinia. MR, podobně jako CT umožňuje i neinvazivní angiografii (MR angiografie). Rozšířené formy MR vyšetření jako spektrální MR, umožňují ve větší míře rozlišit recidivu nádoru mozku od nekrotických změn po ozáření. Kontraindikací MR vyšetření jsou implantáty železa a železných slitin a kardiostimulátor.[8] 15
Digitální substrakční angiografie (DSA) Digitální substrakční angiografie (DSA) je invazivní metoda, která díky kontrastní látky zobrazí cévní řečiště. Je také indikována u nádorů, které jsou v těsném vztahu k důležitým cévním strukturám mozku.[8]
Pozitronová emisní tomografie (PET) Pozitronová emisní tomografie (PET) přináší informace o metabolických změnách v nádorové tkáni, a tím umožní i diferenciální diagnostiku, která odliší mozkový nádor od jiných procesů (glióza, metastáza, postradiační nekróza) – jako radiofarmakum se v těchto případech používá
11
C-Methionin. Hodnocení PET v CNS má však své limitace, protože
v mozkové tkáni je intenzivní fyziologické vychytávání glukózy.[8] U těchto nemocných je nutné provést kompletní onkologické vyšetření, zahrnující celou Nejpřínosnější je celotělové PET vyšetření u karcinomů prsu, plicních karcinomů a karcinomů gastrointestinálního škálu vyšetřovacích metod, včetně celotělového PET (pozitronová emisní tomografie) vyšetření. Metastázy se po podání kontrastní látky velmi dobře zobrazují na počítačové tomografii, ale i magnetickou rezonancí. V centru metastáz rychle rostoucích nádorů je viditelná oblast nekrózy, která je důsledkem hypoxie a anoxie buněk. V současné době jsme schopni pomocí MRI diagnostikovat patologická ložiska o průměru okolo 3 mm. Usnadňuje to také typická přítomnost okolního edému, která zvýrazní vlastní patologický objem. Detekce na PET mozku je efektivní pouze pro léze 10 mm a větší. Obtížně rozpoznatelné jsou léze 10 mm a léze lokalizované těsně subkortikálně.[6] Operace s ohledem na primární onemocnění je indikována pouze u 10 – 25 % nemocných s prognózou přežití déle než 3 – 6 měsíců. Vzhledem k prognóze nebývají k operaci indikovány metastázy malobuněčného bronchogenního karcinomu s ohledem na jeho dobrou reakci na chemoterapii a radioterapii. U vícečetných metastáz je operace akutně indikována při kompresi v zadní jámě lební nebo při počínající herniaci.[8]
1.7
TERAPIE Strategie léčby závisí na biologickém charakteru nádoru, jeho lokalizaci v mozku, na
jeho velikosti, na celkovém stavu a věku pacienta. Základními možnostmi terapie nádorů mozku je chirurgická resekce s následnou radioterapií a chemoterapií.[8] 16
V léčebném postupu při nádorovém onemocnění s metastatickým postižením mozku se uplatňují následující možnosti: Medikamentózní terapie otoku mozku; Chirurgická léčba; Radioterapie ve smyslu ozáření celé mozkovny (WBRT – whole brain radiotherapy); Stereotaktická radiochirurgie využívající gama nůž nebo lineární urychlovač; Chemoterapie; Hormonální léčba se používá v symptomatické léčbě mozkového edému.[4] Pro jakoukoliv terapii mozkových metastáz je nutno obecně splnit následující kritéria: Nejsou známky postižení životně důležitých orgánů; Základní nádorový proces musí být stabilizován; Stav nemocného by měl být hodnotitelný minimálně 70 body podle Karnofského stupnice (stav, který umožňuje základní sebeobsluhu).[9]
1.7.1
Chirurgie
Stereotaktická biopsie U nádorů, uložených v hlubokých strukturách mozku a ve funkčně důležitých oblastech mozku je indikována stereotaktická biopsie. Cílem stereotaktické biopsie je získat dostatečné množství materiálu, který je potřebný k neuropatologické diagnostice. Existují dva typy stereotaktických systémů. Jeden je s lokalizací cíle pomocí fixace hlavy do kruhu (frame based) nebo druhý, který je systém bez kruhu (frame less), kde k lokalizaci cíle v prostoru používá soustavu infračervených kamer.[8]
17
1.7.1.1 Neurochirurgická resekce Chirurgické odstranění především solitárních metastáz před rozvojem radiochirurgie dosahovalo jednoznačně nejlepších léčebných výsledků. Řada neurochirurgických studií uvádí medián přežití u solitárních lézí v rozmezí 6 – 20 měsíců a mortalitu 5 – 8 %. Patchell a jako první a následně mimo jiné De Angelis zdokumentovali zlepšení délky přežití u kombinace resekčních výkonů s ozářením celého mozku. Mikroneurochirurgické odstranění metastáz se uplatňuje zejména při lokalizaci v povrchových oblastech mozku, kde je možné pomocí neuronavigace a neurostimulace nádor exstirpovat a histologicky vyšetřit. S dostupností celotělového vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) ale důvod k histologickému vyšetření v případě neznámého primárního zdroje klesá na významu, protože ten často odhalí právě PET vyšetření.[6]
1.7.2
Chemoterapie Účinnost chemoterapie u mozkových metastáz je limitována.[4] Systémová
chemoterapie není léčebnou modalitou v léčbě mozkových metastáz, proto není doporučována k rutinnímu použití s nebo po radioterapii. Dosud nebylo prokázáno prodloužení přežití díky této modalitě. Z lokálních metod, které jsou bohužel invazivní a mají zatím nepřesvědčivé výsledky, byla efektivní intraarteriální chemoterapie kombinována s aplikací manitolu a to vedlo k osmotickému narušení hematoencefalické bariéry, a tím k vyšší koncentraci účinné látky v mozku. Tento postup ale vyžadoval katetrizaci obou karotid a i vertebrálních arterií. Ačkoliv byly výsledky povzbudivé, nároky na technické provedení a dále nežádoucí účinky jsou limitací této metody mimo experimentální účely.[15] Účinnost chemoterapie je také limitována (kromě citlivosti základního onemocnění) propustností cytostatik přes hematoencefalickou bariéru a to má velký vliv na dosažení dostatečné koncentrace v nádorové tkáni. K nejlépe pronikajícím cytostatikům patří: lomustin (CCNU), temozolomid, carmustin (BCNU), irinotecan, procarbazin a methotrexat ve vysokých dávkách.[8]
1.7.3
Radioterapie Radioterapie se hlavně uplatňuje v komplexní léčbě nádorů CNS. Pooperační
(adjuvantní terapie) je indikována u primárních mozkových nádorů. Především u high - grade 18
gliomů, v určitých indikacích i u embryonálních nádorů (např. ependynom, meduloblastom), dále u low – grade gliomů, a maligních meningeomů. Ozařování nebo i v některých případech kombinovaná chemoradioterapie zlepšuje kontrolu onemocnění. Léčebný efekt přináší kurativní radioterapie u germinomů a u vzácně se vyskytujících primárních mozkových lymfomů. Zmírnit obtíže nemocného se snažíme paliativní radioterapií. Často se užívá u metastatického postižení a u lokálně pokročilých inoperabilních nádorů.[8]
1.7.3.1 Ozáření celého mozku v kombinaci s radiochirurgickým ozářením Metodou zevní frakcionované radioterapie lze aplikovat i v kombinaci s radiochirurgií. Po ozáření celého mozku do minimální dávky 30 Gy je pro radiochirurgii doporučená jednorázová dávka na menší ložiska do maximálního průměru 20 mm 14 – 16 Gy. Při kombinaci těchto dvou léčebných metod je třeba zvolit adekvátní pauzu mezi oběma metodami. Jednak musíme vyčkat dosažení maximálního poradiačního efektu po zevní frakcionované radioterapii a tedy regrese patologických ložisek. Efekt dobíhá v závislosti na histologickém typu až 12 týdnů po ozáření. Nejrychleji nastupuje u metastáz relativně radiosenzitivních nádorů, jako jsou plicní karcinomy a karcinomy prsu, nejpozději po ozáření metastáz melanomu – ty jsou navíc tak rezistentní vůči frakcionované radioterapii, že je indikace ozáření celého mozku přinejmenším sporná. Minimální pauza by tedy měla být dva měsíce po skončení ozáření celého mozku.[6]
1.7.3.2 WBRT (whole brain radiotherapy) Pooperační radioterapie vychází z předpokladu, že i po totální exstirpaci léze mohou zůstávat v lůžku mikroskopické fokusy tumorózních buněk a další metastatická depozita jinde v mozku. Studie Smalleyho et al. zjistila, že u nemocných po chirurgickém odstranění metastázy následovaném radioterapií je riziko intrakraniálního relapsu onemocnění 21 %, ovšem toto číslo stoupá na 85 %, není – li po chirurgické terapii zařazeno ozáření. V neozářené skupině byl vysoký výskyt jak lokálních, tak i vzdálených recidiv – 46 % a 37%. Doba přežití u ozářených pacientů byla delší (40 týdnů proti 24 týdnům u neozářených). Problémem je, že u části nemocných, kteří přežívají delší dobu po ozáření neurokrania, může vzniknout postradiační demence. Například v dávce 30 Gy v rozdělení do 10 frakcí trpí 11 % pacientů, přežívajících rok po onkologické terapii, klinicky manifestní 19
demencí, zatímco po 2 letech se toto číslo zvyšuje na 50 %.[4] V podstatě lze užít 3 typy frakcionačních režimů. U pacientů s předpokládaným dlouhodobějším přežitím (více než jeden rok – na základě prognostických faktorů) by se však měla snížit dávka na frakci (šetřící efekt frakcionace pro zdravou mozkovou tkáň, která je zahrnuta do cílového objemu) a aplikovat tedy 2 Gy na frakci, tzn. 30 Gy v patnácti denních frakcích. Naopak u nemocných s předpokládaným přežitím kratším než šest měsíců je možno dávku na frakci zvýšit a léčebný proces tak časově zkrátit (akcelerovaná frakcionace). Ozáření se provádí technikou dvou protilehlých polí. Zpočátku byly aplikovány vyšší dávky (40 – 45 Gy). Pro karcinomy plic a prsu se TLD pohybuje v rozmezí 55 – 60 Gy, pro melanomy a karcinomy ledvin je TLD ještě vyšší. Ozáření celého mozku je jako základní léčebná metoda bez ohledu na četnost a rozsah mozkového postižení indikována u mozkových metastáz malobuněčného plicního karcinomu.[6] Nemocní i po dosažení kompletní remise malobuněčného karcinomu plic mají vyšší riziko (více jak 50%) pro vznik mozkových metastáz. Jako efektivní metodu ve smyslu snížení incidence metastáz bylo zvoleno profylaktické ozáření mozku. Analýza prokázala efekt u preventivního ozáření mozku snížením výskytu mozkových metastáz o 25%.[19] Profylaktické ozáření mozku je tedy nedílnou součástí terapie malobuněčného karcinomu plic.[20] Dalším onemocněním, kde se používá profylaktické ozáření celé mozkovny je akutní lymfatická leukémie zvláště u dětí.
1.7.3.3 Stereotaktické ozařování Stereotaktické ozařování vychází z principu stereotaxe (z řečtiny stereo - prostorový a taxic – systém), kdy je přesná prostorová lokalizace cílového objemu určená pomocí přesného trojrozměrného koordinačního (souřadnicového) systému a zobrazovací metody (CT/MR) bez další přímé vizuální kontroly. „Mezi další charakteristiky stereotaktického ozařování patří strmý gradient dávky vně cílového objemu (prudký spád dávky za hranicí cílového objemu), vysoká konformita ozáření a vysoká přesnost a tak je možní aplikovat vysoké dávky záření“. V 80. letech minulého století dochází k významnému rozvoji stereotaktické léčby zářením. Stereotaktické ozáření se zpočátku zaměřuje na léčbu intrakraniálních lézí –
20
intrakraniální
radiochirurgie/radioterapie.
Později
se
rozvíjí
extrakraniální
radioterapie/radiochirurgie. Další vysoce se rozvíjející moderní technikou je kombinace stereotaktické radiochirurgie s technikou IMRT (IMRS).[10]
Intrakraniální stereotaktické ozařování Intrakraniální stereotaktické ozařování se dělí na: stereotaktickou radiochirurgii a stereotaktickou radioterapii.[10]
1.7.3.3.1 Stereotaktická radiochirurgie (SRS) SRS je charakterizována jednorázovou aplikací vysoké dávky záření (nejčastěji 15 – 25 Gy nebo vyšší, podle charakteru a objemu ložiska). Jejím úkolem je zajištění letálního efektu (nekrózy) v cílovém objemu. Svým principem tak napodobuje chirurgický výkon. Z radiobiologického hlediska je stereotaktická radiochirurgie limitovaná velikostí ložiska do 3 – 3,5 cm (obr. 6 viz příloha).[10]
1.7.3.3.2 Stereotaktická radioterapie (SRT) SRT využívá stejných principů lokalizace i ozáření jako radiochirurgie, ale celková dávka je rozdělena do frakcí. Tak je možno zohlednit radiobiologii kritických struktur a některých nádorů. Používá se vyšší dávky na frakci (např. 5 x 5 Gy, 4 x 6 Gy) nebo standardní frakcionace. Stereotaktickou radioterapií se mohou ozařovat i větší ložiska.[10] Metody stereotaktického ozařování Zdroje záření jsou ke stereotaktickému ozáření využívány fotonové nebo protonové svazky záření. V České republice jsou v současnosti ke stereotaktickému ozařování k dispozici fotonové svazky – X a γ záření. Záření γ vzniká při radioaktivní přeměně kobaltových zdrojů (60C) v případě Leksellova gama nože. Jednotlivé stereotaktické ozařovací systémy se liší technickým a konstrukčním řešením dodání vysoké dávky záření. Velmi obecným fyzikálním principem stereotaktické metody léčby u fotonových svazků je použití velkého množství kolimovaných svazků záření, kdy v průsečíku svazků se dosáhne vysoké dávky. Používají se kolimátory s kruhovým průměrem nebo s malou velikostí lamel.[10] 21
Fixace pacienta V průběhu stereotaktického ozařování je pacientova hlava fixována invazivním nebo neinvazivním způsobem. U radiochirurgických výkonů, v případě Leksellova gama nože (LGN) a lineárních urychlovačů pro stereotaktické výkony, je používána invazivní fixace pomocí stereotaktického rámu.[10] Rám je připevněn k hlavě pacienta pomocí čtyř šroubů a je vyroben z titanu a nemagnetických slitin hliníku.[6] Neinvazivní fixace je uskutečňována pomocí masky ze speciálního plastu, jejíž součástí je také dentální fixace a otisk kořene nosu (obr. 7, 8 viz příloha).[10] Maska je zhotovována vždy individuálně pro každého pacienta.[6] Je používána při výkonech na robotickém noži nebo stereotaktickém ozařování na Leksellově gama noži a X – noži.[10] Přesnost lokalizace neinvazivních systémů je vždy menší (2 – 3 mm) než u systémů invazivních (1 mm). Nicméně jsou vhodné pro aplikaci stereotaktické radioterapie (SRT), kdy léčba probíhá pomocí frakcionovaného ozáření v intervalu několika dní - standardně 5 až 20 dní a je tolerována menší přesnost.[6] Indikace Stereotakticky jsou nejčastěji ozařovány metastázy centrálního nervového systému, dále neurinomy, meningiomy, n. VII., adenomy hypofýzy, rezidua nebo lokální recidivy gliových nádorů, dále vaskulární malformace, u kterých se využívá fibrotizujícího efektu vysokých dávek záření. Mimo onkologických a cévních onemocnění se radiochirurgie užívá i u některých tzv. funkčních chorob (např. neuralgie trojklaného nervu; v těchto případech je aplikována vysoká dávka záření v rozmezí 40 – 80 Gy).[10]
1.7.3.4
SIB (Simultánní integrovaný boost)
V posledních letech byla zavedena do praxe technika simultánního boostu (SIB). Principem této metody je navýšení jednotlivé nebo i celkové dávky v části ozařovaného objemu, kde je z hlediska nádorového onemocnění největší riziko (postižené lymfatické uzliny, makroskopický tumor, či lůžko nádoru). Standardní dávkou se ozáří zbylá část cílového objemu. Využití techniky SIB vyžaduje moderní technologické zázemí s výkonným plánovacím systémem, lineárním urychlovačem, který umožňujícím techniku IMRT a možností korekce polohy pacienta na ozařovacím stole (IGRT). SIB má několik výhod: v průběhu léčby se u pacienta vyhneme komplikovanému postupnému zmenšování cílového objemu, které je standardem u mnoha konformních i 22
konvenčních technik ozáření. Ve srovnání s konvečními technikami je při použití SIB nižší celková integrální dávka a vyšší konformita distribuce dávky v cílovém objemu a z hlediska radiobiologie je nespornou výhodou zkrácení celkové doby ozařování. Většina pracovišť využívá techniku simultánního integrovaného boostu k intenzifikaci terapie zkrácením celkové doby ozařování a / nebo současnou aplikací konkomitantní chemoterapie. V roce 2011 byla Clavelem a spol. publikována srovnávací studie, která hodnotila celkové přežití a lokální kontrolu u 249 pacientů s lokálně pokročilým nádorem hlavy a krku léčených SIB nebo konvenční radioterapií kombinovanou s konkomitantní chemoterapií karboplatina + fluorouracil. Lokální kontrola onemocnění a celkové přežití byly po třech letech sledování 95,1 % proti 84,4 % (p = 0,005) a 92,1 % proti 75,2 % (p < 0,001) vždy ve prospěch techniky SIB. Tato studie prokázala, že simultánní integrovaný boost technikou IMRT je spojen s lepší lokální kontrolou a lepším celkovým přežitím.[16] Například u ozáření celého mozku s šetřením hippokampu a se zvyšováním dávky na více mozkových metastáz byly plány vypočteny pro 10 pacientů s 2 - 8 mozkovými metastázemi do mozku. V pojetí s SIB byla předepsána dávka 30 Gy v 12 frakcích do celého mozku a 51 Gy v 12 frakcích na mozkové metastázy. Všechny plány byly optimalizovány pro krytí dávek do celého mozku a současně minimalizovali dávku na hippokampus. Plány byly hodnoceny na cílové krytí, homogenitu a minimální dávku na hippokampus a orgány v ohrožení. Bylo zde zahrnuto deset pacientů s 2 – 8 malými mozkovými metastázemi (průměr 535mm). U všech pacientů byly metastázy 15 mm mimo oblast hippokampu. Oči, čočky, optické nervy, chiasma a mozkový kmen byly definovány jako ohrožené orgány. Tato studie zkoumala jaká je lepší strategie pro plánování WBI s šetřením hippokampu a zvýšením dávek na 8 metastáz s porovnáním 2 pojmů: SC a SIB. Výsledky naznačují, že SIB je účinnější než SC při snížení dávky na hippokamp. Ukázalo se, že u SIB je možné u pacientů až s 8 metastázami udržet střední dávku na PTV celého mozku do 35 Gy po celou dobu radiační terapie.[25]
1.7.3.5
IMRT (Radioterapie s modulovanou intenzitou)
Radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) je technika ozařování, která vstoupila do běžné klinické praxe až v posledních 10 letech. IMRT je vyspělejší formou 3D – konformní radioterapie (3D - CRT). Princip metody je v modulaci intenzity záření napříč 23
fotonovými svazky jednotlivých polí. Technika IMRT umožňuje proti konformní a konvenční radioterapii dosáhnout optimálnějšího rozložení dávky zejména v oblastech konkavit plánovacího cílového objemu při šetření tkání a okolních zdravých orgánů. Proto je z tohoto důvodu technika IMRT velice vhodná pro ozařování nádorů v oblasti hlavy a krku, kde se nachází řada velmi významných rizikových struktur (mozkový kmen, krční mícha, mozek, oční nervy a chiasma opticum, sítnice oka, oční čočky a další), u kterých je možno pomocí konvečních a konformních technik toleranční dávky obtížně dodržet.[17] Princip IMRT: Konvenční radioterapie využívá při ozařování konstantní intenzitu v celé ploše svazku. Technika IMRT využívá plánované individuální kolísání intenzity v jednotlivých ozařovacích svazcích a rozdílné intenzity v jednotlivých pixelech (podjednotkách svazku) jsou výsledkem naprogramovaného pohybu listů vícelamelového kolimátoru během ozařování.[17] Jsou různé technické možnosti, jakým způsobem bude modulace svazku prováděna. V klinické praxi se nejvíce uplatňují metody využívající vícelamelový kolimátor (MLC) v hlavici přístroje. Máme dvě metody modulace svazku záření. U klinicky využívanější dynamické metody („klouzajících polí“ – „sliding window“) lamely DMLC (dynamický vícelamelový kolimátor) průběžně určitou rychlostí mění navzájem svoji polohu, takže se i mění tvar ozařovacího pole. Ozáření pole probíhá bez přerušování. Při druhé metodě mnoha statických segmentů („multiple-static- segments“ – „step and shoot“) je při pohybu lamel svazek záření pokaždé vypnut a po dosažení požadované polohy je znovu zapnut.[16] I příprava ozařovacího plánu je charakteristická. Je prováděno tzv. inverzní plánování. Lékař určí požadované pokrytí dávkou pro kritické orgány a plánovací cílový objem, jejich prioritu. Plánovací systém pak stanoví pro každý svazek rozložení intenzity tak, aby prostorová distribuce dávky vyhovovala anebo aby se co nejblíže blížila k požadované distribuci. Celý proces plánování (výpočet, zejména zakreslení cílových struktur, verifikace před zahájením léčby) i ozařování technikou IMRT je časově náročnější oproti 3D – CRT.[17]
1.7.3.6 RapidArc (VMAT) RapidArc je v současnosti nejdokonalejší dostupná metoda. Technika ozařování spočívá v tom, že se kolem pacienta spojitě otáčí gantry lineárního urychlovače, zatímco u ostatních metod probíhá ozařování z jednotlivých polí. Během tohoto pohybu se pohybují 24
jednotlivé lamely a tím dochází k modulaci svazku. Tato metoda je vhodná k ozařování malých, složitých objemů včetně stereotaktického ozařování.[21] Tato metoda navíc přináší podstatné zkrácení ozařovacího času. Touto metodou lze podat požadovanou dávku 2-8 krát rychleji než u současných metod. To nám umožňuje ozářit více pacientů.[22]
1.7.4
Ostatní léčebné metody
1.7.4.1 Kortikoidní terapie Glukokortikoidy mají příznivý účinek na buněčné membrány, které stabilizují a upravují tak postradiačně způsobený průnik iontů a vody do intersticiálního prostoru (edémové reakce). Glukokortikoidy příznivě ovlivní jak edém doprovázející mozkové metastázy, tak jeho akutní akcentaci po ozáření. U metastáz lokalizovaných ve funkčně významných oblastech mozku se závažnými neurologickými příznaky již sama intenzivní léčba kortikoidy může výrazně zlepšit stav nemocného a vyvolat regresi neurologických příznaků. Vlastní patologické ložisko do určité velikosti může být asymptomatické, ale edematózní reakce jej zvětšuje, a proto vyvolává příznaky.[6]
1.7.4.2 Imunoterapie V současné době jsou nejintenzivněji studovány a v klinické praxi využívány účinky rekombinovaných cytosinů – interferonu α a interleukinu 2 u maligního melanomu. V případě interferonu α se jedná o glykoprotein s imunoregulačními, antivirovými a antineoplastickými funkcemi. Procento respondentů u skupiny pacientů s maligním melanomem se pohybuje v rozmezí 10 – 15 %. Interleukin 2 je lymfokin, hrající významnou úlohu v proliferaci T buněk, indukci aktivovaných killer cells a potenciaci naturální buněčné imunity. Odpověď je přítomna u 10 – 20 % nemocných s metastazujícím melanomem. Užití je limitováno vedlejšími účinky (IM, sepse), které jsou zodpovědné za mortalitu u 1 % nemocných.[4]
Hormonální léčba Zvážení hormonální terapie je možností u nemocných s metastázami karcinomu prsu, prostaty aj.[4] Jedná se o nádory hormonálně dependentní. V poslední době má léčebný efekt použití biologických preparátů u metastáz melanomu.
25
Biologická léčba U pacientů s diagnózou karcinomu prsu vedlo k prodlužení přežití využití nových biologických léků (TKI – tyrozinkinázové inhibitory). Stejně tak užití gefitinibu nebo bevacizumabu měnilo průběh u pacientů s nemalobuněčných karcinomem plic a rituximab (protilátka) významně zlepšil průběh onemocnění u pacientů s non Hodgkinským lymfomem. Prodloužení přežití pacientů léčených biologickou léčbou je jednou z teorií vyššího výskytu mozkových metastáz u daných onemocnění.[15] V léčbě mozkových lézí u maligního melanomu pronikají do léčby také preparáty biologické léčby.
1.8
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE Při léčbě zářením se nemůžeme zcela vyhnout změnám ve zdravých tkáních. Zářením
bezprostředně vzniklé se klinicky v dané tkáni projeví až s určitým časovým odstupem. Podle rozsahu dělíme nežádoucí účinky do dvou základních skupin. Akutní a pozdní změny mají „prahovou“ dávku, s jejím růstem se zvyšuje pravděpodobnost a závažnost změn, tzv. deterministický účinek záření (nestochastický účinek záření). Proto jsou stanoveny toleranční dávky zdravých tkání a orgánů. Minimální toleranční dávka TD5/5 nezpůsobí více než 5 % závažných komplikací v průběhu pěti let po léčbě. Maximální toleranční dávka TD5/50 způsobí u 50 % ozařovaných pacientů závažné chronické změny v průběhu pěti let po léčbě (tab. 1).[10]
Toleranční dávky orgánů (Gy) – frakcionované ozáření (TD5/5 – TD50/5) 1‒2 50‒55 Varlata GIT 6‒10 50‒60 Vaječníky Pojivová tkáň 6‒12 50‒60 Oční čočka Mícha 20‒30 55‒70 Ledvina Mozek 20‒40 40‒50 Štítná žláza Hypofýza 23‒28 65‒77 Plíce Periferní nervy 30‒40 65‒77 Kůže Sliznice 35‒40 Více 70 Játra Kost a chrupavka 40‒50 15‒25 Kostní dřeň Růstová chrupavka dětí 43‒50 Více 70 Srdce Sval Tabulka 1: Hodnoty tolerančních dávek orgánů a tkání (podle Perez, 2004) [10]
26
1.8.1
Systémové (celkové) radiační reakce Bývají přítomny zvláště při ozáření větších objemů. Nejčastější projevy jsou únava,
nechutenství, zvracení, nevolnost či psychické změny. Tyto nespecifické projevy postradiačního syndromu jsou pacienty přirovnávány ke „kocovině“. Objevují se na začátku ozařovací série a často se vyskytují při ozařování břicha. Mechanismus vzniku těchto časných změn není dostatečně objasněn. K dalším systémovým nežádoucím účinkům, např. v podobě hematologických komplikací, dochází při ozařování většího objemu kostní dřeně.[10]
1.8.2
Lokální (místní) radiační reakce Jsou lokalizovány v dané ozařované oblasti (např. erytém, alopecie aj.).
V praxi hodnotíme nežádoucí účinky jako časné, pozdní a velmi pozdní. Liší se dobou nástupu, ale i zejména svým mechanismem vzniku a následnou reakcí dané tkáně.[10]
1.8.2.1 Akutní (časné) radiační reakce Vznikají v průběhu ozařování a přetrvávají několik týdnů po jeho ukončení (do tří měsíců po léčbě). Jsou nejvýraznější ve tkáních s rychle proliferujícími buňkami, jako je epitel kůže, sliznice nebo hematopoetický systém. Tyto tkáně jsou charakterizovány časným buněčným dělením kmenových buněk, ze kterých vznikají diferencované funkční buňky. Jedná se o tzv. hierarchický typ tkání (H-typ) s vysokou radiosenzitivitou (tab. 2).[10]
1.8.2.2 Pozdní (chronické) radiační reakce Vznikají v průběhu měsíců či roků po léčbě. Vyskytují se ve tkáních s nízkým, pomalým obratem buněk, jako je podkožní tkáň, plíce, ledviny, mozek, srdce, kosti nebo svaly. I v těchto tkáních existuje frakce buněk kmenových a frakce buněk zralých, avšak k náhradě buněk dochází velmi pomalu. Jedná se o tzv. flexibilní (F-typ) tkáně. K poškození kmenových buněk dochází již v průběhu ozařování. Změny jsou rozmanité, charakteru atrofie, nekrózy, fibrózy nebo poškození mikrovaskulatury.[10]
27
1.8.2.3 Velmi pozdní změny Ty vznikají s odstupem let a jsou způsobené vzniklými mutacemi po ozáření. Mutace postihují somatické buňky, které mají vztah ke vzniku sekundárních malignit. Příkladem může být výskyt nádoru mléčné žlázy po ozáření Hodgkinovy choroby v dětském věku.[10]
1.8.2.4 Hodnocení toxicity léčby K vyhodnocení nežádoucích účinků onkologické léčby je vypracováno několik skórovacích systémů ke standardizaci hodnocení. Používají se v praxi i klinických studiích. U ozařovaných pacientů se používá klasifikace dle „EORTC/RTOG“ (RTOG – Radiation Therapy Oncology Group, EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer), které rozdělují nežádoucí účinky na akutní a pozdní.[10]
28
Tkáň, orgán
Stupeň 0
Kůže
Beze změn
Sliznice
Beze změn
Oči
Beze změn
Uši
Beze změn
Slinné žlázy
Beze změn
CNS
Beze změn
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Stupeň 4
Mírný či sytý Lehký či ustupující Splývaná, vlhká erytém, vlhká Ulcerace, erytém/epilace/suchá ložisková krvácení, deskvamace mimo kožní deskvamace/snížené deskvamace/ lehký záhyby/„důlkový“ edém nekróza pocení edém Povlaková Injektáž, lehká bolest mukositida/ může Splývavá fibrinoví Ulcerace, nevyžadující být střední bolest mukositida, případně s krvácení, analgetika vyžadující bolestí vyžadující narkotika nekróza analgetika Střední konjuktivitída Těžká konjuktivitída s Lehká konjuktivitída vyžadující steroidy ulcerací rohovky/obj. Ztráta zraku s nebo bez nástřiku nebo zhoršení ostrosti vizu či (jedno-či spojivek/zvýšené antibiotika/suchost zorného pole/akutní oboustranná) slzení očí vyžadující glaukom/ panoftalmitída umělé slzy, fotofobie Střední těžký zánět Lehký zánět zevního zevního ucha Těžký zánět zevního ucha ucha se svěděním, vyžadující lokální se sekrecí či vlhkou erytém, suchá léčbu/ vážný zánět Hluchota deskvamací/symptomatická deskvamace/ beze středního ucha/ hypakuse, tinnitus změn audiogramu asymptomatické hypakuse Mírná suchost v Střední až úplná ústech/ lehce suchost v ústech/ Akutní zahuštěné sliny/ může hustá lepivá slina/ nekróza být lehce alterovaná výrazně alterovaná slinné žlázy chuť chuť Vážné Neurologický neurol. nález dostatečný Plně funkční stav Poškození pro domácí (např. schopen práce) včetně Neurologický nález péči/možná s drobným paralýzy, potřeba péče zdrav. vyžadující hospitalizaci neurologickým kóma, přes sestry/možná k nastavení léčby nálezem, bez potřeby medikaci ˃3 potřeba medikace medikace epi. záchvaty včetně steroidů či týdně/nutná antiepileptik hospitalizace
Tabulka 2: Akutní nežádoucí účinky ozařování dle RTOG/EORT [10]
29
KOMPLIKACE
1.9
PO
OZÁŘENÍ
U
MOZKOVÝCH
METASTÁZ Komplikace po ozáření dělíme na časné, které jsou do 30 dnů po ozáření a na pozdní. K jejich hodnocení se užívá v západní Evropě široce přijatý způsob, který vznikl na základě konsensu dvou odborných společností RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) a EORTC (European Organization for Research nad Treatment of Cancer). Hodnotící systém je relativně jednoduchý, ale jak praxe ukázala, je vhodnější použít jednoduchý a široce akceptovatelný systém, který umožní posouzení jednotlivých léčebných metod – tab. 3.
bez zhoršení
stupeň 0 stupeň 1 stupeň 2
mírné zhoršení neurolog. příznaků nevyžadující léčbu zhoršení neurolog. příznaků vyžadující přechodně medikaci nebo její úpravu
výrazné zhoršení neurolog. příznaků vyžadující intenzivní terapii za hospitalizace těžká neurologická symptomatologie až kóma vyžadující intenzivní terapii, hospitalizaci stupeň 4 a chirurgickou intervenci stupeň 5 ztráta orgánu a jeho funkce v důsledku léčby stupeň 3
Tabulka 3: Stupeň iradiačních komplikací [6]
Akutní poradiační reakce se klinicky manifestuje akcentací edematózní reakce v okolí metastatického ložiska a je způsobena poruchou hematoencefalické bariéry, tedy její větší propustnosti. Léčebně se uplatní především kortikoidy. Maximum pozdních iradiačních změn se objevuje 6 – 24 měsíců po ozáření. Jako typické pozdní poradiační změny se objevují zejména procesy demyelinizace a časově později se objevuje pozdní poškození drobných cév a kapilár, jehož důsledkem je atrofie mozkové tkáně. Nejtěžším poškozením je radiační nekróza, která v sobě kombinuje oba typy (poškození bílé hmoty i poškození cév). Pokud dojde k poškození vlastních nervových buněk, které se již nedoplňují, je porucha funkce a poradiační poškození trvalé. Incidence pozdních poradiačních změn po radiochirurgickém ozáření při hodnocení vlastního souboru 400 pacientů jsme u 10 %
30
nemocných zaznamenali akutní poradiační změny stupeň 3 a 4. Pozdní změny (stupeň 3 a 4) se objevily u 5 % pacientů. Incidence poradiační nekrózy se pohybuje od 2 % do 4 %.[6]
1.10 PROGNOSTICKÉ FAKTORY Při hodnocení léčebných výsledků u mozkových metastáz je nutné odlišit lokální léčebný efekt od ovlivnění délky přežití nemocných. Jak ukázala celá řada celosvětově proběhlých studií, prognóza přežití nemocných je dána hlavně progresí nebo další orgánovou diseminací základního onemocnění mimo mozek. Zcela jednoznačně se ve všech proběhlých studiích jako prognostický faktor objevuje stav primárního nádoru (nejlepší výsledky u nemocných radikálně operovaných pro primární nádor) s Karnofského skóre 70 % a více a bez prokazatelné další orgánové diseminace. Skupina RTOG, která hodnotila ve své studii pomocí RPA (regression partitioning analysis) kombinovaný postup ozáření celého mozku s radiochirurgickou dosycovací dávkou, rozdělila nemocné do tří skupin podle prognostických faktorů. Do skupiny I. (favorizovaná skupina) zařadila nemocné s věkem do 65 let, Karnofského skóre 70 % a více, bez progrese mimo mozek a bez dalšího systémového postižení. Do skupiny II. byli zařazeni nemocní s Karnofského skóre 70 %, do 65 let, s aktivním nádorovým onemocněním mimo mozek. Do skupiny III. s nejhorší prognózou zařadili nemocné s Karnofského skóre menším než 70%. Jednoznačně je tedy rozhodujícím rozsah nádorového onemocnění a s tím související celkový stav pacienta. Ostatní faktory se již mohou lišit v závislosti na tom, jak je studie navržena.[6]
31
2
PRAKTICKÁ ČÁST Teoretický úvod
2.1
V teoretické části bylo uvedeno, že sekundární nádory jsou způsobeny metastazováním nádorů z jiných postižených orgánů a oblastí (např. nádory prsu, plic, ledvin aj.). Incidence sekundárních nádorů je 10x vyšší, než u primárních mozkových nádorů. Proto jsem se v praktické části věnovala hlavně technice SIB a dalším radioterapeutickým možnostem léčby. Mozkové metastázy se klinicky projevují až u 20% dospělých pacientů se zhoubnými nádory.[8] Nejčastější zdrojem mozkových metastáz je primární nádor plic (40 – 60%), následuje karcinom mammy (12%), melanom (12%), Grawitzův nádor (10%) a kolorektální karcinom.[4]
Příznaky Příznaky mozkových metastáz bývají obdobné jako u primárních nádorů mozku. Velmi závažným rysem mozkových metastáz je rozsáhlý perifokální edém, který přesahuje rozsah vlastního nádoru.[4] Mezi časté příznaky patří bolesti hlavy, psychické změny a epileptické záchvaty.[5] U 5 – 10% pacientů je klinická symptomatologie mozkové metastázy prvním projevem nádorového onemocnění.[4]
Prognóza Posouzením prognostických faktorů, demografických a klinických údajů je možné předpovědět neurologický deficit a celkové přežití. Výkonnostní stav (Karnforský index) je důležitý prvek přežití, dále pak věk pacienta, počet mozkových metastáz, primární typ nádoru (nádory prsu, lymfom, atd.), celková aktivita nádoru a čas do vzniku mozkových metastáz.[23] Jednoznačně je tedy rozhodujícím rozsah nádorového onemocnění a s tím související celkový stav pacienta.[6] RPA (Recursive Partitioning Analysis) rozčleňuje pacienty do 3 prognostických skupin (tab. 4).[23]
32
Třída I. II. III.
Faktory ovlivňující délku přežití (RPA)
Střední délka přežití (měsíce)
KI vyšší jak 70%, <65 let, s kontrolovaným primárním nádorem, žádné extrakraniální metastázy Zbytek populace KI ˂ 70 %
7,1 4,2 2,3
Tabulka 4: Celková doba přežití (RPA) [23]
GPA (Graded Prognostic Assessment) je nejnovější kvantitativní index, který byl vytvořen na základě RTOG dat. GPA slouží například pro odhad délky přežití (tab. 5).[23]
Faktory Skóre 0 Skóre 0,5 Skóre 1 Věk ˃ 60 50-59 < 50 KI < 70 70-80 ˃ 80 Počet mozkových metastáz ˃3 2‒3 1 Extrakraniální metastázy Přítomny Neprokázány Nepřítomny Tabulka 5: Tabulka pro výpočet GPA skóre [23]
GPA 3,5-4 3 1,5-2,5 0‒1
Střední doba přežití (měsíce) 11 6,9 3,8 2,8
Tabulka 6: GPA skóre v závislosti na střední délce přežití [23]
Terapie Různé faktory určují nejvhodnější terapii pro mozkové metastázy. Strategie léčby se obvykle řídí podle počtu přítomných lézí. Do možností léčby patří ozáření celého mozku (WBRT), chirurgický zákrok v kombinaci s WBRT, ozáření celého mozku v kombinaci s radioterapií (SRT) nebo ozáření celého mozku v kombinaci s radiochirurgií (SRS), stereotaktická chirurgie nebo radioterapie samotná.[23] Následující obrázek (obr. 2) ukazuje možnosti terapie mozkových metastáz. 33
Obrázek 2: Výběr léčebné techniky v závislosti na počtu mozkových metastáz [23]
34
2.2
Výzkum První část praktické části je věnována porovnání radioterapeutických metod
s přihlédnutím na konkrétní metody WBRT, SRT, SRS, IMRT, RapidArc a SIB. Druhá část praktické části je věnována srovnání získaných výsledků a dat. Do výzkumu bylo zahrnuto celkem 17 pacientů z období let 2010 – 2014, u kterých byly objeveny metastázy mozku, a byli léčeni technikou SIB. Data a informace jsem získala z programu Aria a Grey Fox (informační systém Masarykova onkologického ústavu), kde se nachází informace o všech pacientech, jejich diagnózy, podstoupené výkony a vyšetření.
2.2.1
Popis srovnaných metod
Ozáření celé mozkovny (WBRT) – indikuje se k ozáření vícečetných mozkových metastáz a u karcinomů vysoce radiosenzitivních, např. malobuněčný karcinomu plic, lymfomy, leukémie, seminomy. Ozařování se provádí technikou 2 protilehlých polí. Můžeme použít více frakcionačních režimů s ohledem na celkový stav pacienta.[18] Nejčastější frakcionační režimy:[23] 40 Gy / 20 frakcí 37,5 Gy / 15 frakcí 30 Gy / 10 frakcí 20 Gy / 5 frakcí Stereotaktická radioterapie (SRT) - využívá stejných principů lokalizace i ozáření jako radiochirurgie, ale celková dávka je rozdělena do frakcí (např. 5x5 Gy, 4x6 Gy). Díky tomu je možné zohlednit radiobiologii kritických struktur a některých nádorů. Stereotaktickou radioterapií se mohou ozařovat i větší ložiska.[10] Stereotaktická radioterapie a radiochirurgie se využívají především u metastáz radiorezistentních nádorů. Nejčastější frakcionační režimy: 30 Gy / 5 frakcí 35
25 Gy / 5 frakcí 20 Gy / 5 frakcí Stereotaktická radiochirurgie (SRS) – je prováděna jednorázově a tím napodobuje chirurgický výkon. Celková dávka záření 12 – 25 Gy je aplikována do ložiska o průměru 3 – 3,5 cm.[24] Velikost (cm) Dávka (Gy) 24 menší než 2cm 18 2,1-3 15 3,1-4 Tabulka 7: Závislost dávky na velikosti podle RTOG [23]
Radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) – je vyspělejší formou 3D-konformní radioterapie. Pomocí IMRT je možné ozařovat složitější cílové objemy a dosáhnout tak i většího šetření zdravých struktur. IMRT nám umožní i ozáření s rozdílným rozložením dávky v cílovém objemu.[17] RapidArc - je v současnosti nejdokonalejší dostupná metoda. Technika ozařování spočívá v tom, že se kolem pacienta spojitě otáčí gantry lineárního urychlovače, zatímco u ostatních metod probíhá ozařování z jednotlivých polí. Tato metoda je vhodná k ozařování malých, složitých objemů včetně stereotaktického ozařování.[21] Tato metoda navíc přináší podstatné zkrácení ozařovacího času.[22] Nejčastější frakcionační režimy: 30 Gy celý mozek, 40 – 45 Gy metastázy / 10 frakcí Simultánní integrovaný boost (SIB) – principem je navýšení jednotlivé nebo i celkové dávky v části ozařovaného objemu. Standardní dávkou se ozáří zbylá část cílového objemu. Ve srovnání s konvečními technikami je při použití SIB nižší celková integrální dávka a vyšší konformita distribuce dávky v cílovém objemu a z hlediska radiobiologie je nespornou výhodou zkrácení celkové doby ozařování.[16] 36
Ekonomická stránka
2.2.2
Důležitým faktorem pro výběr vhodné terapeutické metody je finanční náročnost jednotlivých metod. U ozáření mozkovny lineárních urychlovačem (2 laterolaterální pole) stojí 9 500 Kč. Stereotaktická radioterapie lineárních urychlovačem stojí 50 000 Kč (5 frakcí). Jednorázový výkon vyjde v přepočtu na 22 000 Kč. Samostatné SIB (10 frakcí) vyjde na 56 000 Kč.
2.2.3
Časové nároky Za zmínku také stojí časová náročnost popsaných metod. U ozáření celého mozku je
ozařovací čas 10 - 15 minut. Dále u SRS je důležitá kontrola polohy pacienta a nádorového ložiska a také fixace ve stereotaktickém rámu a to celkově trvá 30 minut. Jde o invazivní zákrok, takže stereotaktický rám musí být připevněn po celou dobu přípravy, plánování, verifikace a pak při vlastním ozáření, což činí asi 7 hodin.[25] U mozkových metastáz musí pacient ještě podstoupit po SRS terapii WBRT, což mu zabere 1 – 2 týdny radioterapie (5 – 10 frakcí). U metody SRT je ozařovací čas 10 – 15 minut, takže frakcionované ozáření je v intervalech několika dní (5 – 20 dní).[26] U techniky IMRT je zdlouhavé plánování léčby, kde i zkušenému lékaři trvá plán léčby 1 – 2 hodiny, aplikace záření pak trvá dvojnásobně déle tj. 20 minut. U metody RapidArc trvá jediná série ozařování 5 – 8 minut.[25] Technikou SIB se zkrátí celková doba ozařování vzhledem k tomu, že se současně profylakticky ozáří celá mozkovna a současně se zvyšuje dávka záření na metastatická ložiska (ozařování se neprovádí ve dvou dobách). Z výzkumu vyplývá, že nejméně časově náročná je metoda RapidArc. Je to velká výhoda ve volbě vhodné terapeutické metody. Dále to zvýší komfort pacienta a sníží se tak riziko změny polohy cílového objemu.
2.3
Porovnání získaných dat s publikovanými výsledky V druhé části výzkumu jsem porovnávala získaná data z informačního systému Grey
Fox s publikovanými výsledky.
37
2.3.1
Srovnání mediánu přežití podle GPA Medián přežití byl porovnán dle publikované GPA tabulky (tab. 8). Každý pacient byl
obodován dle věku, KI, počtu lézí a přítomnosti extrakraniálních metastáz. Dále byla vypočítána doba přežití pacienta od začátku radioterapie do data posledního záznamu, tedy smrti pacienta.
GPA 3,5-4 3 1,5-2,5 0‒1
Střední doba přežití (měsíce) 11 6,9 3,8 2,8
Tabulka 8: Bodové ohodnocení GPA a jejich střední doba přežití - publikovaná verze [23]
GPA 3,5-4 3 1,5-2,5 0-1
Střední doba přežití (měsíce) 0 10 6,5 10,5
Tabulka 9:Bodové ohodnocení GPA a jejich střední doba přežití - vlastní výsledky
Z grafické závislosti mediánu přežití dle GPA a mediánu dle vlastních výsledků (graf 1.) vyplývá, že publikovaná verze se neshoduje s vlastními výsledky. Důvodem toho je pravděpodobně krátké pozorovací období a málo pacientů.
38
Graf 1: Grafické znázornění mediánu přežití dle GPA v porovnání s vlastními výsledky
2.3.2
Věk pacientů podstupují SIB Dalším důležitým prognostickým faktorem je věk pacienta v době zjištění diagnózy.
Nejčastější věk pacientů podstupujících ozáření mozkových metastáz pomocí metody SIB je v rozmezí 55 – 66 let. Nejlepší prognózu zde mají pacienti do 50 let, dobrou prognózu mají pacienti do 60 let a nejhorší prognózu mají pacienti nad 60 let.
Graf 2:Grafické znázornění věku pacientů v závislosti na počtu pacientů
39
2.3.3
Poměr žen a mužů podstupujících SIB Porovnala jsem poměr mužů a žen, co podstoupili SIB. Z celkového počtu 17 pacientů
vyšlo 12 žen a 5 mužů.
Graf 3: Grafické znázornění poměru žen a mužů
2.3.4
Typ primárního nádoru Dle grafu nejčastějším zdrojem mozkových metastáz je karcinom plic (29%), dále
gynekologické nádory (17%), melanom, Grawitzův nádor a duplicitní nádory vyšly shodně (12%) a mamma, rektum a ostatní nádory také měli shodný výsledek (6%). Podle odborné literatury je primární nádor plic 40 – 60%, karcinom mammy 12%, melanom 12%, Grawitzův nádor 10% a kolorektální karcinom.
40
Graf 4: Grafické znázornění počtu pacientů v závislosti na typu primárního tumoru
2.3.5
KI Karnofského index je důležitým faktorem ve všech prognostických indexech a skóre
(RPA, GPA), díky kterým můžeme odhadnout prognózu pacientů s mozkovými metastázemi. Z grafu (graf 5.) vyplývá, že 9 pacientů mělo KI 70% - 80% a zbylých 8 pacientů mělo KI 90% - 100%.
Graf 5: Grafické znázornění Karnofského indexu v závislosti na počtu pacientů
41
3
ZÁVĚR V první části bakalářské práce byly porovnány jednotlivé modality, které se používají
k léčbě mozkových metastáz. Jednalo se o ozařovací techniky WBRT, SRT, SRS, IMRT, RapidArc a SIB. Metoda simultánního integrovaného boostu (SIB) patří mezi nové moderní radioterapeutické techniky používané v praxi. V léčbě mozkových metastáz nahrazuje složitější radiochirurgické techniky a vzhledem k prognóze nemocných s mozkovými druhotnými lézemi se jeví jako racionální způsob léčby s relativně dobrými výsledky. Při adekvátním přístrojovém vybavení (plánovací systémy, VMAT – RapidArc technika radioterapie) a při erudovaném personálu v blízké budoucnosti ve větší míře nahradí složité metody radiochirurgie finančně náročnými přístroji. Výsledky práce popisuji na menším souboru pacientů využití metody v praxi a dosažené výsledky. Výsledky budou součástí publikace Kliniky radiační onkologie k této problematice. Finanční náročnost vybraných metod je docela vysoká. U ozáření mozkovny lineárních urychlovačem (2 laterolaterální pole) stojí 9 500 Kč. Stereotaktická radioterapie lineárních urychlovačem stojí 50 000 Kč (5 frakcí). Jednorázový výkon vyjde v přepočtu na 22 000 Kč. Samostatné SIB (10 frakcí) vyjde na 56 000 Kč. Otázka časové náročnosti vyšla následovně. U metody WBRT je časová náročnost na ozáření 10 – 15 minut. U SRS vyšla časová náročnost na 30 minut, protože se jedná o invazivní vyšetření, takže stereotaktický rám musí být po celou dobu vyšetření připevněn k hlavě pacienta, takže se časová náročnost protáhne až na 7 hodin. Další nevýhodou je, že pacient musí ještě podstoupit sérii ozařování, která trvá 1 – 2 týdny. U metody SRT je ozařovací čas 10 – 15 minut. U IMRT zabere delší čas plánování léčby, které trvá 1 – 2 hodiny a aplikace pak trvá 20 minut. U metody RapidArc trvá jediná série ozáření pouhých 5 – 8 minut, takže se díky tomu zvýší komfort pacienta a sníží se riziko změny cílového objemu. SIB se provádí technikou RapidArc, tudíž čas jedné frakce odpovídá 5 – 8 minutám. Z porovnaných metod tedy vyplývá, že nejméně časově náročná metoda je RapidArc. V druhé části bakalářské práce byly porovnány získané výsledky. Nejdříve byl porovnán medián přežití. Výzkumný medián se neshoduje s publikovanými výsledky mediánu přežití dle GPA skóre. Výsledky vyšly následovně: GPA skóre 3,5 – 4 = 0 měsíců, GPA skóre 3 = 10 měsíců, GPA skóre 1,5 – 2,5 = 6,5 měsíců, GPA skóre 0 – 1 = 10,5 měsíců. Výsledky jsou ovlivněny krátkým pozorovacím časem a malým počtem pacientů. 42
Věk pacientů ze zkoumaného souboru byl většinou mezi 56 – 66 lety. Nejlepší prognózu mají pacienti do 50 let a nejhorší nad 65 let. Poměr můžu a žen vyšel následovně. Z celkového počtu 17 pacientů bylo celkem 12 žen a 5 mužů. Nejčastějším typem primárního nádoru byl nádor plic (29%), následovně gynekologické nádory (17%). Melanom, Grawitzův nádor vyšly shodně (12%). Dále byly ve zkoumané skupině 2 případy duplicity nádorů. Jednalo se o plíce a mammu (12%), a druhý případ byl plíce a pánev (12%). V jednom případě se jednalo i o primární nádor neznámého původu. Karnforský index byl u 9 pacientů v rozmezí 70% - 80% a u ostatních 8 pacientů byl mezi 90%-100%. Výběr vhodné terapeutické metody záleží tedy na věku pacienta, GPA skóre, hodnotě KI, počtu metastáz atd. Je tedy zřejmé, že jednotlivé modality nejsou vhodné pro každého pacienta.
43
4 4.1
SEZNAM OBRÁZKŮ, TABULEK A GRAFŮ Obrázky
Obrázek 1: Části mozku [11] ....................................................................................................10 Obrázek 2: Výběr léčebné techniky v závislosti na počtu mozkových metastáz [23] ..............34 Obrázek 3: Objemový histogram (MOÚ Brno) ........................................................................46 Obrázek 4: Distribuce dávky technikou RapidArc (MOÚ Brno) .............................................46 Obrázek 5: PTV (MOÚ Brno) ..................................................................................................47 Obrázek 6: Stereotaktická radiochirurgie (MOÚ Brno) ...........................................................47 Obrázek 7: Invazivní fixace hlavy ve stereotaktickém rámu (MOÚ Brno) ..............................48 Obrázek 8: Stereotaktická radioterapie (MOÚ Brno) ...............................................................48 Obrázek 9: VMAT ozáření mozkovny a metastáz (SIB) – (MOÚ Brno) .................................49 Obrázek 10: VMAT ozáření mozkovny a metastáz (SIB) – (MOÚ Brno) ...............................49 Obrázek 11: Neinvazivní fixace hlavy - maska (SRT) - (MOÚ Brno) .....................................50
4.2
Tabulky
Tabulka 1: Hodnoty tolerančních dávek orgánů a tkání (podle Perez, 2004) [10] ...................26 Tabulka 2: Akutní nežádoucí účinky ozařování dle RTOG/EORT [10] ..................................29 Tabulka 3: Stupeň iradiačních komplikací [6] ..........................................................................30 Tabulka 4: Celková doba přežití (RPA) [23] ............................................................................33 Tabulka 5: Tabulka pro výpočet GPA skóre [23] .....................................................................33 Tabulka 6: GPA skóre v závislosti na střední délce přežití [23] ..............................................33 44
Tabulka 7: Závislost dávky na velikosti podle RTOG [23] ......................................................36 Tabulka 8: Bodové ohodnocení GPA a jejich střední doba přežití - publikovaná verze [23] ..38 Tabulka 9:Bodové ohodnocení GPA a jejich střední doba přežití - vlastní výsledky ..............38
4.3
Grafy
Graf 1: Grafické znázornění mediánu přežití dle GPA v porovnání s vlastními výsledky ......39 Graf 2:Grafické znázornění věku pacientů v závislosti na počtu pacientů ...............................39 Graf 3: Grafické znázornění poměru žen a mužů .....................................................................40 Graf 4: Grafické znázornění počtu pacientů v závislosti na typu primárního tumoru ..............41 Graf 5: Grafické znázornění Karnofského indexu v závislosti na počtu pacientů ....................41
45
5
Přílohy
Obrázek 3: Objemový histogram (MOÚ Brno)
Obrázek 4: Distribuce dávky technikou RapidArc (MOÚ Brno)
46
Obrázek 5: PTV (MOÚ Brno)
Obrázek 6: Stereotaktická radiochirurgie (MOÚ Brno)
47
Obrázek 7: Invazivní fixace hlavy ve stereotaktickém rámu (MOÚ Brno)
Obrázek 8: Stereotaktická radioterapie (MOÚ Brno)
48
Obrázek 9: VMAT ozáření mozkovny a metastáz (SIB) – (MOÚ Brno)
Obrázek 10: VMAT ozáření mozkovny a metastáz (SIB) – (MOÚ Brno)
49
Obrázek 11: Neinvazivní fixace hlavy - maska (SRT) - (MOÚ Brno)
50
6
POUŽITÉ ZDROJE
[1] ABRAHAMS, Peter H. Lidské tělo: atlas anatomie člověka. 1. vyd. čes. Praha: Ottovo nakladatelství, 2003, 256 s. ISBN 80-7181-955-7. [2] STOCKLEY, Corinne. Velká encyklopedie vědy: fyzika, chemie, biologie. 2. vyd. Překlad Lubomír Pech. Havlíčkův Brod: Fragment, 2003, 384 s. ISBN 80-7200-809-9. [3] IVAN NOVOTNÝ, Michal Hruška. Biologie člověka: [pro gymnázia]. 4., rozš. a upr. vyd. Praha: Fortuna, 2008. ISBN 9788073730079. [4] ČAPOV, Ivan. Chirurgie orgánových metastáz. 1. vyd. Praha: Galén, 2008, 181 s. ISBN 9788072624935. [5] ADAM, Zdeněk, Jiří VORLÍČEK a Jiří VANÍČEK. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. 1. vyd. Praha: Grada, 2002, 604 s. ISBN 8071697923. [6] LIŠČÁK, Roman. Radiochirurgie gama nožem: principy a neurochirurgické aplikace. 1. vyd. Praha: Grada, 2009, 239 s. ISBN 9788024723501. [7] ADAM, Zdeněk, Jiří VORLÍČEK a Jana KOPTÍKOVÁ. Obecná onkologie a podpůrná léčba. 1. vyd. Praha: Grada, 2003, 787 s. ISBN 8024706776. [8] ADAM, Zdeněk, Marta KREJČÍ a Jiří VORLÍČEK. Speciální onkologie: příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010, xxi, 417 s. ISBN 9788072626489. [9] KALA, Miroslav. TRENDY soudobé neurologie a neurochirurgie, svazek 2: MALIGNÍ NÁDORY MOZKU DOSPĚLÉHO VĚKU. 1. vyd. Praha: Galén, 1998, 111 s. ISBN 8085824841. [10] HYNKOVÁ, Ludmila a Pavel ŠLAMPA. Základy radiační onkologie. 1. vyd. Brno: Masarykova univerzita, 2012, 247 s. ISBN 9788021060616.
51
[11] J. LYNCH, Patrick. Human brain in sagittal section, with brain stem highlighted. [online]. [cit. 2015-02-23]. Dostupné z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Soubor:Brain_sagittal_section_stem_highlighted.svg
[12] LAKOMÝ, Radek. O nádorech mozku a míchy. [online]. [cit. 2015-02-23]. Dostupné z:http://www.linkos.cz/nadory-mozku-a-cns-c70-72/o-nadorech-mozku-a-michy/ [13]
Wikipedia: the
free encyclopedia
[online]. [cit. 2015-03-09]. Dostupné z:
https://cs.wikipedia.org/wiki/B%C3%ADl%C3%A1_hmota [14]
Wikipedia: the
free encyclopedia
[online]. [cit. 2015-03-09]. Dostupné z:
https://cs.wikipedia.org/wiki/%C5%A0ed%C3%A1_hmota [15] OBERMANNOVÁ, Radka. Systémová terapie mozkových metastáz. Onkologie, 2012, roč. 6, č. 6, s. 316-318. ISSN: 1802-4475. [16] BURKOŇ, Petr. Radioterapie nádorů hlavy a krku [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/radioterapie-nadoru-hlavy-a-krku466763 [17] VOŠMIK, Milan. RADIOTERAPIE S MODULOVANOU INTENZITOU V LÉČBĚ KARCINOMŮ HLAVY A KRKU [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://www.onkologiecs.cz/artkey/xon-2008020004.php?back=%2Fsearch.php%3Fquery%3DRadioterapie%20s%20modulovanou%20inten zitou%20v%20l%E9%E8b%EC%20kacinom%F9%20hlavy%20a%20krku%26sfrom%3D0% 26spage%3D30 [18] POSPÍŠKOVÁ, Markéta, Milan KOHOUTEK a Michaela ZÁBOJNÍKOVÁ. Současný stav a perspektivy léčby mozkových metastáz [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://www.neurologiepropraxi.cz/pdfs/neu/2011/05/12.pdf [19] KADLEC, Bohdan. Malobuněčný karcinom plic [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/malobunecny-karcinom-plic-463625 [20] PAJDLHAUSER. Databáze tuzemských onkologických konferenčních abstrakt: Postavení profylaktického ozáření krania - PCI (Prophylactic Cranial Irradiation) v terapii 52
malobuněčného karcinomu plic (SCLC) [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://www.linkos.cz/po-kongresu/databaze-tuzemskych-onkologickych-konferencnichabstrakt/abstrakta/cislo/3514/ [21] KRUPA, Pavel. Databáze tuzemských onkologických konferenčních abstrakt: Kurativní radioterapie lokalizovaného karcinomu prostaty [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://www.linkos.cz/po-kongresu/databaze-tuzemskych-onkologickych-konferencnichabstrakt/abstrakta/cislo/5427/ [22] KLACLOVÁ, T a J BOČÁNEK. RAPIDARC ™ [online]. [cit. 2015-03-15]. Dostupné z: http://www.radioterapie.cz/downloads/kongresyseminare/2008/2_klaclova_abstrakt_nj2008.pdf [23] BRADY, Luther a Jiade LU. Decesion Making in Radiation Oncology [online]. Berlin: Springer, 2011 [cit. 2015-03-18]. ISBN 978-3-642-12462-4. Dostupné z: https://15099398e0f1302b1a4622f25c2d34f9bd8123f7.googledrive.com/host/0BhpenFdfLiNQ1JnVXJ0dXU3c0E/Decision%20Making%20in%20Radiation%20Oncology/V OL%201.pdf [24] HYNKOVÁ, Ludmila a Pavel ŠLAMPA. Radioterapie: Učební texty pro studenty 5.roč. LF MU Brno [online]. [cit. 2015-03-18]. Dostupné z: https://www.mou.cz/radiacnionkologie-ucebni-text-pro-studenty-5-roc-lf-mu-brno/t2068 [25] GUTIÉRREZ, Alonso N., David C. WESTERLY, Wolfgang A. TOMÉ, Hazim A. JARADAT, Thomas R. MACKIE, Søren M. BENTZEN, Deepak KHUNTIA a Minesh P. MEHTA. Whole Brain Radiotherapy With Hippocampal Avoidance and Simultaneously Integrated Brain Metastases Boost: A Planning Study. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics [online]. 2007, vol. 69, issue 2, s. 589-597 [cit. 2015-03-24]. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.05.038. [26] ŠLAMPA, Pavel. Medical Tribune: Jak pracuje extraradioterapie z Brna [online]. Vystaveno 16.4.2011. [cit 2012-3-2]. Dostupné z:
.
53
[27] ŠLAMPA, Pavel a Jiří PETERA. Radiační onkologie. 1. vyd. Praha: Galén, c2007, xviii s., 457 s. ISBN 978-80-7262-469-0.
54
