MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA
RADIOTERAPIE KRANIOSPINÁLNÍ OSY U MEDULOBLASTOMU Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent
Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Jana Zitterbartová
Autor: Kateřina Zachová
Brno, březen 2013
ABSTRAKT
Bakalářská práce s názvem „Radioterapie kraniospinální osy u meduloblastomu“ se zabývá především srovnáním tří metod zevní radioterapie kraniospinální osy: technikou konformní zevní 3D radioterapií (3D-CRT), RapidArc (VMAT) a protonovou terapií. Dále práce přináší zhodnocení jejich výhod a odlišností pro terapii meduloblastomu. Práce se skládá z teoretické a praktické části. Teoretická část obsahuje v první kapitole anatomii centrální nervové soustavy, ve druhé kapitole se zabývá problematikou nádorů centrální nervové soustavy u dětí obecně a třetí kapitola přináší popis konkrétního nádoru dětského věku – meduloblastomu. Praktická část se v prvním úkolu zaměřuje na srovnání technik radioterapie kraniospinální osy – 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie u jednoho konkrétního pacienta. Druhý úkol potom obsahuje popis souboru pacientů s meduloblastomem s následným zhodnocením pozdní toxicity a přežití. Na závěr bakalářské práce je provedeno komplexní zhodnocení získaných informací s návazností na jejich využití v praxi.
Klíčová slova: anatomie CNS, nádory CNS, meduloblastom, kraniospinální osa, 3D-CRT, RapidArc, protonová terapie, nádory u dětí
ABSTRACT
The bachelor thesis entitled Craniospinal irradiation for medulloblastoma deals with a comparison of three methods of external beam radiotherapy for craniospinal irradiation: 3D-CRT, RapidArc (VMAT), and a proton therapy and brings an evaluation of benefits for medulloblastomaʼs therapy. The thesis consists of a theoretical and a practical part. The theoretical part contains anatomy of the central nervous system in the first chapter, the second chapter deals with an issue of the CNS tumours in children in general, and the third chapter provides a description of a specific childhood tumour – medulloblastoma. The first aim of the practical part focuses on a comparison of the three techniques of craniospinal irradiation – 3D-CRT, RapidArc, and the proton therapy at one specific patient. The second aim contains a description of the cohort of patients with a follow-up evaluation of the late toxicity and survival. In conclusion of my bachelor thesis, there is done a complex evaluation of obtained information with connection to their use in practise.
Keywords: anatomy of CNS, tumours of CNS, medulloblastoma, craniospinal axis, 3D-CRT, RapidArc, proton therapy, childhood tumours
Prohlášení:
Prohlašuji, že jsem tuto bakalářskou práci na téma „Radioterapie kraniospinální osy u meduloblastomu“ vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Jany Zitterbartové a uvedla v seznamu literatury všechny použité literární a odborné zdroje.
V Brně dne ………………...
………………………………… Kateřina Zachová
Poděkování:
Na prvním místě bych chtěla poděkovat mé vedoucí bakalářské práce MUDr. Janě Zitterbartové za odborné vedení bakalářské práce, cenné rady a velmi vstřícný přístup. Dále chci poděkovat ostatním pracovníkům Masarykova onkologického ústavu RNDr. Jiřímu Šimíčkovi a Ing. Tomáši Procházkovi za přínosné rady. Můj dík patří také pracovníkům
Proton
Therapy
Center,
Prague
MUDr.
Barboře
Ondrové
a Ing. Matěji Navrátilovi za poskytnutí dat. Nutno poděkovat i MUDr. Karlu Zitterbartovi, Ph.D z Kliniky dětské onkologie FN Brno za spolupráci při výzkumu. V neposlední řadě chci poděkovat prof. MUDr. Pavlu Šlampovi, CSc. Na závěr patří můj dík celé mé rodině, která mě v průběhu studia podporovala.
Souhlas s využitím práce:
Souhlasím s tím, aby moje bakalářská práce byla půjčována ke studijním účelům. Žádám, aby citace byly uváděny dle způsobů užívaných ve vědeckých pracích.
V Brně dne ………………...
………………………………… Kateřina Zachová
Obsah TEORETICKÁ ČÁST ..................................................................................................................... 10 1.1 ANATOMIE CNS ............................................................................................................ 10 1.1.1 Hřbetní mícha (medulla spinalis) ............................................................................. 10 1.1.2 Mozkový kmen (truncus encephali) ........................................................................ 11 1.1.3 Mozeček (cerebellum) .............................................................................................. 13 1.1.4 Mezimozek (diencephalon) ...................................................................................... 14 1.1.5 Koncový mozek (telencefalon) ................................................................................ 17 1.2 NÁDORY CNS U DĚTÍ .................................................................................................. 19 1.2.1 Definice .................................................................................................................... 19 1.2.2 Epidemiologie .......................................................................................................... 19 1.2.3 Etiologie ................................................................................................................... 20 1.2.4 Příznaky nemoci ....................................................................................................... 20 1.2.5 Diagnostika .............................................................................................................. 22 1.2.6 Klasifikace nádorů mozku ........................................................................................ 24 1.2.7 Léčebná strategie...................................................................................................... 24 1.2.8 Podpůrná léčba ......................................................................................................... 26 1.2.9 Sledování pacientů po terapii ................................................................................... 27 1.2.10 Nežádoucí účinky ..................................................................................................... 27 1.2.11 Prognóza................................................................................................................... 28 1.3 MEDULOBLASTOM...................................................................................................... 30 1.3.1 Definice .................................................................................................................... 30 1.3.2 Klasifikace................................................................................................................ 30 1.3.3 Klinické projevy ....................................................................................................... 31 1.3.4 Rozdělení pacientů dle stupně rizika ........................................................................ 32 1.3.5 Léčebná strategie...................................................................................................... 32 1.3.5.1 Radioterapie kraniospinální osy ........................................................................... 33 1.3.5.2 Terapie relapsu ..................................................................................................... 36 1.3.6 Popis různých technik radioterapie kraniospinální osy ............................................ 37 1.3.6.1 Static – 3D-CRT ................................................................................................... 37 1.3.6.2 RapidArc (VMAT) – objemově modulovaná terapie........................................... 38 1.3.6.3 Protonová terapie ................................................................................................. 39 PRAKTICKÁ ČÁST........................................................................................................................ 42 1.4 ÚKOL 1............................................................................................................................ 42 1.4.1 Cíl, hypotézy ............................................................................................................ 42 1.4.2 Metodika práce ......................................................................................................... 42 1.4.3 Srovnání technik radioterapie kraniospinální osy .................................................... 43 1.4.4 Vlastní výzkum ........................................................................................................ 46 1.4.5 Výsledky výzkumu................................................................................................... 49 1.4.6 Diskuze..................................................................................................................... 50 1.4.7 Závěr ........................................................................................................................ 52 1.5 ÚKOL 2............................................................................................................................ 54 1.5.1 Cíl ............................................................................................................................. 54 1.5.2 Metodika práce ......................................................................................................... 54 1.5.3 Vlastní výzkum a výsledky ...................................................................................... 54 1.5.4 Diskuze..................................................................................................................... 57
1.5.5 Závěr ........................................................................................................................ 59 Seznam použitých zdrojů ................................................................................................................. 61 1.6 Použitá literatura .............................................................................................................. 61 1.7 Odborné časopisy ............................................................................................................. 62 1.8 Internetové zdroje............................................................................................................. 64 Přílohy .............................................................................................................................................. 66 Seznam příloh .................................................................................................................................. 77 1.9 Seznam obrázků ............................................................................................................... 77 1.10 Seznam tabulek ................................................................................................................ 77 1.11 Seznam grafů.................................................................................................................... 77
Úvod Nádory centrálního nervového systému (CNS) jsou nejčastějším maligním onemocněním dětského věku (0 – 19 let), tvoří 25 – 30 % všech dětských nádorů CNS a jsou charakteristické svým agresivním průběhem. Pro svůj vysoký proliferační index a agresivitu je tento druh malignit pro dětského pacienta považován za závažný, život ohrožující stav. Meduloblastom, jakožto nejčastější maligní onemocnění CNS dětí vůbec, tvoří 15 – 20 % veškerých dětských nádorů CNS a 40 % maligních onemocnění zadní jámy lební. Tato bakalářská práce je zaměřena na radioterapii kraniospinální osy, již je možno provádět různými technikami – technikou konformní zevní 3D radioterapií (3D-CRT), RapidArc (VMAT – Volumetric Modulated Arc Therapy), protonovou terapií aj. Porovnává tyto zmíněné modality, přináší zhodnocení jejich výhod, informace o obdržené integrální dávce mimo cílový objem, o míře šetření zdravých struktur při radioterapii a hodnotí riziko vzniku nežádoucích účinků. Popis nežádoucích účinků radioterapie u meduloblastomu je založen na zhodnocení klinických dat u předem vybraného souboru pacientů s touto diagnózou. Práce přináší posouzení akutních i pozdních nežádoucích účinků, a také poskytuje informace o míře přežití pozorovaných dětských pacientů.
Volba tohoto tématu byla ovlivněna důležitostí radioterapie v léčbě dětských pacientů s meduloblastomem, u níž nyní spatřujeme tendence ke zdokonalování technik, což může mít pozitivní vliv na celkový stav pacienta. Dalším rozhodujícím faktorem byla reakce na aktuální dění, kdy bylo v České republice vybudováno nové terapeutické centrum pro onkologické pacienty – Proton Therapy Center, Prague. Toto zařízení disponuje metodou protonové léčby, která patří v radioterapii kraniospinální osy u meduloblastomu k nejnovějším.
9
TEORETICKÁ ČÁST
1.1
ANATOMIE CNS Centrální nervový systém je ústředím nervové soustavy člověka, je složen z mozku
uloženého v lebce a na něj navazující míchy. Mozek (encephalon) je řídícím orgánem nervové soustavy. Tvoří asi 2 % celkové hmotnosti těla, společně s míchou představují velmi citlivou soustavu na dodávku kyslíku. Dohromady spotřebují 12 – 14 % jeho celkového minutového objemu. [4, 7, 32]
1.1.1
Hřbetní mícha (medulla spinalis)
Páteřní mícha je útvar provazcovitého charakteru o tloušťce lidského malíku, uložený v páteřním kanálu. V předozadním pohledu je znatelné její oploštění. Začátek míchy je u okraje foramen occipitale magnum, od medulla oblongata je oddělena decussatio pyramidum a končí oblým koncem, conus medullaris. Z něho dále vybíhá filum terminale, jenž má pokračování až ke kostrči. Na míše lze vidět ztluštěná místa, intumescentia cervicalis et lumbalis. Tato ztluštění jsou způsobená nahromaděním motoneuronů končetinových svalů. [3, 4, 7, 9] Na přední straně míchy se po celé její délce pne zářez, fisura mediana anterior, oproti tomu na zadní straně ve střední čáře se nachází sulcus medianus posterior (ten je zářezem mělčím). Na bočních stranách míchy se nachází podélné žlábky: vepředu je to sulcus anterolateralis, ze kterého odstupuje přední kořen, radix anterior, a vzadu se vyskytuje sulcus posterolateralis, který je místem odstupu pro kořen zadní, radix posterior. Právě na zadním kořeni leží ztluštění, ganglion spinale, které je způsobené nahromaděnými těly senzitivních pseudounipolárních neuronů. Axony těchto neuronů vstupují do míchy zadními kořeny. [3, 4, 7, 9] Substantia alba et grisea (neboli bílá a šedá hmota) lze rozpoznat na průřezu míchou. Ve středu šedé hmoty se nachází úzký kanálek, canalis centralis. Substantia grisea je ve své podstatě nahromaděním těl neuronů. Je složena z předních rohů míšních, cornua anteriora, postranních rohů, cornua lateralia, a rohů zadních, cornua posteriora.
10
Substantia alba (složena z nervových vláken) vytváří provazce, funiculi anteriores, funiculi laterales et funiculi posteriori. [3, 4, 7, 9] Vlákna, která odstupují z míchy, nazýváme fila radicularia. Pojmem míšní segment označujeme část míchy, ze které odstupuje jeden pár míšních nervů (celkem z míchy odstupuje 31 párů míšních nervů). [3, 4, 7, 9] Během vývoje mícha zabírá celou délku páteřního kanálu. V době rychlejšího růstu páteře se však mícha zkracuje, v dolní části saccuc durae matris jsou proto jen svazky míšních kořenů, cauda equina. U novorozených dětí kaudální část míchy sahá do úrovně 3. bederního obratle, u dospělého je potom mícha zakončena na pomezí obratlů L1 a L2 (délka 40 – 50 cm). [3, 4, 7, 9]
Obr. 1: Řez mozkem dítěte [39]
1.1.2
Mozkový kmen (truncus encephali)
Mozkový kmen navazuje na hřbetní míchu, jsou zde umístěna důležitá centra pro vitální funkce organismu. Kmen je složen z prodloužené míchy, medulla oblongata, mostu, pons Varoli, a středního mozku, mesencephalon [4].
11
Prodloužená mícha (medulla oblongata) má kuželovitý tvar a její užší konec směřuje k hřbetní míše. Z ventrální strany je na oblongatě znatelný párový hrbolek způsobený průběhem pyramidové dráhy, pyramis. Kaudálně od něj se nachází křížení těchto vláken, decussatio pyramidum, které je označováno jako hranice mezi oblongatou a medulla spinalis. Laterálně je položen sulcus anterolateralis, ze kterého odstupuje n. XII, za ním dále oliva a za olivou sulcus posterolateralis, z něhož odstupuje postranní smíšený systém (n. IX, X, XI). [3, 4, 7, 9] Oblongatu odděluje od Varolova mostu příčný žlábek, sulcus bulbopontinus, ze kterého ve střední čáře odstupuje n. VI a laterálně n. VII a n. VII. Z dorsální strany oblongatu kryje mozeček, který spoluutváří strop IV. komory. Spodina IV. komory, fossa rhomboidea, která je rhombického tvaru, je viditelná po odstranění mozečku. V podstatě začíná v canalis centralis míchy, rozšiřuje se pak pod mozečkem na dorsální straně mozkového kmene a je zakončena v aquaeductus mesencephali. [3, 4, 7, 9] Spodina je ohraničena laterálně i kaudálně pedunculi cerebellares, jež jsou zodpovědné za přívod vzruchů z ostatních částí CNS do mozečku. Ve středu fossa rhomboidea probíhá podélně sulcus medianus, paralelně s ním potom probíhají párově valy, eminentiae mediales. Po stranách valů leží bývalé dělítko mezi alární a bazální ploténkou – sulcus limitans, laterálně od něj dále leží area vestibularis. Pod spodinou IV. komory najdeme též jádra hlavových nervů a retikulární formaci (RF). Pod dolním okrajem fossa rhomboidea jsou uložena nucleus gracilis a nucleus cuneatus, jádra pro přepojení senzitivní dráhy zadních provazců. [3, 4, 7, 9] Jádra hlavových nervů mají uspořádání v podélných pruzích, svým rozložením respektují polohu, která odpovídá zónám v bazální a alární ploténce za vývoje. Jsou promítnuty pod spodinu fossa rhomboidea takovým způsobem, že somato-motorická a viscero-motorická jádra leží navnitř od sulcus limitans. Jádra viscero-sensitivní a somato-sensitivní potom leží laterálně od sulcus limitans. Vprostřed se tedy nacházejí 2 řady somato-motorických jader (uvedeno v kraniokaudálním pořadí): nejvíce mediálně položena jsou jádra následujících nervů: n. III, IV, VI, XII, jejich zásluhou je inervace svalů pocházejících ze somitů. Více laterálně leží jádra n. V, VIII, IX a X. Ta inervují svaly
žaberních
oblouků.
Laterálně
od
těchto
jader
se
ještě
nachází
řada
viscero-motorických jader (n. III, VII, IX+X ). Viscero-senzitivní jádro je uloženo laterálně od sulcus limitans, u tohoto jádra jsou zakončena všechna viscerální senzitivní vlákna. Úplně laterálně se nachází senzitivní jádra vytvořená při n. trigeminus a jádra senzorická. [3, 4, 7, 9] 12
Varolův most (pons Varoli) je umístěn v dolní části mozku a navazuje na prodlouženou míchu. Ventrální plochu Varolova mostu tvoří žlábek, sulcus basilaris, tvořený stejnojmennou tepnou. Laterálně z pontu do mozečku odstupují pedunculi cerebelli medii (brachia pontis), zajišťují transport vzruchů z kůry mozkové do mozečku. V pontu jsou umístěna jádra nucleus pontis, sloužící pro přepojení dráhy z kůry do mozečku. O ně se štěpí pyramidová dráha, což je znatelné na průřezu v podobě tzv. svazků roztříštěných pyramid. [3, 4, 7, 9] Střední mozek (mesencephalon) vytváří crura cerebri, která jsou ventrálně uložena a nad nimi se nachází tegmentum. Nad tegmentem se dále vyskytuje tectum. Na povrchu tecta z dorsální strany nacházíme colliculi superiores (zapojení do dráhy zraku) et inferiores (zapojení do dráhy sluchu). Uvnitř tegmenta leží známá substantia nigra a nucleus ruber. Napříč středním mozkem prochází aquaeductus mesencephali, což je kanálek, který spojuje III. a IV. komoru. [3, 4, 7, 9] Velmi významným systémem jader je retikulární formace (RF). RF je zapojena ascendentně do systémů citlivosti (převod pomalé, difúzní bolesti) a aktivačního systému CNS (udržování vědomí). Descendentní zapojení se promítá do motoriky (mozečkové vlivy vegetativních spojů, přesměrování vlivů z podvěsku mozkového na sympatikus a parasympatikus). RF je z důvodu vzájemného propojení spojů centrem životně důležitých reflexů. V první řadě to jsou reflexy obživné – polykací reflex, sací reflex, slinivý reflex a viscero-motorické reflexy. Dále reflexy obranné, jako mrkací, slzivý, kašlací a dávivý reflex. RF je také zodpovědná za regulaci životně důležitých funkcí. Nachází se zde dýchací centrum, které reguluje motoneurony inspiračních a exspiračních svalů. Dalším centrem je pneumotaktické centrum. Toto centrum zaznamenává informace o pO2, pCO2 a pH a o tenzi svalů a šlach. Pokud je aktivita svalstva zvýšená, zrychlí se automaticky i dýchání. Součástí RF jsou také centra pro regulaci krevního tlaku, srdeční akce či centrum zvracení. [3, 4, 7, 9]
1.1.3
Mozeček (cerebellum)
Mozeček je uložen nad dorsální stranou mozkového kmene, od zbytku mozku ho dělí tvrdá plena, tentorium cerebelli. Mozeček dělíme na vermis (střední oblast), paravermální zónu a mozečkové hemisféry. Kůra šedé hmoty tvoří povrch mozečku a je 13
sestavena do folia cerebellia. Bílá hmota potom tvoří dřeň – substantia medularis, v ní se nachází uložení mozečkových jader (ncl. fastigii, dentatus, emboliformis, globosus). Z vývojového hlediska a dle oblastí nejdůležitějších aferentních spojů je možno mozeček rozdělit do 3 laloků. Lobus flocculonodularis nesoucí název archicerebellum (pro největší stáří) či vestibulocerebellum (pro převahu aferentace z vestibulárního aparátu). Vývojově mladší je lobus anterior, označován jako paleocerebellum či spinocerebellum. Nejmladším lalokem je lobus posterior (neboli neocerebellum), z důvodu přívodu vzruchu z kůry přes most Varolův nese další název pontocerebellum. [3, 4, 7, 9] Mezi stěžejní funkce mozečku řadíme udržování rovnováhy a vzpřímené polohy, regulace svalové tenze a řízení a koordinace pohybů. Mezi mozečkem a systémem motorických drah je paralelní zapojení. Mozeček nalézá rozdíl mezi tím, co je (přívody z míchy a vestibula), a tím, co má být (přívod z kůry přepojený v pontu). Nalezený rozdíl odesílá přes thalamus (ncl. VA, VL) do mozkové kůry [4]. [3, 7, 9]
Obr. 2: Uložení mozečku a důležitých vjemových center [38]
1.1.4
Mezimozek (diencephalon)
Mezimozek
je
složen
z epithalamu,
metathalamu,
thalamu,
subthalamu
a hypothalamu. Epithalamus se skládá z šišinky (epiphysis) a ncl. habenulae. Hormon melatonin, nacházející se v epifýze, řídí cirkadiánní rytmy bdění a spánku (ovlivňuje též hypothalamus). 14
Metathalamus je významný zejména díky zapojení jader ve sluchové a zrakové dráze. Thalamus mediálně ohraničuje 3. mozkovou komoru, na jeho dorsální ploše se laterálně nachází stria terminalis, oddělující thalamus od ncl. caudatus. Stria medullaris thalami lemuje mediální okraj dorsální plochy thalamu, srůstem s piou mater a cévními pleteněmi zde vzniká tela choroidea ventriculi tertii. Stěna postranní komory mozku, tela choroidea ventriculi lateralis, je odvozena od laterálního okraje dorsální plochy thalamu. Z přední strany thalamu rozpoznáváme tuberculum anterius thalami. V neposlední řadě mediální plocha thalamu přechází do 3. mozkové komory. Právě zde se nachází adhesio interthalamica – místo srůstu obou thalamů. Thalamus od hypothalamu odděluje horizontální žlábek – sulcus hypothalamicus. Thalamus zprostředkovává přenos aferentace mozkovým kmenem, z periferie do konkrétních korových oblastí a významných center mozečku. Zprostředkovává také přenos do korových asociačních oblastí a převod vzruchů z mozečku do kůry mozkové – tím ovlivňuje vzpřímený postoj a chůzi. Při poruše thalamu se snižuje práh bolesti. [3, 4, 7, 9] Subthalamus se vyskytuje pod thalamem. Ncl. subthalamicus je zapojen do okruhů bazálních ganglií. Další jádro, zona incerta, je zapojeno do okruhů retikulární formace. [3, 4, 7, 9] Hypothalamus je od thalamu oddělen sulcus hypothalamicus a tvoří dno a přední stěnu III. komory. Laterální obvod hypothalamu je složen ze snopců capsula interna. K hypothalamu také řadíme jádra oblastí infundibulum, tuber cinereum, area perforata posterior, corpora mammilaria či hypophysis. Jednotlivé buňky hypothalamu jsou seskupeny do jader a areí. Oba druhy buněčných seskupení jsou poté uspořádány předozadně do dvou paralelních pruhů, označovaných jako mediální či laterální hypothalamus. Ncl. supraopticus, ncl. suprachiasmaticus, ncl. paraventriculares, tuber cinereum či nccl. mamillares se řadí k hlavním systémům jader mediálního hypothalamu. Laterální
hypothalamus
vyplňují
vlákna
fasciculus
telencephalicus
medialis.
Hypothalamus díky vysokému počtu spojů ovlivňuje a kontroluje životně důležité funkce a reflexy. Kupříkladu ovlivňuje neurosekreční činnost, má vliv na přenos aktivit vyvolaných emočními reakcemi limbického systému. Dále ovlivňuje sexuální chování a reprodukci, je centrem hladu a žízně. V neposlední řadě reguluje tělesnou teplotu a biorytmy člověka. [3, 4, 7, 9] 15
Obr. 3: Uložení hypothalamu a hypofýzy [36]
Podvěsek mozkový (hypophysis cerebri) je žláza uložená ve fossa hypophysialis ossis sphenoidalis. Diaphragma sellae (struktura podobná dura mater) pokrývá hypofýzu, má malý otvor pro stopku hypofýzy. Podvěsek mozkový lze rozdělit na lobus anterior (adenohypofýza) a lobus posterior (neurohypofýza). Adenohypofýzu tvoří pruhy epitelových buněk, které jsou hojně prostoupeny krevními kapilárami. Tvoří se zde hormon LH (luteinizační), FSH (folikuly stimulující), TSH (thyreotropní), STH (somatotropní), ACTH (adrenokortikotropní), MSH (melanocyty stimulující) a prolaktin. Neurohypofýza je ve své podstatě výběžkem hypothalamu, její gliové buňky označujeme jako
pituicyty.
Mezi
těmito
pituicyty
se
vyskytují
axony
ncl.
supraopticus
a paraventricularis hypothalami, ty jsou zodpovědné za axonální přenos oxytocinu a vazopresinu z těchto jader. Neurohypofýzu označujeme jako zásobárnu, ze které jsou hormony vytvořeny v hypothamu uvolňovány. [3, 4, 7, 9]
16
Obr. 4: Znázornění hormonů hypofýzy [47]
1.1.5
Koncový mozek (telencefalon)
Koncový mozek sestává ze dvou hemisfér, od sebe navzájem oddělených rýhou fissura longitudinalis cerebri, ta je orientovaná sagitálně. Vzájemné propojení obou hemisfér zajišťuje mohutný svazek vláken corpus callosum, propojuje stejná místa na hemisféře. Každá hemisféra je pokryta mozkovou kůrou, pod ní se vyskytuje bílá hmota a ve vnitřku se nachází bazální ganglia. Bílou hmotu tvoří výběžky neuronů, prochází v ní tedy dráhy. Každá hemisféra také obsahuje postranní komoru mozkovou – ventriculus lateralis. [3, 4, 7, 9] Bazální ganglia jsou shluky šedých hmot zanořeny do bílé hmoty koncového mozku. Řadíme mezi ně corpus striatum, to je ve své podstatě tvořeno z nucleus caudatus a putamen. Mediální plocha putamen přiléhá ke globus pallidus, spolu tvoří ncl. lentiformis. Dalšími bazálnimi ganglii jsou claustrum a ncl. amygdalae. Úkolem bazálních ganglií je zpracování prvotních podnětů pro hybnost (ty přicházejí hlavně z mozkové kůry) a překlad zpracovaných podnětů frontální kůře a centrům pro motoriku mozkového kmene, za účelem provedení vlastní motorické akce. [3, 4, 7, 9]
17
Mozková kůra (cortex cerebri) je fylogeneticky nejmladší částí nervové soustavy, pokrývá bílou hmotu hemisfér. Lobi cerebri jsou jednotlivé laloky hemisfér, které jsou děleny rýhami, sulci cerebri, na jednotlivé závity – gyri cerebri. Již během intrauterinního vývoje se vytvoří hlavní zářezy kůry mozkové. Lobus frontalis se nachází před sulcus centralis, lobus parietalis mezi sulcus centralis a sulcus parietooccipitalis. Další lalok lobus occipitalis se vyskytuje za sulcus parietooccipitalis. Lobus temporalis
je
od ostatních laloků separován fisura cerebri lateralis. Část mozkové kůry, insula, se schovává pod fissura cerebri lateralis a je kryta částí mozkové kůry (operculum). Poslední lalok, lobus limbicus, leží na mediální straně hemisféry. [3, 4, 7, 9] Stejná místa pravé a levé hemisféry jsou spojená komisurálními vlákny, největší z nich je corpus callosum. Mezi další komisury patří například: commisura anterior, commisura fornicis a commisura posteriori. [3, 4, 7, 9] Z vývojového hlediska lze kůru rozčlenit na starší a mladší oblasti. Allocortex je označení právě pro vývojově starší struktury. Pro ně jsou charakteristické pouze 3 buněčné vrstvy. Oproti tomu neocortex je, jakožto nejmladší oblast, uspořádán do 6 vrstev. Dle velikosti a množství buněk je mozek rozdělen na 52 oblastí, areae. Každé oblasti je přiřazena i funkce, označujeme je potom jako funkční korové oblasti. Jsou to funkční korové oblasti pro motoriku, pro senzitivitu a senzoriku, asociační korové oblasti a řečová centra. [3, 4, 7, 9]
Obr. 5: Funkční korové oblasti [8]
18
1.2
NÁDORY CNS U DĚTÍ
1.2.1
Definice
Nádory centrálního nervového systému (CNS) jsou nejčastější skupinou solidních nádorů u dětí. Po leukémiích jsou potom druhým nejčastějším onkologickým onemocněním dětského věku vůbec [2]. Nádory v dětském věku jsou vysoce maligní, rychle rostou lokálně a časně metastazují. Jejich růstová frakce a proliferační index jsou obvykle velmi vysoké, čas zdvojení (tzv. doubling time) se pohybuje řádově v hodinách a dnech. Proto je nutno přistupovat k dítěti s nádorovým onemocněním jako k nemocnému s akutním ohrožením života. Díky své biologické agresivitě jsou dětské typy nádorů většinou velmi dobře chemosenzitivní a radiosenzitivní [6].
1.2.2
Epidemiologie
Incidence nádorů CNS je v dětské populaci 2,7 – 3,3 na 100 000 dětí, mírně častěji potom u chlapců (1,1:1). Celkově tvoří nádory CNS 25 – 30 % všech nádorových onemocnění u dětí, ze statistik nyní vyplývá nárůst výskytu tohoto onemocnění. To je způsobené především díky moderním diagnostickým metodám, které umožňují lepší záchyt onemocnění. V České republice zaznamenáváme ročně asi 100 nových případů. Je popisován tzv. dvouvrcholový výskyt – 1. vrchol u dětí do 5 let a 2. vrchol po 10. roce života [21]. Nádory CNS jsou po poranění druhým nejčastějším důvodem smrti u dětí ve věku 1 – 15 let. [2, 10, 11, 21, 31] Díky složitosti centrální nervové soustavy jsou tyto nádory různorodé, a to z hlediska
histogeneze,
lokalizace,
rozsahu,
věkových
předpokladů
výskytu
a symptomatologie. Asi 55 % dětských nádorů CNS je lokalizováno v zadní jámě lební, tj. infratentoriálně. Z histologického hlediska sem řadíme především low-grade astrocytomy, meduloblastom, ependymom a nádory mozkového kmene. [2, 10, 11, 21, 31]
19
Graf 1: Incidence a mortalita nádorů mozku v ČR ve vybraném věkovém rozmezí [35]
1.2.3
Etiologie
Jednoznačná příčina vzniku nádorů CNS není zcela známá. Víme však, že u dětí vystavených ionizujícímu záření při radioterapii se následně vyskytují sekundární malignity CNS. [2] Z některých studií vychází fakt, že na riziku vzniku dětských mozkových nádorů mají vliv stravovací návyky matky v průběhu těhotenství, rizikovým faktorem je např. konzumace uzeného masa [34]. Svůj vliv hrají také některé vrozené syndromy se zvýšeným rizikem vzniku nádoru CNS (neurofibromatosa typ 1 a 2, tuberosní sklerosa a další).
1.2.4
Příznaky nemoci
Projevy nádorů CNS jsou závislé spíše na umístění a velikosti nádoru a věku dítěte než na histologickém typu. Mohou vznikat dvojím způsobem: přímou infiltrací struktur CNS nádorem nebo nepřímo – zevní kompresí okolních struktur. V prvním případě, přímá infiltrace má za následek dysfunkce příslušné zasažené části mozkové tkáně (hemiparézy, 20
poruchy senzitivních a kognitivních funkcí, mozečkový syndrom, anosmie, obrny hlavových nervů, poruchy zraku, sluchu a polykání). V druhém případě, pokud je tok mozkomíšního moku utlačován, vzniká obstrukční hydrocefalus a rozvíjí se tím klinický syndrom intrakraniální hypertenze. Jeho příznaky jsou bolest hlavy (nejčastěji v ranních hodinách), zvracení, nevolnost a poruchy vidění. S touto symptomatologií se setkáváme často, je to dané převažující infratentoriální lokalizací nádorového bujení. Následkem je potom porucha prokrvení, edém či dokonce migrace mozkové tkáně (až herniace). [2, 10, 11, 21, 31] Příznaky nádorů CNS mohou být i nespecifické. V kojeneckém či batolecím věku sem řadíme nechutenství, neprospívání, podrážděnost, retardace psychomotorického vývoje, makrocefalie a může se objevit také vyklenutí velké fontanely. Mezi standardní vyšetřovací metodu při pediatrických preventivních prohlídkách patří měření obvodu hlavy dítěte, při zjištění makrocefalie by se hned měla zjišťovat její příčina. Jako příznaky alarmující označujeme takové, které svým charakterem svědčí o pozdním stádiu onemocnění. Je to například ztenčená kůže se zvýrazněnou žilní kresbou a napjatá velká fontanela, rozestup švů, zvracení, letargie při akutní progresi hydrocefalu. U starších dětských pacientů se setkáváme s velkou únavou, změnami v chování, zhoršením studijního prospěchu a bolestí hlavy. Perioda příznaků není nikterak pravidelná, může být poněkud dlouhá. To je důvodem pozdních diagnóz. [2, 10, 11, 21, 31] Nyní bych se zaměřila na konkrétní projevy v závislosti na lokalizaci ložiska nádoru, mluvíme tedy o ložiskových projevech. Nádory infratentoriální, které postihují mozkový kmen a mozeček, vedou k poruchám kmenových funkcí, hlavových nervů, poruchám rovnováhy a koordinace. Supratentoriální nádory se potom projevují křečemi a záchvaty (tzv. sekundární epileptické paroxysmy), hemiparézami, snížením senzorických schopností či výpadky zorného pole. U dětí s hydrocefalem a syndromem intrakraniální hypertenze je nutno pátrat rovněž po Parinaudově syndromu: pátráme po obrně pohledu vzhůru (příznak „zapadajícího slunce“) a porušené fotoreakci [2]. Tento symptom se vyskytuje u pacientů se středočárovými nádory, kdy je utlačována kaudální část středního mozku. [2, 10, 11, 21, 31]
21
Postižení optických drah a nervů se projevuje výpadky zorného pole, atrofií optických nervů či nystagmem. Zapříčiňují to nejčastěji nádory typu kraniofaryngeom a gliom optiku. Při zasažení hypothalamu a hypofýzy dochází k endokrinním poruchám z hormonálního deficitu či nadprodukce. Těmito onemocněními je hypothalamický syndrom, růstová retardace z nedostatku růstového hormonu, hypokortizolismus, poruchy dospívání, hypothyreóza a některé další. [2, 10, 11, 21, 31] Klinické projevy nádorů CNS jsou natolik různorodé, že je zde nebezpečí podcenění varovných příznaků.
1.2.5
Diagnostika
Při podezření na nádor CNS provádíme anamnézu, fyzikální, neurologická a oftalmologická vyšetření, včetně vyšetření očního pozadí. Jakýkoliv abnormální nález je indikací k zobrazovacím vyšetřením. [2, 21, 31] První metodou je výpočetní tomografie (CT) s podaným intravenózním kontrastem. Umožňuje stanovení diagnózy nádorového růstu u 95 % nádorů CNS. Při tomto vyšetření však může být určité procento tumorů němé, neviditelné. Jedná se především o ložiska v oblasti mozkového kmene a zadní jámy, s charakterem izodenzní léze. [2, 21, 31]
Obr. 6: CT meduloblastomu [40]
22
Přesnější metodou je nukleární magnetická rezonance (MR). Její velkou výhodou je fakt, že nezatěžuje pacienta a má velice dobrou rozlišovací schopnost. Lze také použít moderní MR techniky – při nejasnostech v diferenciální diagnostice, a to difúzní techniku (DWI), perfúzní techniku (PWI) či MR-spektroskopii (MRS). MR se používá jak předoperačně, tak jako vyšetření pooperační, kontrolní. Mělo by být provedeno maximálně do 72 hodin po operaci. Později nemusí přinést jednoznačnou odpověď, neboť reparační procesy ztěžují a v podstatě neumožňují rozlišení případného rezidua od samotných pooperačních změn [6]. Dále se tato metoda využívá v rámci stagingu k vyšetření páteřního kanálu pro vyloučení generalizace. [2, 21, 31]
Obr. 7: MRI meduloblastomu
Nelze opomenout methioninovou pozitronovou emisní tomografii (MET-PET), která využívá [11C] methionin [16]. U novorozených pacientů a pacientů v kojeneckém věku lze použít ultrazvukové vyšetření mozku. Provádí se přes ještě neuzavřenou velkou fontanelu. Získané informace z tohoto vyšetření jsou spíše orientační, vypovídají jen o morfologii intrakraniálních struktur. [2, 21, 31] V případě nádorů s možností leptomeningeálního šíření je nutné vyšetření mozkomíšního moku (cytologické, biochemické, mikrobiologické), mok je získán lumbální punkcí.
23
U nádorů s tendencí k extraneurálnímu šíření se provádí trepanobiopsie kostní dřeně a scintigrafie skeletu. Sem patří například germinální tumory CNS, nádory CNS embryonálního původu, hlavně meduloblastom. [2, 21, 31] Pokud jde o stanovení nádorových markerů a hormonů v krvi, bere se zřetel především na stanovení alfa-fetoproteinu, beta podjednotky choriového gonadotropinu a placentární alkalické fosfatázy u sekretorických germinálních tumorů CNS. [21] Pokud se objeví patologický nález, je indikován operační výkon s následnou histopatologickou
diagnostikou.
Výjimku
tvoří
sekretorické
germinální
nádory,
kde při zvýšení biochemických markerů není chirurgický zákrok nutný, a inoperabilní difúzní nádory mozkového kmene, u nichž není operace možná. [2, 21] Laboratorní diagnostika dělá za poslední roky veliké pokroky. Za účelem diagnózy se v tomto odvětví provádí také genetická a cytogenetická analýza nádorové tkáně. Mezi její hlavní metody patří polymerázová řetězová reakce, fluorescenční in situ hybridizace a komparativní genomové hybridizace. [2, 21, 31]
1.2.6
Klasifikace nádorů mozku
TNM klasifikace nádorů mozku byla ve svém 5. vydání (1997) vypuštěna, poněvadž nebyl prokázán principiální význam v prognóze. Ukázalo se, že velikost nádoru (T) nehraje tak velikou roli jako lokalizace a histologie nádoru. Dále bereme v potaz prognostické faktory jako věk pacienta, celkový a neurologický stav a rozsah resekce. [2]
1.2.7
Léčebná strategie
Terapie nádorů CNS se řídí dle protokolů, bere v potaz histologický typ nádoru, jeho umístění, věk pacienta, stupeň resekce a další faktory. [2] Základem léčebné strategie je chirurgická léčba. Jejím cílem je odstranění nádoru, úprava cirkulace mozkomíšního moku, zlepšení neurologických funkcí a získání dostatečného množství nádorové tkáně k označení histopatologické diagnózy, molekulárně
24
biologickému a cytogenetickému vyšetření. Nové metody operačních technik jsou radikálnější a zároveň mají menší morbiditu chirurgických výkonů. [2, 21, 31] Radioterapie je nezastupitelnou součástí léčby většiny dětských nádorů CNS. Provádí se v návaznosti na stanovení diagnózy a chirurgický zákrok. Při indikaci radioterapie se volí lokální ozáření, či RT celé kraniospinální osy (CSI), rozhodnutí vyplývá z histologického typu nádoru a pokročilosti onemocnění. V případě lokálního ozáření se aplikovaná dávka pohybuje mezi 50 – 59 Gray (Gy). U ozáření kraniospinální osy se bere ohled na závažnost rizika onemocnění. U meduloblastomu rozlišujeme pacienty standardního rizika, kdy je aplikována dávka na CSI 23,4 Gy a vysokého rizika, tehdy je CSI 36 Gy. [2, 21, 31] Nervová tkáň je považována za radiorezistentní z důvodu omezené regenerace nervových buněk, z funkčního hlediska však léčba zářením může vést k zásadním změnám. Připočteme-li fakt, že v prvních rocích života dítěte není zcela dokončena myelinizace CNS, je nám více jasné, proč k ozařování dětských pacientů přistupujeme s opatrností. Díky moderním ozařovacím metodám (konformní a 3D plánování, RT s modulovanou intenzitou svazku – IMRT, protonová RT) je za přísných opatření možno indikovat ozáření i u pacientů kolem 1 roku věku. [2, 21, 31] Způsobů, kterými se provádí ozařování u dětí, je hned několik – konvenční (1 denní frakce), hyperfrakcionovaný (2 denní frakce), intersticiální brachyterapie (usazení radiofarmaka J125, Ir192, Y90 či P32 stereotakticky do cystických lézí na 3 – 6 dní) a stereotaktická radioterapie. Cílem radioterapie je zastavení růstu nádorové tkáně a transformace v jizevnatou tkáň. Role chemoterapie je kvůli prostupnosti hematoencefalické bariéry pro cytostatika omezena. Hematoencefalická bariéra totiž brání průniku chemoterapeutik do mozkové tkáně. Limitujícím faktorem je jejich liposolubilita, společně s jinými farmakokinetickými a fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Existuje však malé množství látek schopných proniknout přes neporušenou hematoencefalickou bariéru, jako nitrozourea či hydroxyurea. Lze usnadnit průnik cytostatik – intratekálním, intraarteriálním, intratumurózním podáním či aplikací pomocí Ommaya rezervoáru (speciální intraventrikulární katétr používaný k intratekální aplikaci léků) [43]. Mezi standardně používaná cytostatika řadíme karmustin, lomustin, cisplatinu, karboplatinu, etoposid, cyklofosfamid, vinca alkaloidy či methotrexat. [2, 21, 31] 25
Prokazatelný pozitivní účinek na dobu přežití má chemoterapie především u embryonálních, germinálních nádorů a gliomů vysokého stupně malignity. Režimy vysocedávkované
chemoterapie
s následnou
transplantací
autologních
periferních
kmenových buněk hledají své místo v léčbě nádorů vysokého rizika (např. metastatický meduloblastom u dětí pod 3 roky věku) [6]. [2, 21, 31] V léčbě meduloblastomu se používají také nové modifikované preparáty – temozolomid (alkylační látka, která metylací způsobuje poškození DNA a indukuje následnou apoptózu), paklitaxel, liposomální doxorubicin či talidomid. Objevují se také nové klinické postupy, jako antiangiogenní terapie, která je zaměřena proti nádorem indukované novotvorbě cév. Dále genová terapie, kterou lze zvýšit senzitivitu nádorových buněk, imunoterapie (díky ní dochází například k indukci apoptózy, podávají se β interferony), bioterapie (retinoidy), inhibice migrace nádorových buněk či modulace lékové rezistence (antagonisté P-glykoproteinu). [2, 21, 31]
1.2.8
Podpůrná léčba
K úpravě nitrolební hypertenze podáváme kortikosteroidy a manitol. Zapříčiní částečné zlepšení klinického stavu pacienta a jeho neurologických funkcí. Tyto látky používáme pre- a perioperačně jako symptomatickou léčbu. [2, 21, 31] Při řešení obstrukce mokových cest je indikováno zavedení ventrikuloperitoneálního/ventrikulo-atriálního zkratu (u 25 – 33 % pacientů) či provedení endoskopické ventrikulostomie. [2, 21, 31] Důležitá je také antiepileptická léčba, někdy prováděna preventivně, nebo u již existujících sekundárních epilepsií. [21] V neposlední řadě je potřeba zmínit hormonální substituci u pacientů s endokrinním deficitem či následnou rehabilitaci nemocných a neméně důležitou psychologickou péči. [21]
26
1.2.9
Sledování pacientů po terapii
Po skončení onkologické léčby je žádoucí pacienty nadále sledovat v pediatrickoonkologickém centru. Celý neuroonkologický tým si bere za cíl vyléčení dítěte s přijatelnými pozdními nežádoucími účinky. Na následné péči se podílí dětský onkolog, neurolog, oftalmolog, endokrinolog a psycholog. [2, 21]
1.2.10 Nežádoucí účinky Pozdní následky protinádorové léčby postihují všechny tkáně a orgány v těle a vyskytují se po různě dlouhé době od skončení terapie. Mohou se objevovat po chirurgickém zákroku, radioterapii i chemoterapii. Na vznik pozdních následků má vliv věk dětského pacienta v době léčby, druh, lokalizace a rozsah nádoru, způsob terapie, navíc organismus každého jedince je rozdílně reaktivní. [2, 21, 31] Moderní techniky v neurochirurgii (ultrazvukový aspirátor, endoskopické metody, neuronavigace či pooperační monitoring) zvyšují pravděpodobnost v radikálním odstranění nádoru s minimální morbiditou. [2, 21, 31] Také radioterapie přináší pro dětského pacienta určitá rizika. Prvotní pozdní (chronickou) komplikací zpravidla bývá postradiační syndrom (projevující se somnolencí, změnami v chování, emoční labilitou, poklesem intelektu, poruchami soustředění, učení, paměti, motoriky a zraku, či letargií). Studie K. M. Docking, zkoumající vliv terapie na lingvistické schopnosti u souboru 4 pacientů, uvádí výskyt deficitu jazykových dovedností 6 měsíců po prodělané léčbě, u 1 pacienta potom 12 měsíců po terapii [17]. Dále se u necelých 75 % dětí vyskytují endokrinopatie (způsobující trvalý nedostatek růstového a tyreostimulujího hormonu, folikulostimulačního a luteinizačního hormonu, adrenokortikotropního hormonu, či až panhypopituitarizmus). Po uplynutí několika měsíců až let můžeme pozorovat myelopatie, deformity páteře, syndrom Moyamoya, po více letech potom radiační nekrózu. Ta je prokázána u 0,1 – 1 % dětí, způsobuje ji přímá toxicita záření na mozkovou tkáň. Závažný následek, objevující se několik let po radioterapii cca u 3 % dětských pacientů, je zářením vyvolaná onkogeneze. Vznikají tak například sekundární meningeomy, sarkomy či gliomy. [2, 21, 31]
27
Po prodělané chemoterapii je opět vyšší riziko pozdní orgánové toxicity různé závažnosti, dle postiženého orgánu potom hovoříme o kardio-, pneumo-, nefro-, hepatoči ototoxicitě a polyneuropatii. Také může dojít k chronickému poškození krvetvorby a celkové imunity pacienta. [2, 6, 21, 31]
somatické endokrinní poruchy nemoci dospělého věku u dětí (kardiovaskulární potíže, ischemické příhody mozkové) trvalé změny tělesného schématu (amputace, axartikulace končetin) trvalé změny vzhledu (ztráta vlasů, zastavení růstu kostí po radioterapii např. v obličejových partiích omezení v oblasti motoriky (parézy, plegie, polyneuropatie)
poruchy neurokognitivních funkcí a edukační problémy poruchy koncentrace
hyperaktivita specifické poruchy učení (jazykové a matematické dovednosti) poruchy krátkodobé paměti, deklarativní paměti, verbální a vizuální paměti
exekutivní funkce zhoršení vizuomotorických orgánové dysfunkce (srdce, dovedností, poruchy střevo, játra, ledviny) grafomotoriky receptivní a expresivní fatické smyslové poruchy (ztráta sluchu, schopnosti, verbální fluence a ztráta zraku) flexibilita snížení úrovně obecné infertilita inteligence problémy v oblasti vývojové únava zralosti sekundární malignity (3 % nemocných)
psychosociální posttraumatická stresová porucha
deprese
úzkost
poruchy sebehodnocení, snížená sebeúcta snížené sociální kompetence
nízké dosažené vzdělání
snížení životních příležitostí snížená pravděpodobnost vstupu do manželství větší riziko nezaměstnanosti nižší šance na nezávislý život sociální izolace
Tab. 1: Vybrané nejzávažnější pozdní následky nádorových onemocnění a jejich léčby [6]
1.2.11 Prognóza Prognóza dětského pacienta s nádorem CNS je závislá na histologickém typu nádoru, jeho lokalizaci a míře postižení, možnosti resekce nádoru a věku dítěte. [2]
28
Důležitým
předpokladem
je
léčba
dětských
onkologických
pacientů
ve specializovaných centrech a jejich napojení na evropská i světová sdružení dětské onkologie. Je také nezbytné, aby se centrum účastnilo mezinárodních studií. [21]
29
1.3
MEDULOBLASTOM
1.3.1
Definice
Meduloblastom (MB) je nejčastější maligní tumor CNS v dětském věku [14], tvoří přibližně 15 – 20 % všech primárních nádorů centrální nervové soustavy (CNS) a 40 % nádorů zadní jámy lební ve věkové skupině 0 – 19 let [31]. Incidence tohoto onemocnění je 0,2 – 0,6 případů na 100 000 dětí. V přepočtu potom onemocní meduloblastomem v České republice 10 – 12 dětí za rok. Medián věku při zjištění diagnózy je 9 let, s vrcholem výskytu kolem pátého a desátého roku života. Věk pacienta nižší než 3 – 5 let označujeme za nepříznivý prognostický faktor. [2, 21, 31] Nejčastěji meduloblastom vyrůstá z vermis mozečku, při jeho růstu většinou dochází k blokaci čtvrté mozkové komory s následným vznikem obstrukčního hydrocefalu. [2, 21, 31]
1.3.2
Klasifikace
Dle klasifikace nádorů CNS Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2007 je nově meduloblastom popisován jako primitivní neuroektodermální tumor (PNET), při jeho lokalizaci v zadní jámě lební se však nadále používá pojmenování meduloblastom. [5, 11, 22] Pro klasifikaci meduloblastomu (nádorů zadní jámy lební) je sestavena speciální škála dle Changa [18].
30
Stadium Popis T1
nádor o průměru menším než 3 cm
T2
nádor o průměru větším než 3 cm
T3a
nádor větší jak 3 cm s extenzí do Sylviova kanálku a/nebo s propagací do Luschkova otvoru
T3b
nádor větší než 3 cm s průnikem do mozkového kmene
T4
nádor větší než 3 cm s propagací kraniálně nad Sylviův kanálek a/nebo kaudálně přes foramen magnum (mimo zadní jámu)
M0
nejsou přítomny známky metastáz
M1
mikroskopicky prokázána přítomnost nádorových buněk v mozkomíšním moku
M2
makroskopicky prokázáno metastatické postižení subarachnoideálního prostoru mozku makroskopicky prokázáno metastatické postižení subarachnoideálního prostoru
M3a
míchy bez intrakraniálních metastáz makroskopicky prokázáno metastatické postižení subarachnoideálního prostoru
M3b
míchy a současně intrakraniální metastázi přítomnost metastáz mimo CNS
M4
Tab. 2: Changova klasifikace meduloblastomu [11]
1.3.3
Klinické projevy
Meduloblastom je z biologického hlediska vysoce agresivní onemocnění s tendencí k metastazování v CNS, i mimo kraniospinální osu. Ze všech intrakraniálních nádorů má meduloblastom největší sklon k neuroaxiální diseminaci (leptomeningeální rozsev v 11 – 43 %). Je také popisována hematogenní diseminace (výše rizika 4 %) do jater, kostí, kostní dřeni a lymfatických uzlin. [5, 10, 11, 31] K biologickým prediktivním faktorům se řadí určování receptoru ErbB (ErbB2 a ErbB4), amplifikace c-myc onkogenu, mutace INI1 genu a exprese neutrophin receptorové kinázy TrkC [10].
31
Mezi klinické příznaky řadíme postižení mozečkových funkcí (ataxie, dysmetrie, porucha koordinace pohybů) či syndrom intrakraniální hypertenze (bolest hlavy, zvracení, poruchy zraku). Dále jsou hojné parézy hlavových nervů (především okohybných) a sekundární epileptický paroxyzmus. [5, 10, 11, 31]
1.3.4
Rozdělení pacientů dle stupně rizika
Pacienty s meduloblastomem rozdělujeme dle míry rizika na 2 skupiny: Pacient standardního rizika je dítě starší 3 let, které podstoupilo totální resekci tumoru (bez rezidua) či s reziduem tumoru menším než 1,5 cm2 na pooperačním MR a kde bylo odstraněno více jak 95 % nádorové tkáně. Nejsou zde přítomny metastázy, invaze do mozkového kmene, ani onkogen c-myc není amplifikován. [5, 11, 31] Pacient vysokého rizika má pooperační reziduum větší než 1,5 cm2 na MR snímku, bylo odstraněno méně než 95 % nádorové tkáně, je zde průkazný rozsev do likvoru či přítomnost metastáz (Chang M1 – M4), může být prokázána amplifikace onkogenu c-myc. [5, 10, 11, 31]
1.3.5
Léčebná strategie
Primární volbou při terapii je chirurgický výkon doplněný o radioterapii, či v kombinaci radioterapie s chemoterapií. Přibližně u 25 % léčených je při operaci zaveden ventrikulo-peritoneální shunt. V 60 – 70 % případů se podaří úplná resekce tumoru mozečku, radikální resekce je významný prognostický znak pro další přežití pacienta. [5, 10, 11, 31] PNET je radiosenzitivní nádor, radioterapie je tudíž součástí léčebných protokolů. V nich je jako postačující označena dávka 54 – 55 Gy na lůžko tumoru a 36 Gy na oblast kraniospinální osy standardní frakcionací.
Při supratentoriálním uložení
PNET
je ozařováno lůžko tumoru s bezpečnostním lemem. U pacientů s meduloblastomem
32
standardního rizika se na oblast kraniospinální osy volí nižší dávky záření (23,4 Gy). [5, 10, 11] Do
léčebných
schémat
patří
také
adjuvantní
chemoterapie,
poněvadž
meduloblastom je zároveň chemosenzitivní nádor. Nejčastěji volenými cytostatiky jsou preparáty platiny, temozolomid, lomustin, cyklofosfamid, vinkristin či etoposid. U pacientů mladších 3 let se při léčbě nejčastěji přistupuje k samotné chemoterapii. V případě klinických studií léčby PNET tumorů se používá vysokodávkovaná chemoterapie doplněná o autologní transplantaci kostní dřeně. Tyto klinické studie se zabývají rizikovými nádory a kladou si za cíl zlepšení výsledků terapie. [5, 10, 11, 31]
1.3.5.1 Radioterapie kraniospinální osy Poloha pacienta Poloha dětského pacienta na ozařovacím lůžku se volí supinační – na zádech (Obr. 8) či pronační – na břiše, ke které je třeba speciální kalibrovaná podložka hlavy. Pronační poloha má výhodu ve vizualizaci spojek mezi spinálními a kraniálními poli. Pro svou nepohodlnost, namáhání i pro hrtan a náročnost pro pacienta se však častěji volí poloha supinační [15]. [5, 10, 11, 31] Při této technice je hlava dítěte fixována orfitovou maskou [22]. Orfit je fixační pomůcka, vyrobená ze speciálního plastu s tvarovou pamětí, která se po vložení do horké vodní lázně (cca 65˚ C) stane tvárnou a po přiložení na pacienta přesně kopíruje tvar jeho těla. Během několika minut vychladne, ztuhne a zachová si po sundání stejný tvar [27]. U velmi malých dětí je potom celé tělo fixováno vakuovou dlahou. [11] Z důvodu přesnosti ozařování se u nejmenších dětských, neklidných pacientů používá krátkodobá celková anestézie. Moderní anestetika jsou bezpečná a po jejich užití následuje rychlé zotavení, není proto třeba obav z jejich indikace. [6]
33
Obr. 8: Supinační poloha dětského pacienta při radioterapii kraniospinální osy
Plánovací cílový objem (PTV) Plánovací cílový objem je určen anatomickým rozsahem mozkomíšních obalů – tedy mozkovnou a spinálním vakem až po těla obratlů S2-4. Musí sem být zahrnut objem celé mozkovny, nejlépe společně s hypofýzou. [5, 10, 11] Při radioterapii kraniospinální osy je také zapotřebí zakreslení bezpečnostních lemů. Kolem mozkovny probíhá v celém jejím rozsahu bezpečnostní lem 1 – 2 cm (bráno od vnitřního kraje kostry mozkovny). Dále se dodržuje hranice 5 mm pod frontálními dutinami a 1 cm pod okraji temporálních laloků. [5, 10, 11] Co se týče krční míchy a zároveň ochrany těl obratlů, při radioterapii laterolaterálními poli je ventrální hranice ozařovacího pole 5 mm před okrajem obratlových těl. Z důvodu prevence vzniku pozdních asymetrií těl obratlů po ozáření jsou v plánovacím cílovém objemu zahrnuty celé obratle i s příčnými výběžky [11].
34
Frakcionace a dávka Klasickým postupem při radioterapii je aplikace dávky 23,4 – 36 Gy na celou kraniospinální osu s následovným doozářením lůžka tumoru dávkou 54 – 60 Gy. U pacientů standardního rizika se z důvodu zmírnění postradiačních změn přistupuje k aplikaci dávky 23,4 – 25 Gy (5x 1,5 – 1,8 Gy/týden), u pacientů vysokého rizika potom 36 Gy. Plánování a počítání dávky se vždy provádí dle doporučení ICRU (International Commission on Radiation units and Measurements) na střed laterolaterálního průměru mozkovny a okraj obratlového těla. [5, 10, 11, 31]
Plánování radioterapie Před prvním provedením radioterapie je vždy indikováno CT plánování. Jeho výsledkem jsou plánovací skeny, do nichž se zakreslují plánovací cílové objemy. Rozsah těchto skenů si volí lékař vždy individuálně. Následovně se určí optimální velikosti polí a separace sousedních polí. [10, 11]
Kritické orgány a toleranční dávky Za kritické orgány považujeme: celý objem centrální nervové soustavy (mozek a mícha), hypofýzu, oční čočky, sítnice oka, oční nerv, mozkový kmen, štítnou žlázu, chrup, vaječníky, ledviny, kostní dřeň a obratle. [5] Toleranční dávky každého orgánu určují míru rizika vážných postradiačních změn, jsou stanoveny empiricky na základě výzkumu. Minimální toleranční dávka TD5/5 je dávka radiace, která nezapříčiní více než 5 % vážných komplikací v průběhu 5 let po terapii. Maximální toleranční dávka TD50/5 je dávka radiace, která v průběhu 5 let způsobí vážné komplikace 50 % pacientů. [5, 6, 12] Orgán
Dávka
Chronické změny po ozáření
kostní dřeň - celá
2,5 Gy
aplazie
vaječníky
3 – 6 Gy
trvalá sterilita
do 20 Gy
vyřazení hormonální sekrece
5 Gy, >5 Gy
trvalá sterilita, vyřazení hormonální sekrece
varlata
35
Orgán
Dávka
Chronické změny po ozáření
oční čočka
10 – 15 Gy
katarakta
chrup
10 – 15 Gy
porucha vývoje, atrofie
růstová chrupavka
15 – 25 Gy
zástava růstu, deformity
páteř – obratle
20 – 25 Gy
skolióza, porucha růstu
štítná žláza
25 Gy
porucha hormonální sekrece, thyreopatie
sval
30 Gy
atrofie
věnčité cévy srdce
30 – 40 Gy
ischémie myokardu
mícha
35 – 40 Gy
myelopatie, Lhermitteův syndrom
hypofýza
40 – 50 Gy
porucha hormonální sekrece, hypofunkce
45 Gy
poruchy kognitivních funkcí a intelektu
mozek
věk do 2 let
věk nad 3 roky 55 Gy
encefalopatie, epilepsie
sítnice
50 Gy
poruchy zraku
oční nerv
50 Gy
poruchy zraku
střední ucho
50 Gy
otitis media, poruchy sluchu
vlasové váčky vnitřní ucho
55 Gy 60 Gy
trvalá ztráta vlasů, alopecie Méniérova choroba, poruchy sluchu
Tab. 3: Hodnoty tolerančních dávek vybraných orgánů při standardní frakcionaci [12]
1.3.5.2 Terapie relapsu Recidiva meduloblastomu se objevuje u 30 – 45 % pacientů. Může vznikat v původním ložisku, vzdáleně, kombinovaně či výjimečně mimo CNS. 5-leté celkové přežití pacientů s recidivou onemocnění je menší než 10 %. [31] K léčbě recidivy lze použít výjimečně také myeloablativní chemoterapii. Tato léčebná metoda se zpravidla používá u dětských pacientů, kteří byli prvotně léčeni radioterapií a konvenční chemoterapií. Úspěšná se zdá být jen u dětí s izolovaným relapsem, ověřenou chemosenzitivitou a bez průkazu makroskopické choroby. [6, 31] K volbě radioterapie při léčbě relapsu se přistupuje zřídka. Limitujícím faktorem je předcházející radioterapie kraniospinální osy a zároveň hraniční tolerance rizikových orgánů. V případech, kdy se po intenzivní kombinované terapii nepodaří zastavit či odvrátit relaps, přistupujeme k moderním léčebným přístupům, např. užití perorální metronomické chemoterapie a diferenciační léčby. [31]
36
1.3.6
Popis různých technik radioterapie kraniospinální osy
1.3.6.1 Static – 3D-CRT Mozkovna s kraniální částí cervikální míchy (úroveň obratlů C2 – C4) je ozařována 2 laterolaterálními poli. V důsledku zakřivení páteře se v oblasti C – Th přechodu vyskytuje nehomogenita v aplikované dávce, tu je možno odstranit vložením kompenzačního klínu do svazku záření. [5, 10, 11] Ozařování probíhá 2 laterolaterálními poli na oblast mozkovny a krční míchy a 2 poli spinálními. Hranice mezi laterolaterálními poli a proximálním polem spinálním je vytvořena použitím asymetrických clon. Díky úpravě divergence svazku záření, kdy probíhá asymetrické uzavření clon sousedních polí v rovině centrálního paprsku, dochází k přesnému napojení sousedních ozařovaných polí. [10, 11] 2 sousední ozařovaná pole v oblasti páteře jsou separována pomocí plánovací konzoly. Během celého ozařování spinální osy je dobré alespoň 2x změnit velikost polí v kraniokaudálním rozměru (ovšem se zachováním příslušné separace polí), což vede k omezení rizika předávkování (kvůli překrývání sousedních polí) či poddávkování zářením (naopak kvůli velké vzdálenosti sousedních polí). [5, 10, 11]
Obr. 9: Znázornění techniky radioterapie kraniospinální osy v supinační poloze s použitím asymetrických clon [10]
37
Obr. 10: „Brněnská technika“ – technika radioterapie za využití asymetrických clon [10]
1.3.6.2 RapidArc (VMAT) – objemově modulovaná terapie RapidArc
je
rotační
ozařovací
technika
s modulovaným
svazkem
elektromagnetického záření. Rameno lineárního urychlovače rotuje okolo pacienta 360˚ a z různých úhlů je do jeho těla dodávána prostorově tvarovaná dávka záření. Svazek záření je velmi úzký, v průměru čítá 2,5 x 5 mm. Ve srovnání s technikou IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy) dokáže RapidArc lépe ozářit cílový objem, poněvadž je více fotonového záření soustředěno přímo do nádoru s minimálním rozptylem záření. Dále více šetří okolní zdravé tkáně s kritickými orgány a oproti IMRT je 2 – 8x rychlejší, ozařovací čas je proto výrazně kratší (2 min.). Od ostatních rotačních technik se liší také tím, že dávka je do těla pacienta dodána najednou, nikoli po kyvu či po řezu jako u spirálového IMRT a IMAT (Intensity Modulated Arc Therapy). [33, 37, 45, 46] V průběhu ozařování lze měnit rychlost rotace gantry, dávkový příkon a díky dynamickému vícelamelovému kolimátoru také tvar apertury ozařovacího pole. [37]
38
Obr. 11: Lineární urychlovač pro techniku RapidArc [44]
1.3.6.3 Protonová terapie Protonová léčba představuje radioterapii používající kladně nabité elementární částice jádra atomu vodíku – protony. Ty jsou urychlovány v cyklotronu (cyklický vysokofrekvenční urychlovač – viz. Příloha 11) na rychlost dosahující hodnoty ½ rychlosti světla. Jejich energie se blíží 230 MeV, což umožňuje průnik protonového svazku až do hloubky 30 cm. Následně jsou protony usměrněny silným magnetickým polem do úzkého paprsku a přeneseny do trojrozměrně zobrazeného nádoru, kde je průchodem tkáněmi svazek zpomalen. Dojde zde k vyzáření energie, následné ionizaci a vzniku volných radikálů, které poškozují DNA. Velikost ionizace záleží na míře okysličení tkáně. [42] Protonová terapie neboli IMPT (Intensity Modulated Proton Therapy) umožňuje ozařování pacienta z mnoha směrů a záření lze zároveň modulovat. [42] Většinu své energie protonový svazek předá v oblasti nádorového ložiska, kde dojde k maximálnímu účinku. Tuto oblast označujeme jako Braggův vrchol (Bragg peak). [42]
39
Graf 2: Hloubkové rozložení energie [41]
Jak je z obrázku zřejmé, fotony ztrácí svou energii hned pod kůží, to má za následek ozáření zdravé tkáně před nádorem větší dávkou než samotný nádor. Za účelem zničení nádoru jsou tedy poškozeny i zdravé struktury, defekt poškozených tkání se projevuje ve formě časných a pozdních účinků. [42] Oproti tomu protony po vstupu do těla pacienta prodělávají jen malou ztrátu své energie, maximum energie předají právě v cílové oblasti nádoru (Braggův vrchol) a poté již energie klesá k nule, zdravá tkáň za nádorem je tedy šetřena. 70 – 80 % energie protonového svazku záření se dostane do centra nádoru [42].
Obr. 12: Porovnání konvenční fotonové radioterapie a protonové terapie. Fotony ztrácí většinu své energie již pod pokožkou, dochází k vyššímu ozáření zdravé tkáně před nádorem. Protony předávají maximum své energie až v oblasti nádoru, zdravá tkáň před nádorem je tak šetřena. [42]
40
Díky nízké vstupní dávce, maximální dávce energie v cílové hloubce a nulové výstupní
dávce,
jakožto
charakteristickým
vlastnostem
protonového
svazku,
lze protonovou léčbu označit za přínosnou. V průběhu terapie i po jejím ukončení s sebou protonová léčba nese menší riziko sekundárních nádorů než konvenční fotonová radioterapie. [42]
41
PRAKTICKÁ ČÁST
1.4
ÚKOL 1 1.4.1
Cíl, hypotézy
Podstatou prvního úkolu praktické části je srovnání 3 ozařovacích technik u pacienta s meduloblastomem a popis jejich odlišností a výhod. V rámci 1 určeného pacienta porovnávám plánování kraniospinální osy pomocí 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie. Techniky ozařování jsou srovnávány pomocí rozložení dávky v místě cílového objemu a kritických orgánů, prostřednictvím dose volume histogramu (DVH). Důležitým aspektem je také srovnání na základě celkového zatížení zdravé tkáně zářením u výše zmíněných technik. Využitím moderních léčebných metod RapidArc a protonové terapie lze předpokládat vyšší konformitu ozáření resp. pokrytí cílového objemu. Techniky RapidArc a protonové terapie mohou vést k vyššímu šetření rizikových orgánů a tím k nižší akutní i pozdní toxicitě zdravých tkání. Předpokládám navýšení celkové integrální dávky tkání mimo cílový objem u techniky RapidArc. Tento předpoklad vychází z podstaty techniky samotné, kdy je svazek záření s modulovanou intenzitou aplikován pomocí rotace ramene ozařovacího přístroje kolem celého těla dětského pacienta. Dále předpokládám zkrácení doby ozařování a s tím spojenou nižší zátěž pro dítě u techniky RapidArc.
1.4.2
Metodika práce
Vlastní práce spočívá ve vyhledání plánu dětského pacienta léčeného na přelomu roku 2011/2012 s meduloblastomem, u něhož proběhla léčba pomocí ozařování 42
kraniospinální osy. Jedná se o pacientku s HR meduloblastomem, u které byla dle protokolů indikována RT na oblast kraniospinální osy v dávce 36 Gy. Plánování proběhlo v supinační poloze za fixace hlavy orfitovou fixační maskou, dítě nebylo v průběhu léčby v celkové anestezii. Jelikož Klinika radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu disponuje od roku 2010 lineárním urychlovačem s modernizovaným vybavením umožňující techniku objemově modulované radioterapie (RapidArc), bylo u několika dětských pacientů provedeno duplicitní plánování i pro tuto techniku. Vybrala jsem tedy pacienta, u něhož byla naplánována RT na kraniospinální osu pomocí techniky 3D-CRT i RapidArc. Vzhledem k vzájemné spolupráci v léčbě dětských pacientů s nově vzniklým Proton Therapy Center, Prague byla obrazová dokumentace, tj. plánovací CT se zakreslenými cílovými strukturami, zaslána k vyhotovení virtuální dozimetrické studie pro ozařování kraniospinální osy pomocí protonové terapie. Aktuální stav a vybavenost centra ještě neumožňuje léčbu dětských pacientů in vivo, virtuální studie však věrně odpovídá budoucí technice léčby protonovou terapií. Pro každý plán byl vyhotoven Dose volume histogram pro námi zvolené rizikové struktury, a to štítnou žlázu, srdce, plíce, pravou ledvinu, levou ledvinu a hypofýzu. Speciální modalitou je struktura „PTV-tělo“, kterou využíváme pro určení integrální dávky tkání (těla) mimo cílový objem. Srovnávám dávku minimální, střední a maximální, přičemž nejvíce rozhodující pro vznik akutní či pozdní toxicity po terapii je dávka střední (mean dose). Vzhledem k popisnosti metod vkládám pro názornost obrazovou část i do vlastního textu, mimo přílohy.
1.4.3
Srovnání technik radioterapie kraniospinální osy
Nejprve se zaměřím na srovnání dvou prvních technik, tedy techniky Static 3D-CRT a techniky RapidArc, neboť obě jsou založeny na použití stejného druhu záření – fotonového. Z chronologického hlediska vzato se tyto dvě techniky odlišují již od samotného postupu plánování radioterapie. RapidArc se od 3D-CRT liší tzv. inverzním plánováním, 43
kdy jsou do plánovacího systému předem zadávány limitní dávky na cílové kritické struktury (orgány). Na základě těchto požadavků je vytvořen optimalizovaný plán, který nejlépe vyhovuje zadání . Cílem inverzního plánování je snížení akutních i pozdních komplikací léčby. Při 3D-CRT plánování je zapotřebí vytvoření 4 plánů (3 plány na CSI a 1 plán pro boost), což je časově náročnější oproti plánování pro RapidArc techniku. Při inverzním plánování je postup založen na tom, že stanovení požadovaného rozložení dávky v určitém formálním vyjádření, s definicí limitů a závažnosti parametrů, je jedním ze vstupních údajů výpočtu. Software je konstruován tak, že postupně dochází k přibližování parametrů ozařovacího plánu požadovanému rozložení dávky [23]. Co se týče přípravy pacienta a jeho polohy na ozařovacím stole, je vyžadována větší preciznost u techniky RapidArc, jelikož se zde vyskytují vyšší požadavky na přesnost nastavení. Před vlastním ozářením RapidArcem často probíhá kontrolní CT vyšetření – CBCT (cone beam computed tomography), u 3D-CRT techniky probíhá kontrola nastavení pacienta pomocí portálového rentgenového snímkování. Před samotným ozařováním CSI je u obou technik prováděna počítačová simulace, v případě 3D-CRT je však z důvodu separace polí nutno tuto simulaci provádět 2x, což se opět projeví na delším ozařovacím čase oproti technice RapidArc. U té se simulace provádí jen na začátku, poté následuje boost na zadní jámu lební, event. lůžko tumoru.
Obr. 13: Zobrazení plánu pro boost na zadní jámu, případně na lůžko tumoru, u techniky RapidArc Vlastní radioterapie CSI technikou 3D-CRT s sebou přináší riziko podzáření či přezáření, v místě napojení polí. Důvodem je divergence svazků záření v místě setkávání 44
se navazujících polí. Tento jev možno regulovat – pomocí opakované změny velikostí polí, separací, kontrolou nastavení a zároveň pečlivou simulací (viz. Obr. 14). Oproti tomu při RapidArc technice odpadá nezbytnost separace polí, poněvadž na spinální pole u pediatrických pacientů postačuje 1 – 2 kyvy a výpočetní systém sám dokáže oblasti podzáření a přezáření eliminovat.
Obr. 14: Porovnání plánů pro techniku 3D-CRT a RapidArc
Při průchodu svazku záření tělem pacienta jsou u techniky 3D-CRT v místě vstupu polí známy vysoké maximální dávky, což může být negativním faktorem pro kritické orgány nacházející se v ose svazku. Na druhé straně terapie rotační technikou RapidArc přináší výhody menšího ozáření rizikových orgánů díky modulované intenzitě svazku a pohybu mnoholistového kolimátoru MLC. Zároveň má ale také svá úskalí, kdy jsou všechny tkáně těla pacienta kontinuálně vystaveny sice nižší dávce než je tomu u 3D-CRT, ale ve výsledku je integrální dávka na celé tělo vyšší. Lze tedy u techniky RapidArc předpokládat vyšší riziko vzniku pozdních nežádoucích účinků, především riziko výskytu sekundárních malignit. Celková doba 1 ozařování se u 3D-CRT pohybuje okolo 20 min, u RapidArc techniky je doba kratší (10 – 15 min). V této souvislosti nutno zmínit dobu vystavení dítěte vlivu celkové anestézie, která je tedy kratší a pro pacienta výhodnější u techniky RapidArc. Důležitým aspektem pro srovnání těchto technik je přítomnost nežádoucích účinků. Po použití 3D-CRT techniky se často objevují akutní kožní reakce, např. v podobě erytému, hyperpigmenatce či suchých deskvamací v místě vstupních polí, zejm. v místě kožních řas, nejčastěji za ušními boltci, či hematologické komplikace z důvodu ozáření velkého objemu krvetvorné tkáně v nosném skeletu. RapidArc technika se významně ve výskytu akutní toxicity neliší. 45
Nyní přináším srovnání třetí námi zkoumané metody – protonové terapie. Zde je pravděpodobně největším úskalím fakt, že veškeré informace o použití této techniky pochází pouze z virtuální dozimetrické studie, není proto jasně doložena praktická prospěšnost pro nemocného, vše se odehrává v teoretické rovině. Virtuální plán byl vytvořen pro pacienta v supinační poloze s fixací hlavy a ramen, za využití 2LL polí a 2 polí spinálních. V průběhu RT se předpokládá nutnost opakované simulace se změnou velikosti polí (separace). Stejně jako u RapidArc techniky je každodenně před zahájením ozařování prováděna kontrola nastavení. Celková doba ozařování protony není také prozatím přesně známa, neboť nebyla provedena v klinické praxi. Největší odlišnost protonové terapie tkví v charakteristice použitého protonového záření, kdy většinu své energie protony předávají v místě Braggova peaku. Protonová radioterapie přináší značné dozimetrické výhody oproti konvenční fotonové radioterapii, a to v zacílení dávky do požadovaného cílového objemu (CSI) [15]. V oblasti nežádoucích účinků protonové terapie je prozatím znám fakt srovnatelnosti akutní toxicity s technikou 3D-CRT. Co se týče pozdních nežádoucích účinků, předpokládáme nižší pozdní toxicitu orgánů a s tím spojený nižší výskyt sekundárních malignit, poněvadž integrální dávka na tělo pacienta je nulová.
1.4.4
Vlastní výzkum
V práci jsem vycházela z dat získaných z nemocničního systému Eclipse MOÚ a z dat Proton Therapy Center, Prague. Na Obr. 15 můžeme vidět ozařovací plány na stejnou kritickou strukturu – srdce. Z nich je zřejmé, že srdce obdrželo mírně vyšší dávku záření při použití techniky 3D-CRT ve srovnání s RapidArc technikou, jelikož tento kritický orgán v průběhu ozařování 3D-CRT technikou leží v ose svazku záření. Třetí obrázek pro plán protonové terapie vypovídá o nejpřesnějším zacílení dávky do požadované struktury a zároveň nejmenším zatížení okolních struktur (v našem případě srdce) dávkou.
46
V Příloze 1: Dose volume histogram pro srdce je zobrazen rozdíl v průběhu záření touto kritickou strukturou u techniky 3D-CRT a RapidArc.
Obr. 15: Porovnání plánů – šetření srdce při 3D-CRT, RapidArc a protonové terapii
Na dalším obrázku (Obr. 16) lze pozorovat srovnání stejného charakteru u jiné kritické struktury – ledvin. Zde naopak vidíme vyšší zasažení zářením při použití RapidArc, při této technice se totiž ledviny nachází v těsné blízkosti cílového objemu. Technika IMPT zatěžuje tuto rizikovou strukturu nejméně. V Příloze 4 se opět nachází DVH pro tuto kritickou strukturu. Je na něm zřetelný mírný rozdíl v dávkové distribuci ledvinami za použití technik 3D-CRT a RapidArc.
47
Obr. 16: Porovnání plánů – ledviny při 3D-CRT technice a RapidArc
Nutno přinést také srovnání plánů pro cílový objem PTV2=CSI. U techniky 3D-CRT je z dalšího obrázku (Obr. 17) zřetelné navýšení dávky v místě vstupu polí. U RapidArc techniky společně s protonovou terapií lze konstatovat vyšší konformitu, resp. lepší pokrytí cílového objemu, což je v souladu s předem stanovenou hypotézou. Příloha 5 přináší pro cílový objem také DVH. Z něho usuzujeme u technik 3D-CRT a RapidArc taktéž rozdíl v dávkové distribuci v oblasti cílového objemu.
Obr. 17: Porovnání plánů – PTV2=CSI při 3D-CRT technice, RapidArc a protonové terapii
V neposlední řadě je třeba srovnat hodnoty obdržených integrálních dávek mimo cílový objem u obou technik (Příloha 6: DVH tělo–PTV2). Jelikož technika RapidArc 48
provádí ozařování cílového objemu kontinuálně a z mnoha úhlů, je výsledná integrální dávka mimo cílový objem u této techniky vyšší, a to u dávek do 15 Gy. U dávek vyšších, nad 15 Gy, se naopak ukázalo vyšší zatížení tkáně mimo cílový objem technikou 3D-CRT. Dose volume histogramy pro ostatní kritické struktury (štítná žláza, plíce) jsou taktéž obsaženy v Příloze 2, 3.
1.4.5
Výsledky výzkumu
V prvním úkolu jsem vycházela z dat získaných z nemocničního systému MOÚ a zároveň z dat obdržených z Proton Therapy Center, Prague. Jelikož je známo, že pro hodnocení nežádoucích účinků je směrodatná především obdržená střední dávka záření, Graf 3 položen níže přináší srovnání těchto středních dávek na konkrétní orgány u všech 3 zkoumaných technik – 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie.
Graf 3: Srovnání středních dávek obdrženého záření na zvolené struktury u různých technik
Jak lze z Grafu 3 vyčíst, hodnoty obdržených středních dávek za použití technik 3D-CRT, RapidArc či IMPT se liší téměř u každé kritické struktury.
49
U první kritické struktury, srdce, se liší hodnoty středních dávek v nejvyšší míře. Použití techniky IMPT zde vyšlo jako razantně nejvýhodnější oproti dvěma zbylým technikám, poněvadž obdržená střední dávka je zde přibližně o 15 Gy nižší. U hypofýzy se hodnoty získaných středních dávek při porovnávání RT kraniospinální osy neliší. Další rizikový orgán, štítná žláza, obdržela nejvyšší střední dávku při použití techniky 3D-CRT, což lze vysvětlit anatomickým umístěním štítné žlázy, je totiž uložena v těsné blízkosti průchodu svazku záření tělem, proto obdrží vyšší dávku záření za použití právě této techniky. Naopak pro plíce se ukázala jako nejvíce zatěžující technika RapidArc, což opět koreluje s jejich anatomickou polohou. U 3D-CRT techniky totiž přímá pole plíce víceméně míjejí, resp. je zatěžují zářením méně než technika RapidArc. Při té totiž dochází sice k mírnému, ale kontinuálnímu ozařování těchto struktur během rotace ramene lineárního urychlovače. Nutno podotknout, že plíce jsou jedinou rizikovou strukturou, u které technika IMPT nedisponuje úplně nejmenší hodnotou dávky, to 3D-CRT se ukázalo být více šetřící, i když rozdíl je zanedbatelný. Pro obě ledviny dostáváme obdobné výsledky jako pro plíce – největší střední dávkou byly ledviny zatíženy za použití techniky RapidArc, což můžeme znovu odůvodnit jejich umístěním. Při 3D-CRT technice totiž přímá pole ledviny míjejí, proto je jejich obdržená dávka menší. Největší zátěž pro poslední námi zvolenou rizikovou strukturu, tělo-PTV 2, s sebou přináší technika RapidArc, oproti tomu IMPT se jeví jako nejvýhodnější technika.
1.4.6
Diskuze
Cílem prvního úkolu mé práce bylo srovnání 3 technik ozařování – techniky 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie pomocí rozložení dávky v místě cílového objemu, kritických orgánů a okolní tkáně, a zároveň srovnání vlivu záření na zdravé tkáně při použití těchto zkoumaných technik. Srovnání technik v rámci 1 pacienta je čistě explorativní, nelze tedy závěry považovat za obecně platné. Prvním předpokladem bylo, že za využití moderních terapeutických metod RapidArc a protonové terapie mohu očekávat vyšší konformitu ozáření, resp. pokrytí cílového objemu. Tato hypotéza se potvrdila. Jak lze vidět na Obr. 17, technika RapidArc a protonová terapie se ukázaly být vhodnější, poněvadž přináší lepší pokrytí cílového objemu (viz. Příloha 7: Tabulka dávek na OARs). Střední dávka na PTV2 je u technik 3D-CRT a RapidArc stejná, v maximech a minimální dávce se však zdá být 3D-CRT 50
technika z hlediska konformity horší. Této konformity je technika 3D-CRT schopna dosáhnout pouze za využití kombinace více polí s odlišnou energií fotonového svazku (6 i 18 MV). Využití energie 18 MV je v dětské radioterapii zatíženo vyšším rizikem vzniku pozdních nežádoucích účinků. Doporučené rozmezí energie fotonového záření je 4 – 10 MV [10]. Dále jsem očekávala, že technika RapidArc společně s protonovou terapií může vést k vyššímu šetření kritických struktur a tím k nižší akutní i pozdní toxicitě zdravých tkání. Vzhledem k povaze protonového záření s minimální vstupní a výstupní dávkou, byl tento předpoklad splněn pro většinu námi zkoumaných kritických struktur (viz. Graf 3). S hypotézou většího šetření kritických struktur protonovou terapií korelují výsledky studie zabývající se zatížení tkáně dávkou protonovou terapií, kdy většina OARs obdržela minimální dávku [14]. Technika RapidArc se ukázala být v porovnání s technikou 3D-CRT prioritní v šetření orgánů nacházejících se anatomicky ve větší vzdálenosti od cílového objemu, tj. srdce a štítné žlázy. Průměrné dávky na ledviny jsou pro svůj těsný kontakt s cílovým objemem v tomto kontextu tedy vyšší. Stejně tak můžeme konstatovat vyšší zatížení plicní tkáně vlivem průchodu paprsků fotonového záření během ozařování rotační technikou. Na základě tohoto pozorování lze tedy vyvodit závěr, v němž nelze techniku RapidArc pro ozařování kraniospinální osy považovat za bezvýhradně prioritní ve srovnání s technikou 3D-CRT. Léčení dětí technikou RapidArc by mělo být kvůli základním nejistotám stále považováno za poněkud kontroverzní [14]. Domnívala jsem se, že technika RapidArc s sebou přinese navýšení celkové integrální dávky tkání mimo cílový objem. Tento předpoklad dokládá opět Graf 3, kde vidíme největší množství obdržené dávky strukturou Tělo-PTV 2 právě za použití techniky RapidArc. Z navýšení tzv. integrální dávky plynou obavy z vyššího rizika vzniku velmi pozdních nežádoucích účinků ve formě vzniku sekundárních malignit. V dostupné literatuře tyto obavy nebyly doposud vyvráceny ani potvrzeny, důvodem je rychlá dynamika rozvoje moderních technik s krátkým časem sledování jejich vlivu na pozdní toxicitu. Obavami o navýšení integrální dávky u techniky IMRT se ve své studii zabývá také W. Parker et al. Riziko zvýšené integrální dávky vysvětluje principem samotné techniky, 51
která je založena na velkém počtu úhlů, ze kterých se cílový objem následně ozařuje, navíc kontinuálně, což má za následek větší objem zdravé tkáně zasažený dávkou. Přichází však s výsledkem, kdy integrální dávka mimo cílový objem pro IMRT a 3D-CRT techniku je podobná. Užití techniky IMRT nezvýší výrazně integrální dávku mimo cílový objem [28]. Jak však uvádí studie N. P. Brodinna, lze u techniky RapidArc předpokládat vyšší riziko vzniku velmi pozdních nežádoucích účinků, především riziko výskytu sekundárních malignit. Pokud zahrneme periodu latence 30 let, projeví se však tento rozdíl mezi fotonovými technikami až za více jak 40 let [14]. Ve stejné studii se protonová terapie jeví jako technika indukující vznik sekundárních malignit nejméně. [14] Poslední hypotézu, kdy jsem předpokládala zkrácení doby ozařování a s tím spojenou nižší zátěž pro dětského pacienta u techniky RapidArc, lze také označit za správnou. RapidArc je v principu pohybová terapie umožňující dodání prostorově tvarované dávky záření. 3D tvarovaná dávková distribuce je dodána v průběhu jediného kyvu gantry lineárního urychlovače [37], díky tomu se zkracuje celková doba ozařování. Tuto informaci potvrzuje také praxe Masarykova onkologického ústavu.
1.4.7
Závěr
Stanovená zjištění vychází z porovnání 3 technik ozařování, techniky 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie, používaných při radioterapii kraniospinální osy u meduloblastomu. Uvedené závěry jsou popisem srovnání technik u 1 pacienta, nelze je tedy považovat za obecně platné. Moderní terapeutické metody, RapidArc a protonová terapie, s sebou přináší výhodu vyšší konformity ozáření, resp. lépe pokrývají cílový objem. Protonová terapie, zajišťuje vyšší šetření kritických struktur oproti technice RapidArc a 3D-CRT, což může vést ke snížení akutních a pozdních nežádoucích účinků. Použití techniky RapidArc se ukázalo výhodné především tam, kde jsou rizikové orgány ve větší vzdálenosti od cílového objemu. V takovém případě tato technika přináší
52
vyšší šetření kritických struktur, a může vést k nižší akutní a pozdní toxicitě. Toto zjištění se týká zejména kritických orgánů – srdce a štítné žlázy. U rizikových struktur nacházejících se v těsné blízkosti cílového objemu se jeví výhodnější technika 3D-CRT. Nejvyšší celková integrální dávka tkání mimo cílový objem byla zaznamenána u techniky RapidArc. Srovnání tedy neukázalo bezvýhradnou výhodu užití techniky RapidArc pro ozařování kraniospinální osy. V čistě teoretické rovině se jeví protonová terapie vhodnou alternativou ozařování kraniospinální osy. Její výhody a limitace je však nutné doložit praktickým užitím a rozsáhlejším výzkumem.
53
ÚKOL 2
1.5
1.5.1
Cíl
Druhý úkol praktické části spočívá v analýze dat na souboru 23 pacientů s meduloblastomem z let 2006 – 2012 na základě popisu dávek na kritické struktury a jejich porovnání s klinickými daty. Cílem je vyhodnocení akutních a pozdních nežádoucích účinků radioterapie kraniospinální techniky u souboru pozorovaných pacientů.
1.5.2
Metodika práce
V databázi plánovacího systému Eclipse byli vyhledáni pacienti s meduloblastomem léčeni v letech 2006 – 2012 pomocí ozařování kraniospinální osy. Celkem se jedná o jednotnou skupinu 23 dětských pacientů, jimž byla na Klinice radiační onkologie poskytnuta léčba zářením. Všichni pacienti podstoupili RT na oblast kraniospinální osy následované dosycením dávky na oblast zadní jámy lební či lůžka tumoru zadní jámy lební. Za výzkumné parametry jsem si určila opět rizikové orgány, u nichž popisuji minimální, střední a maximální dávku. Opět se jedná o struktury nejvíc ohrožené vznikem pozdních nežádoucích účinků, těmi myslíme zejména endokrinní poruchy, nedoslýchavost, porucha
funkce
parenchymatózních
orgánů.
Zmíněnými
rizikovými
strukturami
jsou hypofýza, vnitřní ucho pravé a levé, štítná žláza, srdce, ledvina pravá a levá, oblast plic. Porovnáním a sloučením s daty z Kliniky dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno dostávám výsledky k pozdní toxicitě a přežití, včetně statistického zhodnocení.
1.5.3
Vlastní výzkum a výsledky
Nejprve uvádím charakteristiku zkoumaného souboru pacientů. Je tvořen 23 dětmi ve věku 3,1 – 16,8 (dle věku v době diagnózy) léčenými v letech 2006 – 2012 pro meduloblastom na Klinice radiační onkologie MOÚ, v poměru 10 chlapců:13 dívkám. 54
Průměrný věk pacientů byl v době diagnózy 9,8 roku, s minimem 3,1: maximu 16,8. Naše studie se zabývá pouze těmi pacienty, kteří v primární léčbě podstoupili kurativní radioterapii (v době diagnózy starší 3 let). Souhrn dat se nachází v Příloze 8. Co se týče histopatologického rozlišení meduloblastomu, byla zaznamenána převaha
pacientů
s klasickým
desmoplastický/nodulární
meduloblastomem,
podtyp
u
meduloblastomu,
2
pacientů
se
vyskytoval
velkobuněčný/anaplastický
meduloblastom se v době primární diagnózy nevyskytoval u žádného z pacientů a pro nedostatek diagnostického materiálu nebyl potom u 2 pacientů podtyp meduloblastomu blíže určen. Terapie byla protokolární, dle rozsahu onemocnění a rozsahu resekce byl soubor pacientů rozdělen na prognosticky odlišné skupiny – pacienty se standardním a vysokým rizikem (viz. Kapitola Rozdělení pacientů dle stupně rizika), pro klasifikaci rizika byla použita Changova klasifikace meduloblastomu (M0 vs M+) (viz. Kapitola Klasifikace). Ve sledovaném souboru byli 3 pacienti označeni jako pacienti s vysokým rizikem pro reziduum (R+M0), dalších 7 pacientů trpělo primárními metastázami (M+), u 1 pacientky již před zahájením RT došlo z původně lokalizovaného onemocnění k progresi. U celého souboru pacientů byly sledovány události (úmrtí, relaps, progrese). 1 z pacientů umírá na časnou progresi při léčbě, u 3 pacientů je důvodem smrti relaps onemocnění, u 1 potom v remisi dochází k centrální smrti. U ostatních 18 pacientů nedošlo doposud k žádné události, průměrná doba jejich sledování je 3,5 roku s minimem 0,34:maximu 7,05. Radioterapii na kraniospinální osu obdrželi všichni pacienti a to dle stratifikace rizika, kraniospinální osa 23,4 Gy (11 pacientů), dávka 36 Gy (8 pacientů), odlišné dávky od schematu, tj. 35,7, 30,6, 32,4, 39,6 Gy obdrželi 4 pacienti. Důvodem bylo jiné frakcionační schéma á 1,7 Gy, nízký věk pacienta, časná progrese na léčbě, resp. primárně metastatický tumor. Celková dávka s dosycením na oblast zadní jámy lební dosáhla 50,4 Gy (1 pacient pro nízký věk v době diagnózy), 54 Gy (7 pacientů), 55,8 Gy (11 pacientů standardního rizika), 59,1, 59,4 a 60 Gy (boost na reziduum tumoru) pro zbývající 3 pacienty. S výjimkou 1 pacienta byla léčba RT doprovázena podáním cytostatika. V konkomitanci byl podán ve 13 případech vincristin, 8 pacientů užívalo temozolomid, u 1 pacienta podána karboplatina. 55
V průběhu léčby byla hodnocena akutní toxicita pacientů dle platné stupnice RTOG (Radiation therapy oncology group). Akutní kožní toxicita byla zaznamenána u většiny pacientů v rozmezí stupně G1 – G2, stupeň G3 se dal pozorovat pouze v 1 případě. Dále se vyskytoval projev akutních nežádoucích účinků v podobě slizniční toxicity ve stupni G1, horního gastrointestinálního traktu (GIT) stupněm G1, totéž u dolního oddílu GIT. Hematologická toxicita nebyla vždy u všech pacientů plně vyhodnocena, z popsaných se jednalo zejména o anemii a leukopenii ve stupni G2. Akutní toxicita CNS v uvedených případech zůstala ve stupni G0. Jak již víme, pro hodnocení nežádoucích účinků je směrodatná především obdržená střední dávka záření, proto níže přikládám Graf 4, který přináší přehledné zobrazení kritických orgánů s průměrem obdržených středních dávek záření u zkoumaného souboru pacientů. Jak je z Grafu 4 zřejmé, nejvyšší průměrnou střední dávku záření obdržely vnitřní uši, hypofýza, štítná žláza a srdce.
Graf 4: Hodnoty průměrných středních dávek na kritické orgány
56
Z tohoto zjištění vychází přímá souvislost s mírou rizika vzniku pozdních nežádoucích účinků u zmíněných orgánů, jako jsou poruchy sluchu, endokrinní poruchy, hormonální dysfunkce či kardiopulmonální problémy. Ze získaných klinických dat přináším níže popis zjištěných pozdních nežádoucích účinků. Pozdní toxicita byla vyhodnocena u 19 pacientů léčených v letech 2006 – 2011, zbývající 4 pacienti jsou ještě v aktivní léčbě, časový interval pro popis pozdních následků je krátký. Nejčastěji jsou u dětí popisovány endokrinní dysfunkce a poruchy sluchu ve formě percepční nedoslýchavosti. U 12 dětí je popsána hypofunkce štítné žlázy centrálního či periferního původu s nutností substituční terapie, u 10 dětí dochází k poruše vylučování růstového hormonu (STH) a růstové retardaci, téměř u všech je nutná substituční terapie. V důsledku změny
produkce pohlavních hormonů lze u 5 děvčat pozorovat ovariální selhání. Ve 2 případech dochází také ke kombinované endokrinní dysfunkci hypofýzy s deficitem ACTH. Percepční nedoslýchavost se projevila u 14 dětí, ototoxicita G1 (3 pacienti), G2 (7 pacientů), G3 (2 pacienti), G4 (1 pacient). Z toho 5 dětí je nuceno využívat sluchadla. Pro ostatní orgány, tj. oční čočky, srdce, plíce a ledviny, nebyla doposud po radioterapii pozdní toxicita popsána. V rámci hodnocení pozdní toxicity je třeba brát v potaz i konkomitantní a adjuvantní léčbu cytostatiky, zejména ototoxické cisplatiny a přidružený vliv léčby podpůrné (ototoxická antibiotická léčba aminoglykosidy). V oblasti ledvin je připisován majoritní význam vlivu cytostatické léčby na vznik toxických tubulopatií.
1.5.4
Diskuze
Cílem tohoto úkolu byl celkový náhled na soubor pacientů s meduloblastomem, jeho popis a vyhodnocení výsledků v souvislosti s klinickými daty. Budeme-li se zabývat nejprve toxicitou léčby, lze u všech zkoumaných pacientů popsat projevy akutních vedlejších nežádoucích účinků, ve formě kožní, slizniční a hematologické toxicity, ve stupních G1 – G3. Pozdní toxicita se doposud projevila u 19 z celkového počtu 23 pacientů. Nejčastěji pod obrazem percepční nedoslýchavosti (14 pacientů), hypofunkce štítné žlázy 57
(12 pacientů), poruchy vylučování růstového hormonu (10 pacientů) a u 1 pacienta s těžkým neurologickým deficitem došlo ke slepotě. Zjištěné projevy pozdní toxicity jsou v souladu s uváděnými komplikacemi v literatuře. Jak uvádí studie N. P. Brodinna, po prodělané terapii (zahrnující chirurgickou operaci, následnou chemoterapii a ozařování CSI) se u pediatrických pacientů vyskytují pozdní nežádoucí účinky jako ztráta sluchu či vidění, neurokognitivní poruchy, gonadální dysfunkce, kardiopulmonální zhoršení a endokrinní poruchy [14]. Vzhledem k velmi významnému nálezu výskytu hypofunkce štítné žlázy je možné učinit popisný závěr na základě absorbované střední dávky v oblasti štítnice. Dávky v rozmezí 16,6 – 43,7 Gy vedly ke vzniku periferní hypothyreozy. Ve 2 případech byla popsána hypothyreoza centrální etiologie, v 1 případě v kombinaci s hypothyreozou periferní. Lze tedy konstatovat, že dávka nad 20 Gy je riziková pro vznik periferní dysfunkce štítné žlázy. Což odpovídá uváděným hodnotám tolerančních dávek (viz. Tab. 3: Hodnoty tolerančních dávek vybraných orgánů při standardní frakcionaci). Dávky v oblasti hypofýzy se pohybují v rozmezí 24,9 – 52,2 Gy. Nejvíce citlivými buňkami pro poškození zářením jsou buňky produkující růstový hormon, poté buňky gonadotropní, thyreotropní a v neposlední řadě adrenokortikotropní.
Graf 5: Pravděpodobnost vzniku pituitární poruchy po zevní radioterapii 40 Gy pro pituitární tumor u dospělých [20]
I zde můžeme potvrdit tento předpoklad, neboť u 10 dětí prokazujeme deficit růstového hormonu, u 5 dětí ovariální selhání, popisujeme 3 pacienty s centrální hypothyreozou, 2 případy deficitu ACTH. Dávky v rozmezí 30 – 50 Gy jsou i dle našich dat zodpovědné za deficit růstového hormonu, gonadotropinů, centrální hypothyreozu (deficit TSH) a v ojedinělých případech i za deficit ACTH. Z dosavadních výzkumů 58
s velkým množstvím sledovaných nemocných vyplývá, že
2
/3 bývalých dětských
onkologických pacientů trpí nejméně 1 chronickým zdravotním problémem, přičemž přibližně u 1
1
/2 z nich jde o závažný nebo přímo život ohrožující stav. Pouze
/3 z vyléčených pacientů nemá žádný zdravotní problém [6]. Překvapivým a závažným zjištěným je počet dětí s percepční nedoslýchavostí.
Z 19 dětí, u nichž je pozdní toxicita hodnocena, se nachází jistá forma nedoslýchavosti téměř u 3/4 pacientů (73%). Zjištěné dávky s tímto závěrem korelují, vnitřní uši jsou v naprosté většině zatíženy dávkou vyšší než 50 Gy. Přičemž toleranční dávka pro vnitřní ucho je popisována v rozmezí 50 – 60 Gy. Zde je nutné opět zmínit i přidružený vliv ototoxických léků. Jelikož je známo, že projevy tzv. velmi pozdních nežádoucích účinků (vznik sekundárních nádorů) se začínají objevovat přibližně 30 let po prodělané terapii, pro nedostatečnou dobu sledování nám není umožněno popsat míru jejich výskytu. Co se týče míry přežití dětských pacientů, kteří prodělali radioterapii kraniospinální osy, dle výsledků již 5 dětí nežije. Důvodem byl ve 3 případech relaps onemocnění, v 1 případě časná progrese a u posledního pacienta nastala centrální smrt v remisi. Míra přežití léčených pacientů je tedy 78 %, nutno však připomenout nedostatečnou průměrnou dobu sledování pacientů – 3,5 roku. V literatuře se nejčastěji setkáváme s pojmem tzv. 5-letého přežití, který nám udává procentuální vyjádření pacientů, kteří žijí min. 5 let po skončení terapie. Jak uvádí Jurga L., 5-leté bezpříznakové přežití (EFS) je u pacientů se standardním rizikem 70 – 82 %, u pacientů s vysokým rizikem potom 30 – 63 % [6].
1.5.5
Závěr
Radioterapie kraniospinální osy u meduloblastomu s sebou přináší riziko akutních, pozdních a velmi pozdních nežádoucích účinků. Akutní (časné) vedlejší účinky se dají pozorovat již v průběhu radioterapie do 3 měsíců po jejím skončení, pozdní nežádoucí účinky se mohou objevit v průběhu let od 4 měsíců po ukončení ozařování a velmi pozdní účinky se vyskytují za desítky let po prodělané terapii.
59
Pro hodnocení časných nežádoucích účinků, které se vyskytovaly u všech pacientů, byla použita stupnice RTOG. Byl zaznamenán výskyt akutních nežádoucích účinků v podobě kožní, slizniční a hematologické toxicity, ve stupních G1 – G3. Za nejčastější projev pozdních nežádoucích účinků můžeme označit percepční nedoslýchavost, která se vyskytovala u 73 %, resp. 14 pacientů, 5 z nich využívá kompenzační pomůcku – sluchadla. Další pozdní nežádoucí účinky se projevily formou endokrinních poruch. V první řadě to byla hypofunkce štítné žlázy, která se vyskytovala ve 12 případech. U stejného počtu pacientů hodnotíme deficit růstového hormonu. Kombinovaná dysfunkce hypofýzy se projevuje deficitem pohlavních hormonů – ovariální selhání u 5 dívek, a také deficitem ACTH (2 případy). Z uvedeného souboru 1 z pacientů umírá na časnou progresi při léčbě, u 3 pacientů je důvodem smrti relaps onemocnění, u 1 potom v remisi dochází k centrální smrti. U ostatních 18 pacientů nedošlo doposud k žádné události, průměrná doba jejich sledování je 3,5 roku s minimem 0,34 : maximu 7,05. Z výsledků této studie je vhodné vyvodit důsledky pro techniku plánování RT na oblast kraniospinální osy a zejména na oblast lůžka tumoru, resp. zadní jámy lební, s cílem snížení aplikovaných dávek především do oblasti vnitřního ucha a hypofýzy.
60
Seznam použitých zdrojů
1.6
Použitá literatura
[1] ADAM, Z., VORLÍČEK, J. a KOPTÍKOVÁ, J. Obecná onkologie a podpůrná léčba. 1. vyd. Praha: Grada, 2003, 787 s. ISBN 80-247-0677-6. [2] ADAM, Z., KREJČÍ, M. a VORLÍČEK, J. Speciální onkologie: Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. Vyd. první. Praha 5: Galén, 2010. ISBN 978-80-7262-648-9. [3] DRUGA, R., GRIM, M. a DUBOVÝ, P. Anatomie centrálního nervového systému. 1. vyd. Praha: Karolinum, c2011, 219 s. ISBN 978-80-246-1895-1. [4] ELIŠKOVÁ, M., a NAŇKA, O. Přehled anatomie. Vyd. 1. Praha: Karolinum, 2006, 309 s. ISBN 978-802-4612-164. [5] HYNKOVÁ, L., a ŠLAMPA, P. Radiační onkologie - učební texty. 1. vyd. Brno, 2009, 242 s. ISBN 978-808-6793-139. [6] JURGA, Ľ. Klinická a radiačná onkológia: centrální nervový systém. 1. vyd. Martin: Osveta, 2011, 765 s. ISBN 978-808-0633-028. [7] NETTER, F., H. Netterův anatomický atlas člověka. Vyd. 2. Brno: Computer Press, 2012, 548 s., 47 s. ISBN 978-802-6400-790. [8] NOVOTNÝ, I., a HRUŠKA, M. Biologie člověka. 3., rozš. a upr. vyd. Praha: Fortuna, 2002, 239 s. ISBN 80-716-8819-3. [9] PETROVICKÝ, P. Systematická, topografická a klinická anatomie: centrální nervový systém. 1. vyd. Praha: Univerzita Karlova - Vydavatelství Karolinum, 1995, 248 s. ISBN 80-718-4108-0. [10] ŠLAMPA, P. a PETERA, J. Radiační onkologie. Praha: Karolinum, c2007, XVII, 457 s. ISBN 978-802-4614-434. [11] ŠLAMPA, P. Radiační onkologie v praxi. 3. aktualiz. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011, 319 s. ISBN 978-808-6793-191. [12] ŠTĚRBA, J. a kolektiv autorů. Podpůrná péče v dětské onkologii, vyd. 1. vyd. Brno: Národní centrum ošetřovatelství a nelékařských zdravotních oborů, 2008, 207 s, ISBN 978-80-7013-483-2. HRUŠKA, I. a HRUŠKA, M. Biologie člověka. 3., rozš. a upr. vyd. Praha: Fortuna, 2002, 239 s. ISBN 80-716-8819-3.
61
1.7
Odborné časopisy
[13] BRODIN, N. P., VOGELIUS, I. R., MARALDO, M. V., MUNCK AF ROSENSCHÃLD, P., AZNAR, M. C., KIIL-BERTHELSEN, A., NILSSON, P., BJÃRK-ERIKSSON, T., SPECHT, L. a Sø BENTZEN, ren M. Life years lost-comparing potentially fatal late complications after radiotherapy for pediatric medulloblastoma on a common scale. Cancer [online]. 2012-11-01, roč. 118, č. 21, s. 5432-5440 [cit. 2013-03-03]. ISSN 0008543x. DOI: 10.1002/cncr.27536. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Life+years+lostcomparing+potentially+fatal+late+complications+after+radiotherapy+for+pediatric+medulloblasto ma+on+a+common+scale [14] BRODIN, N. P., P. AF ROSENSCHÃLD, P. M., AZNAR, M. C., KIIL-BERTHELSEN, A., VOGELIUS, I. R., NILSSON, P., LANNERING, B. a BJÃRK-ERIKSSON, T. Radiobiological risk estimates of adverse events and secondary cancer for proton and photon radiation therapy of pediatric medulloblastoma. Acta Oncologica [online]. 2011, roč. 50, č. 6, s. 806-816 [cit. 201302-22]. ISSN 0284-186x. DOI: 10.3109/0284186X.2011.582514. Dostupné z: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/0284186X.2011.582514 [15] BUCHSBAUM, J. C., BESEMER, A., SIMMONS, J., HOENE, T., SIMONEAUX, V., SANDEFUR, A., WOLANSKI, M., LI, Z., CHENG, Ch. W. a Sø BENTZEN, ren M. Supine proton beam craniospinal radiotherapy using a novel tabletop adapter. Medical Dosimetry [online]. 2013, roč. 38, č. 1, s. 70-76 [cit. 2013-03-12]. ISSN 09583947. DOI: 10.1016/j.meddos.2012.07.003. Dostupné z: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0958394712001367 [16] CEYSSENS, S., VAN LAERE, K., DE GROOT, T., GOFFIN, J., BORMANS, G., MORTELMANS, L. [11C] Methionine PET, Histopathology, and Survival in Primary Brain Tumours and Recurrence. American Journal of Neuroradiology [online]. 10th St. Lawrence: Allen Press, 2006, 27, 1432-1437 [cit. 2013-02-16]. ISSN 1936-959X. Dostupné z: http://www.ajnr.org/content/27/7/1432.full [17] DOCKING, K. M., MURDOCH, B. E., SUPPIAH, R., HOENE, T., SIMONEAUX, V., SANDEFUR, A., WOLANSKI, M., LI, Z., CHENG, Ch. W. a Sø BENTZEN, ren M. The Impact of a Cerebellar Tumour on Language Function in Childhood. Folia Phoniatrica et Logopaedica[online]. 2007, roč. 59, č. 4, s. 190-200 [cit. 2013-03-07]. ISSN 1421-9972. DOI: 10.1159/000102931. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+Impact+of+a+Cerebellar+Tumour+on+Languag e+Function+in+Childhood [18] Expert Review of Neurotherapeutics [online]. 2006, roč. 6, č. 8 [cit. 2013-03-10]. ISSN 14737175. Dostupné z: http://www.expert-reviews.com/doi/abs/10.1586/14737175.6.8.1211 [19] HŘIVŇACKÁ, J., MAGNOVÁ, O. a ZITTERBART, K. Vliv onkologické léčby na endokrinní systém u dětí s nádory v oblasti hlavy a krku. Edukační sborník, XXXI. Brněnské onkologické dny. 2007, s. 168–169
62
[20] HŘIVŇACKÁ, J., MAGNOVÁ, O. a ZITTERBART, K. Vliv onkologické léčby na endokrinní systém u dětí s nádory v oblasti hlavy a krku. Sborník abstrakt, FN u sv. Anny. 2007, XIV. Ročník Konference mladých lékařů, s. 18 [21] CHURÁČKOVÁ, M. Nádory centrálního nervového systému u dětí a mladistvých. Onkologie. Olomouc: Solen, 2008, 2(4), 234-238. ISSN 1802-4475. [22] KOCSIS, B., SZÉKELY, G., PAP, L., NÉMETH, G., VOGELIUS, I. R., NILSSON, P., LANNERING, B. a BJȌRK-ERIKSSON, T. Effects of Radiation Treatment Planning and Patient Fixation on the Results of Postoperative Radiotherapy of Childhood Medulloblastoma. Strahlentherapie und Onkologie [online]. 2003-12-1, roč. 179, č. 12, s. 854-859 [cit. 2013-02-22]. ISSN 0179-7158. DOI: 10.1007/s00066-003-1102-4. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effects+of+Radiation+Treatment+Planning+and+Pati ent+Fixation+on+the+Results+of+Postoperative+Radiotherapy+of+Childhood+Medulloblastoma [23] KOLÁŘOVÁ, I., VAŇÁSEK, J., ODRÁŽKA, K., DOLEŽEL, M. a PETRUŽELKA, L. Nové metody radioterapie. Vojenské zdravotnické listy [online]. 2008, roč. 77, č. 3, s. 93-97 [cit. 201303-15]. Dostupné z: http://www.pmfhk.cz/VZL/VZL3_2008/04-Kol%E1%F8ov%E1.pdf [24] LEE, Y. K., BROOKS, C. J., BEDFORD, J. L., WARRINGTON, A. P. a SARAN, F. H. Development and Evaluation of Multiple Isocentric Volumetric Modulated Arc Therapy Technique for Craniospinal Axis Radiotherapy Planning. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics [online]. 2012, roč. 82, č. 2, s. 1006-1012 [cit. 2013-03-24]. ISSN 03603016. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.033. Dostupné z: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0360301611000216 [25] LEVIN, W. P., KOOY, H., LOEFFLER, J. S. a REZNEK, R. H. (EDITORS). Proton beam therapy. British Journal of Cancer [online]. 2005-09-27, roč. 93, č. 8, s. 849-854 [cit. 2013-03-23]. ISSN 0007-0920. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602754. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10.1038%2Fsj.bjc.6602754 [26] Medical Dosimetry [online]. 2013, roč. 38, č. 1 [cit. 2013-03-22]. ISSN 09583947. Dostupné z: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0958394712001021 [27] OČENÁŠKOVÁ, L., DVOŘÁK, J. a JEDLIČKA, J.. Radioterapie v Chomutově. Statim. Odborná příloha časopisu Infolisty [online]. Ústí nad Labem: Krajská zdravotní, a. s., 2011, 1, 2-3 [cit. 2013-02-10]. ISSN 1803-1072. Dostupné z: http://www.kzcr.eu/ostatni/casopisinfolisty/archiv-casopisu-infolisty-2011.aspx?id=586b0fa0-12bf-4f8e-b59b-eb8909cf6399 [28] PARKER, W., FILION, E., ROBERGE, D., FREEMAN, C. R. a SARAN, F. H. IntensityModulated Radiotherapy for Craniospinal Irradiation: Target Volume Considerations, Dose Constraints, and Competing Risks. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics[online]. 2007, roč. 69, č. 1, s. 251-257 [cit. 2013-03-14]. ISSN 03603016. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.04.052. Dostupné z: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0360301607008061
63
[29] PAULINO, A. C., MAZLOOM, A., TEH, B. S., SOUTH, M., OKCU, M. F., SU, J., BUTLER, E. B., CHINTAGUMPALA, M., SPECHT, L. a Sø BENTZEN, ren M. Local control after craniospinal irradiation, intensity-modulated radiotherapy boost, and chemotherapy in childhood medulloblastoma. Cancer [online]. 2011-02-01, roč. 117, č. 3, s. 635-641 [cit. 201303-22]. ISSN 0008543x. DOI: 10.1002/cncr.25601. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Local+control+after+craniospinal+irradiation%2C+in tensity-modulated+radiotherapy+boost%2C+and+chemotherapy+in+childhood+medulloblastoma [30] THORP, N., AF ROSENSCHÃLD, P. M., AZNAR, M. C., KIIL-BERTHELSEN, A., VOGELIUS, I. R., NILSSON, P., LANNERING, B. a BJÃRK-ERIKSSON, T. Basic Principles of Paediatric Radiotherapy. Clinical Oncology [online]. 2013, roč. 25, č. 1, s. 3-10 [cit. 2013-0322]. ISSN 09366555. DOI: 10.1016/j.clon.2012.08.006. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23063320 [31] ZITTERBART, K., PAVELKA, Z. a ZITTERBARTOVÁ, J. Meduloblastom: nejčastější zhoubný nádor mozku u dětí. Onkologie. Olomouc: Solen, 2010, 4(4), 256-259. ISSN 1802-4475.
1.8
Internetové zdroje
[32] BAILEY, R. Central Nervous System. In: Biology.about.com [online]. 2013 [cit. 2013-01-20]. Dostupné z: http://biology.about.com/od/organsystems/ss/central-nervous-system.htm [33] BROOKLYN RADIATION ONCOLOGY. RapidArc [online]. 2009 [cit. 2013-02-17]. Dostupné z: http://www.rapidarcbrooklyn.com/rapidarc-radiation-therapy.html [34] Cancer Research UK. Brain tumour risks and causes. [online]. London: 2012 [cit. 2013-0220]. Dostupné z: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/brain-tumour/about/brain-tumour-risks-andcauses [35] DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., KOPTÍKOVÁ, J., ŽALOUDÍK, J. a VYZULA, R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2013-01-28]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 – 8861. [36] Endokrinní systém. Hypothalamus [online]. MeDitorial, 2013. Poslední aktualizace 21.11.2008 [cit. 2013-01-20]. Dostupné z: http://www.endokrinni-system.cz/hypothalamus [37] KLACLOVÁ, T. a BOČÁNEK, J. RapidArc. In: Radioterapie.cz [online]. 23.01.2013 [cit. 2013-02-04]. Dostupné z: http://www.radioterapie.cz/downloads/kongresyseminare/2008/2_klaclova_abstrakt_nj2008.pdf [38] Leccos. Mozek [online]. [cit. 2013-01-20]. Dostupné z: http://leccos.com/index.php/clanky/mozek 64
[39] National Cancer Institute. Childhood Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Treatment [online]. 30.01.2013 [cit. 2013-02-04]. Dostupné z: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/child-CNS-ATRT/patient/page1 [40] NEVES, S. F. Explodující chromozomy: jak začíná rakovina. Přeložila Jana Hájková. In: Science in school [online]. 14.08.2012 [cit. 2013-01-17]. ISSN 1818-0361. Dostupné z: http://www.scienceinschool.org/2012/issue23/chromosomes/czech [41] PROTON THERAPY CENTER. Podstata působení protonů [online]. 2013 [cit. 2013-02-10] Dostupné z: http://www.ptc.cz/protonova-lecba/princip-lecby [42] PROTON THERAPY CENTER. Protonová léčba [online]. 2013 [cit. 2013-02-10] Dostupné z: http://www.ptc.cz/protonova-lecba [43] SCHIFF, D. a KESARI, S. Cancer neurology in clinical practice: neurologic complications of cancer and its treatment. [online]. Totowa, NJ: Humana Press, 2008, [cit. 2013-01-20]. 240 s. 2nd ed. ISBN 978-158-8299-833. Dostupné z: http://books.google.cz/books?id=Lze7BWDraAoC&pg=PA193&dq=Ommaya+reservoir&hl=cs&e i=WHe_TK3aH9mN4gbkomdAQ&sa=X&oi=book_result&c#v=onepage&q=Ommaya%20reservoir&f=false [44] The START Center for Cancer Care. Trilogy with RapidArc [online]. 2010 [cit. 2013-02-02]. Dostupné z: http://www.thestartcenter.com/trilogy_rapidarc.php [45] VARIAN MEDICAL SYSTEMS, Inc. Varian Medical Systems [online]. 2009 [cit. 2013-0215]. Dostupné z: http://www.varian.com/media/oncology/solutions/pdf/RapidArc_brochure.pdf [46] VARIAN MEDICAL SYSTEMS, Inc. Varian Medical Systems [online]. 2009 [cit. 2013-0215]. Dostupné z: http://www.varian.com/us/oncology/treatments/treatment_techniques/rapidarc/#.USuJoDBdMyQ [47] Wikiskripta. Hypofýza [online]. [cit. 2013-01-16]. Dostupné z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Hypof%C3%BDza
65
Přílohy
Příloha 1: Dose volume histogram pro srdce. DVH srdce vypovídá o expozici této rizikové struktury záření za použití dvou technik, 3D-CRT a RapidArc, a přináší srovnání.
Příloha 2: Dose volume histogram pro štítnou žlázu. DVH štítné žlázy vypovídá o expozici této rizikové struktury záření za použití dvou technik, 3D-CRT a RapidArc, a přináší srovnání. 66
Příloha 3: Dose volume histogram pro plíce. DVH plic vypovídá o expozici této rizikové struktury záření za použití dvou technik, 3D-CRT a RapidArc, a přináší srovnání.
Příloha 4: Dose volume histogram pro ledviny sin. + dx. DVH ledvin vypovídá o expozici této rizikové struktury záření za použití dvou technik, 3D-CRT a RapidArc, a přináší srovnání.
67
Příloha 5: Dose volume histogram pro PTV 2=CSI. DVH PTV 2 vypovídá o expozici cílového objemu záření za použití dvou technik, 3D-CRT a RapidArc, a přináší srovnání.
Příloha 6: Dose volume histogram pro tělo – PTV 2. DVH tělo – PTV 2 vypovídá o expozici této rizikové struktury záření za použití dvou technik, 3D-CRT a RapidArc, a přináší srovnání.
68
srdce
hypofýza
vnitřní ucho dx
vnitřní ucho sin
štítná žláza
plíce sum
ledvina dx
ledvina sin
PTV 1
PTV 2
Tělo-PTV 2
3D-CRT 0,60 33,02 16,11 21,29 34,13 34,33 34,18 34,18 35,58 37,69 36,83 36,81 36,49 39,03 37,67 37,63 28,73 35,97 32,98 33,40 0,37 40,48 5,43 1,89 0,69 32,26 3,47 1,90 0,55 31,77 2,76 1,56 27,16 40,48 36,67 36,63 20,89 41,40 36,00 35,73 0,00 41,25 9,72 2,00
min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy] min D [Gy] max D [Gy] mean D [Gy] median D [Gy]
RapidArc 5,97 37,02 15,47 14,68 35,08 35,70 35,42 35,41 32,52 37,25 35,65 35,77 30,63 37,95 35,82 36,38 18,62 36,54 28,24 28,01 3,80 37,36 11,77 10,18 4,45 31,79 10,74 9,64 3,89 32,27 10,13 9,00 27,38 38,77 36,00 36,14 23,89 38,77 35,92 36,12 0,46 38,65 11,75 8,99
IMPT 0,00 36,84 1,46 0,11 35,14 36,17 35,74 35,79 ----------------10,91 36,32 26,53 27,12 0,00 37,89 5,90 0,36 0,00 28,07 1,07 0,12 0,00 25,79 0,98 0,18 --------24,22 38,42 35,56 35,70 0,00 37,95 5,07 0,17
Příloha 7: Tabulka dávek na OARs. Tabulka s hodnotami obdržených středních dávek kritickými strukturami a cílovým objemem za použití tří technik radioterapie – 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie (IMPT). Zvýrazněná čísla jsou údaje středních dávek.
69
po- věk hlaví při dg
histologie rezilokali- stankonadju- event klasický-0, duum zovaný dard komi- vance desmoplas- klinicky -0 vs risk-0, tance A9961tický-1, význam- meta- high VCR-0 , 0, LC/A 2; né = nad statický risk-1 TMZ-1, SJMB96 NOS-3 1,5 cm² - 1(M0 nic-2; -1, anovs M+ ) CBDCA- ACNS0 1/ne-0 3 334-2 0 1 0 1 0 0 0
F
9,7
F
16,8
0
1
0
1
1
1
M
12,8
0
0
1
1
1
F
7,8
1
0
0
0
M
7,4
0
0
0
F
15,1
0
0
F
7,9
0
M
5,6
F
M
typ eventu
event místo relapsu úmrtí do- výsle- RT cel. free surne-0 / ba dek dávka vival ano-1 pře- léčby žití (OS)
7,05
0
7,05
NED
0
6,65
0
6,65
NED
1
0
6,52
0
6,52
NED
0
0
0
6,44
0
6,44
NED
0
0
0
0
5,79
0
5,79
NED
0
0
0
0
0
5,64
0
5,64
NED
0
0
0
0
0
1
1
3,02 DOD
0
0
0
0
0
0
0
0
5,13
6,9
0
0
0
1
1
1
0,45 DOD
10,6
0
0
0
0
0
0
4,26
relaps
difuzní leptogeming
5,13
1
0
2,08
časná progrese
0
0,17
4,26
70
leptomening.
NED
NED
D na CSO
59,1 Gy 60,0 Gy 54,0 Gy 55,8 Gy 55,8 Gy 59,4 Gy 55,8 Gy
35,7 Gy 36,0 Gy 36,0 Gy 23,4 Gy 23,4 Gy 23,4 Gy 23,4 Gy
55,8 Gy 50,4 Gy
23,4 Gy 32,4 Gy
55,8 Gy
23,4 Gy
po- věk hlaví při dg
histologie rezilokali- stankonadju- event klasický-0, duum zovaný dard komi- vance desmoplas- klinicky -0 vs risk-0, tance A9961tický-1, význam- meta- high VCR-0 , 0, LC/A 2; né = nad statický risk-1 TMZ-1, SJMB96 NOS-3 1,5 cm² - 1(M0 nic-2; -1, anovs M+ ) CBDCA- ACNS0 1/ne-0 3 334-2 0 1 1 1 2 2 1
M
3,1
F
16,2
3
1
1
1
1
1
F
8,7
0
0
0
0
0
M
5,4
3
1
0
1
M
13
0
0
0
M
5
1
0
F
9
0
F
15,5
F F
typ eventu
1,22
1
1,22
DOT
0
1,9
0
1,9
NED
0
0
3,06
0
3,06
NED
1
1
0
3
3
NED
0
0
0
0
2,5
0
2,5
NED
1
1
1
1
1
relaps
1,1
supratentorial parenchymal mets
1
1,55 DOD
0
0
0
0
0
1
relaps
1,15
leptomening.
1
0
0
0
0
0
0
0
1,89
13
0
1
1
1
1
1
0
9
0
0
0
0
0
0
0
71
centální smrt v CR
event místo relapsu úmrtí do- výsle- RT cel. free surne-0 / ba dek dávka vival ano-1 pře- léčby žití (OS)
D na CSO
50,4 Gy 54,0 Gy 55,8 Gy 54,0 Gy 55,8 Gy 54,0 Gy
30,6 Gy 36,0 Gy 23,4 Gy 36,0 Gy 23,4 Gy 39,6 Gy
1,39 DOD
55,8 Gy
23,4 Gy
0
1,89
NED
1,33
0
1,33
NED
0,76
0
0,76
NED
55,8 Gy 54,0 Gy 55,8 Gy
36,0 Gy 36,0 Gy 23,4 Gy
po- věk hlaví při dg
histologie rezilokali- stankonadju- event klasický-0, duum zovaný dard komi- vance desmoplas- klinicky -0 vs risk-0, tance A9961tický-1, význam- meta- high VCR-0 , 0, LC/A 2; né = nad statický risk-1 TMZ-1, SJMB96 NOS-3 1,5 cm² - 1(M0 nic-2; -1, anovs M+ ) CBDCA- ACNS0 1/ne-0 3 334-2 0 0 1 1 3 0
F
3,5
M
12,2
0
0
1
1
1
1
M
10,3
0
0
0
0
0
0
typ eventu
event místo relapsu úmrtí do- výsle- RT cel. free surne-0 / ba dek dávka vival ano-1 pře- léčby žití (OS)
0,38
0
0,38
NED
0
0,42
0
0,42
NED
0
0,34
0
0,34
NED
54,0 Gy 54,0 Gy 55,8 Gy
D na CSO
36,0 Gy 36,0 Gy 23,4 Gy
Příloha 8: Přehled klinického zhodnocení zkoumaného souboru pacientů. Tato zpráva vypovídá o stavu pacientů v průběhu a po skončení radioterapie kraniospinální osy u meduloblastomu. Informuje o jejich klinickém obrazu, prodělané chirurgické, chemoterapeutické a radioterapeutické léčbě a udává hodnoty obdržených dávek na zvolené kritické struktury (zápis min./mean/max. dávka). Veškeré údaje hrají důležitou roli ve vyhodnocení akutních a pozdních nežádoucích účinků. Použité zkratky: F female, M male, NED no evidence of disease, DOD dead of toxicity, DOT dead of toxicity, OS overall survival
72
Celkové přežití (OS) Ukončené Cenzorované 1,0 0,9
Kumulat. podíl přežívajících
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
6
7
8
Čas přežívání (roky)
Kumulativní podíl přeživajících (Kaplan-Meier) Ukončené Cenzorované Pacienti vysokého rizika Pacienti standardního rizika
1,0
Kumulat. podíl přežívajících
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
1
2
3
4
5
Čas
73
Celkové přežití (OS) Ukončené Cenzorované Pacienti s lokalizovaným onemocněním Pacienti s metastatickým onemocněním 1,0 0,9 Kumulat. podíl přežívajících
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
Čas přežívání (roky)
Grafické vyjádření průměrných dávek na OARs (Gy) 60 50 40 30 20 10
ledvina sin mean
ledvina dx mean
plice sum mean
srdce mean
štítnice mean
vnitřní ucho sin mean
vnitřní ucho dx mean
čočka sin mean
čočka dx mean
hypofýza mean
0
Medián 25%-75% Rozsah neodleh. Odlehlé Extrémy
Příloha 9: Souhrnná data k souboru pacientů s meduloblastomem, křivka celkového přežití, KaplanMeierův graf, grafické vyjádření průběrných dávek na kritické orgány 74
Frekvence snížení hormonální sekrece
Dávka (Gy)
v důsledku RT ( %)
(typ nádoru) 7 – 12
GH ojediněle
LH/FSH předčasná puberta
(Hematologické malignity) 18 – 24
< 30 %
předčasná puberta
30 – 50 (Nádory mozku mimo hypofýzy) 50 – 70 (Nádory base lební a nasofaryngeální karcinom)
50 – 100 %
30 – 50 (Nádory hypofýzy)
TSH
ACTH
vzácně
3–6%
3%
100 %
20 – 50%
60%
27 – 35 %
100 %
60 %
30 %
60 %
(Hematologické malignity)
Příloha 10: Frekvence snížení hormonální sekrece. Tabulka vyjadřuje, u výše uvedených buněk produkujících hormony, procentuální vyjádření četnosti snížení hormonální sekrece, vztaženo na obdržené dávky záření s následným typem nádoru. [47]
75
Příloha 11: Cyklický vysokofrekvenční urychlovač, cyklotron typu Proteus, kterým Proton Therapy Center, Prague disponuje pro protonovu terapii. [42]
76
Seznam příloh
1.9
Seznam obrázků
Obr. 1: Řez mozkem dítěte.....................................................................................................................11 Obr. 2: Uložení mozečku a důležitých vjemových center .....................................................................14 Obr. 3: Uložení hypothalamu a hypofýzy ..............................................................................................16 Obr. 4: Znázornění hormonů hypofýzy .................................................................................................17 Obr. 5: Funkční korové olasti ................................................................................................................18 Obr. 6: CT meduloblastomu ..................................................................................................................22 Obr. 7: MRI meduloblastomu ................................................................................................................23 Obr. 8: Supinační poloha dětského pacienta při radioterapii kraniospinální osy ...................................34 Obr. 9: Znázornění techniky radioterapie kraniospinální osy v supinační poloze s použitím asymetrických clon ...............................................................................................................................37 Obr. 10: „Brněnská technika“ – technika radioterapie za využití asymetrických clon .........................38 Obr. 11: RapidArc ..................................................................................................................................39 Obr. 12: Porovnání konvenční fotonové radioterapie a protonové terapie…………………..………...40 Obr. 13: Zobrazení plánu pro boost na zadní jámu, případně na lůžko tumoru, u techniky RapidArc……………………………………………………………………………………………….44 Obr. 14: Porovnání plánů pro techniku 3D-CRT a RapidArc………………………………………... 45 Obr. 15: Porovnání plánů – šetření srdce při 3D-CRT, RapidArc a protonové terapii…………..……47 Obr. 16: Porovnání plánů – ledviny při 3D-CRT technice a RapidArc………………………………. 48 Obr. 17: Porovnání plánů – PTV2=CSI při 3D-CRT technice, RapidArc a protonové terapii…….… 48
1.10
Seznam tabulek
Tab. 1: Vybrané nejzávažnější pozdní následky nádorových onemocnění a jejich léčby......................28 Tab. 2: Changova klasifikace meduloblastomu .....................................................................................31 Tab. 3: Hodnoty tolerančních dávek vybraných orgánů při standardní frakcionaci ..............................36
1.11
Seznam grafů
Graf 1: Incidence a mortalita nádorů mozku v ČR ve vybraném věkovém rozmezí .............................20 Graf 2: Hloubkové rozložení energie .....................................................................................................40 Graf 3: Srovnání středních dávek obdrženého záření na zvolené struktury u různých technik .............49 Graf 4: Hodnoty průměrných středních dávek na kritické orgány .........................................................56 Graf 5: Pravděpodobnost vzniku pituitární poruchy po zevní radioterapii 40 Gy pro pituitární tumor u dospělých…………………………………………………………………………………………...….58 77
