MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA KATEDRA RADIOLOGICKÝCH METOD
RADIOTERAPIE U PACIENTŮ OZAŘOVANÝCH PRO METASTÁZY VE SKELETU
Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent
Vypracovala: Veronika Zukalová Vedoucí práce: MUDr. Lukáš Bobek
Brno 2015
Jméno a příjmení autora: Veronika Zukalová Název bakalářské práce: Radioterapie u pacientů ozařovaných pro metastázy ve skeletu
Pracoviště: Masarykův onkologický ústav Brno Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Lukáš Bobek Rok obhajoby bakalářské práce: 2015
Abstrakt: Tato práce řeší ve své teoretické části celou problematiku kostních metastáz od prvotních principů vzniku, přes nejvhodnější diagnostické metody, až po nepřínosnější léčebné strategie. Také se věnuje bolesti, kterou toto postižení přináší a jejímu hodnocení. V praktické části práce jsem vyhodnocovala data poskytnutá Masarykovým onkologickým ústavem v Brně.
Klíčová slova: kostní metastázy, radioterapie, bolest, akutní míšní léze
Name of the author: Veronika Zukalová The title of the dissertation work: Radiotherapy in patients irradiated for skeletal metastases
Workplace: Masarykův onkologický ústav Brno Dissertation work facilitator: MUDr. Lukáš Bobek Year of defence of dessertation work: 2015
Abstract: In the theoretical part of this thesis we can read all about skeletal metasthases from the principals of formation of metasteses through the best diagnostic methods to the most apropriate treatment strategies. It also describes the pain which is connected with this illness and the pain assessment. In the practical part of thesis I evaluated the information obtained by Masarykův onkologický ústav Brno.
Keywords: bones, metastases, pain, radiotherapy, spinal cord compression
Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracoval(a) samostatně pod vedením MUDr. Lukáše Bobka, a konzultanta MUDr. Hany Doleželové PhD. a uvedl(a) v seznamu literatury všechny použité literární a odborné zdroje.
V Brně dne ………….
………………
………
PODĚKOVÁNÍ
Děkuji MUDr. Lukáši Bobkovi za profesionální a velice ochotný přístup při vedení mé práce se spoustou cenných rad a MUDr. Haně Doleželové PhD., za poskytnutou konzultaci. Také bych chtěla poděkovat všem pacientům a radiologickým asistentům z Masarykova Onkologického ústavu v Brně, za vstřícnost při práci s dotazníky a paní dokumentátorce, za pomoc při sběru dat do praktické části práce.
OBSAH 1
Úvod ......................................................................................................................................... 7
2
Teoretická část ......................................................................................................................... 8 2.1
Struktura kosti................................................................................................................... 8
2.2
Metastázy .......................................................................................................................... 9
2.2.1
Mechanismy nádorového růstu ................................................................................. 9
2.2.2
Mechanismy metastazování ...................................................................................... 9
2.2.3
Struktura metastáz ................................................................................................... 10
2.2.4
Kam nádory metastazují .......................................................................................... 10
2.2.5
Které nádory metastazují do skeletu ....................................................................... 11
2.2.6
Symptomatologie kostních metastáz ....................................................................... 12
2.2.7
Laboratorní změny .................................................................................................. 13
2.2.8
Incidence a lokalizace kostních metastáz ................................................................ 13
2.3
2.3.1
Rentgenový snímek ................................................................................................. 14
2.3.2
Výpočetní tomografie .............................................................................................. 14
2.3.3
Magnetická rezonance ............................................................................................. 15
2.3.4
Vyšetření nukleární medicíny ................................................................................. 15
2.4
3
Diagnostika kostních metastáz ....................................................................................... 14
Léčba kostních metastáz ................................................................................................. 18
2.4.1
Paliativní medicína .................................................................................................. 18
2.4.2
Bolest ....................................................................................................................... 18
2.4.3
Hodnocení bolesti .................................................................................................... 19
2.4.4
Analgetická léčba .................................................................................................... 20
2.4.5
Radioterapie ............................................................................................................ 20
2.4.6
Systémová terapie ................................................................................................... 27
2.4.7
Bisfosfonáty ............................................................................................................ 27
2.4.8
Léčba radionuklidy (systémová radioterapie) ......................................................... 28
2.4.9
Paliativní chirurgie .................................................................................................. 29
Praktická část ......................................................................................................................... 32 3.1
Cíle práce a metodika ..................................................................................................... 32
3.2
Přehled dat získaných z nemocničního systému............................................................. 33
4
Diskuze .................................................................................................................................. 40
5
Závěr ...................................................................................................................................... 42
6
Soupis literatury a pramenů ................................................................................................... 43
7
Seznam obrázků ..................................................................................................................... 45
8
Seznam tabulek ...................................................................................................................... 46
9
Seznam příloh ........................................................................................................................ 48
10
Přílohy ................................................................................................................................ 49
1
ÚVOD
Jako téma pro moji bakalářskou práci jsem si vybrala radioterapii u pacientů s kostními metastázami. V této práci se však zajímám o celkovou problematiku skeletálních metastáz od prvotních principů vzniku, přes diagnostiku až po jejich léčbu, která ve většině případů je kombinovaná a nezahrnuje pouze radioterapii. Léčba kostních metastáz je ve většině případů bohužel léčbou finální. Neznamená to, že by ale měla být méně důležitá, než léčba pacientů s lepší prognózou onemocnění. Mnoho pacientů přichází do nemocničních zařízení již v pokročilém stadiu této nemoci a úkolem celého zdravotnického týmu, je co nejvíce zlepšit stávající kvalitu života se zaměřením na zmírnění často nesnesitelných bolestí pohybového aparátu, se kterými je tato nemoc neodmyslitelně spjata. Další komplikací tohoto onemocnění je riziko patologických fraktur, které v případě postižení obratlů mohou pacienta akutně ohrozit na životě vznikem akutní míšní léze. Prevenci vzniku i částečné řešení tohoto problému je opět radioterapie. V praktické části práce jsem se zaměřila především na bolest, její hodnocení a její ústup po aplikaci
radioterapeutického
ozáření
v různých
frakcionačních
režimech.
Rozdílnými
frakcionačními režimy, jejich účinky na zmírnění bolesti nebo případné zhoršení, prevencí patologických fraktur a nežádoucími účinky radioterapie se zabývalo spoustu výzkumných ústavů a nemocnic ve snaze najít optimálnější frakcionační režim, tedy ideální vztah mezi celkovou dávkou, dávkami jednotlivých frakcí a jejich četnost. Zatím nebyly popsány významné rozdíly mezi frakcionovaným ozářením a ozářením jednorázovým, vyšší dávkou. Musíme vždy ale pamatovat na to, že pro pacienta bude vždy komfortnější a preferované ozáření jednorázové, neboť každodenní transport pacienta do onkologického centra, může být velmi zatěžující. Přesto je jako primární léčba ve většině případů indikován frakcionovaný režim.
7
2
TEORETICKÁ ČÁST 2.1 Struktura kosti
Kost je barvou bílá až lehce nažloutlá, tvrdá pojivová tkáň, která má nezastupitelnou funkci v lidském těle. Kosti, které jsou spojeny ve skelet, plní funkci podpůrnou i ochrannou pro ostatní orgány, jako jsou například plíce nebo srdce. Kost, jako každá pojivová tkáň se skládá z mezibuněčné hmoty a buněk. Mezibuněčná hmota obsahuje složku organickou a anorganickou. Ústrojná složka kosti (také nazývána organická) a je nazývána ossein. Ústrojnou složku tvoří svazy kolagenních fibril, které jsou stmeleny amorfní hmotou. Základními složkami této hmoty jsou osteoalbumoid a osteomukoid. Neústrojná složka mezibuněčné hmoty je také nazývána složkou minerální. Tato složka je zodpovědná za tvrdost a pevnost kostní tkáně, při zachování určité pružnosti. Buňky kostní tkáně dělíme do čtyř kategorií. Osteoblasty jsou buňky aktivní, které produkují základní kostní hmotu (kostní matrix). [13] Ukládání anorganických látek do kosti závisí na přítomnosti funkce schopných osteoblastů. Buňky mají krychlový tvar a typické výběžky, kterými se udržují v kontaktu s ostatními osteoblasty. Produkují organické komponenty kostní matrix, jako je kolagen, glykoproteiny, glykosaminoglykany a proteoglykany. Jejich uspořádání je na povrchu kostní tkáně a je podobné jako uspořádání v jednovrstevném epitelu. Pokud se osteblasty obklopí mezibuněčnou hmotou, stávají se z nich osteofyty.[16] Druhým typem jsou již zmíněné osteocyty, což jsou buňky v klidovém stadiu. Tyto buňky nevytvářejí aktivně kostní hmotu, podílejí se však na uvolňování minerálií ze základní hmoty. Jejich tvar je zploštělý, podlouhlý a jsou uloženy v komůrkách mezi lamelami. Třetím typem kostních buněk jsou osteoklasty. Tyto buňky jsou velké. Osteoklasty jsou mnohojaderné buňky, které odbourávají kost při její přestavbě, rozpouštějí její tkáň a rozvolňují zvápenatěnou matrix. Tyto buňky jsou pohyblivé, velmi objemné a rozvětvené buňky. Osteoklasty vznikají z osteoprogenitorových buněk, a mohou se zpětně transformovat do podoby kmenových buněk s jedním jádrem, případně přejít do formy osteoblastu [17].
8
2.2 Metastázy 2.2.1 Mechanismy nádorového růstu Abychom mohli přistoupit k principům metastazování, je potřeba zmínit samotný princip nádorového růstu. Příčiny vzniku nádorového onemocnění nejsou přesně specifikovatelné. Pravděpodobně se jedná o kombinaci genetických faktorů s faktory zevními (jako je kouření, nezdravý životní styl nebo např. výživový faktor, nadměrné působení ionizačního záření apod.). U „normální“ buňky dochází na molekulární úrovni k mutacím její deoxyribonukleové kyseliny, přesněji k mutaci onkogenu, strukturní podjednotce DNA, a k jejímu nekontrolovanému dělení. Takovéto buňky jsou extrémně rezistentní vůči apoptóze (programovaná věčná smrt) a chybí jim tedy jejich vlastní sebedestruktivní vlastnost. Následuje prostoupení bazální membránou, invaze těchto transformovaných buněk a „růst nádoru“.
2.2.2 Mechanismy metastazování Ne každá nádorová buňka má však sklony k metastazování tj. schopnost zakládat vzdálená ložiska neboli ložiska dceřiná. Benigním nádorům tato schopnost zcela chybí, a tudíž metastazují pouze nádory zhoubné a stávají se tak mnohem nebezpečnějšími, agresivnějšími a výrazně zhoršují kvalitu života a samotný čas dožití pacienta. Proces metastazování, se skládá ze čtyř etap a je označován jako proces kaskádový. Jednotlivé etapy jsou: 1.
invaze nádoru do okolí
2.
transport nádorových buněk
3.
nidace nádorových buněk
4.
vlastní růst metastázy (5) Nádorové buňky se v již zmíněné první etapě šíří dvěma klíčovými způsoby. Buď cestou
lymfogenní (pomocí lymfy) nebo hematogenní (pomocí krve). Lymfatickou cestou metastazují například nádory malé pánve (prostata, močový měchýř). Při hematogenním šíření je využíván spíše žilní systém. Rozdělujeme pět typů šíření: 1.
Kavální-primární nádor se nachází v odtokové oblasti vena cava,buňky se dostávají přes
dutou žílu do pravé srdeční komory do plic 2.
Přes vena portae-metastazování do jater
3.
Vertebrální-přes vena cava inferior, která zásobuje pánev, páteř aj. Tímto typem
nejčastěji dochází k osídlení nádorových buněk obratlových těl. 9
Plicní typ-primární nádor v plicích, cesta přes plicní žílu do levé srdeční komory, přístup
4.
buněk do velkého oběhu Jaterní typ-primární nádor v játrech, cesta přes vena hepatica vede k metastazování do
5. plic.
Registrujeme i třetí způsob šíření a to je přímá invaze měkkými tkáněmi. Buňky těmito způsoby „cestují“ a dostávají se do okolních, nebo i vzdálenějších tkání, kde se usazují a tvoří další vzdálená ložiska, metastázy. Při jejich pasivním pohybu se buňky mohou shlukovat, nebo se vyskytovat jednotlivě. Pokud se ale vytvoří shluk (mikroembol), je jejich šance na přežití mnohonásobně vyšší a imunitní buňky jsou proti nim mnohem více bezbranné. Jejich přesun po cévním řečišti avšak mnohdy nevede k samotnému uchycení a rozvoji metastázy. Uvádí se, že 1 z 10 000 nádorových buněk přežije krevní transport. Faktory, které jim znemožňují úspěšnou nidaci, jsou například velikost buňky, která může několikanásobně přesahovat průměr kapiláry, může vést k její smrti. Dalším faktorem může být například i přítomný hydrostatický tlak krve, který může poškodit stěnu buňky. Cévy buňkám neposkytují pohostinné prostředí, ale pokud buňka najde pro ni vhodné místo, usadí se a začne se mitoticky dělit.
2.2.3 Struktura metastáz Z hlediska struktury dělíme kostní metastázy na tři druhy. Prvním strukturálním typem jsou metastázy osteolytické. Ostelytické metastázy jsou typické zejména pro karcinom mammy a plic. Jsou mineralizované zcela minimálně a mají aktivované osteoklasty. U tohoto typu kostních metastáz je vysoké riziko vzniku patologické zlomeniny, protože „rozpouští“ vnitřní strukturu kosti. Druhým typem jsou metastázy osteoblastické. Ty jsou na rozdíl od předešlého typu vysoce mineralizované, mají tendenci kost „zahušťovat“ a jsou typické pro karcinom prostaty. Třetím typem jsou metastázy smíšené.
2.2.4 Kam nádory metastazují Metastazovat může nádor prakticky do jakékoliv tkáně, orgánu i kostní dřeně. Mezi nejčastější místa rozsevu metastáz z primárního nádoru patří játra, plíce, kosti, mozek, měkké tkáně jako jsou například kůže nebo uzliny. Šance na vyléčení se přirozeně snižují s rostoucím počtem jednotlivých metastáz.
10
2.2.5 Které nádory metastazují do skeletu Ne všechny druhy nádorů mají stejnou tendenci metastazovat a ne všechny metastazují do stejných tkání. Pokud se tedy budeme věnovat metastázám kostním, nejčastějším typem metastazujícím do skeletu je mnohočetný myelom, který je ale sám o sobě poměrně vzácným a jeho incidence je v průměru 3-4 případy na 100 000 obyvatel za jeden rok. Je to zhoubné nádorové onemocnění plazmatických buněk, patřící do skupiny hematologických malignit. Dále velmi často metastazují do skeletu nádory prostaty a prsu, což jsou všeobecně vzato, nádorová postižení velice častá. Primární nádory prsu, plic a prostaty a ledvin jsou původcem 80% kostních metastáz [9]. Pokud bychom chtěli vyjádřit incidenci v číslech, rakovina prsu je ročně v České republice diagnostikována u více než 5600 žen a 80% žen, které na tuto diagnózu umírají, má zároveň diagnostikovány kostní metastázy. U mužů s rakovinou prostaty se toto číslo blíží až k 9 000. S těmito čísly také samozřejmě souvisí incidence metastáz. Dále jsou zvýšená rizika u rakoviny plic, ledviny, štítné žlázy i močového měchýře. Tabulku s percentuálním vyjádřením vzniku metastáz a mediánem přežití najdeme pod textem. Z histologického hlediska jsou sekundární metastatické nádory shodné s nádorem primárním.
Tabulka 1 Incidence kostních metastáz a medián přežití Typ nádoru
Mediální přežití od diagnózy
Incidence (%)
(měsíce) Myelom
70-95
6-54 měsíců
Tumor prostaty
65-75
12-53 měsíců
Tumor prsa
65-75
19-25 měsíců
Tumor plic
30-40
6-7 měsíců
Tumor štítné žlázy
60
48 měsíců
Tumor ledviny
20-25
12 měsíců
Tumor močového měchýře
40
6-9 měsíců
11
2.2.6 Symptomatologie kostních metastáz Časná stádia vzniku metastáz jsou bohužel velmi často asymptomatická. Za klíčový klinický symptom je všeobecně považována bolest, která bývá způsobena drážděním periostu (okostice), nebo útlakem okolních nervů či svalů a otok. Růstem sekundárního tumoru ve skeletu také dochází k odbourávání vlastní kostní tkáně a narušení metabolismu kosti i minerálů. Bolesti bych se jako takové ráda věnovala ve výzkumné části práce, protože na bolest, analgetické účinky a zlepšení kvality života je zaměřená převážná většina následné paliativní radioonkologická léčba v onkologických centrech. S kostními metastázemi mohou přicházet i interní komplikace, nazývané jako kostní příhody, nebo SRE (z angl. skeletal related events), jako například hyperkalcémie a postihuje v průměru až 20%pacientů léčených pro kostní metastázy. Tato komplikace je život ohrožujícím stavem, jehož klinické příznaky mohou být nausea, zvracení, polyurie, anorexie, selhání ledvin apod. [1] Bohužel s metastatickým rozsevem do skeletu souvisí i možnost vzniku patologických fraktur, které mohou výrazně zkomplikovat léčbu i dobu dožití pacienta a způsobit výrazné bolesti. Patologické fraktury, mohou výrazně zvýšit riziko úmrtí. Konkrétně u pacientů s karcinomem prostaty o 23% a u pacientek s karcinomem prsu o 32% [3]. Tyto zlomeniny se velmi často objevují na proximálních koncích dlouhých končetinových kostí, nosných a namáhaných částech skeletu. Největší komplikací se ale stávají fraktury, které mohou způsobit útlak míšního prostoru, tedy fraktury obratlových těl. Dochází k míšní kompresi, útlaku nervů i míchy, které vedou k poruchám senzivity, hybnosti, neurologickým problémům a musí být řešeny nejlépe do 24 hodin od diagnostiky. V závislosti na celkovém zdravotním stavu pacienta bývá přistupováno k chirurgickým výkonům, většinou stabilizačního charakteru. Pokud pacient není schopen chirurgický zákrok absolvovat, bývá stabilizován ortézou či podobnými fixačními pomůckami plnícími její funkci (korzety apod.) Dalšími variantami bývají osteosyntézy, exkochleace samotného metastatického ložiska a vyplňování vzniklé dutiny kostním cementem. Toto vyplňování může být provedeno i injekční aplikací pod skiaskopickou kontrolou, což je šetrnější varianta zejména pro pacienty s kontraindikací k operačnímu výkonu. Chirurgickou cestou se řeší kostní metastázy méně často, neboť samotný zákrok je pro pacienta velice zatěžující a může zhoršit jeho stav. Právě z tohoto důvodu hraje velikou roli v léčbě kostních metastatických procesů radioterapie, která je pro pacienty výrazně přínosnější a méně zatěžující.
12
2.2.7 Laboratorní změny Ve výše uvedené kapitole o symptomatologii kostních metastáz, je zmíněna hyperkalcémie. Hyperkalcémie patří též do laboratorních ukazatelů, které mohou potvrdit přítomnost metastatického postižení skeletu. Je to ale stav, který nemusí s tímto postižením souviset a může jít o symptom jiné nemoci, například hyperparatyreózy, nebo předávkování vitaminem A.
2.2.8 Incidence a lokalizace kostních metastáz Více než 80% kostních metastáz je lokalizováno v osovém (axiálním) skeletu [5] a jedná se tedy především o páteř, žebra a sternum. Klíčovým faktorem pro usídlení nádorových buněk je vysoký podíl bohatě vaskularizované krvetvorné kostní dřeně. Zejména bývají tedy postižena obratlová těla, percentuálně vyjádřeno se v 70 procentech jedná o hrudní obratle, ve 20 procentech o krajinu lumbosakrální a 10% kostních metastáz lokalizovaných v páteři postihne obratle krční páteře. Dále se často vyskytují v pánvi, žebrech a proximálních částech dlouhých kostí [5]. Této otázce se budu blíže věnovat také v praktické části mé práce.
13
2.3 Diagnostika kostních metastáz 2.3.1 Rentgenový snímek Prostý rentgenový snímek, jehož princip je založen na průniku rentgenových paprsků hmotou (lidským tělem) a absorpci těchto paprsků hmotou, již v dnešní době není vhodnou metodou pro zobrazení kostních metastáz. Hlavním důvodem je, že změny na rentgenogramu jsou viditelné až v tom stádiu, kdy úbytek kosti a její přestavba dosáhnou 30-50% kostní substance [6]. Toto stádium je tedy už charakterizováno jako velmi pokročilé. Rentgenová diagnostika tedy není nejvhodnější zobrazovací metodou pro toto postižení a velmi často nám neposkytne požadovanou informaci. Prosté rentgenové zobrazování má ovšem nezastupitelnou pozici v zobrazování a potvrzení přítomnosti patologické zlomeniny.
Obrázek 1 Osteolytické kostní metastázy (Zdroj: http://www.onkokurz.cz/lekce/11/33/_obsah/)
2.3.2 Výpočetní tomografie Zobrazování pomocí výpočetní tomografie (Computer tomography, CT) také neplní hlavní úlohu, jedná-li se o zobrazování metastáz vyskytujících se ve skeletu. Důvody jsou stejné jako u prostého rentgenového zobrazení (podobný princip, využití stejného typu záření). Má však jisté 14
výhody v zobrazování komplexních anatomických struktur [6], jako je lebka, páteř a pánev. Může také pomoci při rozlišení infiltrace metastázy do obratle od hemangiomu apod. Větší význam má zobrazování pomocí CT u zjišťování metastatického postižení například v játrech či plicích.
2.3.3 Magnetická rezonance Zobrazení magnetickou rezonancí v současné době představuje pro pacienta relativně nejbezpečnější způsob, jak postižení a jeho rozsah zjistit. Nevyužívá totiž na rozdíl od RTG a CT ionizačního záření, proto představuje nulovou radiační zátěž pro vyšetřovaného pacienta. Magnetická rezonance pracuje na principu zjišťování změn magnetických momentů souborů jader prvků s lichým protonovým číslem uložených ve velmi silném statickém magnetickém poli (1,5-3T) po aplikaci radiofrekvenčních pulzů. Vyšetření magnetickou rezonancí se využívá například při zjištění rozsahu u vzniklé sekundární akutní míšní komprese způsobené rozsáhlými kostními metastázemi v oblasti obratlů.
2.3.4 Vyšetření nukleární medicíny 2.3.4.1 Scintigrafie skeletu Scintigrafie
skeletu
(celotělová
scintigrafie
skeletu)
patří
v České
republice
k nejspolehlivějším metodám zobrazení kostních metastáz. Toto vyšetření patří do vyšetření provádějící se na oddělení nukleární medicíny. Dochází k aplikaci radiofarmaka do žíly řádně poučeného pacienta, který s vyšetřením souhlasí. Nejčastěji používaným radiofarmakem jsou fosfáty
a
fosfonáty,
nejčastěji
methylendifosfonát
(MDP)
značený
99m
Tc
nebo
hydroxymethylendifosfonát – oxidronát (HDP) značený 99m Tc. Aplikovaná aktivita se pohybuje okolo 500-800 MBq a DRL (diagnostická referenční úroveň) je 800 MBq. Po dvou až třech hodinách po aplikaci dochází k celotělovému snímání dvouhlavou scintilační kamerou, které trvá zhruba 15 minut. Výsledný scintigram musí být tvořen cca 1,5 milionem impulzů. Ke kumulaci samotného radiofarmaka dochází v místech se zvýšenou metabolickou aktivitou, jakými jsou právě metastatická ložiska. Tato místo jsou na výsledném scintigramu zvýrazněná a velmi dobře viditelná. Neexistuje absolutní kontraindikace k tomuto vyšetření. Mezi kontraindikace relativní řadíme například graviditu či trvající laktaci. Laktace bývá přerušována na dobu okolo 12 hodin 15
(poločas rozpadu Tc je okolo 6 -ti hodin) a u gravidních pacientek provádíme vyšetření pouze z vitální indikace a musíme počítat s tím, že může ohrozit vývoj plodu.
Obrázek 2 Celotělová scintigrafie skeletu s mnohočetnými ložisky hyperkumulace radiofarmaka (Zdroj: http://www.kcsolid.cz/zdravotnictvi/klinicka_kapitola/ter/ter-3/ter-3-text.htm)
2.3.4.2 SPECT SPECT z angl. Single photon emission computer tomography, neboli jednofotonová emisní výpočetní tomografie je diagnostická metoda, která většinou doplňuje scintigrafii skeletu a planární sken. Bývá s cíleným zaměřením na nejasné ložisko či část těla a o jejím provedení či neprovedení rozhoduje lékař po provedení a prohlédnutí planárního skenu. Gamakamera přístroje rotuje kolem těla vyšetřovaného podobně jako rentgenka a detektor u vyšetření výpočetní tomografií (CT). Výhodou SPECTu je možnost počítačové rekonstrukce a případně vyhotovení 3D obrazů, mluvíme tedy o kvalitnějším zobrazení zkoumaných struktur.
16
2.3.4.3 Trojfázová scintigrafie skeletu Trojfázová scintigrafie skeletu je metodou, která zaznamenává kumulaci radiofarmaka ve třech fázích. Na rozdíl od klasické scintigrafie skeletu se zahajuje snímání zároveň s aplikací radiofarmaka, nikoli s odstupem. 1. První fáze (angiografická, někdy označována jako perfuzní) je fází, při které sledujeme regionální průtok krve vyšetřovanou oblastí. Radiofarmakum aplikujeme vleže a ihned zahajujeme snímání. Fáze je dynamická. 2. Druhá fáze (tkáňová, blood pool, tkáňového poolu) je fází, kdy sledujeme přechod radiofarmaka z krve do měkkých tkání a kostí. Tato fáze navazuje na fázi angiografickou a časově se vyskytuje zhruba 3-5 minut po aplikaci. Fáze je statická. Třetí fáze (pozdní) je prováděna s časovým odstupem cca 1,5 hodiny a je klasickou statickou kostní scintigrafií. Poté můžeme doplnit další cíleně zaměřené kostní scintigrafie s časovým odstupem 6-24 hodin.
2.3.4.4 PET Pozitronová emisní tomografie z angl. photon emission tomography je zobrazovací metoda, která také spadá pod vyšetření nukleární medicíny. Principem vyšetření je podání malého množství radioaktivní látky pacientovi. Při přirozeném rozpadu této látky v těle dochází k emisi pozitronu, ten anihiluje s elektronem, obě částice zanikají a z místa zániku odlétávají dvě částice (fotony záření gama). Tyto fotony mají vlastnost, že po vzniku od sebe odlétají přesně v opačném směru, v přímém úhlu a právě tyto dvě částice jsou detekovány proti sobě uloženými detektory. Ke vzniku obrazu je potřeba zachytit celou dvojici částic. PET bývá také spojen s počítačovou tomografií jako PET CT a je vhodnou alternativou k vyšetření kostní scintigrafií.
17
2.4 Léčba kostních metastáz 2.4.1 Paliativní medicína Mezinárodně uznávané definice: Paliativní medicína je důležitým medicínským odvětvím, které se zabývá péčí o nemocné s nevyléčitelnou chorobou a snaží se co nejlépe zlepšit jejich stav a tímto umožnit klidné a důstojné dožití. Výstižnou definici zveřejnila Světlová zdravotnická organizace (WHO) v roce 2002:
„Paliativní péče je přístup, který usiluje o zlepšení kvality života pacientů, kteří čelí problémům
spojeným
s život
ohrožujícím
onemocněním.
Včasným
rozpoznáním,
kvalifikovaným zhodnocením a léčbou bolesti a ostatních tělesných, psychosociálních a duchovních problémů se snaží předcházet a mírnit utrpení těchto nemocných a jejich rodin.“. [7]
2.4.2 Bolest Jak už bylo řečeno výše, bolest je jedním z hlavních symptomů onkologického onemocnění. Uvádí se, že každý den trpí bolestmi souvisejícími s nějakým onkologickým onemocněním zhruba 4 miliony pacientů [8]. Ovšem v terminálním stádiu onkologického onemocnění číslo, demonstrující percentuální zastoupení pacientů s bolestí, je 73%. Zde má právě své velké využití paliativní medicína. Tabulka (viz níže) vyjadřuje incidenci bolesti v závislosti na lokalizaci nádorů a již na první pohled je zřejmé, že nejvyšší zastoupení a zároveň tedy nejvíce bolestivé jsou nádory kostní, do kterých počítáme i sekundární kostní metastázy. [7] Tabulka 2 Incidence bolesti v závislosti na lokalizaci nádoru Kosti
70–100 %
vaječníky a děložní čípek
40–100 %
tlusté střevo a konečník
50–95 %
plíce
45–85 %
dutina ústní
60–80 %
žaludek
60–75 %
prostata
40–75 %
prsní žláza
35–65 %
lymfomy
15–20 % 18
Bolesti spojené s onkologickým onemocněním dělíme podle způsobu vzniku na tři typy: a) Somatická-vzniká mechanickým nebo chemickým drážděním receptorů v kůži, podkoží, fasciích, periostu (typická pro bolest způsobenou přítomností kostních metastáz). b) Viscerální-vzniká drážděním a kompresí receptorů při zvětšování objemu tumoru v nitrohrudních nebo nitrobřišních orgánech a je velmi často doprovázena nevolnostmi. c) Neurogenní-vzniká poškozením periferního nebo centrálního nervstva nádorem. Může být též doprovázena pocity úzkosti a strachu. Je nejhůře léčitelná [8]. Každý typ bolesti vyžaduje jiný léčebný postup, právě kvůli rozdílné patogenezi, která musí být zohledněna a zahrnuta do způsobu léčby.
2.4.3 Hodnocení bolesti Abychom správně stanovili léčbu, je potřeba, aby pacient svoji bolest charakterizoval a co nejvíce ji lékaři přiblížil. Jako první je potřeba zhodnotit anamnézu. Správné zhodnocení anamnézy musí zahrnovat informace o intenzitě, lokalizaci, charakteru, vlivu bolesti na spánek, nástupu bolesti a její změny v čase, faktory provokující i mírnící charakter bolesti aj. (7). a) Intenzita bolesti bývá hodnocena pomocí mezinárodně uznávaných hodnotících škál. Nejvíce používané bývají vizuální hodnotící analogové škály a Melzeckova škála (8). b) Lokalizace bolesti může být popsána buď slovně, nebo zakreslením do obrázku lidského těla. c) Změna bolesti v čase je důležitá pro zjištění faktu, zda je bolest nepřetržitá a neustávající, nebo zda se mírní a je spíše kolikovitého charakteru, zda je akutní nebo chronická nebo zda se prudce zhoršuje. Tento fakt je velice důležitý pro zjištění případných patologických fraktur obratlových těl, při kterých může dojít k velmi nebezpečné míšní kompresi. d) Charakter bolesti je samotný popis a typ bolesti. Například u kostních metastáz je bolest popisována pacienty nejčastěji jako bolest těžká, intenzivní, prudká nebo vystřelující. Neustále musíme mít na paměti fakt, že bolest je komplexním biopsychosociálním problémem a při hodnocení vzít na zřetel i sociální stránku věci a případné omezení pacienta v tomto směru.
19
Obrázek 3 Melzackova škála hodnocení bolesti (Zdroj:http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/lecba-bolesti-u-pacientu-sonkologickym-onemocnenim-137042)
2.4.4 Analgetická léčba Vzhledem k tomu, že léčba kostních metastáz je ve skrze léčbou paliativní, musíme se zaměřit také na léčbu bolesti, která je jedním z klíčovým symptomů. Bolest je regulována podáváním analgetik. Podle doporučení české onkologické společnosti z roku 2011 rozdělujeme bolest na slabou, středně silnou a silnou a podle tohoto členění dělíme podávaná analgetika. Na slabou bolest podáváme neopioidní analgetika kombinovaná s koanalgetiky. Typickými příklady jsou látky jako paracetamol, ibuprofen a diclofenak. U středně silné bolesti podáváme k regulaci mírná opioidní analgetika s neopioidními, jako jsou například kodein a dihydrokodein a tramadol. Silnou bolest tlumíme výhradně silnými opioidy.
Zástupce řady opioidů jsou morfin,
fentanyl a oxykodon. V některých případech bývají předepisovány i kortikosteroidy. [1].
2.4.5 Radioterapie Definice radioterapie podle Praktického slovníku medicíny: „Radioterapie je léčba ozařováním. Nejčastěji jako terapie zhoubných nádorů ionizujícícím zářením (beta, gama), jehož zdrojem jsou buď radioaktivní izotopy užívané v ozařovacích přístrojích určených k ozařování z dálky, nebo místně používané zářiče vkládané do tělních dutin. [13]. 2.4.5.1 Zdroje záření v radioterapii a) Lineární urychlovače V dnešní době jsou nejčastějšími zdroji záření na pracovištích radioterapie lineární urychlovače. V tomto přístroji dochází k urychlení nabitých částic působením magnetického a elektrického 20
pole. Na rozdíl od betatronu a cyklotronu, které řadíme mezi urychlovače cyklické, v lineárním urychlovači se částice pohybují po přímkách. Celý systém je tvořen urychlovací trubicí a elektrodami, mezi kterými je elektrostatické pole, které působí na nabité částice. V momentě, kdy částice prolétává vnitřkem elektrody, dojde k jejímu přepólování, což způsobí, že v tomto okamžiku k působení elektrostatického pole nedochází. Urychlené elektrony jsou směrovány na terčík, pomocí kterého jsou zabrzděny. Takto vzniká fotonový svazek záření, který dále používáme k ozařování. Svazek je vycloněn systémem kolimátorů. Další výhodou je otočná hlavice, která může rotovat kolem pacienta a umožňuje ozařování ložiska z více úhlů a tím zlepšuje výsledný efekt.
Obrázek 4 Lineární urychlovač (Zdroj: http://www.onkokurz.cz/lekce/28/188/_obsah/) b) Radioizotopový ozařovač Radioizotopové ozařovače jsou založeny na principu, kdy zdrojem je radionuklid umístěný v hlavici přístroje. Hlavice je zhotovená z materiálu, který zároveň pohlcuje radioaktivní záření a slouží tedy jako stínění. Jako zdroj záření se používá radioaktivní kobalt (60Co) a cesium. Kobaltové ozařovače jsou ve srovnání s lineárními urychlovači sice výhodnější z ekonomického hlediska, ale přítomnost nepopiratelných nevýhod je pomalu vyřazuje z denního provozu. Klíčovými nevýhodami jsou například faktory, že aktivita izotopu klesá a neustále se tedy 21
prodlužuje čas ozařování, nezanedbatelný je také vliv polostínu a neostrost svazku záření. Z hlediska radiační bezpečnosti je též bezpečnější manipulace s lineárními urychlovači. Cesiový zdroj záření se dnes už vůbec nevyrábí. Dříve byl využíván pro povrchovou terapii.
22
c) Rentgenový ozařovač Cesiový ozařovač pro povrchovou terapii byl nahrazen právě terapeutickými rentgenovými ozařovači. Dnes se používá zejména pro terapii kontaktní. Jeho charakteristikou je prudké klesání dávky do hloubky. V minulosti byl využíván pro paliativní radioterapii, dnešní využití je významné například u terapeutického ozařování patních ostruh, nenádorová terapie a k ozařování kostních metastáz a kožních tumorů.
2.4.5.2 Účinky záření na nádorové buňky Účinek ionizačního záření na tkáň se liší její strukturou a povahou. Některé tkáně mohou být více radiosenzitivní než ty druhé. Z nádorových tkání jsou nejsenzitivnější lymfatické tkáně a nádory ze zárodečných buněk. Středně radiosenzitivní jsou nádory například karcinomy a mezi radiorezistentní řadíme například nádory mozku. Základní účinek ionizačního záření na buňku je, že způsobuje biologické změny na buňce (zejména na klíčové molekule, kterou je DNA), které mohou být neopravitelné a vést k samotné smrti buňky nebo neschopnosti se množit. Může docházet k jednoduchým nebo dvojitým zlomům vláken v molekule, k poškození bází a cukrů i poškození vazeb. Ionizační záření však způsobuje i změny fyzikální, jako je ionizace molekul uvnitř i vně buněk. Vzhledem k tomu, že většinu buňky tvoří molekuly vody, dochází k ionizaci molekul vody a tím i ke vzniku reaktivních produktů, jako je například hydroxidový nebo vodíkový radikál. Tyto radikály mohou interagovat opět s molekulou DNA, způsobit její poškození, například purinových bází. Tento účinek ionizačního záření označujeme jako nepřímý. Nádorová buňka reaguje však na ionizační záření, v porovnání s buňkou zdravou, jinak. Rozdíl je ve schopnosti opravovat poškození vzniklá ionizačním zářením a schopnost apoptózy. Můžeme říct, že nádorová buňka je méně schopná reparace vzniklého poškození a účinky na ni jsou tedy v mnoha případech fatálnější než u buněk zdravých. Jednoduše řečeno, nádorové buňky jsou citlivější. Tento fakt, je pro léčbu zářením velice pozitivní.
2.4.5.3 Nežádoucí účinky radioterapie Bohužel při ozařování určitého objemu se nevyhneme zdravým tkáním, které jsou také ozářeny. Snahou radioterapeuta je minimalizovat ozáření těchto zdravých tkání, snížit riziko s ozařováním 23
spojené. Není však v našich silách se zdravým tkáním a nežádoucím účinkům na okolní tkáně úplně vyhnout. Nežádoucí účinky můžeme rozdělit na lokální a systémové a podle časového průběhu na časné a pozdní. Lokální nežádoucí účinky jsou spojené s faktem, že paprsek záření prochází tkání, než se dostane k cílovému objemu. Reakce tedy vznikají v místě procházejícího svazku. Typickým příkladem je kůže, která jako první přichází do kontaktu s ionizačním zářením a projevuje se například erytémem, suchou nebo vlhkou deskvamací apod. Systémové nežádoucí účinky jsou spojeny s celkovým pocitem pacienta po ozařování. Řadíme k nim celkovou únavu, zvracení, pocity zmatenosti a malátnosti. Většinou bývají přítomny při ozařování velkých objemů. S narůstajícím ozařovacím objemem se totiž zvyšuje i podíl systémových nežádoucích účinků tzv. objemový faktor, který nás limituje při plánování radioterapie. Dalším typem, podle časového faktoru, jsou tedy nežádoucí účinky časné, které se objevují bezprostředně nebo do tří měsíců po ozáření a většinou na rozdíl od pozdních účinků bývají dočasné a řešitelné. [14] Tyto reakce se týkají většinou kůže a sliznic jednotlivých orgánu, například dutiny ústní, sliznice močového měchýře, střev apod. Bývají pravidlem při ozařování nádorů hlavy a krku, kdy může dojít až ke znecitlivění chuťových buněk a postižení slinných žláz. Pozdní reakce vznikají několik týdnů až měsíců po ukončení ozařovacího cyklu. Typickým příkladem jsou vznikající fibrózy. Jedná se například o plíce, chronické změny na sliznicích, iradiační stenózy aj. Na kůži se může objevit jako pozdní reakce na ozařování chronická dermatitida projevující se jako suchá, šupinatá kůže s případnou zvýšenou pigmentací. Jako Very late effect, tedy velmi pozdní reakce projevující se roky po záření označujeme například vznik sekundárních nádorů nebo mutací.
2.4.5.4 Paliativní radioterapie kostních metastáz Termín paliativní léčba není samozřejmě výsadou jen onkologicky postižených pacientů. V souvislosti s tématem bych se ale ráda zaměřila právě na paliativní léčbu v onkologii a zejména na její hlavní složku a tou je paliativní radioterapie. Jasným pokynem pro indikaci a zahájení paliativní radioterapie u pacienta je přítomnost metastáz, celkově špatný stav pacienta nebo rozsáhlý tumor, který nemůžeme vyléčit. Cíle paliativní radioterapie jsou buď dlouhodobé, nebo krátkodobé a musí být stanoveny ještě před 24
zahájením samotné léčby. Primárním cílem krátkodobé léčby je rychlé zmírnění nebo pokud možno odstranění bolesti, nepříjemných symptomů, kterými se onemocnění projevuje a zlepšení kvality života. Preferují se tedy co nejmenší dávky ionizačního záření nebo radioterapie o kratších režimech a minimalizace radiační zátěže pacienta se souvisejícími nežádoucími účinky. Pokud indikujeme radioterapii s dlouhodobým léčebným cílem, předpokládáme delší přežití pacienta. Dávky jsou ve srovnání s krátkodobým léčebným cílem mnohokrát vyšší.
2.4.5.5 Rozložení dávky Hlavním profitem radioterapie a ozařování je analgetický účinek a prevence vzniku patologických fraktur. Způsoby ozařování jsou indikovány podle stavu pacienta, a celý ozařovací plán vzniká spoluprácí radiačního onkologa a fyzika. Vhodnost ozařovací techniky volíme podle lokalizace a rozsahu daného postižení, prognózy, záměru a konečného cílového objemu. Prvním krokem ke správnému ozáření je simulace výkonu na RTG simulátoru. Lze využít i pokročilejší CT simulátor, který je vhodně využíván zejména u postižení obratlů. Pomocí těchto vyšetření stanovíme techniku, kterou se bude ozařovat.V celém ozařovaném objemu musí být zahrnuto samotné metastatické ložisko a takzvaný bezpečnostní lem. Bezpečností lem vytváříme zhruba 3-5 centimentrů okolo ložiska, musíme však zohledňovat okolní anatomické struktury a riziko jejich ozáření. Určujeme takzvané OAT (z angl. organ at risk), které je nutno co nejvíce ochránit před ionizujícím zářením. Bezpečnostní lem minimalizuje riziko nedostatečného ozáření ložiska při pohybech pacienta a tkání nebo nepřesnostech při ozařování. Zakreslování cílových objemů se provádí v počítačových programech v případě, že provádíme plánování pomocí CT simulátorů, vizuálně na základě RTG obrazu z RTG simulátoru a výjimečně i aspekcí nebo palpací u takto lokalizovatelných lézí a použití RTG ozařovače. Po stanovení cílových objemů stanovíme nejvhodnější frakcionaci pro daný typ postižení a příslušné dávky, které jsou zaznamenány do ozařovacího protokolu, který je individuální pro každého pacienta. V protokolu je uvedena také celková dávka, dávka za týden a jednotlivá dávka v jedné frakci. Mnoho studií a statistických projektů se snažilo prokázat rozdíl účinnosti mezi jednorázovým ozářením a frakcionovanými dávkami záření. Tyto studie však neprokázaly ani zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Vždy však musíme velmi zvažovat, aby nežádoucí účinky radioterapie nezhoršily celkový stav pacienta a radioterapie byla účinná a efektivní. Jediným prokázaným
25
rozdílem byla nutnost opakování jednorázového ozáření z důvodu nedostatečného analgetického účinku a recidivující bolesti. U jednorázové aplikace byla nutnost opakování 2,5 krát větší než u frakcionované dávky. [10] Mezi typická schémata ozařování metastáz skeletu řadíme tedy buď jednorázové ozáření, nebo frakcionované ozáření. Jednorázová radioterapie se provádí ozářením dávkou o velikosti většinou 6- 8Gy. Pokud radioterapii dělíme do několika dávek, nejčastěji se bavíme o velikost 20Gy v 5 -ti frakcích, 24Gy v 6 -ti frakcích a 30Gy v 10 -ti frakcích. Obecně se řídíme pravidlem, že čím je stav pacienta horší, tím se uchylujeme k používání vyšších jednotlivých dávek a naopak, čím je stav pacienta lepší, radioterapie je delší o nižších jednotlivých dávkách. U pacientů ve velice špatném stavu volíme tedy jednorázové ozáření i z hlediska komfortu pacienta.
2.4.5.6 Technika ozařování a) Cílené zevní ozařování Po kompletním zhotovení ozařovacího plánu „namíru“ pacienta se přistupuje k samotnému ozařování. Poloha pacienta na stole je většinou supinační poloha na zádech, samozřejmě dle lokalizace a pohybových možností pacienta. Používáme techniku jednoho přímého pole nebo dvou protilehlých (kontralaterálních) polí. V případě, že plánujeme ozařování pomocí CT simulátoru na oblast obratlů, můžeme použít také techniku dvou konvergentních polí a pokud se jedná o oblast krční páteře, můžeme použít také techniku laterolaterálních polí. Jako zdroj záření se nejčastěji používá brzdný svazek lineárního urychlovače, ortovoltážní svazek terapeutického rentgenu o energii 150-300 kV, který vychází z rentgenky. Dříve byly využívány také kobaltové nebo cesiové radioizotopové ozařovače. Každá z uvedených metod má svá specifika. Výhoda paprsku terapeutického rentgenu je jeho vyšší absorpce v kostech, využívá se pro ložiska uložená hlouběji pod povrchem těla. Jeho nevýhodou je právě vysoká dávka, které je vystavena kůže. Od využívání radioizotopových ozařovačů se postupem času ustupuje. b) Polotělové ozařování K velkoobjemovému polotělovému ozařování (z angl. HBI-Hemi body iradiation) se uchylujeme v případech mnohočetného rozsevu metastatických ložisek. Ozařovací technika se dělí na ozařování horní poloviny těla nebo dolní poloviny těla, podle lokalizace rozsevu kostních metastáz.
26
U pacientů s mnohočetnými metastázemi tento způsob ozařování vykazuje 70-80% pokles bolestivosti. Studie také vykazuje sníženou spotřebu podaných analgetik a opiátů. Frakcionace se pohybuje okolo 15 Gy v jednotlivých dávkách o 2,5-3Gy. Možné je také jednorázové ozáření o dávce 6-8 Gy. Tento způsob ozařování vykazoval analgetickou účinnost, je však doprovázen akutní toxicitou pacienta a v mnoha případech nežádoucí účinky převažují samotný profit léčby. Je potřeba během celého ozařování kontrolovat hodnoty krevního obrazu. Pokud je indikováno ozařování obou polovin těla, je nutné nechat obnovit kostní dřeň a druhé ozařování aplikovat až po 4-6 týdnech. Preventivně bývají podávána antiemetika a kortikoidy. V dnešní době jeho využití klesá a je nahrazeno systémovou léčbou. c) Radioterapie patologických fraktur Pokud je patologická fraktura reponována chirurgicky, bývá pacient také indikován k takzvané pooperační adjuvantní radioterapii. Cílem této terapie je snížit bolestivost, předejít riziku vzniku další patologické zlomeniny a umožňuje pacientovi dříve začít používat končetinu obvyklým způsobem. Cílový objem je stanoven na celou oblast chirurgického zákroku plus nezbytný ochranný lem, který by neměl být menší než 3 cm. Frakcionace terapie a rozložení dávky je určována individuálně podle stavu pacienta také v závislosti na faktu, zda byl použit kovový materiál ke stabilizaci kosti. U pacientů s mnohočetným postižením metastázemi zejména nosného skeletu bývá indikováno také preventivní ozáření, aby se předešlo vzniku právě patologických fraktur a zbytečným komplikacím.
2.4.6 Systémová terapie 2.4.6.1 Hormonální léčba Hormonální léčba indikována v závislosti na primárním tumoru při pozitivní receptorové výbavě primárního tumoru.
2.4.7 Bisfosfonáty Léčba bisfosfonáty, má v dnešní době v medicíně zabývající se léčbou kostních metastáz nezastupitelnou roli. Jsou to léky, které jsou využívány zejména proto, že účinně snižují kostní resorpci, utlumují aktivitu osteoklastů a tím zastavují nebo zmírňují proces kostní destrukce. 27
Rozlišujeme dvě skupiny bisfosfonátů. První skupina a takzvaná první generace bisfosfonátů je charakteristická tím, že jejich molekuly neobsahují dusík. Druhá skupina naopak ve svých molekulách dusík obsahuje a je prokázána jako klinicky účinnější. Typickými zástupci v této skupině léků jsou klodronát, etidronát (první generace) a pamidronát a ibadronát (druhá generace bisfosfonátů). Tyto látky jsou špatně vstřebávány z gastrointestinálního traktu, zejména pokud jsou konzumovány se stravou, podávány jsou proto většinou intravenózně. Bisfosfonáty bývají podávány i preventivně, abychom předešli vzniku patologických zlomenin, například u pacientek s karcinomem prsu. Při podávání těchto léčiv musíme počítat se vznikem nežádoucích účinků, mezi které řadíme například nauzeu, zvracení, průjmy a musíme sledovat stav renálních funkcí, neboť hrozí jejich poškození.
2.4.8 Léčba radionuklidy (systémová radioterapie) Léčba radionuklidy je velmi významnou součástí léčby bolesti způsobené přítomností kostních metastáz. Je to léčba systémová, je tedy vhodná zejména u mnohočetného postižení s vyšším počtem metastáz na různých místech. Je indikována při rezistenci pacienta vůči podání analgetické léčby, jeho renální funkce však musí být v pořádku. Jako první je vždy provedeno vyšetření scintigrafie skeletu, abychom zjistili, zda jsou metastázy schopny vychytávat izotopy a jsou osteoblastické, popřípadě smíšené. U ostelytických metastáz by nedošlo k vychytávání radiofarmaka v ložisku. V dnešní době jsou nejvíce používány tyto radionuklidy (beta zářiče): Srchlorid (89Sr, Metastron), 186Re-HEDP a samarium EDTMP (etylenediamintetrametylenfosfonát) (153Sm) [12]. Nejvíce je však používáno výše zmíněné stroncium, jehož výhodou je, že se podobně jako kalcium vychytává v kostech obzvláště se zvýšenou metabolickou aktivitou a je zařazen do její kostní složky. Poprvé byly jeho účinky v této problematice popsány již v roce 1942 [12]. Radionuklid je vždy aplikován intravenózně a podobně jako například kalcium se opět vychytává v místech se zvýšenou metabolickou aktivitou a tím v určité míře chráníme zdravou kostní tkáň. Míra penetrace záření je velmi nízká a proto takto léčený pacient nijak neohrožuje své okolí. Vysokou účinnost vyjadřuje fakt, že až 70% radioaktivní látky se zachycuje v kostech a zbytek (80% a 20%) je z těla vyloučeno močí a gastrointestinálním traktem, zbytek potem a slinnými žlázami.
28
U některých pacientů může dojít ke krátkodobému zhoršení bolesti, po dvou až třech týdnech však nastupuje účinek a bolesti by měly ustoupit (úspěšnost léčby je uváděna okolo 80%) [12]. Maximální účinek léčby se uvádí za zhruba 6 týdnů, proto tento způsob léčby neindikujeme u pacientů s předpokládanou dobou přežití menší než tři měsíce. Tu léčbu je po třech měsících možno opakovat. Při použití tohoto způsobu léčby musíme počítat s určitým rizikem nežádoucích účinků, mezi které patří zejména hematologická toxicita. Další používaný radionuklid je Samarium (153Sa), který emituje jak záření beta, tak záření gama, proto jeho distribuci v těle můžeme sledovat pomocí gamakamery. Nástup jeho účinku je poněkud rychlejší než u aplikace stroncia a pohybuje se okolo jednoho týdne. Zmírnění bolesti je popisováno zhruba u 55-80% pacientů [12]. Nežádoucí účinky opět souvisí s hemotoxicitou a po aplikaci opět můžeme zaznamenat prudký nárůst bolesti s postupným slábnutím.
2.4.9 Paliativní chirurgie K chirurgickému řešení metastáz skeletu se uchylujeme pouze v určitých případech pacientů, většinou s prognózou přežití delší jak 3-6 měsíců. Cílem je vždy buďto předejít vzniku patologických fraktur, které mohou výrazně zhoršit průběh nemoci a celkový stav pacienta, nebo vzniklé zlomeniny fixovat a stabilizovat. Jedná se zejména o případy metastáz solitárních, tedy když máme pouze jedinou metastázu v celém organismu. Prognóza takového pacienta se tímto zvyšuje. Základním chirurgickým postupem je jako první prevence vzniku patologické zlomeniny nebo hrozící míšní léze, zejména ve velmi zatěžovaných oblastech lidského skeletu, jako například femur nebo páteř. Snažíme se tedy o resekci metastázy s následným vyplněním cementem a celkovým „vyztužením a zpevněním“ kosti. Po resekci aplikujeme také takzvanou tumorovou endoprotézu jako prevenci vzniku další patologické zlomeniny. Další možnosti léčby jsou sádrová fixace nebo systematické odlehčování končetiny dvěma francouzskými holemi u dolní končetiny a závěs u postižení horní končetiny. Chirurgické zákroky můžeme dělit podle fáze, ve které se nachází na urgentní, akutní a plánované. U plánovaného zákroku se provádí konzultace s onko-ortopedem a je plánovaně zařazena do celé systémové léčby v kombinaci s radioterapií a popřípadě chemoterapií. Akutní zákroky souvisí s patologickou zlomeninou ohrožující nosnou kost dlouhé končetiny. V těchto případech akutně provádíme stabilizaci zlomeniny, kompletní vyšetření a dokumentaci pacienta zjištění celkového stavu a až poté plánujeme zákrok pro dlouhodobější řešení, jako je například výše zmíněná aplikace tumorové endoprotézy. 29
Zákroky, které jsou prováděny urgentně, bývají většinou spojeny s hrozícím útlakem míchy a patologickými zlomeninami páteřních obratlů, které jsou ve většině případů transverzálního charakteru. Tento hrozící stav se nazývá akutní míšní léze.
2.4.9.1 Akutní míšní léze (syndrom míšní komprese) Míšní léze nejčastěji vzniká právě z důvodu metastatického postižení páteře, jako druhotná příčina jsou uváděny primární tumory páteře. Metastázy jsou však 25 krát častějším důvodem tohoto postižení. [11] Velmi často dochází ke zborcení samotného těla obratle způsobeným metastatickým rozsevem nejčastěji v oblasti bederní páteře a následný útlak míchy. Mezi hlavní symptomy řadíme motorické poruchy, poruchy citlivosti, bolest, parapéza až paraplegie, poruchy vyprazdňování, čití. Při podezření na míšní kompresi se jako první provede rentgenový snímek páteře ve dvou projekcích a poté následuje nativní i kontrastní vyšetření magnetickou rezonancí. Pokud se problém řeší chirurgickou cestou, samotný reparační výkon je prováděn na oddělení spinální chirurgie, kde je zlomenina reponována a stabilizována. Stabilizace je však na rozdíl od klasické zlomeniny obratle prováděna i dva obratle nad a dva obratle pod samotným zlomeným obratlem. Dochází k uvolnění tlaku na míšní kanál. V mnoha případech je ale komplikací celkový stav pacienta samotnou kontraindikací k provedení chirurgického zákroku. V těchto případech zahajujeme ihned léčbu kortikoidy se zahajující dávkou 20 mg dexamethasonu s pokračováním o 4 mg v šestihodinových intervalech, 4 krát denně. Dalším způsobem je samozřejmě zahájení radioterapie, která je velmi přínosná zejména z hlediska jejího analgetického účinku. Při vytváření ozařovacího plánu musíme do cílového objemu zahrnout i minimálně celý jeden obratel pod i nad kritickým obratlem. Při určování pozice ozařovaného pacienta na ozařovacím stole musíme počítat s tím, že hybnost pacienta je značně omezena a manipulace může být pro samotného pacienta nebezpečná. Většinou ozařujeme v poloze supinační, vleže. Používáme dvě protilehlá ozařovací pole nebo šikmá ozařovací pole s klíny nebo jedno ozařovací pole. Je velmi důležité zahájit léčbu co nejdříve. Časový interval mezi indikací radioterapie a první dávkou ozařování by neměl přesáhnout 24 hodin. Ozařujeme v různých frakcionačních režimech, které jsou voleny dle celkového stavu pacienta buď v režimu 10 krát 3,0 Gy, 5 krát 4,0 Gy nebo dávka 6,0-8,0 Gy aplikovaná jednorázově nebo dvakrát v týdenním odstupu. [5] 30
Pokud je léčba zahájena včas, prognóza k uzdravení se několikrát zvyšuje. Pokud máme však pacienta s plně rozvinutou paraplegií, která trvá více jak 24 hodin, šance na plné obnovení hybnosti se pohybuje okolo 10%.
31
3
PRAKTICKÁ ČÁST 3.1 Cíle práce a metodika
Praktická část bakalářské práce byla zaměřena na vyhodnocení efektu radioterapie u pacientů ozařovaných pro kostní metastázy. Celkem bylo do statistického vyhodnocení zahrnuto 95 pacientů. K vyhodnocení tohoto efektu byl informativně zjištěn primární nádor, nejčastější frakcionační režimy na MOÚ, jaký vliv má radioterapie na celkový stav pacienta objektivizovaného pomocí Karnofského indexu, úroveň bolestí, úlevu od bolesti, spotřebu analgetik a výskyt akutních nežádoucích účinků. Abych objektivizovala statistické výsledky, vyloučila jsem všechny frakcionační režimy, které byly v celkovém počtu použity pouze jednou nebo dvakrát. Dalším cílem bylo také vyjádřit vztahy mezi indikovanými frakcionačními režimy a vstupním Karnofského indexem a také se pokusit o vyjádření průměrné délky dožití pacienta podstupující paliativní radioterapii. Většinu těchto dat jsem získala převážně retrospektivně z informačního systému Masarykova Onkologického ústavu, chorobopisů a ozařovacích plánů. K lepšímu vyhodnocení týkající se úlevy od bolesti, byla tato část informací pořizována prospektivně, na základě standardizovaného dotazníku. Pacienti vyplňovali Krátký dotazník bolesti, Brief Pain Inventory vydán Pain Research Group of WHO, v jeho české mutaci. Každý pacient, který byl v mnou zvoleném období paliativně ozařován pro kostní metastázy, byl zařazen do prospektivního dotazníkového šetření efektu radioterapie. Ten se skládal ze tří částí. První část se týkala stavu pacienta před zahájením radioterapie a dotazník byl předán na pracovišti při plánování radioterapie, druhá část se týkala stavu v průběhu terapie a třetí část nás měla informovat o aktuální bolestivosti postižených ložisek zhruba měsíc po ukončení radioterapie na závěrečné kontrole. Dotazník měl mapovat pacienta a jeho bolesti z hlediska lokalizace, intenzity, ve vztahu k opiátům a případné jiné analgetické léčbě, která mohla, ale nemusela být indikována a v neposlední řadě celkový stav dotazovaného a jeho subjektivní pocity, jak jej bolest ovlivňuje v normálním životě. Pacient vždy zakroužkoval nejvhodnější číslo ve škále od nuly po desítku. Sběr informací probíhal zhruba od ledna 2015 do druhé poloviny března 2015 a bylo osloveno kolem 50 -ti pacientů. Dotazník v jeho původní podobě je k dispozici v obrazové příloze dokumentu.
32
3.2 Přehled dat získaných z nemocničního systému Jako první informaci byl zmapován nejčastější primární tumor u pacientů s kostními metastázami. Jak vidíme na grafu, nejčastější diagnóza je tedy zhoubný novotvar prsu (C50). Druhou nejčastější diagnózou byla diagnóza C61, tedy zhoubný novotvar prostaty. Další, sice méně časté, ale zastoupené diagnózy byl zhoubný novotvar plic a s ním četností srovnatelný zhoubný novotvar ledviny.
Nejčastější primární tumor 40 35 30 25 20 15
Počet pacientů
10 5 C50 C61 C34 C64 C90 C67 C80 C19 C43 nejasný C73 C15 C18 C07 C16 C22 C78 C51 C81 C25 C31 C48 C49
0
Graf 1 Nejčastější primární tumor Dále byla zjištěna nejčastější lokalita radioterapie, tedy nejčastější lokality s výskytem kostních metastáz. Dle předpokladů nám vyšlo nejčastější ozařování páteře a pánve.
Lokalita RT 50 40 30 Celkem
20 10 0 páteř
pánev
HK
DK
kalva
Graf 2 Lokalita RT
33
žebra
base lební
lopatka
Další výzkumnou otázkou byl nejčastěji používaný frakcionační režim na Masarykově onkologickém ústavu. Opět nám graf ukázal, že nejčastěji používaný režim, je ozařování pětkrát dávkou 4 Gy. Dále se velmi často využívá ozáření 10x3Gy.
Četnost aplikovaných frakcionačních režimů 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
5x4 10x3 12x2,5 1x6 10x2,5 10x2 1x8 5x3 16x2,5 15x2,5 1x4 7x3 6x2,5 8x3 5x5 5x2,5 6x3 10x1,5 7x2,5 12x3 9x2,5 15x2 6x3,5 10x2,2 9x4 11x3 5x2 5x6 2x4 4x3
Četnost
Graf 3 Četnosti aplikovaných frakcionačních režimů Druhý graf četnosti aplikovaných frakcionačních režimů vyjadřuje to stejné jako graf výše uvedený, ale sumarizuje nejčastěji používané frakcionační režimy (5x4 a 10x3Gy), frakcionační režimy o deseti a více frakcích, šesti až devíti frakcích, dvou až pěti frakcích a jednorázové ozáření.
34
Četnost skupin aplikovaných frakcionačních režimů 30 25 20 15 Frakcionační režim 10 5 0 10 a více frakcí
10x3
6-9 frakcí
5x4
2-5 frakcí
Graf 4 Četnosti skupin aplikovaných frakcionačních režimů Dalším výzkumným cílem, bylo porovnání různých frakcionačních režimů s následným výskytem akutních nežádoucích účinků. Dle standardu MOÚ jsou vyjádřeny nejčastější frakcionační režimy 5x4Gy a 10x3Gy samostatně. A vidíme, že opravdu mezi nejméně komplikované režimy patří nejčastěji používaný, tedy 5x4 Gy a režimy jednorázové, neboť jejich celková dávka, kterou pacient obdrží, je oproti frakcionovaným režimům minimální. Nad jednotlivými skupinami frakcionačních režimů vidíme percentuelní vyjádření pravděpodobnosti výskytu NÚL.
Tabulka 3 Pravděpodobnost výskytu NUL dle režimu frakcionace Výskyt NUL v Režim frakcionace
NUL pozitivní
Celkem
10 a více frakcí
14
26
53,8%
5x4
3
19
15,8%
10x3
5
16
31,3%
Jednorázový
1
12
8,3%
6-9 frakcí
6
11
54,5%
2-5 frakcí
3
11
27,3%
Všechny režimy
32
95
33,7%
35
%
Pravděpodobnost výskytu NUL dle režimu frakcionace 30 25
53%
20
15,8%
15
31,3%
NUL pozitivní
8,3%
10
54,5%
27,3%
5 0 10 a více frakcí
5x4
10x3
Jednorázový 6-9 frakcí
Graf 5 Pravděpodobnost výskytu NUL dle režimu frakcionace
36
2-5 frakcí
NUL negativní
Dále byl vytvořen graf závislosti frakcionačního režimu na rozdílu tzv. Karnofského indexu před a po ozařování. Karnofského index (skóre) se používá zejména v onkologii k hodnocení celkového stavu pacienta. Používá hodnotící škálu od 0-100% s tím, že 100% vyjadřuje normální stav bez obtíží nebo jakýchkoliv známek onemocnění a 0% vyjadřuje smrt. U každého pacienta byl tedy vyhledán tento index určený lékařem před zahájením ozařování a po ozařování, nejlépe při kontrole měsíc po ozařování. Porovnání těchto indexů tedy určí, zda se stav pacienta po ozáření zhoršil nebo zlepšil.
Tabulka 4 Vliv režimu ozařování na celkový zdravotní stav pacienta Beze Režim frakcionace
Zhoršeni
změny
Zlepšení
Celkem
10 a více frakcí
12
9
5
26
5x4
10
3
6
19
10x3
9
4
3
16
Jednorázový
6
6
12
6-9 frakcí
9
2
11
2-5 frakcí
5
3
3
11
Všechny režimy
51
19
25
95
Vliv režimu ozařování na celkový zdravotní stav pacienta 30 25 20 Zlepšení
15
Beze změny
10
Zhoršeni
5 0 10 a více frakcí
5x4
10x3
Jednorázový 6-9 frakcí
2-5 frakcí
Graf 6 Vliv režimu ozařování na celkový zdravotní stav pacienta
37
V tomto případě je obtížné určit, který frakcionační režim je „nejlepší“, jednoznačné zlepšení celkového stavu pacienta se pozoruje málokdy. Můžeme však tvrdit, že u cca 50% pacientů nedošlo ke zhoršení.
Posledním retrospektivně hodnoceným cílem, bylo stanovení přibližné délky dožití pacienta v závislosti na určeném frakcionačním režimu. Pracovala jsem tedy pouze s pacienty, kteří zemřeli. Celkem bylo ve statistice použito 42 pacientů. Tabulka 5 Délka dožití v závislosti na frakcionačních režimech déle než
3
3-6
6-12
12-24
měsíce
měsíců
měsíců
měsíců
5x4
2
3
3
2
1
11
Jednorázový
2
2
1
1
1
7
1
3
2
1
7
1
1
6
1
6
Režim frakcionace
10x3
24 měsíců Celkem
6-9 frakcí
4
2-5 frakcí
2
2
1
10 a více frakcí
3
1
1
Všechny režimy
13
9
10
7
3
42
31%
21%
24%
17%
7%
100%
Podíl v %
5
Délka dožití v závislosti na frakcionačních režimech 14 12 5x4 10
Jednorázový
8
10x3
6
6-9 frakcí
4
2-5 frakcí
2
10 a více frakcí
0
Všechny režimy 3 měsíce
3-6 měsíců
6-12 měsíců 12-24 měsíců déle než 24 měsíců
Graf 7 Délka dožití v závislosti na frakcionačních režimech
38
Na tomto grafu je bohužel jednoznačně viditelné, že bez závislosti na frakcionačním schématu, u většiny případů je délka dožití od zahájení paliativní radioterapie do tří měsíců. A zde vidíme závislost indikovaného počtu frakcí v závislosti na počátečním Karnofského indexu (KI), objektivně určeného lékařem před ozařováním.
Závislost počtu frakcí na počátečním KI 14 12 10 8
10 a více frakcí
6
2-5 frakcí Jednorázový
4 2 0 30%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Graf 8 Závislost počtu frakcí na počátečním KI Tento graf jednoznačně potvrzuje, že pokud čím pacient horší vstupní Karnofského index, je mu indikován kratší frakcionační režim a naopak.
39
4
DISKUZE
Ze sesbíraných informací o ozařovaných pacientech zejména roku 2011 a 2015, byl vyhodnocován jako první nejčastější primární tumor. Výsledek zcela určil dle očekávání jako nejčastější primární diagnózy karcinom prsu a prostaty, dále ledvin a bronchogenní karcinom. Ostatní lokality jsou zastoupeny již poměrně rovnoměrně. Tento fakt byl tedy potvrzen v souladu s všeobecně známými fakty z teoretické části mé práce. Jako nejčastěji používaný frakcionační režim používaný na MOÚ mi vyšel režim 5x4 Gy a 10x3 Gy. Právě výše zmíněné frakcionační režimy, jsou standardně používány, neboť pacienti po nich vykazují menší toxicitu než při jednorázovém ozáření větší dávkou. Nicméně jednorázové ozáření skýtá velkou výhodu v tom, že se po jisté době může, na rozdíl od frakcionovaného režimu, jehož celková dávka je mnohonásobně větší, opakovat. Jednorázové režimy MOÚ používá velmi málo a především v případech horšího celkového stavu pacienta. Dále byl zhodnocen i výskyt akutních nežádoucích účinků léčby ve vztahu k ozařovacím režimům. Z tohoto grafu nám vyšel velice dobře nejčastěji používaný frakcionační režim na MOÚ a to ozáření pětkrát dávkou 4 Gy. Ale jako nejméně toxické se ukázaly jednorázové režimy, neboť jejich celková dávka je několikanásobně menší, než u delších schémat. Další část výzkumu byla věnována vlivu ozáření na celkový stav pacienta hodnoceného pomocí Karnofského indexu. Podle celkového hodnocení bez vyjádření závislosti na frakcionačním režimu, dochází i přes úlevu od bolesti převážně ke zhoršení Karnofského indexu. U takto pokročilého a rychle progredujícího onemocnění a u paliativní radioterapie pozorujeme málokdy radikální zlepšení a není možno reálně určit, který frakcionační režim je pro pacienta nejlepší. Celkově tedy můžeme říct, že u zhruba 50% pacientů se jejich celkový stav nezhoršil. Poslední graf jednoznačně potvrzuje, že čím máme pacienta s horším vstupním Karnofského indexem, tedy objektivně hodnoceným celkovým zdravotním stavem, tím kratší frakcionační režim je indikován, ve snaze o co nejlepší analgetický efekt v co nejkratším čase. V druhé hlavní části bylo našim cílem prospektivně zmapovat přínos paliativní zevní radioterapie a její postavení v paliativní léčbě pacientů s kostními metastázemi. Pomocí standardizovaných dotazníků jsme zjišťovali, jaké jsou analgetické účinky radioterapie, zejména porovnat přínos jednorázového a frakcionovaného ozáření, jejich nežádoucí účinky nebo vliv na vznik život ohrožujících patologických fraktur. Tato část bohužel nebyla průkazná, z důvodů nedostatečného počtu výsledných dat. Při závěrečném hodnocení
40
dotazníků totiž bylo zjištěno, že celkový počet všech tří částí dotazníků, není dostatečný k relevantnímu statistickému hodnocení. Většinou nebyly k dispozici dotazníky při ukončení léčby a zejména kontrolní při ambulantní kontrole, nebo byli dotazníky vyplněny neúplně. Z těchto důvodů nebylo bohužel možno tyto dotazníky vyhodnotit s validním výsledkem.
41
5
ZÁVĚR
Ze získaných dat je zřejmé, že paliativní RT má své místo v paliativním přístupu léčby bolesti u pacientů s metastatickým kostním postižením. I přes malý statistický soubor z dotazníkových dat od pacientů bylo možno u části pacientů pozorovat, že efekt úlevy od bolesti pacienti popisují někdy již při ukončení RT a tento efekt přetrvává i s odstupem několika týdnů. Bohužel soubor validních dat není možné použít ke statickému zhodnocení. Bylo by nutné sesbírat větší množství dat a nejlépe za delší časové období s pravidelným vyhodnocením subjektivně vnímaných bolestí a celkové kvality života. Rovněž není dostatečné množství dat pro vyhodnocení tolerability frakcionovaných a jednorázových ozařovacích režimů. Pomocí získaných dat bylo zjištěno, že jako nejpoužívanější režim je na pracovišti MOÚ voleno frakcionované ozáření 5x dávkou 4 Gy a 10x dávkou 3 Gy. V případech těchto režimů je cílový objem ozařován větší celkovou dávkou, ale díky nižší jednotlivé dávce je předpokládaná nižší toxicita pacienta. Kratší frakcionační schémata, především jednorázové ozáření, je indikováno zejména u pacientů ve špatném celkovém zdravotním stavu zejména ve snaze nezatěžovat jej náročnými transfery a každodenním ozařováním, ale přinést pacientovi co největší benefit. Pacienti s kostními metastázemi bohužel nejčastěji umírají do čtvrt roku po zahájení ozařování, velmi často je to také způsobeno tím, že pacient přichází s už velmi pokročilým onemocněním a tato paliativní léčba již nemá velký vliv na délku jeho přežití. Přínosem mé bakalářské práce bylo také vyzkoušet si spolupráci a ochotu při vyplňováno dotazníků bolesti. S U takto těžce nemocných pacientů je potřeba pečlivého a citlivého vedení v průběhu léčby a vyplňování dotazníků pro ně může znamenat další nechtěnou zátěž. Významnou úlohu zde sehrává koordinace s nemocničním personálem. Sběru dat by případně pomohla vypracovanější metodika sběru informací z různých pracovišť a motivace pacientů.
42
6
SOUPIS LITERATURY A PRAMENŮ KOLÁŘOVÁ, Iveta. VAŇÁSEK, Jaroslav. Léčba kostních metastáz, [online]. 2014
1.
[vid.8-11-2014]Dostupné z http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/lecba-kostnich-metastaz474645
FÖLDI, Michael. FÖLDI, Ethel. Lymfologie, 7. vyd. Grada, 2014. 720 s. ISBN 978-80-
2.
247-4300-4. PAULÍKOVÁ, Simona. PETERA, Jiří. PAULÍK, Adam. Metastatické postižení kostí,
3.
[online].2011
[vid.6-11-2014]
Dostupné
z:
http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-
medicina/metastaticke-postizeni-kosti-461279
ZDENĚK, Adam. KREJČÍ, Marta. VORLÍČEK, Jiří. Hematologie - Přehled maligních
4.
hematologických nemocí. Grada, 2008. 404 s. ISBN 978-80-247-2502-4 ŠLAMPA, Pavel. PETERA, Radiační onkologie. Galén, 2007. 457 s. ISBN 978 80 7262
5. 469 0
KOLÁŘ, J. Metastázy do skeletu [online].2005[vid. 9-11-2014]. Dostupné z:
6.
http://www.nlk.cz/publikace-nlk/referatove-vybery/radiodiagnostika/2005/metastazy-do-skeletu
VORLÍČEK, Jiří. ADAM, Zdeněk. Paliativní medicína. Grada, 1998. 480 s.
7. ISBN 8.
80-716943-7-1. VORLÍČEK, Jiří. KLENER, Pavel. Podpůrná léčba v onkologii. Galén, 1998. 229 s.
ISBN 80-902501-2-2. 9.
BECKER, H.D. HOHENBERGER, W. JUNGINGER, T. SCHLAG, P.M. Chirurgická onkologie. Grada, 2005. 854 s. ISBN 80-247-0720-9
10.
WAI, MS, Micke S, INES H, et al. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Databas Syst Rev 2004; 4: CD004721.
11.
AMBLER, Zdeněk. Akutní míšní léze[online].2005[vid. 3-2-2015]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/akutni-misni-leze-165982
12.
PORŠOVÁ, Martina. Současná léčba kostních metastáz[online].2007[vid. 3-2-2015].
Dostupné z: http://www.solen.sk/pdf/a2c1844005dd1ea20f9b10299ec4e04d.pdf 13.
OKURKA, Martin. HUGO, Jan. Praktická slovník medicíny. Maxdorf, 2011. 519 s. ISBN 978-80-7345-262-9
14.
VORLÍČEK, Jiří. AMRAHÁMOVÁ, Jitka. Klinická onkologie pro sestry. Grada, 2012. 447 s. ISBN 978-80-247-3742-3
43
ČIHÁK, Radomír. Anatomie. 1. 2., uprav. a dopl. vyd. Praha : Grada Publishing,2011. 497 s.
15.
Avicenum. ISBN 80-7169-970-5.
JUNQUEIRA, L. Carlos, José CARNEIRO a Robert O. KELLEY. Základy histologie. 7.
16.
vydání. Jinočany : H & H, 1997. 502 s. a LANGE medical book; ISBN 80-85787-37-7 17. .
JELÍNEK, Richard. Histologie a embryologie[online].2007[vid. 3-2-2015]. Dostupné z:
http://old.lf3.cuni.cz/histologie/materialy/doc/skripta.pdf 18.
JIADE, J. Lu, LUTHER, W. Brady. Decision making in radiation oncology. Springer, 2011. 530 s. ISBN 978-3-642-12462-4
44
7
SEZNAM OBRÁZKŮ
Obrázek 1 Osteolytické kostní metastázy ..................................................................................... 14 Obrázek 2 Celotělová scintigrafie skeletu s mnohočetnými ložisky hyperkumulace radiofarmaka ....................................................................................................................................................... 16 Obrázek 3 Melzackova škála hodnocení bolesti ........................................................................... 20 Obrázek 4 Lineární urychlovač ..................................................................................................... 21
45
8
SEZNAM TABULEK
Tabulka 1 Incidence kostních metastáz a medián přežití .............................................................. 11 Tabulka 2 Incidence bolesti v závislosti na lokalizaci nádoru ...................................................... 18 Tabulka 3 Pravděpodobnost výskytu NUL dle režimu frakcionace ............................................. 35 Tabulka 4 Vliv režimu ozařování na celkový zdravotní stav pacienta ......................................... 37 Tabulka 5 Délka dožití v závislosti na frakcionačních režimech .................................................. 38
46
9
SEZNAM GRAFŮ
Graf 1 Nejčastější primární tumor ................................................................................................. 33 Graf 2 Lokalita RT ........................................................................................................................ 33 Graf 3 Četnosti aplikovaných frakcionačních režimů ................................................................... 34 Graf 4 Četnosti skupin aplikovaných frakcionačních režimů ....................................................... 35 Graf 5 Pravděpodobnost výskytu NUL dle režimu frakcionace ................................................... 36 Graf 6 Vliv režimu ozařování na celkový zdravotní stav pacienta ............................................... 37 Graf 7 Délka dožití v závislosti na frakcionačních režimech........................................................ 38 Graf 8 Závislost počtu frakcí na počátečním KI ........................................................................... 39
47
10 SEZNAM PŘÍLOH Příloha 1 Krátký dotazník bolesti .................................................................................................. 49
48
11 PŘÍLOHY Příloha 1 Krátký dotazník bolesti
49
50
