Výroba tablet. Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob. Lisování tablet. POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla) LÉČIVÉ LÁTKY

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Lisování tablet

Výroba tablet

GRANULÁT

POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla)

LÉČIVÉ LÁTKY

homogenizace

POMOCNÉ LÁTKY plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla

homogenizace

tabletování z granulátu

TABLETOVINA

přímé tabletování

kontrola lisování TABLETY

kontrola, plnění, adjustace kontrola

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob

TABLETY (léčivý přípravek)

Úvod, legislativní rámec, riziko

1

Lisovací nástroje

Horní trn (razidlo)

Lisovací matrice (forma, lisovnice)

Spodní trn (razidlo)



Fáze lisování

Plnění

odstranění přebytku


předlisování a lisování

vysouvání


2

Typy tabletovacích lisů



Rotační 

více lisovacích matric




Výstředníkový 

jedna lisovací matrice


Lisování tablet



3

Zhutnění materiálu při lisování

Mahmoodi F.: Compression properties of powders …, Uppsala 2012



Vlastnosti materiálu 

Stlačitelnost = schopnost materiálu snižovat objem při stlačování



Lisovatelnost = schopnost materiálu utvořit při stlačování výlisek o jisté pevnosti

Mahmoodi F.: Compression properties of powders …, Uppsala 2012



4

Energetická analýza lisování tablety



Analýza závislosti síly potřebné na určitou míru stlačení (displacement) při stlačení a uvolnění tlaku



Energie = síla * dráha



Energie = plocha pod křivkou 

EP = plastická deformace



EE = elastická deformace



EF ~ přeuspořádání/tření



Model viskoelastické deformace tělesa 

Kelvin-Voigtův model 𝜎 = 𝐹𝜀 + 𝜂



elastická složka (pružina) – Hookovo těleso  



𝑑𝜀 𝑑𝑡

okamžitá elastická deformace vratná

𝜎 = 𝐹𝜀

plastická složka („píst“)  

σ … napětí ε … relat. deformace F… modul pružnosti η … viskozitní koeficient

probíhá určitou rychlostí úměrnou působícímu napětí 𝑑𝜀 nevratná 𝜎=𝜂 𝑑𝑡



5

Fáze lisování tablety

      

Přeuspořádání částic Deformace v místech kontaktu Fragmentace Tvorba spojení Deformace pevného tělesa Dekomprese Vysunutí tablety



Přeuspořádání částic   

Probíhá za malého tlaku, relativně velké stlačení Dochází ke vzájemnému pohybu částic, tření, vyplňování mezer, perkolaci Míra přeuspořádání je obvykle nižší u materiálů s dobrými tokovými vlastnostmi



6

Deformace 

Při aplikaci tlaku dochází k deformaci   

 

elastické plastické fragmentační

Plastická deformace nastává při dosažení meze kluzu (mez trvalé deformace) Deformace zvyšuje celkovou plochu kontaktu materiálů a vytváří možnost vzniku spojení



Fragmentace  



Při dosažení meze pevnosti materiálu může docházet k fragmentaci původních částic Rozdrobnění částic usnadňuje další zhutnění a vytváří nový povrch dostupný pro vznik spojení

Fragmentace probíhá pouze u méně plastických materiálů



7

Rozložení sil v lisovací matrici





Pokud silové působení obstarává horní trn FU, není síla na spodním trnu FL stejná axiální profil půsoící síly FL  FU e 



k

H D

k … materiálová konstanta

Bilance sil FL  FD  FU 



FD … třecí síla

Střední síla lépe charakterizuje podmínky

Střední lisovací síla - aritmeticky

FA 

FL  FU 2

- geometricky


FG  FL FU Úvod, legislativní rámec, riziko

Rozložení sil v lisovací matrici



Radiální síla FR   FU 

λ … laterální poměr napětí

 

D H

Třecí síla na matrici FD  FR tgW



Míra lubrikace R (R = 1 pro nulové tření) R

FL FU



8

Popis průběhu stlačování 

Heckelova rovnice

 1 ln   1   rel

   kp  A 

 1    A ln  1 A 

 1 ln   1   rel

B   rel  solid

ρA = teoretická hustota při nulovém tlaku ρ0 = rel. hustota při nulovém tlaku

  1    kp  ln   1 A  

1  py k

mez kluzu počátek plast. def.

ρA – ρ0 … zvýšení hustoty v důsledku přeuspořádání částic Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob


Heckelův graf



Heckelova rovnice popisuje pouze lineární úsek II



9

Popis průběhu stlačování 

Kawakitova rovnice 

míra zhutnění při daném tlaku

C

V0  V bp a V0 1  bp



praktický tvar



a = maximální míra zhutnění

p p 1   C a ab

C … míra zhutnění V0 … počáteční objem V … aktuální objem a, b … parametry

1  pk b

tlak potřebný na redukci objemu o polovinu - nízká hodnota = deformace materiálu probíhá snadněji Úvod, legislativní rámec, riziko


Porovnání Heckel-Kawakita   

Heckelova rovnice – lineární popis za vyšších tlaků Kawakitova rovnice - lineární popis za nižších tlaků odlišný význam py a pk  

 

py nástup plastické deformace pk snadnost a míra průběhu plastické deformace (časově závislé)

py a pk se liší více při delší době zdržení Možnost kombinovaného využití informací obou rovnic pro optimalizaci parametrů lisování py

nelze

použít spíše dobře delší dobu tabletovat

nejsou problémy

použít spíše vyšší tlak

pk Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob


10

Spojování Různé mechanismy vzniku spojení

Intermolekulární teorie – dochází k vytvoření interakcí mezi molekulami na površích částic (např. van der Waals)



Teorie kapalného filmu – na místech lokálních kontaktů je velmi vysoký tlak, který usnadní rozpuštění/tání složek v těchto místech  

+ -



+ -

Mechanická teorie – dochází k mechanickému zaklesnutí částic

+ -



+ -



většina nerozpustných materiálů je špatně lisovatelná F velmi suché látky se špatně lisují


Vysoký tlak


Spojování 

Perkolační teorie  

při rostoucím zhutňování může dojít ke skokové změně vlastností výlisku = perkolační práh Perkolačního prahu se dosáhne při vytvoření propojené struktury jednoho z materiálů



11

Deformace pevného tělesa  

Další zvyšování tlaku po vzniku tablety vede k jejímu zhutňování, úbytku pórovitosti Různá napětí v axiálním a radiálním směru 

laterální poměr napětí (Poissonův poměr)



Dekomprese   

Při snížení tlaku dojde ke zpětné elastické deformaci – vyvolá napětí v tabletě Tableta musí tomuto napětí odolat Napětí se uvolní  



plastickou deformací tablety fragmentací tablety

Velký vliv rychlosti tabletovačky – rychlosti uvolnění tlaku 

rychlost určuje dobu zdržení – rychlost krystalizace (teorie kapalného filmu) – pevnost krystalů



12

Vysouvání tablet   

Dokud je tableta v matrici, dochází k rozpínání jen axiálně Po opouštění matrice – rychlá radiální expanze (2 – 10 %) Může dojít k rozpadu tablet vlivem ΔσR  

laminace víčkování σR = 0 σR > 0



13

Výroba tablet. Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob. Lisování tablet. POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla) LÉČIVÉ LÁTKY

Recommend Documents