Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Lisování tablet
Výroba tablet
GRANULÁT
POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla)
LÉČIVÉ LÁTKY
homogenizace
POMOCNÉ LÁTKY plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla
homogenizace
tabletování z granulátu
TABLETOVINA
přímé tabletování
kontrola lisování TABLETY
kontrola, plnění, adjustace kontrola
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
TABLETY (léčivý přípravek)
Úvod, legislativní rámec, riziko
1
Lisovací nástroje
Horní trn (razidlo)
Lisovací matrice (forma, lisovnice)
Spodní trn (razidlo)
Úvod, legislativní rámec, riziko
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Fáze lisování
Plnění
odstranění přebytku
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
předlisování a lisování
vysouvání
Úvod, legislativní rámec, riziko
2
Typy tabletovacích lisů
Rotační
více lisovacích matric
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Výstředníkový
jedna lisovací matrice
Úvod, legislativní rámec, riziko
Lisování tablet
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
3
Zhutnění materiálu při lisování
Mahmoodi F.: Compression properties of powders …, Uppsala 2012
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
Vlastnosti materiálu
Stlačitelnost = schopnost materiálu snižovat objem při stlačování
Lisovatelnost = schopnost materiálu utvořit při stlačování výlisek o jisté pevnosti
Mahmoodi F.: Compression properties of powders …, Uppsala 2012
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
4
Energetická analýza lisování tablety
Analýza závislosti síly potřebné na určitou míru stlačení (displacement) při stlačení a uvolnění tlaku
Energie = síla * dráha
Energie = plocha pod křivkou
EP = plastická deformace
EE = elsatická deformace
EF = přeuspořádání/tření
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
Fáze lisování tablety
Přeuspořádání částic Deformace v místech kontaktu Fragmentace Tvorba spojení Deformace pevného tělesa Dekomprese Vysunutí tablety
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
5
Přeuspořádání částic
Probíhá za malého tlaku, relativně velké stlačení Dochází ke vzájemnému pohybu částic, tření, vyplňování mezer, perkolaci Míra přeuspořádání je obvykle nižší u materiálů s dobrými tokovými vlastnostmi
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
Deformace
Při aplikaci tlaku dochází k deformaci
elastické plastické
Plastická deformace nastává při dosažení meze kluzu (mez trvalé deformace) Deformace zvyšuje celkovou plochu kontaktu materiálů a vytváří možnost vzniku spojení
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
6
Fragmentace
Při dosažení meze pevnosti materiálu může docházet k fragmentaci původních částic Rozdrobnění částic usnadňuje další zhutnění a vytváří nový povrch dostupný pro vznik spojení Fragmentace probíhá pouze u méně plastických materiálů
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
Rozložení sil v lisovací matrici
Pokud silové působení obstarává horní trn FU, není síla na spodním trnu FL stejná axiální profil půsoící síly F L FU e
k
H D
k … materiálová konstanta
Bilance sil F L F D FU
FD … třecí síla
Střední síla lépe charakterizuje podmínky
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Střední lisovací síla - aritmeticky
FA
F L FU
- geometricky
FG
2 F L FU
Úvod, legislativní rámec, riziko
7
Rozložení sil v lisovací matrici
Radiální síla F R FU
λ … laterální poměr napětí
D H
Třecí síla na matrici F D F R tg W
Míra lubrikace R (R = 1 pro nulové tření) R
FL FU Úvod, legislativní rámec, riziko
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Popis průběhu stlačování
Heckelova rovnice
1 ln 1 rel 1 ln 1 0
1 ln 1 rel
kp A
A
B solid
rel
ρ0 = rel. hustota při nulovém tlaku
1 kp ln 1 0
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
1 k
py
mez kluzu počátek plast. def.
Úvod, legislativní rámec, riziko
8
Heckelův graf
Heckelova rovnice popisuje pouze lineární úsek II
Úvod, legislativní rámec, riziko
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Popis průběhu stlačování
Kawakitova rovnice
míra zhutnění při daném tlaku C
V0 V
a
V0
bp 1 bp
praktický tvar
a = maximální míra zhutnění
p C 1 b
p
1
a
ab
C … míra zhutnění V0 … počáteční objem V … aktuální objem a, b … parametry
pk
tlak potřebný na redukci objemu o polovinu - nízká hodnota = deformace materiálu probíhá snadněji Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
9
Porovnání Heckel-Kawakita
Heckelova rovnice – lineární popis za vyšších tlaků Kawakitova rovnice - lineární popis za nižších tlaků odlišný význam py a pk
py nástup plastické deformace pk snadnost průběhu plastické deformace (časově závislé)
py a pk se liší více při delší době zdržení Možnost kombinovaného využití informací obou rovnic pro optimalizaci parametrů lisování
py
nelze
použít spíše dobře delší dobu tabletovat
nejsou problémy
použít spíše vyšší tlak
pk Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
Spojování
Různé mechanismy vzniku spojení
Mechanická teorie – dochází k mechanickému zaklesnutí částic Intermolekulární teorie – dochází k vytvoření interakcí mezi molekulami na površích částic (napž. van der Waals) Teorie kapalného filmu – na místech lokálních kontaktů je velmi vysoký tlak, který usnadní rozpuštění/tání složek v těchto místech
většina nerozpustných materiálů je špatně lisovatelná velmi suché látky se špatně lisují
Perkolační teorie
při rostoucím zhutňování může dojít ke skokové změně vlastností výlisku = perkolační práh Perkolačního prahu se dosáhne při vytvoření propojené struktury jednoho z materiálů
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
10
Deformace pevného tělesa
Další zvyšování tlaku po vzniku tablety vede k jejímu zhutňování, úbytku pórovitosti Různá napětí v axiálním a radiálním směru
laterální poměr napětí (Poissonův poměr)
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
Dekomprese
Při snížení tlaku dojde ke zpětné elastické deformaci – vyvolá napětí v tabletě Tableta musí tomuto napětí odolat Napětí se uvolní
plastickou deformací tablety fragmentací tablety
Velký vliv rychlosti tabletovačky – rychlosti uvolnění tlaku
rychlost určuje dobu zdržení – rychlost krystalizace (teorie kapalného filmu) – pevnost krystalů
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
11
Vysouvání tablet
Dokud je tableta v matrici, dochází k rozpínání jen axiálně Po pouštění matrice – rychlá radiální expanze (2 – 10 %) Může dojít k rozpadu tablety
laminace víčkování
Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob
Úvod, legislativní rámec, riziko
12