1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Variquel 1 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk injectieflacon met poeder bevat: 1 mg terlipressine acetaat overeenkomend met 0,85 mg terlipressine. 1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,2 mg terlipressine acetaat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit tot gebroken wit vast poeder en heldere, kleurloze oplossing. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van bloedende oesophagusvarices. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Terlipressine is aangewezen bij de urgente behandeling van acute bloedingen van oesophagusvarices tot wanneer endoscopische therapie beschikbaar is. Na endoscopische hemostase van oesophagusvarices kan terlipressine gebruikt worden als aanvullende behandeling . Volwassenen Initieel wordt er 1-2 mg terlipressine acetaat (overeenkomend met 1-2 injectieflacons Variquel) toegediend. De dosis wordt aangepast op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt: - lichaamsgewicht lager dan 50 kg: 1 mg. - lichaamsgewicht tussen 50 kg en 70 kg: 1,5 mg. - lichaamsgewicht hoger dan 70 kg: 2 mg. Na de initiële injectie kan de dosering verlaagd worden naar 1 mg elke 4 tot 6 uur. De maximale dagelijkse dosis Variquel bedraagt bij benadering 120 µg/kg lichaamsgewicht. Afhankelijk van het ziektebeloop moet de therapie beperkt worden tot 2-3 dagen. Variquel wordt opgelost met het bijbehorend oplosmiddel en wordt intraveneus toegediend. De intraveneuze injectie moet toegediend worden over een periode van één minuut. Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. Ouderen Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Variquel bij patiënten ouder dan 70 jaar (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten Variquel wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4). Nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Variquel bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). Leverinsufficiëntie De dosis dient niet aangepast te worden bij patiënten met leverinsufficiëntie. Wijze van toediening 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid en constant toezicht is vereist bij het gebruik van Variquel bij patiënten met de volgende aandoeningen: • • • • • • • • •
septische shock astma bronchiale, ademhalingsproblemen ongecontroleerde hypertensie cerebrale of perifere vasculaire aandoeningen hartritmestoornissen coronaire insufficiëntie of voorgeschiedenis van myocardinfarct chronische nierinsufficiëntie patiënten ouder dan 70 jaar vanwege beperkte gegevens over het gebruik bij deze groep zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Bovendien reageren hypovolemische patiënten vaak met een verhoogde vasoconstrictie en abnormale hartfunctie. Door de geringe antidiuretische activiteit van terlipressine (slechts 3% van de antidiuretische activiteit van het natuurlijke vasopressine) is observatie voor mogelijke hyponatriëmie en hypokaliëmie aangewezen, in het bijzonder bij patiënten met reeds bestaande stoornissen in de elektrolytenhuishouding. Het product mag alleen toegediend worden onder gespecialiseerd toezicht en met regelmatige controle van het cardiovasculair systeem en analyse van serumelektrolyten en hematologie. Bij urgente gevallen, waar onmiddellijke behandeling vóór ziekenhuisopname vereist is, moet rekening gehouden worden met symptomen van hypovolemie. Terlipressine werkt niet bij arteriële bloedingen. De injectie moet intraveneus gebeuren om lokale necrose op de injectieplaats te vermijden. Huidnecrose: Er zijn verscheidene post-marketing meldingen van cutane ischemie en necrose ongerelateerd aan de injectieplaats (zie rubriek 4.8). Patiënten met perifere veneuze hypertensie of pathologische
zwaarlijvigheid lijken meer risico te lopen op deze reactie. Daarom moet terlipressine met uiterste voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten. Torsade de pointes: Tijdens het klinisch onderzoek en post-marketing werden verscheidene gevallen van een verlengde QT-tijd en ventriculaire aritmieën waaronder "Torsade de pointes" gerapporteerd (zie rubriek 4.8). In de meeste gevallen waren predisponerende factoren aanwezig zoals lange QT-syndroom of stoornissen in de elektrolytenhuishouding (hypokaliëmie, hypomagnesemie) of werden geneesmiddelen gebruikt met als nevenwerking een verlenging van de QT-tijd. Daarom is uiterste voorzichtigheid geboden bij het gebruik van terlipressine bij patiënten met een verlengde QT-tijd, stoornissen in de elektrolytenhuishouding, of bij gebruik van geneesmiddelen die de QT-tijd kunnen verlengen zoals klasse IA en III anti-aritmica, erythromycine, bepaalde antihistaminica en tricyclische antidepressiva of geneesmiddelen die hypokaliëmie of hypomagnesemie kunnen veroorzaken (bv. sommige diuretica) (zie rubriek 4.5). Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van kinderen, adolescenten en bejaarde patiënten, vanwege de beperkte ervaring en een gebrek aan beschikbare gegevens over de aanbevolen dosis voor deze speciale patiëntengroepen. Na toevoeging van het bijgeleverde oplosmiddel bevat dit geneesmiddel minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml, d.w.z. in wezen “natriumvrij”. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Terlipressine verhoogt het bloeddrukverlagend effect van niet-selectieve bètablokkers op het poortadersysteem. De vertraging van de hartslag en het verminderde hartdebiet die gepaard gaan met de behandeling kunnen toegeschreven worden aan het onderdrukken van de vasovagale reflex van het hart ten gevolge van de bloeddrukstijging. Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die bradycardie induceren (bv. propofol, sufentanil) kan ernstige bradycardie veroorzaken. Terlipressine kan ventriculaire ritmestoornissen veroorzaken waaronder “Torsade de pointes" (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Daarom dient uiterste voorzichtigheid geboden te worden bij het gebruik van terlipressine bij patiënten die tevens geneesmiddelen nemen die de QT-tijd kunnen verlengen, zoals klasse IA en III anti-aritmica, erythromycine, bepaalde antihistaminica en tricyclische antidepressiva of geneesmiddelen die hypokaliëmie of hypomagnesemie kunnen veroorzaken (bv. sommige diuretica). 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Het gebruik van terlipressine is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Tijdens de eerste fase van de zwangerschap kan terlipressine contracties van de uterus en verhoogde intra-uteriene druk veroorzaken, alsook een verminderde doorbloeding van de uterus. Terlipressine kan schadelijke effecten hebben op de zwangerschap en de foetus. Bij konijnen werden spontane abortus en misvormingen vastgesteld na behandeling met terlipressine (zie rubriek 5.3). Variquel mag daarom slechts gebruikt worden in een levensbedreigende situatie, na een beslissing naargelang de individuele omstandigheden, vooral in het eerste trimester wanneer bloeding niet endoscopisch kan behandeld worden. Borstvoeding Het is niet bekend of terlipressine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. De excretie van terlipressine in de melk bij dieren werd niet bestudeerd. Het risico voor zuigelingen kan niet uitgesloten worden. De beslissing om te stoppen/door te gaan met borstvoeding of te stoppen/door te gaan met de behandeling met terlipressine moet gemaakt worden rekening houdend met de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van de behandeling met terlipressine voor de moeder.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen worden gerangschikt volgens de volgende frequentiegroepen: zeer vaak (>1/10) vaak (>1/100 to <1/10) soms (>1/1.000 to <1/100) zelden (>1/10.000 to <1/1.000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Behandeling van bloedende oesophagusvarices met Variquel (1 mg intraveneus en meer) kan gepaard gaan met de volgende ongewenste effecten: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: hyponatriëmie. Zeer zelden: hyperglykemie. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn. Soms: het teweegbrengen van epileptische aanvallen. Zeer zelden: beroerte. Hartaandoeningen Vaak: ventriculaire en supraventriculaire aritmieën, bradycardie, aanwijzingen voor ischemie op het ECG. Soms: angina pectoris, acute verhoging van de bloeddruk, vooral bij patiënten met al bestaande hypertensie (over het algemeen gevolgd door spontane verlaging), voorkamerfibrillatie, ventriculaire extrasystolen, tachycardie, thoracale pijn, myocardinfarct, vochtophoping bij longoedeem Zeer zelden: ischemie van het myocard Niet bekend: hartfalen, Torsade de pointes Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, hypotensie, perifere ischemie, perifere vasoconstrictie, bleekheid in het gezicht Soms: darmischemie, perifere cyanose, opvliegers Ademhalingsstelsel-, thorax- en mediastinumaandoeningen Soms: pijn in de borst, bronchospasme, respiratory distress syndrome, respiratoir falen Zelden: dyspneu. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: voorbijgaande buikkrampen, voorbijgaande diarree. Soms: voorbijgaande misselijkheid, voorbijgaand braken Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: bleekheid (pallor). Soms: lymfangitis. Niet bekend: huidnecrose niet verband houdend met de plaats van toediening
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: buikpijn gepaard gaande met krampen (bij vrouwen). Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Niet bekend: samentrekken van de uterus, verminderde doorbloeding van de uterus Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen Soms: lokale huidnecrose. Tijdens het klinisch onderzoek en post-marketing werden verscheidene gevallen van een verlengde QT-tijd en ventriculaire aritmieën waaronder "Torsade de pointes" gemeld. (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Er waren verscheidene post-marketing meldingen van cutane ischemie en necrose ongerelateerd aan de toedieningsplaats (zie rubriek 4.4). 4.9
Overdosering
De aanbevolen dosis mag in geen geval overschreden worden aangezien het risico op ernstige ongewenste effecten op de bloedcirculatie dosisafhankelijk is. Acute hypertensieve crisis, vooral bij patiënten waar hypertensie werd vastgesteld, kan worden behandeld met een vasodilatator van het alfablokkertype, bv. 150 microgram clonidine intraveneus. Indien nodig wordt Atropine gebruikt voor de behandeling van bradycardie. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
systemische hormoonpreparaten, hypofyse achterkwabhormoon, vasopressine en analogen
ATC-Code: H01BA04 Terlipressine voorkomt portale hypertensie en vermindert tegelijkertijd de bloedcirculatie in het portaalsysteem. Terlipressine veroorzaakt contractie van de gladde spieren van de slokdarm met compressie van oesophagusvarices tot gevolg. Het inactieve prohormoon terlipressine geeft geleidelijk de actieve metaboliet lysinevasopressine vrij. Gelijktijdige metabolische eliminatie gebeurt binnen een periode van 4-6 uur. Daardoor blijft de concentratie boven de minimale effectieve dosis en onder de toxische concentratie. De specifieke effecten van terlipressine zijn de volgende: Maagdarmstelselaandoeningen: Terlipressine verhoogt de tonus van de vasculaire en extravasculaire gladde spiercellen. De toename van de vasculaire weerstand leidt tot een verbetering van de hypervolemie in het splanchnicus gebied. De afname van de arteriële bloedtoevoer veroorzaakt een verlaging van de bloeddruk in het portaalsysteem. Door het gelijktijdig samentrekken van de darmspieren wordt de darmmotiliteit bevorderd. Ook de spierwand van de oesophagus trekt samen waardoor experimenteel geïnduceerde varices worden samengedrukt. Nieren: Terlipressine bezit slechts 3% van de antidiuretische werking van het natuurlijke vasopressine. Deze residuele activiteit heeft geen klinisch belang. In normovolemische omstandigheden wordt de niercirculatie niet significant beïnvloed. In geval van hypovolemie neemt de niercirculatie toe.
Bloeddruk: Terlipressine induceert een trage hemodynamische werking die 2-4 uur duurt. Systolische en diastolische bloeddruk vertonen een lichte stijging. Bij patiënten met renale hypertensie en systemische arteriosclerose worden grotere stijgingen van de bloeddruk waargenomen. Hart: Geen van de studies melden cardiotoxische effecten, zelfs niet bij gebruik van de hoogste dosissen terlipressine. Ongewenste effecten op het hart zoals bradycardie, aritmieën en coronaire insufficiëntie zijn wellicht een reflex of een gevolg van de directe constrictieve vasculaire werking van terlipressine. Uterus: Terlipressine veroorzaakt een belangrijke vermindering van de doorbloeding van het endo- en myometrium. Huid: De vasoconstrictieve werking van terlipressine veroorzaakt een belangrijke vermindering van de doorbloeding van de huid. Alle studies melden opvallende bleekheid van het gezicht en het lichaam. Samengevat zijn de belangrijkste farmacologische eigenschappen van terlipressine het hemodynamische effect en het effect op de gladde spieren. Bij hypovolemie is het centraliserend effect een gewenst effect bij patiënten met bloedende oesophagusvarices. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze bolusinjectie wordt terlipressine uitgescheiden volgens het tweecompartimenten model. Tijdens de distributiefase (0-40 minuten) werd de plasmahalfwaardetijd berekend op 8-12 minuten en tijdens de eliminatiefase (40-180 minuten) op 50-80 minuten. Het vrijgeven van lysinevasopressine wordt ten minste 180 minuten in stand gehouden. Na afsplitsing van de glycylgroepen van terlipressine wordt het lysinevasopressine langzaam vrijgegeven en bereikt een maximale concentratie na 120 minuten. Urine bevat slechts 1% van het geïnjecteerde terlipressine, dit duidt op een bijna volledige metabolisatie door de endo- en exopeptidasen in lever en nieren. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
< Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde doseringen en genotoxiciteit. Bij dieren werden bij doseringen relevant voor de mens alleen effecten waargenomen die kunnen toegeschreven worden aan de farmacologische activiteit van terlipressine. De volgende bijwerkingen waargenomen bij dieren zouden relevant kunnen zijn voor klinische doeleinden: Door het farmacologisch effect op glad spierweefsel kan Variquel een abortus tot gevolg hebben tijdens het eerste trimester. Onderzoek naar het effect van terlipressin op rattenfoetussen en -embryo’s kon geen ongewenste effecten aantonen. Bij konijnen trad abortus op, mogelijk veroorzaakt door maternale toxiciteit. In een klein aantal gevallen werd abnormale botvorming en één geval een gespleten gehemelte vastgesteld. Er werd geen onderzoek gedaan naar de mogelijke carcinogeniteit van terlipressine. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Elk injectieflacon met poeder bevat: Mannitol Azijnzuur (voor pH-correctie). Elk ampul met oplosmiddel bevat: Natriumchloride Water voor injectie. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3
Houdbaarheid
Ongeopend: 18 maanden. Gereconstitueerd geneesmiddel: onmiddellijk gebruik. Om microbiologische redenen dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Poeder : Kleurloos injectieflacon van type I glas, afgesloten met bromobutyl rubber stop, die gefixeerd is met een aluminium flip-off dop. Elk injectieflacon bevat 11 mg poeder. Oplosmiddel: Kleurloze ampul van type I glas, afgesloten door fusie. Elke ampul bevat 5 ml oplosmiddel. Verpakkingsgrootten: 1 injectieflacon met poeder en 1 ampul oplosmiddel. 5 injectieflacons met poeder en 5 ampullen oplosmiddel. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>
Het poeder enkel reconstitueren met het bijgeleverde oplosmiddel. Bereiding van de injectie De volledige inhoud van de ampul met het oplosmiddel langzaam toevoegen aan de injectieflacon met het poeder. Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging. Het poeder lost normaal op binnen 10 seconden. Een heldere, kleurloze oplossing is het resultaat. Het is mogelijk de oplossing verder te verdunnen tot 10 ml met een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride- oplossing voor injectie. Voor eenmalig gebruik. Ongebruikte oplossing dient weggegooid te worden.
Inspecteer het gereconstitueerde product op deeltjes en verkleuring vóór gebruik. Gebruik Variquel niet als u merkt dat : - het poeder niet oplost in het bijgeleverde oplosmiddel. - de oplossing verkleurt na het oplossen van het poeder. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IS Pharmaceuticals Limited Office Village Chester Business Park Chester CH4 9QZ Verenigd Koninkrijk 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE345484 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
05-08-2009 10.
DATUM VAN HERZIENING / GOEDKEURING VAN DE TEKST
08/2010 / 10/2010
