1.3.1 1
Samenvatting van de productkenmerken
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Doxazosine 8 mg, tabletten
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Doxazosine 8 mg tabletten bevatten 9,70 mg doxazosinemesilaat per tablet, overeenkomend met 8 mg doxazosine. Hulpstof met bekend effect: Lactose monohydraat 80,88 mg Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten Witte tot gebroken-witte, geurloze, ronde biconvexe ongecoate tabletten, met twee gekruiste breuklijnen op één zijde en de inscripties “D”,”Z”, “S”, en “8” op dezelfde zijde. De tablet kan worden verdeeld in vier gelijke doses.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties Essentiële hypertensie. Doxazosine is geïndiceerd voor de behandeling van de klinische symptomen van goedaardige prostaathyperplasie (BPH). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Hypertensie: De gebruikelijke dosering van doxazosine ligt tussen de 1 en 8 mg per dag. De maximale aanbevolen dosis is 16 mg per dag. De aanvangsdosering is 1 mg voor het slapen gaan, en deze dosis dient 1 à 2 weken te worden aangehouden. De dosering kan vervolgens worden verhoogd naar 2 mg éénmaal daags gedurende de volgende 1 à 2 weken. Indien nodig, kan de dosering met gelijke intervallen geleidelijk worden verhoogd naar 4, 8 en 16 mg éénmaal daags, afhankelijk van de reactie van de patiënt.
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 1 of 12
Goedaardige prostaathyperplasie (BPH): De aanbevolen dosering bij aanvang van de behandeling is: - dag 1 tot 8: 1x1 tablet doxazosine 1 mg (1 mg doxazosine) per dag - dag 9 tot 14: 1x1 tablet doxazosine 2 mg (2 mg doxazosine) per dag Afhankelijk van de individuele urodynamica van de patiënt en BPH symptomen, kan de dosis vervolgens worden verhoogd naar 4 mg en daarna tot de maximale aanbevolen dosis van 8 mg. Het aanbevolen interval tussen verhogingen bedraagt 1 à 2 weken. De aanbevolen dagelijkse dosis is 2-4 mg. Doxazosine wordt éénmaal daags ingenomen. Wanneer de behandeling met doxazosine gedurende een paar dagen wordt onderbroken, moet de juiste dosis opnieuw worden vastgesteld. Gebruik bij ouderen en patiënten met nierfunctiestoornissen: Omdat de farmacokinetica bij patiënten met gestoorde nierfunctie niet wijzigt, en omdat er geen aanwijzingen zijn dat doxazosine een bestaande nierfunctiestoornis kan verergeren, wordt de gebruikelijke dosis voor volwassenen geadviseerd. Een verhoogde gevoeligheid kan niet worden uitgesloten en om die reden zou de behandeling voorzichtiger moeten worden opgestart. Doxazosine wordt niet via dialyse verwijderd. Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen: Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie dient de dosering voorzichtig te worden verhoogd. Er zijn gegevens van patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen voor gebruik). Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van doxazosine bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld. Wijze van toediening Doxazosine dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een voldoende hoeveelheid water. De behandelingsduur wordt door de arts bepaald.
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof (doxazosine), andere quinazolines (bijv. prazosine en terazosine, of voor de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Doxazosine is gecontraïndiceerd bij Patiënten met orthostatische hypotensie in de anamnese. Patiënten met een benigne prostaat hyperplasie (BPH) die gelijktijdig een verstopping van de bovenste urinewegen, een chronische urineweginfectie of blaasstenen hebben. Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 2 of 12
Lactatie Patiënten met hypotensie
Doxazosine is gecontraïndiceerd als monotherapie bij patiënten met overactieve blaas, anurie of progressieve nierinsufficiëntie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lactose Doxazosine bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Begin van de therapie In verband met de alfa-receptor blokkerende eigenschappen van doxazosine kunnen patiënten tijdens de behandeling met doxazosine orthostatische hypotensie ervaren die zich uit in duizeligheid en zwakte of een enkele keer verlies van bewustzijn (syncope), in het bijzonder in het begin van de behandeling. Bij het starten van de behandeling dient de bloeddruk regelmatig gecontroleerd te worden om de kans op het optreden van houdingsafhankelijke effecten te minimaliseren. De patiënt moet worden gewaarschuwd situaties waarbij letsel door het optreden van duizeligheid of zwakte kan ontstaan aan het begin van de doxazosine behandeling te vermijden. Speciale aandacht dient gegeven te worden aan ouderen, patiënten met lever- of nierinsufficiëntie, patiënten met een streng zoutarm dieet of patiënten die worden behandeld met diuretica. Deze patiënten dienen gewaarschuwd te worden om, in de aanvangsfase van de behandeling met doxazosine, situaties te vermijden waarin door duizeligheid of zwakte letsel zou kunnen optreden. Voorzichtigheid is eveneens geboden indien doxazosine tegelijk met geneesmiddelen wordt gegeven die het levermetabolisme beïnvloeden (bijv. cimetiden). Doxazosine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met diabetische autonome neuropathie. Gebruik met PDE-5 remmers: Gelijktijdig gebruik van fosfodiësterase type 5 remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) en doxazosine kan bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie. Om de kans op het ontwikkellen van posturale hypotensie te minimaliseren, dient de patiënt stabiel op de alfablokkertherapie te zijn ingesteld voordat de behandeling fosfodiësterase type 5 remmers wordt gestart. Doxazosine bevat lactose monohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of een glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Gebruik bij patiënten met acute hartproblemen: Zoals bij andere vaatverwijdende antihypertensieve middelen is voorzichtigheid geboden wanneer doxazosine wordt gegeven aan patiënten met de volgende acute hartproblemen: Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 3 of 12
Pulmonair oedeem ten gevolge van een stenose van de aorta- of mitralisklep Hartfalen met een hoog hartminuutvolume Rechtszijdig hartfalen door pulmonaire embolie of pericardiale effusie Hartfalen van de linker ventrikel met een lage vullingsdruk
Gebruik bij patiënten die een staaroperatie ondergaan Bij enkele patiënten die behandeld worden of behandeld werden met tamsulosine, is bij een staaroperatie het ‘Intra-operatieve Floppy Iris Syndrome’(IFIS, een variant van het kleine pupil syndroom) waargenomen. Er zijn ook geïsoleerde gevallen gerapporteerd met andere alfa-1-blokkers en de mogelijkheid van een klasse-effect kan niet worden uitgesloten. Omdat IFIS kan leiden tot een toename van procedurecomplicaties tijdens een staaroperatie, dient het gebruik van alfa-1-blokkers, nu of in het verleden, vóór de operatie aan de oogchirurg bekend gemaakt te worden. Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie: Zoals geldt voor ieder geneesmiddel dat volledig door de lever wordt gemetaboliseerd, dient doxazosine met bijzondere voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met bewezen verminderde leverfunctie. Aangezien er geen klinische ervaring is bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, wordt het gebruik door deze patiënten niet aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Doxazosine versterkt het bloeddrukverlagende effect van andere alfa-blokkers en andere antihypertensiva. Het bloeddrukverlagende effect kan sterker zijn wanneer doxazosine gebruikt wordt in combinatie met vaatverwijdende geneesmiddelen en nitraten. Ten aanzien van andere middelen tegen hoge bloeddruk: niet-steroïdale antirheumatica kunnen het bloeddrukverlagende effect van doxazosine verminderen. Sympathicomimetica kunnen het bloeddrukverlagende effect van doxazosine verminderen; doxazosine kan het effect remmen van dopamine, efedrine, epinefrine, metaraminol en fenylefrine op de bloeddruk en de reacties van de bloedvaten. Doxazosine kan de plasma-renine activiteit en de uitscheiding van vanillyl-amandelzuur in de urine beïnvloeden. Bij het interpreteren van laboratoriumgegevens moet hiermee rekening gehouden worden. Gelijktijdig gebruik van fosfodiësterase type 5 remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) en doxazosine kan bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.4). In het plasma is het merendeel van doxazosine (98%) aan eiwitten gebonden. In vitro onderzoek met menselijk plasma wijst erop dat doxazosine geen effect heeft op de eiwitbinding van digoxine, fenytoïne, warfarine of indometacine.
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 4 of 12
In klinisch onderzoek is doxazosine zonder nadelige interactie toegediend met thiazide-diuretica, furosemide, bètablokkers, niet-steroïde antiflogistica (NSAIDs), antibiotica, orale bloedsuiker verlagende middelen, uricosuria en anticoagulantia. Er zijn echter geen gegevens uit formele geneesmiddel-geneesmiddel interactiestudies. In een open-label, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie met 22 gezonde mannelijke vrijwilligers resulteerde toediening van een enkele dosis doxazosine van 1 mg op dag 1 tijdens een 4daags oraal cimetidineregimen (400 mg tweemaal daags), in een 10% toename in de gemiddelde AUC van doxazosine en geen statistisch significante wijzigingen in de gemiddelde Cmax en gemiddelde halfwaardetijd van doxazosine. De toename van 10% in de gemiddelde AUC van doxazosine met cimetidine valt binnen de interindividuele variatie (27%) van de gemiddelde AUC van doxazosine met placebo. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Bij gebruik bij benigne prostaathyperplasie is deze rubriek niet van toepassing.
Zwangerschap: Aangezien er geen adequate en goed gecontroleerde studies zijn bij zwangere vrouwen, is de veiligheid van doxazosine tijdens de zwangerschap niet vastgesteld. Als gevolg daarvan dient doxazosine slechts te worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de voordelen opwegen tegen de risico’s. Hoewel in dierenonderzoek geen teratogene effecten werden waargenomen, werd verminderde foetale overleving waargenomen bij dieren na toediening van hoge doses (zie rubriek 5.3). Borstvoeding: Doxazosine is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding aangezien het geneesmiddel accumuleert in de moedermelk van ratten en er niets bekend is over de uitscheiding van het geneesmiddel in de melk van vrouwen die borstvoeding geven. Moeders dienen te stoppen met het geven van borstvoeding als de behandeling met doxazosine noodzakelijk is (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De rijvaardigheid en bekwaamheid om machines te bedienen kan vooral in het begin van de behandeling ongunstig worden beïnvloed. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen ontstaan met name door de farmacologische eigenschappen van het middel. De meeste bijwerkingen blijken van voorbijgaande aard te zijn of blijken bij een voortgezette behandeling verdraagbaar te zijn. De bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de frequenties: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 5 of 12
MedDRA orgaansysteem
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Luchtweginfectie Urineweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Leukopenie Trombocytopenie
Imuunsysteemaandoeningen
Soms
Allergische geneesmiddelenreactie
Voedings-en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexie
Soms
Jicht Verhoogde eetlust Dorst Hypoglykemie
Zelden Psychische stoornissen
Vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Vaak soms
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Angst Slapeloosheid Zenuwachtigheid Apathie Parasomnia Amnesie Emotionele labiliteit Depressie Agitatie Duizeligheid Hoofdpijn Duizeligheid houdingsafhankelijk, Paresthesie Slaperigheid Cerebrovasculair accident, Hypo-esthesie Syncope Tremor Accommodatiestoornissen Verhoogde traanafscheiding Page 6 of 12
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden Onbekend
Fotofobie Wazig zien Intra-operatief floppy-iris syndroom (zie rubriek 4.4)
Vaak
Vertigo
Soms
Tinnitus
Vaak
Palpitaties Tachycardie Angina pectoris Myocardinfarct Hartritmestoornissen Perifere ischemie Bradycardie
Soms
Zeer zelden Bloedvataandoeningen
Vaak Soms Zeer zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Vaak en mediastinumaandoeningen
Soms
Hypotensie Orthostatische hypotensie Opvliegers Bleekheid cerebrovasculaire aandoeningen Bronchitis Hoesten Dyspnoe Rhinitis Neusverstopping Epistaxis Laryngitis
Zelden Zeer zelden Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Larynxoedeem Bronchospasmen Verergerde bronchospasme Pijn in de onderbuik Dyspepsie Droge Mond Misselijkheid Page 7 of 12
Onbekend
Diarree Obstipatie Flatulentie Braken Gastro-enteritis Smaakstoornis
Soms
Abnormale leverwaarden
Zeer zelden
Cholestase Hepatitis Geelzucht
Vaak
Pruritus Zweten Huiduitslag Alopecia Purpura Urticaria
Soms
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Zeer zelden Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak Soms
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Rugpijn Myalgie Arthralgie Spierkrampen Spierzwakte Spier stijfheid Cystitis Urine-incontinentie Dysurie Mictie frequentie Hematurie Polyurie
Zeer zelden
Toename diurese Mictiestoornissen Nocturie
Soms
Impotentie
Zeer zelden
Gynaecomastie Priapisme Retrograde ejaculatie
Onbekend Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 8 of 12
Algemene aandoeningen en Vaak toedieningsplaatsstoornissen
Zelden
Asthenie Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Perifeer oedeem Vermoeidheid Malaise Pijn Gezichtsoedeem Koorts Rillingen Hypothermie bij ouderen
Soms
gewichtstoename
Soms
Onderzoeken
Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddels vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. 4.9 Overdosering Bij overdosering valt een duidelijke hypotensie, mogelijk met collaps, te verwachten. Dit kan uiteindelijk leiden tot circulatoire shock met bewusteloosheid. Indien overdosering tot hypotensie leidt, dient de patiënt onmiddellijk in liggende positie geplaatst te worden met het hoofd naar beneden. Andere ondersteunende maatregelen dienen naar behoefte te worden ingesteld Dialyse is niet zinvol, omdat doxazosine eiwitgebonden is. Als deze maatregel onvoldoende is, moet de shock eerste met volume-expanders behandeld worden. Indien nodig, moet daarna een vasopressor gebruikt worden. De nierfunctie moet onder controle gehouden worden en zonodig ondersteund worden. Dialyse is niet zinvol, omdat doxazosine eiwitgebonden is.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: alfa-adrenoceptorantagonisten, ATC code: C02CA04, G04CA Doxazosine is een selectieve en competitieve post-synaptische alfa-1 adrenoceptorantagonist.
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 9 of 12
Het toedienen van doxazosine veroorzaakt een significante afname van de bloeddruk door een afgenomen vaatweerstand. Een éénmaal daagse toediening leidt tot een klinisch significante bloeddrukdaling die 24 uur lang aanhoudt. Na toediening treedt een geleidelijke daling van de bloeddruk op; bij aanvang van de behandeling kunnen orthostatische effecten optreden. De grootste bloeddrukdaling wordt ongeveer 2 tot 6 uur na toediening bereikt. Bij patiënten met hypertensie is tijdens de behandeling met doxazosine de bloeddruk in liggende positie en staande houding gelijk. Tijdens de behandeling met doxazosine werd regressie van de linker ventrikel hypertrofie gemeld. In tegenstelling tot de niet-selectieve alfa-adrenerge-receptorblokkerende stoffen, is er geen tolerantie waargenomen bij langdurige behandeling met doxazosine. Verhoging van de plasma-renine activiteit en tachycardie werd bij voortgezette behandeling slechts zelden gezien. In klinische studies is gebleken dat doxazosine een geringe reductie in plasma triglyceriden, totaal cholesterol en LDL-fractie veroorzaakte. Er werd een geringe toename van HDL/totaal cholesterol ratio (ongeveer 4 tot 13% van de oorspronkelijke waarde waargenomen. De klinische betekenis van deze resultaten moet nog worden vastgesteld. Toediening van doxazosine aan patiënten met symptomatische BPH resulteert in een verbetering van de urodynamische klachten. Volgens onderzoek komt dit effect voort uit selectieve blokkering van de alfa-adrenoreceptoren in het gladde spierweefsel van de blaashals, het prostaatkapsel en de urethra. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt doxazosine goed geabsorbeerd. De hoogste plasmaspiegels worden na 2 uur bereikt, en de absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 63%. Distributie Doxazosine wordt in sterke mate gebonden (ongeveer 98%) aan plasma-eiwit. Metabolisme/Eliminatie De plasma eliminatie gebeurt in twee fasen. De terminale halfwaardetijd bedraagt 16-30 uur, zodat éénmaal per dag kan worden gedoseerd. Doxazosine wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en wordt hoofdzakelijk uitgescheiden via de ontlasting (63-65%); minder dan 5% van de dosering wordt als onveranderde doxazosine uitgescheiden. 6-Hydroxy-doxazosine is een krachtige en selectieve alfa-adrenerge-receptorblokkerende stof, en bij mensen wordt 5% van de orale dosis naar deze stof omgezet. Het draagt daarom in geringe mate bij aan het bloeddrukverlagende effect van doxazosine. Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen Farmacokinetisch onderzoek bij ouderen en bij patiënten met nierinsufficiëntie heeft geen belangrijke farmacokinetische verschillen aan het licht gebracht in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Er zijn slechts beperkte data beschikbaar met betrekking tot het gebruik van doxazosine bij patiënten met leverfunctiestoornissen en de effecten van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het levermetabolisme beïnvloeden (bijv. cimetidine). In een klinische studie met 12 patiënten met Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 10 of 12
milde leverfunctiestoornis bleek het oppervlak onder de concentratie-tijd curve (AUC) gestegen met 43% en de klaring na een enkele dosistoediening was afgenomen met 40%. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek wijzen niet op een bijzonder risico voor de mens op basis van conventionele farmacologische veiligheidsstudies voor herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, mogelijke carcinogeniteit en reproductieve toxiciteit. Doxazosine accumuleert in de moedermelk van ratten. Er is niets bekend over de uitscheiding van doxazosine in de melk van vrouwen die borstvoeding geven. Om deze redenen is het gebruik van doxazosine gecontra-indiceerd gedurende het geven van borstvoeding.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat (E572), natriumlaurylsulfaat en colloïdaal watervrije silica. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid [voor PVC/PVDC/Al blister] PVC/PVDC/Al blister: 3 jaar [voor HDPE container] HDPE container: 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de originele verpakking. Geen speciale bewaartemperatuur [voor HDPE container] Tablettencontainer goed gesloten houden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Kartonnen doosjes met 1 of 3 PVC/PVDC/Al blisters à 10 tabletten.
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 11 of 12
Kartonnen doosjes met 50 tabletten in EAV blisters (PVC/PVDC/A1). HDPE containers met 30, 100 of 500 tabletten, afgesloten met een PP kindveilige sluiting. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzonderheden.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Nederland
8
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 25333; Doxazosine 8 mg, tabletten.
9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 29-10-01
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2 t/m 4.9: 11 juni 2015
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab8.004.14
Page 12 of 12
