Elke filmomhulde tablet bevat atazanavirsulfaat overeenkomend met 300 mg atazanavir en 150 mg cobicistat

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmomhulde tabletten 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat atazanavirsulfaat overeenkomend met 300 mg atazanavir en 150 mg cobicistat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet Roze, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met afmetingen van bij benadering 19 mm x 10,4 mm, met de inscriptie ‘3641' aan de ene zijde en geen inscriptie aan de andere zijde. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

EVOTAZ is in combinatie met andere antiretrovirale middelen geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1geïnfecteerde volwassenen zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.4 en 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-infecties. Dosering Volwassenen De aanbevolen dosering van EVOTAZ is één tablet eenmaal daags met voedsel in te nemen (zie rubriek 5.2). Advies bij gemiste doses Wanneer de patiënt bemerkt een dosis EVOTAZ te hebben gemist binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de voorgeschreven dosis van EVOTAZ alsnog zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Wanneer een patiënt het later dan 12 uur na de gebruikelijke inname heeft bemerkt, mag de overgeslagen dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. Speciale patiëntengroepen Nierfunctiestoornis

Op basis van de zeer beperkte renale eliminatie van cobicistat en atazanavir zijn er geen bijzondere voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen vereist voor EVOTAZ bij patiënten met een nierfunctiestoornis. EVOTAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2). Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine zonder invloed op de daadwerkelijke renale glomerulaire functie. EVOTAZ mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend middel (bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxilfumaraat of adefovir) dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2). Leverfunctiestoornis Er zijn geen farmacokinetische gegevens met betrekking tot het gebruik van EVOTAZ bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Atazanavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door het hepatische systeem. Atazanavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A) leverfunctiestoornis. Echter, atazanavir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) tot ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis. Er is geen dosisaanpassing vereist voor cobicistat bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis. Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en wordt daarom niet aanbevolen bij deze patiënten. EVOTAZ moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. EVOTAZ mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3). Pediatrische patiënten EVOTAZ dient niet te worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd jonger dan 3 maanden vanwege veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus, geassocieerd met de atazanavircomponent. De veiligheid en werkzaamheid van EVOTAZ bij kinderen in de leeftijd van jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan. Wijze van toediening EVOTAZ dient oraal ingenomen te worden met voedsel (zie rubriek 5.2). De filmomhulde tablet dient in zijn geheel te worden doorgeslikt en mag niet worden gekauwd, gebroken, gesneden of worden fijngemaakt. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 vanwege het potentieel voor verlies van therapeutisch effect (zie rubriek 4.5):  carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (anti-epileptica)  sint-janskruid (Hypericum perforatum) (kruidengeneesmiddel)  rifampicine (antimycobacterieel middel) Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5): • colchicine, wanneer gebruikt bij patiënten met een nieren/of leverfunctiestoornis (anti-jicht) (zie rubriek 4.5) • sildenafil - wanneer gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4 en 4.5 voor gelijktijdig gebruik bij de behandeling van erectiele disfunctie), avanafil (PDE5-remmers) • simvastatine en lovastatine (HMG-CoA-reductaseremmers) (zie rubriek 4.5)

•

substraten van CYP3A4 of de UGT1A1-isovorm van UDP-glucuronyltransferase met smalle therapeutische breedten hebben: • alfuzosine (alfa-1-adrenoceptorantagonist) • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidine, systemische lidocaïne (antiaritmica/anti-angineuze middelen) • astemizol, terfenadine (antihistaminica) • cisapride (gastro-intestinale motiliteitsmiddelen) • ergotderivaten (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine) • pimozide, quetiapine (antipsychotica/neuroleptica) (zie rubriek 4.5) • ticagrelor (bloedplaatjesaggregatieremmer) • triazolam, midazolam oraal toegediend (sedativa/hypnotica) (zie rubriek 4.5 voor voorzichtigheid omtrent parenteraal toegediend midazolam)

Matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie bij antiretrovirale behandeling het risico op seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. De keuze van EVOTAZ bij volwassen patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietesten en de behandelgeschiedenis van de patiënt (zie rubriek 5.1). Patiënten met coëxisterende condities Leverfunctiestoornis Het gebruik van EVOTAZ is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis. EVOTAZ dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2). Atazanavir Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen (zie rubriek 4.8). Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen. Patiënten met een voorgaande leverfunctiestoornis of patiënten met chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen. Cobicistat Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Nierfunctiestoornis EVOTAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2). Effecten op de geschatte creatinineklaring Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine. Met dit effect op het serumcreatinine, wat leidt tot een daling van de geschatte creatinineklaring,

dient rekening te worden gehouden wanneer EVOTAZ wordt toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om aspecten van hun klinische behandeling te sturen, inclusief het aanpassen van doseringen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie. EVOTAZ dient niet te worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een of meer gelijktijdig toegediende middelen dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxilfumaraat of adefovir, zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2). Aangezien atazanavir en cobicistat in hoge mate aan plasma-eiwitten binden, is het onwaarschijnlijk dat ze aanzienlijk worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse (zie rubriek 4.2 en 5.2). Er zijn momenteel geen adequate gegevens om te bepalen of gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en cobicistat geassocieerd is met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de nieren vergeleken met regimes met tenofovirdisoproxilfumaraat zonder cobicistat. QT -verlenging Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met atazanavir, een component van EVOTAZ, waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade), dient EVOTAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer EVOTAZ wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die mogelijk het QT-interval verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubriek 4.8 en 5.3)). Hemofiliepatiënten Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers. In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding. Redistributie van vet en metabole afwijkingen Antiretrovirale combinatietherapie wordt geassocieerd met redistributie van lichaamsvet (lipodystrofie) bij hivpatiënten. De langetermijngevolgen van deze bijwerking zijn op dit moment niet bekend. De kennis over het mechanisme is onvolledig. Een connectie tussen viscerale lipomatosis en proteaseremmers en lipatrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers wordt verondersteld. Een hoger risico op lipodystrofie hangt samen met individuele factoren zoals een gevorderde leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en samenhangende metabole stoornissen. Evaluatie van de fysieke kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van de klinische beoordeling. Combinatie antiretrovirale therapie (CART) (inclusief therapie die atazanavir bevat) wordt geassocieerd met dyslipidemie. De meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen. Lipidestoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld (zie rubriek 4.8). In klinische studies is gebleken dat atazanavir in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde. De klinische invloed van deze bevindingen is niet aangetoond in de afwezigheid van specifieke studies naar cardiovasculair risico. De keuze van antiretrovirale therapie dient in de eerste plaats gemaakt te worden op basis van antivirale effectiviteit. Het raadplegen van standaard richtlijnen met betrekking tot de behandeling van dyslipidemie wordt aanbevolen.

Hyperglykemie Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld bij patiënten die proteaseremmers kregen. In sommige van deze gevallen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose. Veel patiënten hadden beïnvloedende medische condities, waar in sommige gevallen therapie voor nodig was met middelen die in verband gebracht zijn met de ontwikkeling van diabetes of hyperglykemie. Hyperbilirubinemie Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDPglucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met atazanavir (zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die EVOTAZ ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve antiretrovirale therapie voor EVOTAZ kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is. Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT. Combinaties van EVOTAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Cholelithiase Cholelithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken. Nefrolithiase Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken. Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen Huiduitslag bestaat meestal uit licht tot matig ernstige maculopapulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir, een component van EVOTAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. EVOTAZ of elk ander geneesmiddel dat atazanavir bevat, moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt. De beste resultaten in het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS, gerelateerd aan het gebruik van EVOTAZ, ontwikkelt dan mag de behandeling met EVOTAZ niet opnieuw worden gestart. Gelijktijdige toediening met antiretrovirale geneesmiddelen EVOTAZ is geïndiceerd voor gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1infectie. EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met middelen die dezelfde werkzame stoffen bevatten waaronder atazanavir, cobicistat of middelen met een vaste-dosiscombinatie die cobicistat bevatten. EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met een ander antiretroviraal middel dat farmacokinetische versterking nodig heeft (bijv. een andere proteaseremmer of elvitegravir) aangezien de doseringsaanbevelingen voor zulke combinaties niet vastgesteld zijn en dit kan resulteren in afname van de plasmaconcentraties van atazanavir en/of de andere antiretrovirale middelen, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met andere proteaseremmers wordt niet aanbevolen. Omdat atazanavir een component van EVOTAZ is, wordt gelijktijdige toediening van EVOTAZ met nevirapine of efavirenz niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met ritonavir of geneesmiddelen die ritonavir bevatten wegens het vergelijkbare therapeutische effect van cobicistat en ritonavir op CYP3A (zie rubriek 4.5). Interacties met andere geneesmiddelen Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en is een CYP3A-substraat. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren is gecontra-indiceerd of wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5) omdat, naast verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir wegens inductie van CYP3A4, ook verlaagde plasmaconcentraties van cobicistat zouden kunnen resulteren in plasmaspiegels van cobicistat die onvoldoende zijn om een adequaat farmacoversterkend effect van atazanavir te bereiken. Bij gelijktijdige toediening met cobicistat zijn verhoogde plasmaconcentraties waargenomen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A (waaronder atazanavir). Hogere plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen ertoe leiden dat hun therapeutische effect of bijwerkingen worden versterkt of verlengd. Voor geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd, kunnen deze hogere plasmaconcentraties potentieel leiden tot ernstige, levensbedreigende of fatale voorvallen (zie rubriek 4.3 en 4.5). Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die CYP3A remmen kan de klaring van atazanavir en cobicistat verminderen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van atazanavir en cobicistat (zie rubriek 4.5). In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Indien van atazanavir met ritonavir als farmacokinetische versterker wordt overgeschakeld op EVOTAZ, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van behandeling met EVOTAZ, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.5). Cobicistat is een zwakke CYP2D6-remmer en wordt, in mindere mate, gemetaboliseerd door CYP2D6. Gelijktijdige toediening met EVOTAZ kan de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (zie rubriek 4.3 en 4.5).

De combinatie van EVOTAZ met atorvastine wordt niet aanbevolen omdat atazanavir een component is van EVOTAZ (zie rubriek 4.5). PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil of avanafil) worden voorgeschreven bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die EVOTAZ gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van EVOTAZ met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van voriconazol en EVOTAZ wordt niet aanbevolen, tenzij een beoordeling van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en warfarine kan potentieel leiden tot ernstige en/of levensbedreigende bloedingen vanwege toegenomen plasmaconcentraties van warfarine, en INR (International Normalizad Ratio) monitoring wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en protonpompremmers (PPI's) wordt niet aanbevolen vanwege afname van de oplosbaarheid van atazanavir omdat de pH in de maag toeneemt bij het gebruik van PPI's (zie rubriek 4.5). Anticonceptievoorschriften Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gegeven worden met betrekking tot het gebruik van EVOTAZ met orale anticonceptiva (zie rubriek 4.5). Alternatieve vormen van anticonceptie (niet hormonaal) dienen te worden overwogen (zie rubriek 4.6). 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd voor EVOTAZ. Omdat EVOTAZ atazanavir en cobicistat bevat, kunnen alle interacties die vastgesteld zijn voor deze afzonderlijke werkzame stoffen optreden bij EVOTAZ. Complexe of onbekende mechanismen van geneesmiddelinteractie verhinderen extrapolatie van ritonavir geneesmiddelinteracties naar bepaalde cobicistat geneesmiddelinteracties. De aanbevelingen voor het gelijktijdig gebruik van atazanavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillen, afhankelijk van het feit of atazanavir met ritonavir of cobicistat wordt versterkt. Vooral belangrijk is dat atazanavir versterkt met cobicistat gevoeliger is voor CYP3A-inductie (zie rubriek 4.3 en de interactietabel). Voorzichtigheid is ook geboden tijdens de eerste behandeling als de farmacoversterker is gewijzigd van ritonavir naar cobicistat (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die blootstelling van atazanavir/cobicistat beïnvloeden Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Cobicistat is een CYP3A-substraat en wordt in mindere mate gemetaboliseerd door CYP2D6. Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die sterke inductoren van CYP3A zijn (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid [Hypericum perforatum]), kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir en/of cobicistat, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.3 en Tabel 1). Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die ritonavir of cobicistat bevatten, wat sterke remmers van CYP3A zijn, kan resulteren in extra stimulans en een verhoogde plasmaconcentratie van atazanavir Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die CYP3A remmen, kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van atazanavir en/of cobicistat. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, itraconazol, ketoconazol en voriconazol (zie Tabel 1). Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die matig-sterke tot zwakke inductoren van CYP3A zijn, kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van atazanavir en/of cobicistat, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot etravirine, nevirapine, efavirenz, boceprevir, fluticason en bosentan (zie Tabel 1). Geneesmiddelen die door atazanavir/cobicistat kunnen worden beïnvloed Atazanavir is een remmer van CYP3A4 en UGT1A1. Atazanavir is een zwakke tot matige remmer van CYP2C8. Voor atazanavir is in vivo aangetoond dat het niet het eigen metabolisme induceert, noch de biotransformatie verhoogt van sommige geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4. Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en een zwakke CYP2D6-remmer. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3. Het is niet te verwachten dat cobicistat een remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2C19. Het is niet te verwachten dat cobicistat een inducerend effect heeft op CYP3A4 of P-gp. In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A en die een smalle therapeutische breedte hebben en waarbij hogere plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen, zijn gecontra-indiceerd voor gebruik met EVOTAZ. Deze geneesmiddelen omvatten alfuzosine, amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, colchicine, dronedaron, ergotderivaten (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, oraal toegediende midazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, simvastatine, sildenafil (wanneer gebruikt voor pulmonale arteriële hypertensie) avanafil, systemisch toegediend lidocaïne, ticagrelor, terfenadine en triazolam (zie rubriek 4.3 en Tabel 1). Bij gelijktijdige toediening van EVOTAZ worden verhoogde plasmaconcentraties verwacht van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 en/of UGT1A1. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ bij patiënten die geneesmiddelen ontvangen die substraten zijn van de transporteiwitten P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3 kunnen resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van de geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4). Klinisch significante interacties tussen EVOTAZ en substraten van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19 worden niet verwacht. Interactietabel Interacties tussen EVOTAZ en andere geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande Tabel 1 (een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”).De aanbevelingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op ofwel onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties van onversterkt atazanavir, atazanavir versterkt met ritonavir, cobicistat of voorspelde interacties vanwege de verwachte omvang van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen of verlies van therapeutisch effect van EVOTAZ. Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes. De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven. Tabel 1: Interacties tussen EVOTAZ en andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen per therapeutische klasse

Interactie

Aanbevelingen omtrent gelijktijdig gebruik

ANTIRETROVIRALE MIDDELEN Proteaseremmers: EVOTAZ in combinatie met andere proteaseremmers wordt niet aanbevolen omdat gelijktijdige toediening mogelijk niet voldoende blootstelling aan de proteaseremmer geeft. Indinavir wordt geassocieerd met Gelijktijdige toediening Indinavir indirecte ongeconjugeerde van EVOTAZ en hyperbilirubinemie door inhibitie van indinavir wordt niet UGT. aanbevolen (zie rubriek 4.4). Nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's) Lamivudine 150 mg tweemaal daags + zidovudine 300 mg tweemaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Er werden geen significante effecten op de lamivudine- en zidovudineconcentraties waargenomen wanneer het gelijktijdig werd toegediend met atazanavir.

Gebaseerd op deze gegevens en omdat cobicistat niet geacht wordt een significante invloed te hebben op de farmacokinetiek van NRTI’s, wordt van de gelijktijdige toediening van EVOTAZ met deze geneesmiddelen niet verwacht dat dit de blootstelling aan deze geneesmiddelen significant zal veranderen.


Interactie


Didanosine (gebufferde tabletten) 200 mg/stavudine 40 mg, beide enkelvoudige dosis (atazanavir 400 mg enkelvoudige dosis)

Atazanavir, gelijktijdige toediening met ddI+d4T (nuchter) Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir C max ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir C min ↓84% (↓90% ↓73%)

Didanosine dient op een nuchtere maag te worden ingenomen 2 uur nadat EVOTAZ met voedsel is ingenomen. Het wordt niet verwacht dat gelijktijdig gebruik van EVOTAZ met stavudine de blootstelling aan stavudine significant zal beïnvloeden.

Atazanavir, toegediend 1 uur na ddI+d4T (nuchter) Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir C max ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir C min ↔3% (↓39% ↑73%) Atazanavirconcentraties namen sterk af bij gelijktijdige toediening met didanosine (gebufferde tabletten) en stavudine. Het interactiemechanisme berust op een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir bij toenemende pH, gerelateerd aan de aanwezigheid van een zuurremmer in de gebufferde didanosinetabletten.

Didanosine (maagsapresistente capsules) 400 mg enkelvoudige dosis (atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Er werden geen significante effecten op de didanosine- en stavudineconcentraties waargenomen. Didanosine (met voedsel) Didanosine AUC ↓34% (↓40% ↓26%) Didanosine C max ↓36% (↓45% ↓26%) Didanosine C min ↑13% (↓9% ↑41%) Er werden geen significante effecten op de atazanavirconcentraties waargenomen bij gelijktijdige toediening met maagsapresistent didanosine, echter bij inname met voedsel nam de didanosineconcentratie af.


Interactie


Tenofovirdisoproxilfumar aat 300 mg eenmaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Atazanavir AUC ↓25% (↓30% ↓19%) Atazanavir C max ↓21% (↓27% ↓14%) Atazanavir C min ↓40% (↓48% ↓32%)

Tenofovir kan de AUC en Cmin van atazanavir verlagen. Het wordt aanbevolen EVOTAZ en tenofovir 300 mg met voedsel in te nemen wanneer het gelijktijdig wordt gebruikt. Atazanavir verhoogt de tenofovirconcentraties. Hogere concentraties kunnen tenofovirgerelateerde bijwerkingen versterken, waaronder nierafwijkingen. Patiënten die tenofovir ontvangen, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op tenofovirgerelateerde bijwerkingen.

Tenofovir: AUC: ↑24% (↑21% ↑28%) Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%) Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%) Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met cobicistat leidt naar verwachting tot een toename van de plasmaconcentratie van tenofovir. Tenofovir: AUC: ↑23% Cmin: ↑55%

Het interactiemechanisme tussen atazanavir en tenofovir is onbekend. Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) Efavirenz 600 mg eenmaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Atazanavir Atazanavir AUC↓74%(↓78% ↓68%) Atazanavir C max ↓59%(↓77% ↓49%) Atazanavir C min ↓93%(↓95% ↓90%)

Efavirenz 600 mg enkelvoudige dosis (cobicistat 150 mg eenmaal daags)

Efavirenz: AUC: ↔7% (↓11% ↓3%) C max : ↓13% (↓20% ↓6%) C min : Niet vastgesteld Het interactiemechanisme tussen efavirenz en atazanavir, of efavirenz en cobicistat berust op CYP3A4-inductie door efavirenz.

Etravirine

Gelijktijdige toediening van etravirine en EVOTAZ leidt naar verwachting tot een afname van de plasmaconcentraties van atazanavir en cobicistat. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-inductie door etravirine.

Gelijktijdige toediening van efavirenz met EVOTAZ wordt niet aanbevolen. Efavirenz verlaagt de atazanavirconcentraties en verlaagt naar verwachting de cobicistat plasmaconcentraties. Dit kan leiden tot verlies van therapeutisch effect van EVOTAZ en ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met etravirine wordt niet aanbevolen omdat het kan resulteren in verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir.


Interactie


Nevirapine 200 mg tweemaal daags (atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags)

Nevirapine AUC ↑25% (↑17% ↑34%) Nevirapine C max ↑17% (↑9% ↑25%) Nevirapine C min ↑32% (↑22% ↑43%)

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en nevirapine wordt niet aanbevolen en kan resulteren in een verlies van therapeutisch effect van EVOTAZ en ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir. Gelijktijdige toediening van nevirapine en EVOTAZ verhoogt naar verwachting de plasmaconcentraties van nevirapine wat het risico op nevirapinegerelateerde toxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en rilpivirine kan worden toegepast zonder dosisaanpassingen, omdat de verwachte verhoging van rilpivirineconcentraties niet als klinisch significant wordt beschouwd.

Onderzoek verricht bij hivgeïnfecteerde patiënten.

Atazanavir AUC ↓42% (↓52% ↓29%) Atazanavir C max ↓28% (↓40% ↓14%) Atazanavir C min ↓72% (↓80% ↓60%) Gelijktijdige toediening met nevirapine en cobicistat verlaagt naar verwachting de cobicistat plasmaconcentraties terwijl nevirapine plasmaconcentraties kunnen verhogen. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-inductie door nevirapine en CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat.

Rilpivirine

EVOTAZ verhoogt naar verwachting de plasmaconcentraties van rilpivirine. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.

Integraseremmers Dolutegravir

Raltegravir 400 mg tweemaal daags (atazanavir 400 mg)

CCR5-antagonisten

Gelijktijdige toediening met EVOTAZ verhoogt naar verwachting de plasmaconcentraties van dolutegravir. Er wordt niet verwacht dat dolutegravir de farmacokinetiek van EVOTAZ beïnvloed. Het interactiemechanisme berust op remming van UGT1A1 door atazanavir. Raltegravir AUC↑72% Raltegravir C max ↑53% Raltegravir C 12hr ↑95% Het mechanisme is UGT1A1-inhibitie door atazanavir.

EVOTAZ en dolutegravir kunnen zonder dosisaanpassingen worden gebruikt.

Er is geen dosisaanpassing nodig voor raltegravir bij gelijktijdig gebruik met EVOTAZ.


Interactie


Maraviroc

Maraviroc is een substraat van CYP3A en zijn plasmaconcentratie neemt toe bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers.

Bij gelijktijdige toediening van maraviroc en EVOTAZ moeten patiënten maraviroc 150 mg tweemaal daags krijgen. Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de productkenmerken van maraviroc.

Maraviroc heeft naar verwachting geen impact op de concentraties van atazanavir en cobicistat.

HCV-proteaseremmers Boceprevir 800 mg driemaal daags (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal daags)

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat. boceprevir AUC ↔5% boceprevir C max ↔7% boceprevir C min ↔18%

Gelijktijdige toediening van boceprevir en EVOTAZ wordt niet aanbevolen.

atazanavir AUC ↓35% atazanavir C max ↓25% atazanavir C min ↓49% Gelijktijdige toediening van boceprevir en atazanavir/ritonavir resulteerde in een lagere blootstelling aan atazanavir en ritonavir. Simeprevir

Telaprevir 750 mg driemaal daags (atazanavir/ritonavir 300/100 mg eenmaal daags)

Het interactiemechanisme is onbekend. EVOTAZ verhoogt naar verwachting de plasmaconcentratiespiegels van simeprevir. Simeprevir kan de plasmaconcentraties van atazanavir en/of cobicistat verhogen. Het interactiemechanisme berust op CYP3A-remming. Telaprevir AUC ↓20% (↓24% ↓15%) Telaprevir C max ↓21% (↓26% ↓16%) Telaprevir C min ↓15% (↓25% ↓2%) Atazanavir AUC ↑17% (↓3% ↑43%) Atazanavir C max ↓15% (↓27% ↓2%) Atazanavir C min ↑85% (↑40% ↑144%)

Het wordt niet aanbevolen om EVOTAZ gelijktijdig met simeprevir te gebruiken.

Er is geen dosisaanpassing vereist van telaprevir bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ. Klinische en laboratoriummonitoring


Interactie


Telaprevir 750 mg driemaal daags (cobicistat 150 mg eenmaal daags in combinatie met elvitegravir)

Telaprevir AUC ↔ Telaprevir C max ↔ Telaprevir C min ↔

op hyperbilirubinemie wordt aanbevolen.

ANTIBIOTICA Claritromycine 500 mg tweemaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Cobicistat AUC ↔ Cobicistat C max ↔ Cobicistat C min ↑232% Claritromycine AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Claritromycine C max ↑50% (↑32% ↑71%) Claritromycine C min ↑160% (↑135% ↑188%)

Alternatieve antibiotica dienen overwogen te worden.

14-OH claritromycine 14-OH claritromycine AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH claritromycine C max ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH claritromycine C min ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir C max ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir C min ↑91% (↑66% ↑121%) Claritromycine kan de concentraties van atazanavir en cobicistat verhogen. Blootstelling aan claritromycine wordt naar verwachting verhoogd bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.

ANTIDIABETICA Metformine

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en/of cobicistat en claritromycine. Cobicistat remt MATE1 reversibel en de concentraties van metformine kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ

Zorgvuldige controle van patiënten en dosisaanpassing van metformine worden aanbevolen bij patiënten die EVOTAZ innemen.

Er werden geen significante effecten op de atazanavirconcentratie waargenomen.

Voorzichtigheid is geboden. Specifieke doseeradviezen zijn niet beschikbaar voor de

ANTIMYCOTICA Ketoconazol 200 mg eenmaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags)


Interactie


Itraconazol

Itraconazol is net als ketoconazol zowel een potente remmer als een substraat voor CYP3A4.

gelijktijdige toediening van EVOTAZ met ofwel ketoconazol of itraconazol. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis van ketoconazol of itraconazol niet hoger te zijn dan 200 mg.

De concentraties van ketoconazol, itraconazol en/of cobicistat kunnen stijgen bij gelijktijdige toediening van ketoconazol of itraconazol met EVOTAZ.

Voriconazol

Fluconazol 200 mg eenmaal daags (atazanavir 300 mg en ritonavir 100 mg eenmaal daags)

ANTI-JICHT MIDDELEN

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir, cobicistat en ketaconazol of itraconazol. Effecten onbekend

Atazanavir- en fluconazolconcentraties veranderden niet significant bij gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir met fluconazol. De concentraties van fluconazol kunnen stijgen bij gelijktijdige toediening met cobicistat.

Voriconazol dient niet gelijktijdig met EVOTAZ toegediend te worden, tenzij een evaluatie van de voordelen/risico’s het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.4). Klinische controle kan nodig zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ. Klinische controle wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.


Interactie


Colchicine

Gelijktijdige toediening met EVOTAZ kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van colchicine.

EVOTAZ mag niet gelijktijdig toegediend worden met colchicine bij patiënten met een nierof leverfunctiestoornis.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat

ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifabutine 150 mg tweemaal per week (atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags)

Rifabutine AUC ↑48% (↑19% ↑84%) * Rifabutine C max ↑149% (↑103% ↑206%) * Rifabutine C min ↑40% (↑5% ↑87%) * 25-O-desacetyl-rifabutine AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) * 25-O-desacetyl-rifabutine C max ↑677% (↑513% ↑883%) * 25-O-desacetyl-rifabutine C min ↑1045% (↑715% ↑1510%) * * indien vergeleken met rifabutine 150 mg eenmaal daags alleen. Totaal rifabutine en 25-O-desacetyl-rifabutine AUC: ↑119% (↑78% ↑169%).

Aanbevolen dosering van colchicine bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ bij patiënten zonder nierof leverfunctiestoornis: een verlaging van de colchicinedosering of onderbreking van de colchicinebehandeling wordt aanbevolen bij patiënten met een normale nierof leverfunctie als behandeling met EVOTAZ noodzakelijk is. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en rifabutine wordt niet aanbevolen. Indien de combinatie noodzakelijk is, is de aanbevolen dosering van rifabutine 150 mg 3 keer per week op vaste dagen (bijvoorbeeld maandagwoensdag-vrijdag). Uitgebreidere controle op aan rifabutine gerelateerde bijwerkingen waaronder neutropenie en uveïtis is geboden


Interactie


Rifabutine 150 mg om de dag/elvitegravir 150 mg eenmaal daags/cobicistat 150 mg eenmaal daags

Cobicistat: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓66%

vanwege een te verwachten verhoogde blootstelling aan rifabutine. Verdere dosisverlaging van rifabutine naar 150 mg tweemaal per week op vaste dagen is aanbevolen voor patiënten door wie de dosering van 150 mg 3 keer per week niet wordt verdragen. Men dient hierbij in gedachten te houden dat de dosering van tweemaal per week 150 mg mogelijk niet kan voorzien in een optimale blootstelling aan rifabutine, bijgevolg leidend tot een risico op rifamycineresistentie en het falen van de behandeling. Er dient rekening te worden gehouden met officiële richtlijnen voor de juiste behandeling van tuberculose bij hivgeïnfecteerde patiënten. Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van atazanavir substantieel, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect van EVOTAZ en ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir. De combinatie van rifampicine en EVOTAZ is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Rifabutine: AUC: ↔8% C max : ↔9% C min : ↔6% 25-O-desacetyl-rifabutine: AUC: ↑525% C max : ↑384% C min : ↑394% Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat.

Rifampicine 600 mg eenmaal daags (atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags)

Rifampicine is een sterke CYP3A4inductor waarvan is aangetoond dat deze een afname van de atazanavir AUC kan veroorzaken van 72%, hetgeen kan leiden tot virologisch falen en resistentie-ontwikkeling. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-inductie door rifampicine.

ZUURREMMERS H 2 -receptorantagonisten Zonder tenofovir


Interactie


Famotidine 20 mg tweemaal daags (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal daags) bij hiv-geïnfecteerde patiënten

Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir C max ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir C min ↔1% (↓16% ↑18%)

Voor patiënten die geen tenofovir gebruiken, dient EVOTAZ eenmaal daags met voedsel tegelijkertijd met, en/of ten minste 10 uur na, een dosis van een H 2 receptorantagonist te worden gegeven. De dosis van de H 2 receptorantagonist dient niet hoger te zijn dan een dosis vergelijkbaar met 20 mg famotidine tweemaal daags.

Met tenofovir 300 mg eenmaal daags Famotidine 20 mg tweemaal daags (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/tenofovir 300 mg eenmaal daags, tegelijkertijd ingenomen)

Protonpompremmers

Atazanavir AUC ↓10% (↓18% ↓2%) Atazanavir C max ↓9% (↓16% ↓1%) Atazanavir C min ↓19% (↓31% ↓6%) Het interactiemechanisme is een afgenomen oplosbaarheid van atazanavir als gevolg van een toename van de pH in de maag door de H 2 blokkers

Omeprazol 40 mg eenmaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags, 2 uur na omeprazol)


Omeprazol 40 mg eenmaal daags (atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, 2 uur na omeprazol)


Omeprazol 20 mg eenmaal daags in de ochtend (atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags in de ochtend, 12 uur na omeprazol) Antacida

Atazanavir AUC ↓42% (↓66% ↓25%) Atazanavir C max ↓39% (↓64% ↓19%) Atazanavir C min ↓46% (↓59% ↓29%) Het interactiemechanisme berust op een verlaagde oplosbaarheid van atazanavir door een hogere pH in de maag met protonpompremmers.

Voor patiënten die tenofovir gebruiken, is het niet aanbevolen om EVOTAZ gelijktijdig met een H 2 -receptorantagonist in te nemen.

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met een protonpompremmer wordt niet aanbevolen.


Interactie

Verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir kunnen het gevolg zijn van een verhoogde pH in de maag indien antacida, waaronder gebufferde geneesmiddelen, worden toegediend met EVOTAZ. ALFA 1-ADRENOCEPTORANTAGONIST Antacida en geneesmiddelen die buffers bevatten

Alfuzosine

ANTICOAGULANTIA Warfarine

Mogelijk verhoogde alfuzosineconcentraties wat kan resulteren in hypotensie. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat. Gelijktijdig gebruik met EVOTAZ kan mogelijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van warfarine. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat.

Rivaroxaban

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en rivaroxaban kan resulteren in een verhoogde blootstelling aan rivaroxaban en kan leiden tot toegenomen bloedingen. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en P-gp-remming door cobicistat.

Aanbevelingen omtrent gelijktijdig gebruik EVOTAZ dient te worden ingenomen 2 uur voor of 1 uur na het gebruik van antacida of gebufferde geneesmiddelen.

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ met alfuzosine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening met EVOTAZ is niet onderzocht en geeft potentieel ernstige en/of levensbedreigende bloedingen vanwege toename van de blootstelling aan warfarine. Het wordt aanbevolen om de INR (International Normalized Ratio) zorgvuldig te controleren. Vermijd gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en rivaroxaban.


Interactie


Dabigatran

Bij gelijktijdig gebruik met EVOTAZ kunnen de concentraties van dabigatran worden beïnvloed.

Klinische controle wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening van dabigatran en P-gpremmers.

Het interactiemechanisme berust op Pgp-remming door atazanavir en cobicistat.

Ticagrelor

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en ticagrelor kan leiden tot verhoogde concentraties van het antistollingsmiddel. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en/of P-gp-remming door atazanavir en cobicistat.

ANTI-EPILEPTICA Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne

ANTIHISTAMINICA Astemizol Terfenadine

Deze anti-epileptica verlagen naar verwachting de plasmaconcentraties van atazanavir en/of cobicistat. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-inductie door de antiepileptica. EVOTAZ mag niet gebruikt worden in combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben.

ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA

Een stollingstest kan bijdragen aan het identificeren van patiënten met een verhoogde kans op bloedingen veroorzaakt door een toegenomen blootstelling aan dabigatran. Gelijktijdige gebruik van EVOTAZ en ticagrelor is gecontra-indiceerd. Het gebruik van andere antiplaatjestherapie dat niet wordt beïnvloed door CYP-remming of inductie (bijv. prasugrel) wordt aanbevolen (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en deze antiepileptica is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en astemizol en terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Antineoplastica Irinotecan

Atazanavir remt UGT en interfereert mogelijk met het metabolisme van irinotecan, wat resulteert in een toegenomen toxiciteit van irinotecan.

Indien EVOTAZ gelijktijdig wordt toegediend met irinotecan dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op irinotecangerelateerde bijwerkingen.


Interactie


Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine

De concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.

De concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ, wat kan resulteren in een potentiële toename van bijwerkingen die gewoonlijk geassocieerd zijn met deze antikankergeneesmiddele n.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door cobicistat.

Immunosuppressiva Ciclosporine Tacrolimus Sirolimus

ANTIPSYCHOTICA Pimozide Quetiapine

Concentraties van deze immunosuppressiva kunnen toenemen indien deze tegelijkertijd worden toegediend met EVOTAZ. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat. Concentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met EVOTAZ.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A-remming door atazanavir en cobicistat. CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN

Frequentere controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressieve middelen wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ. De combinatie van pimozide of quitiapine en EVOTAZ is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Anti-aritmica Disopyramide Flecaïnide Mexiletine Propafenon

Concentraties van deze antiaritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met EVOTAZ.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A-remming door atazanavir en cobicistat.

Gelijktijdige toediening met EVOTAZ geeft

potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen.

Voorzichtigheid is geboden en controle van

de therapeutische concentratie van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.


Interactie


Amiodaron Dronedaron Kinidine Systemisch toegediend lidocaïne

Concentraties van deze anti-aritmica kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met EVOTAZ.

Digoxine (0,5 mg enkelvoudige dosis)/cobicis tat (150 mg meerdere doses)

De plasmaconcentraties van digoxine kunnen toenemen indien deze gelijktijdig wordt toegediend met EVOTAZ.

Amiodaron, dronedaron, kinidine en systemisch toegediend lidocaïne hebben een smalle therapeutische breedte en zijn gecontra-indiceerd, wegens potentiële remming van CYP3A door EVOTAZ (zie rubriek 4.3). De piekconcentratie van digoxine is verhoogd bij gelijktijdige toediening met cobicistat. Titreer de dosis van digoxine en controleer de digoxineconcentraties wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met EVOTAZ. Aanvankelijk moet de laagste dosis digoxine worden voorgeschreven.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A-remming door atazanavir en cobicistat.

Digoxine: AUC: ↔ Cmax: ↑41% Cmin: niet bepaald Het interactiemechanisme berust op Pgp-remming door cobicistat. Antihypertensiva Metoprolol Timolol

Concentraties van deze bètablokkers kunnen toenemen indien deze gelijktijdig worden toegediend met EVOTAZ. Het interactiemechanisme berust op CYP2D6-remming door cobicistat.

Klinische controle is aanbevolen en een dosisverlaging van de bètablokker kan nodig zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.

Calciumkanaalblokkers Bepridil

EVOTAZ dient niet te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en die een smalle therapeutische breedte hebben.

Gelijktijdige toediening met bepridil is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).


Interactie


Diltiazem 180 mg eenmaal daags (atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem C max ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem C min ↑142% (↑114% ↑173%)

De blootstelling aan diltiazem en een metaboliet, desacetyldiltiazem, wordt verhoogd indien diltiazem gelijktijdig wordt toegediend met atazanavir, een component van EVOTAZ. Een initiële dosisreductie van diltiazem met 50% dient te worden overwogen, elektrocardiogramcontrole wordt aanbevolen.

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Desacetyl-diltiazem C max ↑172% (↑144% ↑203%) Desacetyl-diltiazem C min ↑121% (↑102% ↑142%) Er werden geen significante effecten op de atazanavirconcentraties waargenomen. Er was een toename in het maximum PR-interval vergeleken met atazanavir alleen.

Amlodipine Felodipine Nicardipine Nifedipine Verapamil

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat. De concentraties van deze calciumkanaalblokkers kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat.

Voorzichtigheid is geboden. Dosistitratie van de calciumkanaalblokkers dient overwogen te worden. Elektrocardiogramcontrole wordt aanbevolen. Klinische controle van therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EVOTAZ.

Endothelinereceptorantagonisten


Interactie


Bosentan

Gelijktijdige toediening van bosentan met cobicistat kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van cobicistat.

De plasmaconcentraties van atazanavir kunnen verlaagd worden als gevolg van afname van plasmaconcentraties van cobicistat, wat kan resulteren in verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-inductie door bosentan.

Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

CORTICOSTEROÏDEN Fluticasonpropionaat

Gelijktijdig gebruik van geïnhaleerde of nasaal toegediende fluticason en EVOTAZ kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van fluticason, resulterend in verlaagde serumconcentraties van cortisol. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat.

ANTIDEPRESSIVA

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en fluticasonpropionaat of andere geïnhaleerde of nasaal toegediende corticosteroïden wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd-effecten. (zie rubriek 4.4). Overweeg alternatieven, in het bijzonder bij langetermijngebruik.

Andere antidepressiva: Trazodon

De plasmaconcentraties van trazodon kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik met EVOTAZ. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat.

ERECTIELE DISFUNCTIE PDE5-remmers

Indien trazodon gelijktijdig wordt toegediend met EVOTAZ dient de combinatie met voorzichtigheid gebruikt te worden en een lagere dosis trazodon overwogen worden.


Interactie


Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil

Sildenafil, tadalafil en vardenafil worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met EVOTAZ kan leiden tot verhoogde concentraties van de PDE5-remmer en een toename van PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het gezichtsvermogen en priapisme.

Patiënten dienen te worden gewaarschuwd over deze mogelijke bijwerkingen bij het gebruik van PDE5remmers voor erectiele disfunctie in combinatie met EVOTAZ (zie rubriek 4.4).


Voor de behandeling van erectiele disfunctie wordt aanbevolen om bij gelijktijdig gebruik met EVOTAZ sildenafil met voorzichtigheid te gebruiken bij verlaagde doses van 25 mg elke 48 uur; tadalafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt met verlaagde doses van 10 mg elke 72 uur; vardenafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt met verlaagde doses van maximaal 2,5 mg elke 72 uur. Verhoog controles op bijwerkingen. De combinatie van avanafil en EVOTAZ is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

PLANTAARDIGE PRODUCTEN

Zie ook PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE in deze tabel voor verdere informatie betreffende gelijktijdig gebruik van EVOTAZ met sildenafil.


Interactie

Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Van gelijktijdig gebruik van sintjanskruid en EVOTAZ kan verwacht worden dat dit leidt tot een significante afname in de plasmaconcentraties van cobicistat en atazanavir. Dit effect kan komen door inductie van CYP3A4. Er bestaat een risico op het verlies van therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.3). HORMONALE ANTICONCEPTIVA Progestine/oestrogeen

De concentraties van ethinyloestradiol en norethindron zijn verhoogd wanneer orale anticonceptiva die deze stoffen bevatten worden gecombineerd met atazanavir. Het interactiemechanisme berust op remming van het metabolisme door atazanavir.

De effecten van gelijktijdig gebruik van EVOTAZ op progestine en oestrogeen zijn onbekend. LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN

Aanbevelingen omtrent gelijktijdig gebruik Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en middelen die sintjanskruid bevatten is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en hormonale anticonceptiva dient te worden vermeden. Een alternatieve (niethormonale) betrouwbare anticonceptiemethode wordt aanbevolen.

HMG-CoA-reductaseremmers Simvastatine Lovastatine

Simvastatine en lovastatine zijn voor hun metabolisme erg afhankelijk van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met EVOTAZ leidt mogelijk tot hogere concentraties.

Atorvastatine

Het risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse, kan ook verhoogd zijn met atorvastatine, hetgeen ook gemetaboliseerd word door CYP3A4.

Gelijktijdige toediening van simvastatine of lovastatine met EVOTAZ is gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van atorvastatine met EVOTAZ wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine strikt noodzakelijk wordt geacht, dan dient de laagst mogelijke dosis van atorvastatine te worden toegediend onder zorgvuldige monitoring op de veiligheid (zie rubriek 4.4).


Interactie


Pravastatine Fluvastatine Pitavastatine

Hoewel het niet is onderzocht, kan gelijktijdige toediening met proteaseremmers mogelijk resulteren in een stijging in blootstelling aan pravastatine of fluvastatine. Pravastatine wordt niet gemetaboliseerd door CYP3A4. Fluvastatine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2C9.

Voorzichtigheid dient te worden betracht.

Rosuvastatine (10 mg enkelvoudige dosis)/Elviteg ravir (150 mg eenmaal daags)/Cobicistat (150 mg eenmaal daags)

De plasmaconcentraties van pitavastatine kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ. Rosuvastatine: AUC: ↑38% Cmax: ↑89% Cmin: ↑43% Cobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

De rosuvastatinedosis van 10 mg/dag dient niet overschreden te worden. Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan verhoogd zijn.

Het interactiemechanisme is mogelijke remming van de transporter OATP1B1 door cobicistat. INHALATIEBÈTA-AGONISTEN Salmeterol

ERGOTDERIVATEN Dihydro-ergotamine Ergometrine Ergotamine Methylergonovine NEUROLEPTICA

Gelijktijdig gebruik met EVOTAZ kan resulteren in verhoogde concentraties salmeterol en een toename van salmeterol-geassocieerde bijwerkingen.

Gelijktijdig gebruik van salmeterol met EVOTAZ wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door atazanavir en cobicistat. EVOTAZ mag niet gebruikt worden in combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben.

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en deze ergotderivaten is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).


Interactie


Perfenazine Risperidon Thioridazine

Gelijktijdige toediening van neuroleptica met EVOTAZ kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van neuroleptica.

Het kan noodzakelijk zijn de dosis te verlagen van neuroleptica die gemetaboliseerd worden door CYP3A of CYP2D6 en bij gelijktijdige toediening met EVOTAZ.

OPIATEN Buprenorfine, eenmaal daags, stabiele onderhoudsdosering (atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags)

Het interactiemechanisme berust op remming van CYP3A4 en/of CYP2D6 door atazanavir en/of cobicistat. Buprenorfine AUC ↑67% Buprenorfine C max ↑37% Buprenorfine C min ↑69% Norbuprenorfine AUC ↑105% Norbuprenorfine C max ↑61% Norbuprenorfine C min ↑101% Het interactiemechanisme berust op CYP3A4- en UGT1A1-remming door atazanavir.

Buprenorfine/naloxon in combinatie met cobicistat

Gelijktijdige toediening maakt nauwkeurige klinische controle op sedatie en cognitieve effecten noodzakelijk. Een dosisverlaging van buprenorfine kan worden overwogen.

De concentratie van atazanavir werd niet significant beïnvloed. Buprenorfine AUC: ↑35% Buprenorfine Cmin: ↑66% Buprenorfine Cmax: ↑12% Naloxon AUC: ↓28% Naloxon Cmax: ↓28%

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door cobicistat Er werden geen significante effecten op Methadon, stabiele de methadonconcentratie opgemerkt bij onderhoudsdosering gelijktijdige toediening met atazanavir. (atazanavir 400 mg Aangezien voor cobicistat aangetoond eenmaal daags) is dat het geen significant effect heeft op de concentraties van methadon, is er geen interactie te verwachten als methadon gelijktijdig wordt toegediend met EVOTAZ. PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE PDE5-remmers

Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer methadon gelijktijdig wordt toegediend met EVOTAZ.


Interactie


Sildenafil

Gelijktijdig gebruik met EVOTAZ kan resulteren in verhoogde concentraties van de PDE5-remmer en een toename van PDE5-remmer-geassocieerde bijwerkingen.

Een veilige en werkzame dosis in combinatie met EVOTAZ is niet vastgesteld voor sildenafil voor het gebruik bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Sildenafil, voor gebruik bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).


SEDATIVA/HYPNOTICA Midazolam Triazolam

Midazolam en triazolam worden extensief gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met EVOTAZ kan leiden tot een grote toename van de concentratie van deze benzodiazepines. Gebaseerd op gegevens van andere CYP3A4remmers kan worden verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend. Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal toegediend midazolam samen met andere proteaseremmers duiden op een mogelijke 3- tot 4voudige toename van de midazolamplasmaconcentraties.

EVOTAZ dient niet tegelijkertijd te worden toegediend met triazolam of oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en parenteraal midazolam. Indien EVOTAZ gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam dient dit te gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of een vergelijkbare omgeving waarbij nauwkeurige klinische controle en aangewezen medische behandeling gewaarborgd is in het geval dat respiratoire depressie en/of geprolongeerde sedatie optreedt. Dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.


Interactie


Buspiron Clorazepaat Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem

De concentraties van deze sedativa/hypnotica kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik met EVOTAZ.

Dosisverlaging kan nodig zijn voor deze sedativa/hypnotica en concentratiemonitoring wordt aanbevolen.

Cisapride

EVOTAZ mag niet gebruikt worden in combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben.

Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming door cobicistat. GASTRO-INTESTINALE MOTILITEITSMIDDELEN

Gelijktijdig gebruikt van EVOTAZ en cisapride is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van EVOTAZ bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek zijn ontoereikend met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van EVOTAZ gedurende de zwangerschap kan overwogen worden alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico. Atazanavir Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of toediening van atazanavir aan de moeder tijdens de zwangerschap fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen. Cobicistat Er zijn geen of beperkte klinische gegevens over het gebruik van cobicistat bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van cobicistat wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Het is niet bekend of EVOTAZ of zijn werkzame componenten in de moedermelk worden uitgescheiden. Vrouwen moeten worden geïnstrueerd om geen borstvoeding te geven als zij EVOTAZ innemen vanwege de mogelijkheid op zowel het overdragen van hiv op de baby als ernstige bijwerkingen tijdens het geven van borstvoeding. Studies bij ratten lieten zien dat atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Evenzo hebben dieronderzoeken laten zien dat cobicistat/metabolieten in de melk wordt/worden uitgescheiden. Vruchtbaarheid Het effect van EVOTAZ op de vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht. In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van cobicistat

op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van cobicistat op de vruchtbaarheid. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EVOTAZ heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met atazanavir of cobicistat (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het algehele veiligheidsprofiel van EVOTAZ is gebaseerd op de beschikbare gegevens van klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd met atazanavir, atazanavir versterkt met ofwel cobicistat of ritonavir, en postmarketinggegevens. Omdat EVOTAZ atazanavir en cobicistat bevat, kunnen de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan elk van de afzonderlijke componenten worden verwacht. In het gerandomiseerde, actief-gecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek GS-US-216-0114, waarbij 692 niet eerder behandelde patiënten ten minste één dosis met cobicistat versterkt atazanavir (n = 344) of met ritonavir versterkt atazanavir (n = 348) toegediend kregen met andere antiretrovirale middelen, waren de meest gemelde bijwerkingen gerelateerd aan stijging in bilirubinespiegels in de atazanavir met cobicistat versterkte groep gedurende 144 weken (zie Tabel 2). Van deze 692 patiënten kregen 613 (300 atazanavir/cobicistat en 313 atazanavir/ritonavir) en 496 (250 atazanavir/cobicistat en 246 atazanavir/ritonavir) een behandeling van ten minste respectievelijk 48 en 144 weken. In 2 gecontroleerde klinische onderzoeken naar combinatiebehandeling met andere antiretrovirale geneesmiddelen waarbij 1,806 volwassen patiënten atazanavir 400 mg eenmaal daags ontvingen (1.151 patiënten, mediane duur 52 weken en maximale duur 152 weken) of atazanavir 300 mg versterkt met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten, mediane duur 96 weken en maximale duur 108 weken) waren de meest gemelde bijwerkingen nausea, diarree en geelzucht. In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht gemeld binnen een paar dagen tot een paar maanden na de start van de behandeling (zie rubriek 4.4). Tabel met de lijst van bijwerkingen Bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 2 Tabel met de samenvatting van bijwerkingen Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen Frequentie Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak hyperglykemie a,b, toegenomen eetlust soms diabetesa, gewicht verlaagd, gewichtstoename, anorexie

Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen Frequentie Psychische stoornissen vaak insomnia, abnormale dromen soms depressie, slaapstoornis, desoriëntatie, angst Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie, dysgeusie soms perifere neuropathie, syncope, amnesie Oogaandoeningen zeer vaak icterus van het oog Hartaandoeningen soms torsades de pointesa zelden QTc-interval verlengda,, oedeem, hartklopping Bloedvataandoeningen soms hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dyspneu Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak nausea vaak braken, diarree, dyspepsie, abdominale pijn, abdominale distensie, flatulentie, droge mond soms pancreatitis, gastritis, afthoïde stomatitis Lever- en galaandoeningen zeer vaak geelzucht vaak hyperbilirubinemie soms hepatitis, cholelithiasea, cholestasea zelden hepatosplenomegalie, cholecystitisa Huid- en onderhuidaandoeningen vaak rash soms pruritus, erythema multiformea,b, toxische huideruptiesa,b, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) syndrooma,b, angiooedeema, urticaria, alopecia zelden Stevens-Johnson-syndrooma,b, vesiculobulleuze rash, eczeem, vasodilatatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms myalgie, spieratrofie, artralgie zelden myopathie Nier- en urinewegaandoeningen soms nefrolithiasea, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, interstitiële nefritis zelden nierpijn Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid, lipodystrofiesyndroomb soms pyrexie, asthenie, borstkaspijn, malaise zelden loopstoornis a

Deze bijwerkingen werden waargenomen tijdens postmarketingervaring; de frequenties echter werden geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totaal aantal patiënten, dat werd blootgesteld aan atazanavir (met en zonder ritonavir) in gerandomiseerd gecontroleerd en ander beschikbaar klinisch onderzoek (n = 2321). b Zie rubriek Beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.

Beschrijving van specifieke bijwerkingen Immuunreactiveringssyndroom en auto-immuunziekten Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4). Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4). Lipodystrofie Antiretrovirale combinatietherapie is bij hiv-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), inclusief verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump). Metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4 en 5.1). Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir. Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen (zie rubriek 4.4). Nierfunctiestoornis Het is aangetoond dat cobicistat, een component van EVOTAZ, de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine. Een toename van serumcreatinine enkel als gevolg van het remmende effect van cobicistat overschrijdt doorgaans niet 0,4 mg/dl ten opzichte van de uitgangswaarde. In onderzoek GS-US-216-0114 traden afnames van de geschatte creatinineklaring vroeg tijdens de behandeling met cobicistat op, waarna ze stabiliseerden. De gemiddelde (± SD) verandering van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, bedroeg na 144 weken behandeling 15,1 ± 16,5 ml/min voor de groep met cobicistat-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat en -8,0 ± 16,8 ml/min voor de groep met ritonavir-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Effecten op de lever In onderzoek GS-US-216-0114 kwam hyperbilirubinemie (> 1 x ULN [upper limit of normal, bovengrens van het normale bereik]) vaak voor: 97,7% in de groep met cobicistat-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat en 97,4% in de groep met ritonavir-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat gedurende 144 weken behandeling. Een hoger percentage personen in de groep met atazanavir en cobicistat als versterker had echter stijgingen in totaal bilirubine > 2 x ULN dan in de groep met atazanavir en ritonavir als versterker (88,0% versus 80,9%). De percentages personen die zijn gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege aan bilirubine gerelateerde bijwerkingen waren laag en vergelijkbaar voor beide groepen (4,9% in de groep met cobicistat als versterker en 4,0% in de groep met ritonavir als versterker). Een verhoging van > 3 x ULN van de concentratie

alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase werd genoteerd bij 12,8% van de personen in de groep met cobicistat als versterker en bij 9,0% in de groep met ritonavir als versterker. Laboratoriumafwijkingen De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met atazanavir en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 300 mg atazanavir plus 100 mg ritonavir, gedurende gemiddeld 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4. Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met eenmaal daags atazanavir 300 mg plus 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4 (zie rubriek 4.4). Andere opvallende klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regimes met atazanavir en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatininekinase (7%), verhoogd alanineaminotransferase/serumglutamine-pyruvaattransaminase (ALAT/SGPT (5%), laag aantal neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamine-oxaloacetaattransaminase (ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%). Twee procent van de patiënten behandeld met atazanavir ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen. Pediatrische patiënten In klinische studies werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar gemiddeld 115 weken met atazanavir behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%) en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met atazanavir was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de patiënten. Andere speciale populaties Patiënten met hepatitis B- en/of hepatitis C- co-infectie Van 1.115 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen, waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Van 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Bij patiënten met een coinfectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminasen optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen tijdens behandeling was vergelijkbaar tussen atazanavir en vergelijkbare regimes (zie rubriek 4.4). Patiënten met chronische hepatitis B- of hepatitis C- virus co-infectie: In GS-US-216-0114 was 3,6% van de patiënten hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief en 5,3% was hepatitis C-seropositief. Proefpersonen met een significant afwijkende leverfunctietest hadden over het algemeen abnormale transaminasen (ASAT of ALAT) in de uitgangssituatie, onderliggende chronische of acute hepatitis Bof C-co-infectie, gelijktijdig gebruikte hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. isoniazide) of een medische geschiedenis van alcoholisme of alcoholmisbruik. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden (zie contactgegevens hieronder).

Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl 4.9

Overdosering

Ervaring met acute overdosering bij de mens met EVOTAZ is beperkt. Er is geen specifiek tegengif voor overdosering met EVOTAZ. Bij een overdosis van EVOTAZ moet de patiënt gecontroleerd worden op tekenen van toxiciteit. De behandeling moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder controle van vitale functies en ECG alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Aangezien atazanavir en cobicistat uitgebreid gemetaboliseerd worden door de lever en in hoge mate gebonden zijn aan proteïnen is het onwaarschijnlijk dat dit geneesmiddel significant verwijderd kan worden door middel van dialyse. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik: antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR15 Werkingsmechanisme EVOTAZ is een geneesmiddel met vaste-dosiscombinatie van het antivirale geneesmiddel atazanavir versterkt met de farmacokinetische versterker cobicistat. Atazanavir Atazanavir is een azapeptide hiv-1-proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen. Cobicistat Cobicistat is een selectieve, op het mechanisme gebaseerde remmer van de cytochromen P450 van de CYP3Asubfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de systemische blootstelling van CYP3A-substraten zoals atazanavir, terwijl de biologische beschikbaarheid wordt beperkt en de halfwaardetijd wordt bekort door CYP3A-afhankelijk metabolisme. Antivirale werking in vitro Atazanavir Atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle clades getest) en anti-hiv-2-activiteit.in celkweken. Cobicistat Cobicistat heeft geen antivirale werking. Farmacodynamische effecten Effect van cobicistat op farmacokinetiek van atazanavir De antiretrovirale werking van EVOTAZ komt door de atazanavir-component. De werking van cobicistat als farmacokinetisch versterker van atazanavir is aangetoond in farmacokinetische onderzoeken. In deze farmacokinetische onderzoeken was de blootstelling van atazanavir 300 mg met cobicistat 150 mg consistent met die waargenomen bij versterking met ritonavir 100 mg. EVOTAZ is bio-equivalent aan atazanavir 300 mg

eenmaal daags in combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags, gelijktijdig toegediend als enkelvoudige middelen (zie rubriek 5.2). Klinische werkzaamheid en veiligheid Bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten De veiligheid en werkzaamheid van cobicistat met atazanavir bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten werden geëvalueerd in het gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd fase 3-onderzoek GS-US-216-0114 bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een uitgangswaarde voor de geschatte creatinineklaring van meer dan 70 ml/min (n = 692). Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar het ontvangen van ofwel atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg eenmaal daags ofwel atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg eenmaal daags, elk toegediend met een vaste basisbehandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg en emtricitabine 200 mg toegediend als een tablet met een vaste-dosiscombinatie. Randomisatie was gestratificeerd door het screenen van de hiv-1 RNAspiegel (≤100.000 kopieën/ml of >100.000 kopieën/ml). In beide behandelgroepen werd het percentage virologische respons beoordeeld en virologische respons was gedefinieerd als het bereiken van een nietdetecteerbare virusbelasting (<50 hiv-1 RNA-kopieën/ml). Van de virussen was bekend dat ze bij aanvang gevoelig waren voor atazanavir, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. De demografische gegevens en uitgangskenmerken waren vergelijkbaar tussen de atazanavir met cobicistat en atazanavir met ritonavir groepen. De mediane leeftijd van de personen was 36 jaar (spreiding: 19-70). Het mediaan plasma hiv-1 RNA was in de uitgangssituatie 4,81 log 10 kopieën/ml (bereik: 3,21-6,44). De mediane CD4+ celtelling in de uitgangssituatie was 352 cellen/mm3 (bereik 1-1455) en 16,9% had CD4+ celtelling ≤ 200 cellen/mm3. Het percentage van personen met virusbelasting >100,000 kopieën/ml in de uitgangssituatie was 39,7%. De behandelingsresultaten op week 48 en 144 worden voor onderzoek GS-US-216-0114 weergegeven in Tabel 3. Tabel 3: Virologisch resultaat van de gerandomiseerde behandeling van onderzoek GS-US-216-0114 op week 48a en 144b

Virologisch succes hiv-1 RNA <50 kopieën/ml Verschil in behandeling Virologisch falenc Geen virologische gegevens in het week 48-venster Onderzoeksgeneesmiddel gestaakt vanwege bijwerking of overlijdend Onderzoeksgeneesmiddel gestaakt om andere redenen en laatste beschikbare waarde voor hiv-1 RNA <50 kopieën/mle Ontbrekende gegevens in venster, maar het onderzoeksgeneesmiddel

Week 48 Atazanavir Atazanavir met met ritonavirf cobicistatf (n = 348) (n = 344) 85% 87%

Week 144 Atazanavir Atazanavir met cobicistatf met ritonavirf

-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%) 6% 4% 9% 9%

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%) 8% 5% 20% 21%

(n = 344)

(n = 348)

72%

74%

6%

7%

11%

11%

3%

2%

8%

10%

0%

0%

< 1%

< 1%

wordt nog ingenomen a

Het week 48-venster ligt tussen dag 309 en dag 378 (inclusief)

b

Het week 144-venster ligt tussen dag 967 en dag 1.050 (inclusief) Dit zijn personen die ≥50 kopieën/ml hadden in het week 48- of week 144-venster; personen die vroegtijdig zijn gestopt vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid; personen die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op het moment van stoppen een viruswaarde van ≥50 kopieën/ml hadden. d Dit zijn patiënten die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster. e Dit zijn personen die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid, bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up. f Plus basisbehandeling met vaste-dosiscombinatie van emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg c

Atazanavir + cobicistat + vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was nietinferieur voor het bereiken van HIV-1 RNA <50 kopieën/ml wanneer werd vergeleken met atazanavir + ritonavir + vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. De gemiddelde toename in CD4+-celtellingen op week 48 en 144 van onderzoek GS-US-216-0114 waren, ten opzichte van baseline, respectievelijk 213 en 310 cellen/mm3 bij patiënten die atazanavir met cobicistat als versterker ontvingen en 219 en 332 cellen/mm3 bij patiënten die atazanavir met ritonavir als versterker ontvingen. Resistentie Het resistentieprofiel van EVOTAZ wordt met name bepaald door atazanavir. Cobicistat kan geen hivresistentiemutaties selecteren, vanwege het gebrek aan antivirale werking. Atazanavir In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met atazanavir zonder versterker, is de I50L-substitutie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerde waren 3,5 tot 29-voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie met andere proteaseremmers. Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de Productkenmerken voor REYATAZ. Atazanavir met cobicistat Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir versterkt met cobicistat. In een analyse van personen bij wie de behandeling faalde die atazanavir 300 mg gelijktijdig toegediend kregen met cobicistat 150 mg in onderzoek GS-US-216-0114 tot en met week 48, waren evalueerbare genotypegegevens van gepaarde isolaten bij aanvang en na falende behandeling beschikbaar voor 11 van de 12 gevallen van virologisch falen in deze groep (3%, 11/344). Twee van de 11 patiënten ontwikkelden de met emtricitabineresistentie geassocieerde M184V-substitutie. Geen enkele persoon ontwikkelde de met tenofovir-resistentie geassocieerde K65R- of een primaire resistentiesubstitutie geassocieerd met proteaseremmers. In de groep met atazanavir 300 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, waren genotypegegevens beschikbaar voor alle 12 gevallen van virologisch falen (3%, 12/348) en geen van de patiënten ontwikkelde resistentie tegen één van de componenten van het regime. Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met EVOTAZ voor de behandeling van hiv-1-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Eén tablet EVOTAZ is bio-equivalent aan één atazanavir capsule (300 mg) plus één cobicistat tablet (150 mg) na een enkelvoudige orale toediening met een lichte maaltijd bij gezonde proefpersonen (n=62). De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen weer van atazanavir in combinatie met cobicistat of de afzonderlijke componenten van EVOTAZ. Absorptie In een onderzoek waar hiv-geïnfecteerde patiënten (n=22) werden geïnstrueerd om atazanavir 300 mg met cobicistat 150 g eenmaal daags in te nemen met voedsel, bedroegen de C max , AUC tau en C tau (gemiddelde ± SD) van atazanavir bij steady-state respectievelijk 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•uur/ml and 0,80 ± 0,72 μg/ml. De C max , AUC tau en C tau (gemiddelde ± SD) van cobicistat bij steady-state bedroegen respectievelijk 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•uur/ml en 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22). Effect van voedsel Inname van een enkelvoudige dosis EVOTAZ met een lichte maaltijd (336 kcal, 5,1 g vet, 9,3 g eiwit) resulteerde in een toename van 42% van de C max en van atazanavir ,een toename van 28% van de AUC van atazanavir, een toename van 31% van de C max van cobicistat en een toename van 24% van de AUC van cobicistat, ten opzichte van inname op een nuchtere maag. Inname van een enkelvoudige dosis van EVOTAZ met een vetrijke maaltijd (1.038 kcal, 59 g vet, 37 g eiwit) resulteerde in een afname van 14% van de C max van atazanavir en geen verschil in de AUC van atazanavir of cobicistat blootstellingen (C max , AUC), ten opzichte van inname op een nuchtere maag. De 24-uursconcentratie van atazanavir na een vetrijke maaltijd nam ongeveer toe met 23% vanwege de vertraagde absorptie; de mediane T max nam toe van 2,0 naar 3,5 uur. C max en AUC's namen af met respectievelijk 36% en 25% na een vetrijke maaltijd in vergelijking tot een lichte maaltijd; desondanks was de 24uursconcentratie van atazanavir vergelijkbaar wanneer EVOTAZ met een lichte of vetrijke maaltijd werd genomen. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen, dient EVOTAZ met voedsel te worden ingenomen. Distributie Atazanavir Atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in een concentratiebereik van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd toegediend, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond. Cobicistat Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasmaproteïnen en de gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in plasma tot die in bloed bedroeg 2. Biotransformatie Atazanavir Studies bij de mens en in-vitro-studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse. Twee kleinere metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv-activiteit aantoonden, zijn gedetecteerd in het plasma. Cobicistat Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6- (de minder belangrijke) gemedieerde oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van [14C]-cobicistat bestond 99% van

de circulerende radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat. Lage concentraties van metabolieten worden waargenomen in urine en feces en deze dragen niet bij aan de remmende werking van cobicistat op CYP3A. Eliminatie Atazanavir Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [14C]-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel. De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken toediening van 800 mg eenmaal daags. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval voor atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met eenmaal daags 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd. Cobicistat Na orale toediening van [14C]-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na toediening van cobicistat bedraagt ca. 34 uur. Lineariteit/non-lineariteit Atazanavir Atazanavir vertoont non-lineaire farmacokinetiek met meer dan dosisproportionele toenames van de AUC- en C max- waarden over het dosisbereik van 200 mg tot 800 mg eenmaal daags. Cobicistat Blootstellingen aan cobicistat zijn non-lineair en meer dan dosisproportioneel over het bereik van 50 mg tot 400 mg, overeenstemmend met een op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer. Speciale populaties Nierstoornis Atazanavir Bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over atazanavir in combinatie met cobicistat bij patiënten met nierinsufficiëntie. Atazanavir is onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n=20), inclusief patiënten die hemodialyse ondergingen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd), suggereren de resultaten dat de atazanavir farmacokinetiekparameters verlaagd waren met 30% tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend (zie rubriek 4.2 en 4.4). Cobicistat Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring lager dan 30 ml/min). Er zijn geen betekenisvolle verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met een ernstige nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen, wat overeenstemt met een lage renale klaring van cobicistat. Leverstoornis Atazanavir Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir samen met cobicistat zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat

de concentraties van atazanavir met cobicistat verhoogd zullen zijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4). Cobicistat Cobicistat wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van cobicistat is niet onderzocht. Ouderen De farmacokinetiek van atazanavir en cobicistat, alleen of in combinatie, is niet beoordeeld bij ouderen (in de leeftijd van 65 jaar en ouder). Pediatrische populatie Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de farmacokinetiek van de combinatie van atazanavir en cobicistat bij pediatrische patiënten. Geslacht

Er is voor atazanavir of cobicistat geen klinisch relevant farmacokinetisch verschil met betrekking tot het geslacht vastgesteld. Etniciteit Er zijn voor atazanavir of cobicistat geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen met betrekking tot etniciteit vastgesteld. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 3 maanden durende orale toxiciteitstudie van gecombineerde atazanavir en cobicistat bij ratten waren er geen toxicologische interacties zichtbaar aangezien er geen additieve of synergetische toxiciteiten zijn waargenomen. In vergelijking met de profielen van de enkelvoudige stoffen kunnen alle bevindingen worden toegeschreven aan ofwel atazanavir of cobicistat. In een ex-vivo farmacologie-onderzoek bij konijnen, werden geïsoleerde harten blootgesteld aan atazanavir, cobicistat of atazanavir gecombineerd met cobicistat. Elke enkelvoudige stof produceerde effecten op het samentrekken van het linker ventrikel en PR-verlenging bij concentraties van een minstens 35-voudige verhoging dan de C max van de vrije concentraties van atazanavir en cobicistat bij de aanbevolen humane dosis (RHD). Bij gelijktijdige toediening werden geen duidelijke additieve of synergetische cardiovasculaire effecten waargenomen bij atazanavir- en cobicistatconcentraties van minstens 2-maal hoger dan de C max van de vrije concentraties van atazanavir en cobicistat bij de RHD. De volgende gegevens geven de preklinische veiligheidsresultaten weer van de individuele werkzame stoffen van EVOTAZ.

Atazanavir In toxiciteitstudies waarbij aan muizen, ratten en honden herhaalde doseringen werden toegediend, bleven bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot lichte toename van het serumbilirubine en de leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie, alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen. Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren ten minste gelijk aan die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer hoger dan de

blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden. Tijdens in-vitro-studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μM) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane C max. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP 90 ) met 13%. Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hieropvolgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij de mens kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8). Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie rubriek 4.9). In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen aan wie eenmaal daags 400 mg was gegeven. Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in-vivo-studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren. Studies naar de langetermijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leververanderingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in mannetjesmuizen of in ratten. Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, wat aantoont dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn. Cobicistat Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Bij ratten traden veranderingen in ossificatie van de wervelkolom en sternebra van foetussen op bij een dosis die significante toxiciteit bij het moederdier produceerde. Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijst erop dat cobicistat een laag potentieel heeft voor QT-verlenging en mogelijk het PR-interval iets kan verlengen en de linksventrikelfunctie kan verlagen bij gemiddelde concentraties die ten minste 10 maal hoger zijn dan de humane blootstelling bij de aanbevolen dagdosis van 150 mg.

Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit van cobicistat bij ratten duidde op tumorigeen potentieel, specifiek voor deze diersoort, dat als niet relevant wordt beschouwd voor de mens. Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit bij muizen toonde geen carcinogeen potentieel aan. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Kern van de tablet microkristallijne cellulose (E460(i)) croscarmellosenatrium (E468) natrium zetmeel glycolaat crospovidon (E1202) stearinezuur (E570) magnesiumstearaat (E470b) hydroxypropylcellulose (E463) siliciumdioxide (E551) Filmomhulling hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose, E464) titaniumdioxide (E171) talk (E553b) triacetine (E1518) rood ijzeroxide (E172) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) die wordt gesloten met een kindveilige polypropyleen dop. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel. De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: dozen met 1 fles van 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1025/001-002 9.

DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

13 juli 2015 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Elke filmomhulde tablet bevat atazanavirsulfaat overeenkomend met 300 mg atazanavir en 150 mg cobicistat

Recommend Documents