1.3.1 1
Samenvatting van de productkenmerken
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Doxazosine 2 mg, tabletten
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Doxazosine 2 mg tabletten bevatten 2,43 mg doxazosinemesilaat per tablet, overeenkomend met 2 mg doxazosine. Hulpstof met bekend effect: Lactose monohydraat 40,44 mg Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten. Licht oranje tot roze geurloze biconvex tabletten zonder coating, met een breuklijn aan beide kanten en de inscriptie "DZS2" aan één kant. De tablet kan worden verdeeld in twee gelijke doses. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Essentiële hypertensie. Doxazosine is geïndiceerd bij de behandeling van de klinische symptomen van goedaardige prostaatvergroting (BPH). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Hypertensie: De gebruikelijke dosering van doxazosine ligt tussen de 1 en 8 mg/dag. De maximaal aanbevolen dosering is 16 mg/dag. De aanvangsdosering is 1 mg, in te nemen voor de nachtrust, en deze dosis wordt 1 tot 2 weken aangehouden. Daarop kan de dosering worden verhoogd tot 2 mg, éénmaal per dag, gedurende opnieuw 1 tot 2 weken. Zonodig kan de dagelijkse dosering vervolgens opnieuw, met gelijke tussenpozen, geleidelijk worden verhoogd tot 4, 8 en 16 mg éénmaal daags, afhankelijk van de respons van de patiënt. Goedaardige prostaathyperplasie (BPH):
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 1 of 12
Bij aanvang van de behandeling met doxazosine wordt het onderstaande doseerschema aanbevolen: - dag 1 tot 8: 1x1 tablet doxazosine van 1 mg (1 mg doxazosine) per dag. - dag 9 tot 14: 1x1 tablet doxazosine van 2 mg (2 mg doxazosine) per dag. Afhankelijk van urodynamische parameters en de BPH-klachten van de patiënt, kan hierna de dosis verhoogd worden tot 4 mg en vervolgens tot en met de maximaal aanbevolen dosis van 8 mg. Het aanbevolen interval tussen verhogingen is 1 tot 2 weken. De gebruikelijke aanbevolen dagdosis is 2-4 mg. Doxazosine wordt éénmaal per dag ingenomen. Als de behandeling met doxazosine een aantal dagen is onderbroken dient opnieuw de juiste dosering te worden bepaald. Gebruik bij ouderen en patiënten met een verminderde nierfunctie: Aangezien de farmacokinetiek van doxazosine bij patiënten niet met een verminderde nierfunctie niet veranderd, en omdat er geen aanwijzingen zijn dat doxazosine een bestaande nierinsufficiëntie verergert, wordt de gebruikelijke dosering voor volwassenen aanbevolen. Omdat een verhoogde gevoeligheid in een enkel geval niet kan worden uitgesloten kan het nodig zijn bij deze patiënten de behandeling voorzichtiger te beginnen. Doxazosine is niet dialyseerbaar. Gebruik bij patiënten met een verminderde leverfunctie: Er is geen data bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie, daarom dient de dosering bijzonder voorzichtig te worden opgevoerd (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van doxazosine bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld. Wijze van toediening Doxazosine dient éénmaal per dag ingenomen te worden met een voldoende hoeveelheid water. De duur van de behandeling zal door de arts vastgesteld worden.
4.3 Contra-indicatiesa Overgevoeligheid voor de werkzame stof (doxazosine), andere quinazolines (bijv. prazosine en terazosine, of voor de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Doxazosine is gecontraïndiceerd bij Patiënten met orthostatische hypotensie in de anamnese Patiënten met een benigne prostaat hyperplasie (BPH) die gelijktijdig een verstopping van de bovenste urinewegen, een chronische urineweginfectie of blaasstenen hebben. Lactatie Patiënten met hypotensie Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 2 of 12
Doxazosine is gecontraïndiceerd als monotherapie bij patiënten met overactieve blaas, anurie of progressieve nierinsufficiëntie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lactose Doxazosine bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Begin van de therapie In verband met de alfa-receptor blokkerende eigenschappen van doxazosine kunnen patiënten tijdens de behandeling met doxazosine orthostatische hypotensie ervaren die zich uit in duizeligheid en zwakte of een enkele keer verlies van bewustzijn (syncope), in het bijzonder in het begin van de behandeling. Bij het starten van de behandeling dient de bloeddruk regelmatig gecontroleerd te worden om de kans op het optreden van houdingsafhankelijke effecten te minimaliseren. De patiënt moet worden gewaarschuwd situaties waarbij letsel door het optreden van duizeligheid of zwakte kan ontstaan aan het begin van de doxazosine behandeling te vermijden. Speciale aandacht dient gegeven te worden aan ouderen, patiënten met lever- of nierinsufficiëntie, patiënten met een streng zoutarm dieet of patiënten die worden behandeld met diuretica. Deze patiënten dienen gewaarschuwd te worden om, in de aanvangsfase van de behandeling met doxazosine, situaties te vermijden waarin door duizeligheid of zwakte letsel zou kunnen optreden. Voorzichtigheid is ook geboden als doxazosine samen gegeven wordt met geneesmiddelen die mogelijk van invloed zijn op het levermetabolisme (bijvoorbeeld cimetidine). Doxazosine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met diabetische autonome neuropathie. Gebruik met PDE-5 remmers: Gelijktijdig gebruik van fosfodiësterase type 5 remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) en doxazosine kan bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie. Om de kans op het ontwikkelen van posturale hypotensie te minimaliseren dient de patiënt stabiel op de alfablokkertherapie te zijn ingesteld voordat de behandeling met fosfodiësterase type 5 remmers wordt gestart. Gebruik bij patiënten met acute hartproblemen: Zoals bij andere vaatverwijdende antihypertensieve middelen is voorzichtigheid geboden wanneer doxazosine wordt gegeven aan patiënten met de volgende acute hartproblemen: Pulmonair oedeem ten gevolge van een stenose van de aorta- of mitralisklep Hartfalen met een hoog hartminuutvolume Rechtszijdig hartfalen door pulmonaire embolie of pericardiale effusie Hartfalen van de linker ventrikel met een lage vullingsdruk Gebruik bij patiënten die een staaroperatie ondergaan Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 3 of 12
Bij enkele patiënten die behandeld worden of behandeld werden met tamsulosine, is bij een staaroperatie het ‘Intra-operatieve Floppy Iris Syndrome’(IFIS, een variant van het kleine pupil syndroom) waargenomen. Er zijn ook geïsoleerde gevallen gerapporteerd met andere alfa-1-blokkers en de mogelijkheid van een klasse-effect kan niet worden uitgesloten. Omdat IFIS kan leiden tot een toename van procedurecomplicaties tijdens een staaroperatie, dient het gebruik van alfa-1-blokkers, nu of in het verleden, vóór de operatie aan de oogchirurg bekend gemaakt te worden. Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie: Zoals geldt voor ieder geneesmiddel dat volledig door de lever wordt gemetaboliseerd, dient doxazosine met bijzondere voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met bewezen verminderde leverfunctie. Aangezien er geen klinische ervaring is bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, wordt het gebruik door deze patiënten niet aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Doxazosine versterkt het bloeddrukverlagende effect van andere alfa-blokkers en andere antihypertensiva. Het bloeddrukverlagend effect kan sterker zijn als doxazosine gebruikt wordt, samen met vaatverwijdende middelen en nitraten. Ten aanzien van andere middelen tegen hoge bloeddruk: niet-steroïde antireumatica kunnen het bloeddrukverlagend effect van doxazosine verminderen. Sympathicomimetica kunnen het bloeddrukverlagend effect van doxazosine verminderen; doxazosine kan remmend werken op de invloed die dopamine, efedrine, epinefrine, metaraminol en fenylefrine kunnen hebben op de bloeddruk en de reacties op de bloedvaten. Doxazosine kan de plasma-renine activiteit en de uitscheiding via de urine van vanillylamandelzuur beïnvloeden. Bij het interpreteren van de laboratoriumgegevens dient daarmee rekening gehouden te worden. Gelijktijdig gebruik van fosfodiësterase type 5 remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) en doxazosine kan bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.4). In het plasma is het merendeel van doxazosine (98%) aan eiwitten gebonden. In vitro onderzoek met menselijk plasma wijst erop dat doxazosine geen effect heeft op de eiwitbinding van digoxine, fenytoïne, warfarine of indometacine. In klinisch onderzoek is doxazosine zonder nadelige interactie toegediend met thiazide-diuretica, furosemide, bètablokkers, niet-steroïde antiflogistica (NSAIDs), antibiotica, orale bloedsuiker verlagende middelen, uricosuria en anticoagulantia. Er zijn echter geen gegevens uit formele geneesmiddel-geneesmiddel interactiestudies. In een open-label, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie met 22 gezonde mannelijke vrijwilligers resulteerde toediening van een enkele dosis doxazosine van 1 mg op dag 1 tijdens een 4daags oraal cimetidineregimen (400 mg tweemaal daags), in een 10% toename in de gemiddelde AUC van doxazosine en geen statistisch significante wijzigingen in de gemiddelde Cmax en gemiddelde Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 4 of 12
halfwaardetijd van doxazosine. De toename van 10% in de gemiddelde AUC van doxazosine met cimetidine valt binnen de interindividuele variatie (27%) van de gemiddelde AUC van doxazosine met placebo. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Bij gebruik bij benigne prostaathyperplasie is deze rubriek niet van toepassing. ZwangerschapAangezien er geen adequate en goed gecontroleerde studies zijn bij zwangere vrouwen, is de veiligheid van doxazosine tijdens de zwangerschap niet vastgesteld. Als gevolg daarvan dient doxazosine slechts te worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de voordelen opwegen tegen de risico’s. Hoewel in dierenonderzoek geen teratogene effecten werden waargenomen, werd verminderde foetale overleving waargenomen bij dieren na toediening van hoge doses (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Doxazosine is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding aangezien het geneesmiddel accumuleert in de moedermelk van ratten en er niets bekend is over de uitscheiding van het geneesmiddel in de melk van vrouwen die borstvoeding geven. Moeders dienen te stoppen met het geven van borstvoeding als de behandeling met doxazosine noodzakelijk is (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De rijvaardigheid en bekwaamheid om machines te bedienen kan vooral in het begin van de behandeling ongunstig worden beïnvloed. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen ontstaan met name door de farmacologische eigenschappen van het middel. De meeste bijwerkingen blijken van voorbijgaande aard te zijn of blijken bij een voortgezette behandeling verdraagbaar te zijn. De bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de frequenties: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) MedDRA orgaansysteem
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Luchtweginfectie Urineweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Leukopenie Trombocytopenie
Imuunsysteemaandoeningen
Soms
Allergische
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 5 of 12
geneesmiddelenreactie Voedings-en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Anorexie
Soms
Jicht Verhoogde eetlust Dorst Hypokaliemie Hypoglykemie
Zelden Psychische stoornissen
Vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
Angst Slapeloosheid Zenuwachtigheid Apathie Parasomnia Amnesie Emotionele labiliteit Depressie Agitatie Duizeligheid Hoofdpijn Duizeligheid houdingsafhankelijk Paresthesie Slaperigheid Cerebrovasculair accident Hypo-esthesie Syncope Tremor Spierstijfheid
Vaak Soms
Accomodatiestoornissen Verhoogde traanafscheiding Fotofobie
Zelden Zeer zelden Onbekend
Conjunctivitis
Vaak
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Wazig zien Intra-operatief floppyiris syndroom (zie rubriek 4.4) Vertigo Page 6 of 12
ooraandoeningen Hartaandoeningen
Soms
Tinnitus
Vaak
Palpitaties Tachycardie Angina pectoris Myocardinfarct Hartritmestoornissen Perifere ischemie Bradycardie
Soms
Zeer zelden Bloedvataandoeningen
Vaak Soms Zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Vaak en mediastinumaandoeningen
Soms
Zelden Zeer zelden Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Onbekend Lever- en galaandoeningen
Soms
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Hypotensie Orthostatische hypotensie Opvliegers cerebrovasculaire aandoeningen Bronchitis Hoesten Dyspnoe Rhinitis Neusverstopping Epistaxis Laryngitis bronchospasmen Larynxoedeem Verergerde bronchospasmen Pijn in de onderbuik Dyspepsie Droge Mond Misselijkheid Diarree Obstipatie Flatulentie Braken Gastro-enteritis Smaakstoornis Abnormale leverwaarden Page 7 of 12
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Verhoogde leverenzymen Cholestase Hepatitis Geelzucht
Vaak
Pruritus
Soms
Huiduitslag Alopecia Purpura Zweten Urticaria
Zelden Zeer zelden Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak Soms
Zeer zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Rugpijn Myalgie Arthralgie Spierkrampen Spierzwakte Cystitis Urine-incontinentie Dysurie Mictie frequentie Hematurie Polyurie Toename diurese Mictiestoornissen Nocturie
Soms
Impotentie
Zeer zelden
Gynaecomastie Priapisme Retrograde ejaculatie
Onbekend Algemene aandoeningen en Vaak toedieningsplaatsstoornissen
Soms Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Asthenie Pijn op de borst Griepachtige verschijnselen Perifeer oedeem Vermoeidheid Malaise Pijn Page 8 of 12
Zelden Onderzoeken
Soms
Gezichtsoedeem Koorts Rillingen Bleekheid Hypothermie ouderen
bij
gewichtstoename
Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddels vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. 4.9 Overdosering Bij overdosering valt een duidelijke hypotensie, mogelijk met collaps, te verwachten. Dit kan uiteindelijk leiden tot circulatoire shock met bewusteloosheid. Indien overdosering tot hypotensie leidt, dient de patiënt onmiddellijk in liggende positie geplaatst te worden met het hoofd naar beneden. Andere ondersteunende maatregelen dienen naar behoefte te worden ingesteld Dialyse is niet zinvol, omdat doxazosine eiwitgebonden is. Als deze maatregel onvoldoende is, moet de shock eerste met volume-expanders behandeld worden. Indien nodig, moet daarna een vasopressor gebruikt worden. De nierfunctie moet onder controle gehouden worden en zonodig ondersteund worden. Dialyse is niet zinvol, omdat doxazosine eiwitgebonden is.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: alfa-adrenoceptorantagonisten, ATC code: C02CA04, G04CA Doxazosine is een selectieve en competitieve post-synaptische alfa-1 adrenoreceptorantagonist. Het toedienen van doxazosine veroorzaakt een significante afname van de bloeddruk door een afgenomen vaatweerstand. Na een éénmalige toediening per dag volgt een klinisch significante daling van de bloeddruk die 24 uur lang aanhoudt. Na de toediening volgt een geleidelijke daling van de bloeddruk; bij het begin van de behandeling kunnen orthostatische effecten optreden. De grootste daling van de bloeddruk wordt ongeveer 2 tot 6 uur na de inname bereikt. Bij patiënten met hypertensie is, tijdens de behandeling met doxazosine, de bloeddruk in liggende en staande houding gelijk. Tijdens de behandeling met doxazosine is regressie van linker ventrikel hypertrofie gemeld. Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 9 of 12
In tegenstelling tot de niet-selectieve alfa-adrenerge-receptorblokkerende stoffen, is er geen tolerantie waargenomen bij langdurige behandeling met doxazosine. Verhoging van de plasma-renine activiteit en tachycardie werd bij voortgezette behandeling slechts zelden gezien. In klinische studies is gebleken dat doxazosine een geringe verlaging van de plasmaconcentratie van triglyceriden, de totale cholesterol en de LDL-fractie veroorzaakt. Er is een geringe verhoging van de verhouding HDL/totaal cholesterol gezien (ongeveer 4 tot 13% van de oorspronkelijke waarde). De klinische betekenis van deze resultaten moet nog worden vastgesteld. Het toedienen van doxazosine aan patiënten met een symptomatische BPH heeft een verbetering van de urodynamische klachten tot gevolg. Volgens onderzoek is dit effect terug te voeren op de selectieve blokkade van de alfa-adrenoceptoren van de gladde spieren van de hals van de blaas, het prostaatkapsel en de urethra. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na oraal gebruik wordt doxazosine goed geabsorbeerd. De hoogste plasmaspiegels worden na 2 uur bereikt, en de absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 63%. Distributie Doxazosine wordt in sterke mate gebonden (circa 98%) aan plasma-eiwit. Metabolisme/Eliminatie De plasma eliminatie verloopt in twee fasen. De terminale halfwaardetijd bedraagt 16-30 uur, zodat éénmaal per dag kan worden gedoseerd. Doxazosine wordt grotendeels gemetaboliseerd in de lever en wordt voornamelijk via de ontlasting uitgescheiden (63-65%); hierin wordt minder dan 5% van de dosering als onveranderde doxazosine uitgescheiden. 6-Hydroxy-doxazosine is een krachtige en selectieve alfa-adrenerge receptorblokkerende stof en in de mens wordt 5% van de orale dosis in deze stof omgezet. Daarom draagt het in geringe mate bij aan het bloeddrukverlagende effect van doxazosine. Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen Farmacokinetisch onderzoek bij ouderen en bij patiënten met nierinsufficiëntie heeft geen belangrijke farmacokinetische verschillen aan het licht gebracht in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Er zijn slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar met betrekking tot het gebruik van doxazosine bij patiënten met leverfunctiestoornissen en met betrekking tot de effecten van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het levermetabolisme beïnvloeden (zoals cimetidine). In een klinische studie met 12 patiënten met een milde leverfunctiestoornis bleek het oppervlak onder de concentratie-tijd curve (AUC) met 43% te zijn toegenomen en de klaring na een enkelvoudige dosis met 40% te zijn afgenomen.
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 10 of 12
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische onderzoeksgegevens wijzen niet op een bijzonder risico voor de mens op basis van conventionele farmacologische veiligheidsstudies met betrekking tot toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit, mogelijke carcinogeniteit en toxiciteit ten aanzien van voortplanting. Doxazosine accumuleert in de moedermelk van ratten. Er is niets bekend over de uitscheiding van doxazosine in de melk van vrouwen die borstvoeding geven. Om deze redenen is het gebruik van doxazosine gecontra-indiceerd gedurende het geven van borstvoeding.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Microkrystallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat (E572), natriumlaurylsulfaat, colloïdale watervrije silica en Sunset yellow FCF (E110). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid [voor PVC/PVDC/Al blister] PVC/PVDC/Al blister: 3 jaar. [voor HDPE container] HDPE tablettencontainer: 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de originele verpakking. Geen speciale bewaartemperatuur. [voor HDPE container] Tablettencontainer goed gesloten houden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking ie Kartonnen doosjes met 3 PVC/PVDC/Al blisters à 10 tabletten. Kartonnen doosjes met 50 tabletten in EAV blisters (PVC/PVDC/Al). HDPE tablettencontainers met 30, 100 of 500 tabletten, afgesloten met een PP kinderveilige sluiting.
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 11 of 12
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzonderheden.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Nederland
8
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 25331; Doxazosine 2 mg, tabletten. 9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 29-10-01 10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2 t/m 4.9: 11 juni 2015
Document number (version): M1.3.1_01.DZS.tab2.004.13
Page 12 of 12
