Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS 1

Vol. 26 No.2 August 2013

MEDICINUS

1

2

MEDICINUS


BOARD OF EDITORIAL Chief Editor: Raymond R. Tjandrawinata, PhD, MS, MBA, FRSC. Executive Editor: dr. Ratna Kumalasari. Editorial Staff: Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Prihatini Hendri, Puji Rahayu, Apt., Anggie Karunia S. Kristyanti, S.Farm., MM., Apt., Taufiq Akbar, S.Farm., Apt., Kosmas Nurhadi Indrawan, S.Farm., Apt., Ana Widyaningsih S.Farm., Apt., Natalia Ni Putu Olivia Paramita S.D., S.Farm., Apt., Lolitha Henrietta Latuputty, S.Farm., Apt., Indra Manenda Rossi, S.Sos. Peer Review: Prof. Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med. Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK Editorial Office: Titan Center, Lantai 5, Jalan Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia, Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111, Email: [email protected], Website: http://cme.medicinus.co/

contents 1 CONTENTS 2 Instruction for Authors 3 PERSPECTIVE LEADING ARTICLE 4 DLBS1442: Pilihan Penanganan Terkini pada Endometriosis 8 Peranan N-Asetilsistein pada Penyakit Paru Obstruktif Kronis 11 Sekilas Produk Dismeno 22 Sekilas Produk Siran Forte ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH) 23 Efektivitas Ekstrak Daun Zaitun (Olive, Olea europaea) Dibandingkan dengan Captopril dalam Menurunkan Tekanan Darah pada Pasien Hipertensi Derajat 1 ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT) 35 Efektivitas DLBS1442 dalam Penanganan Nyeri Endometriosis dan atau Adenomiosis: Studi Pendahuluan di RSCM, Jakarta TECHNOLOGY 39 Inhalasi Serbuk Kering sebagai Sistem Penghantaran Obat Pulmonar MEDICAL REVIEW 47 Analisis Pemilihan Terapi Kelainan Kulit Hiperpigmentasi Meet the Expert 54 Prof. dr. H. Soehartono Darmosoekarto, SpOG(K)-FER "Sang Ahli Kandungan yang juga Pendaki Gunung Ulung"

Contribution Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redactionally without changing the content of the published articles, if necessary.


57 58 59 60

MEDICAL NEWS Kontrol Tekanan Darah dengan Yoga Belum Punya Anak? Pria lah yang Kerap Depresi! Konsumsi Minyak Ikan, Kurangi Risiko Diabetes Waspadalah, Sindrom Kecanduan Internet Merajalela!

MEDICINUS

1

Instruction for Authors MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field of Medicine and Pharmacy. 1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that have not been published elsewhere in print. Authenticity and accuracy of the information to be the responsibility of the author(s). 2. The paper should be type in MS Word program and sent to our editorial staff via e-mail: [email protected] 3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing. 4. The paper should be max. 8 pages. 5. All type of articles should be completed with abstract and keyword. Abstract should not exceed 200 words. 6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub title. 7. The author’s name should be completed with correct address. 8. Please avoid using abbreviations, acronyms. 9. Writing system using a reference number (Vancouver style) 10. If there are tables or images please be given a title and description. 11. The papers that have been edited if necessary will be consulted to the peer reviewer. 12. The papers should be given with data of the authors / curriculum vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly. ARTICLES IN JOURNALS 1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12 2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4 3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002; 325(7357):184 4. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2 5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82 6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97 7. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6 8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8 9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4 10. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33 11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii BOOKS AND OTHER MONOGRAPHS 12. Personal author(s)

2

MEDICINUS

13. 14. 15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996 Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New York:Churchill Livingstone; 1996 Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program. Washington:The Institute; 1992 Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p, not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78 Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996 Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5 Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept. of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860 Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995 Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5) Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-Year Book; 1995

ELECTRONIC MATERIAL 22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm 23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap. edu/books/0309074029/html/ 24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancerpain.org/ 25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/ category/1736.html 26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002


perspective Pada siklus reproduksi wanita, pembentukan pembuluh darah baru dalam tubuh yang disebut "angiogenesis," biasanya dibahas dalam kaitannya dengan proses penyembuhan luka dan tumor. Proses tersebut akan berlanjut dalam kaitannya dengan saluran reproduksi wanita, dimana pertumbuhan dan pemecahan pembuluh darah merupakan bagian normal dari siklus menstruasi. Tapi pertumbuhan pembuluh darah yang abnormal dapat memiliki konsekuensi yang menyakitkan dari patologi yang dihasilkan. Misalnya, pada kondisi endometriosis yang secara ginekologi sel dari lapisan rahim (endometrium) muncul dan berkembang di luar rongga rahim dengan frekuensi kejadian yang paling tinggi terletak pada membran yang melapisi rongga perut. Rongga rahim sendiri dilapisi sel endometrium yang berada di bawah pengaruh hormon wanita. Sel endometrium seperti di daerah luar rahim (endometriosis) dipengaruhi oleh perubahan hormonal dan merespon de-ngan cara yang mirip dengan sel-sel ditemukan di dalam rahim. Gejala ini seringkali memburuk seiring dengan siklus menstruasi. Endometriosis biasanya terlihat pada waktu wanita dalam kondisi reproduksi yang aktif dan diperkirakan terjadi pada sekitar 6%-10% dari para wanita. Gejala mungkin tergantung pada situs endometriosis aktif. Gejala utama yang timbul tergantung pada tempat endometriosis seperti terjadinya nyeri panggul yang hebat. Ada berbagai teori yang mendasari terjadinya endometriosis, seperti teori retrograde dimana diperkirakan terjadinya aliran darah menstrual ke tuba falopii yang akan membawa jaringan endometrium sehingga dapat menyebabkan penempelan jaringan itu di tempat menempelnya jaringan endometrium. Namun, ada teori terbaru yang diperkirakan mendasari patogenesis endometriosis, yaitu angiogenesis yang berlebihan pada endometrium. Ditemukan banyak bukti bahwa endometrium wanita dengan endometriosis memiliki peningkatan kapasitas untuk berkembang biak,


implan dan tumbuh di dalam rongga peritoneal. Data lain menunjukkan bahwa pada endometrium, pasien dengan endometriosis memiliki sel endotel yang berproliferasi secara terus-menerus. Data berbeda juga menunjukkan bahwa pada wanita dengan endometriosis, akan terjadi ekspresi molekul adhesi sel integrin yang lebih tinggi di pembuluh darah endometrium dibandingkan dengan wanita normal. Secara keseluruhan, hasil-hasil tersebut menunjukkan adanya peningkatan angiogenesis dari endometrium wanita dengan endometriosis bila dibandingkan dengan wanita dalam kondisi normal. Endometriosis adalah salah satu keluarga penyakit angiogenik. Jenis penyakit angiogenik lainnya adalah tumor padat, artritis, psoriasis dan diabetes retinopati. Angiogenesis berlebihan yang terjadi pada jaringan endometrium menunjukkan target baru bagi pengobat-an medis untuk endometriosis. Jadi salah satu cara untuk mengurangi endometriosis adalah melalui penghambatan proses angiogenesis. Dengan banyaknya hormon-hormon yang digunakan untuk pengobatan endometriosis, masih banyak kasus dimana obat yang ada tidak dapat menjawab kebutuhan para dokter dalam upaya untuk mengurangi dismenore yang disebabkan oleh endometriosis. Para ilmuwan dan farmakolog juga berlomba-lomba menemukan anti nyeri dan anti endometriosis yang bersifat rekuren. Obat yang ideal tentunya adalah obat yang tidak hanya menurunkan angiogenesis, namun juga dapat menaikkan ambang nyeri dan mengurangi inflamasi yang berkonstribusi besar pada proses inflamasi. Raymond R. Tjandrawinata, PhD, MS, MBA, FRSC. Chief Editor Medicinus

MEDICINUS

3

Leading article

DLBS1442: Pilihan Penanganan Terkini pada Endometriosis Budi Wiweko, Caroline Gladys Puspita, Kanadi Sumapraja, Muharam Natadisastra, Achmad Kemal Harzief, Herbert Situmorang, Gita Pratama, Andon Hestiantoro

Indonesian Reproductive Medicine Research and Training Center (Ina-Repromed) Klinik Yasmin, FKUI/RSUPN Cipto Mangunkusumo Kencana, Jakarta

Endometriosis merupakan peradangan kronik yang ditandai dengan adanya jaringan menyerupai endometrium di luar kavum uteri.1,2 Penyakit ini memiliki prevalensi 6%-10% atau menyerang 176 juta perempuan pada usia reproduktif di seluruh dunia.2-4 Di RSCM sendiri sejak 2006-2010, endometriosis dijumpai pada 10% dari perempuan usia reproduktif. Penanganan endometriosis perlu mendapatkan perhatian tersendiri karena keluhan nyeri yang merupakan manifestasi klinis. Penyakit ini dapat menurunkan kualitas hidup akibat keterbatasan dalam melakukan aktivitas sehari-hari.5,6 Data RSCM tahun 2010-2011 menunjukan sebanyak 43,4% pasien endometriosis merasakan nyeri derajat berat sehingga tidak dapat dapat melakukan aktivitas sehari-hari, 36,7% merasakan nyeri derajat sedang yang menyebabkan keterbatasan dalam melakukan aktivitas sehari-hari dan 20% merasakan nyeri derajat ringan dengan gangguan aktivitas minimal. Terdapat dua permasalahan utama pada penderita endometriosis, yaitu nyeri dan infertilitas. Rasa nyeri dapat berupa dismenorea, dispareunia, nyeri pelvik di luar haid, nyeri saat ovulasi, diskezia, dan disuria.3,7 Berdasarkan data RSCM tahun 2006 hingga 2010, gangguan yang sering dikeluhkan pada pasien dengan endometriosis adalah adanya nyeri pelvik kronis (82,5%), dismenorea (81%), gangguan infertilitas (33,7%), nyeri punggung bawah (32,5%), dispareunia (20,9%), konstipasi (13,9%), disuria (6,9%) dan diskezia (4,6%). Timbulnya nyeri dan infertilitas pada penderita endometriosis melibatkan tiga mekanisme penting yakni; peningkatan aktivitas aromatase pada biosintesis estrogen, peningkatan cyclooxygenase-2 (COX-2) pada jalur prostaglandin dan resistensi reseptor progesteron.2,5,8 Oleh karena itu, terapi yang dapat bekerja pada tiga jalur tersebut sangat menjanjikan dalam pengobatan nir invasif endometriosis di masa depan. Aromatase, cyclooxygenase-2 dan 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2 Terdapat peningkatan ekspresi kadar prostaglandin, estradiol dan progesteron pada lesi endometriosis endometrium perempuan normal dibandingkan endometrium perempuan dengan endometriosis.5,8 Aktivitas enzim COX-2, aromatase dan produksi prostaglandin E2 (PGE2) lebih rendah pada endometrium normal dibandingakan endometrium penderita endometriosis. Pada fase sekresi, progesterone akan berperan sebagai anti estrogen dengan memicu enzim 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD17β2) yang mengkonversi estradiol menjadi estron. Pada endometrium penderita endometriosis, terdapat peningkatan aktivitas COX-2 dan aromatase. Sehingga menghambat teraktifasinya enzim HSD17β2. Kondisi ini menyebabkan kadar estradiol lokal

4

MEDICINUS


leading article

Ket: Cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2) , 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD17β2). Gambar 1. Tampilan endometrium yang normal, endometrium dan lesi endometriosis. semakin meningkat.5,8 Peningkatan kadar estrogen menyebabkan lesi endometriosis dapat terus tumbuh dan berkembang sedangkan pengeluaran prostaglandin dan sitokin merangsang inflamasi, aktivasi serta invasi serat saraf di sekitar lesi. Akibatnya, timbul rasa nyeri yang hebat pada saat haid maupun nyeri pelviks yang bersifat kronis.3,7,9 Endometriosis juga menyebabkan infertilitas karena menurunkan kualitas oosit dan menghambat fertilisasi dan implantasi embrio.9 Epigenetik reseptor estrogen dan pertumbuhan endometriosis Estradiol merupakan hormon yang berperan penting pada pertumbuhan dan keberadaan lesi endometriosis serta reaksi inflamasi dan nyeri. Estradiol mencapai lesi melalui sirkulasi maupun


secara lokal untuk kemudian berfungsi dalam pertumbuhan lesi setelah berikatan dengan reseptor estrogen.1 Pada lesi endometriosis dan endometrium penderita endometriosis terdapat peningkatan 149 kali lebih banyak reseptor estogen (RE)-β sedangkan RE-α hanya meningkat 9 kali.10 Hal ini disebabkan oleh proses metilasi promotor RE-β, yakni pada daerah cytosin-phosphate-guanine (CpG). Reseptor estrogen β yang berlebih ini menduduki promotor RE-α dan menurunkan aktivitasnya. Defisiensi RE-α pada endometriosis bertanggung jawab terhadap kegagalan estradiol untuk mengekspresikan reseptor progesteron (PR) sehingga menyebabkan defisiensi PR atau kondisi yang dikenal sebagai resistensi progeseteron.

MEDICINUS

5

leading article

Ket: Steroidogenetic factor (SF1), cytosin-phosphate-guanine (CpG), estrogen receptor beta (ER-β), estrogen receptor α (ER-α) prostaglandin E2 (PGE2), Cyclooxygenase-2 (COX-2), progesterone receptor (PR), retinoic acid (RA), 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD17β2).

Gambar 2. Perubahan epigenetic pada lesi endometriosis. Kondisi ini menyebabkan lesi endometriosis kemudian gagal berespon terhadap progesteron sehingga asam retinoat yang berperan dalam aktivasi HSD17β2 tidak diproduksi.5,8 Tingginya reseptor estrogen β menyebabkan peningkatan aktivasi COX-2 untuk menghasilkan prostaglandin E2. Prostaglandin E2 ini memicu ekspresi dari gen faktor steroid untuk mengaktifkan aromatase yang berfungsi dalam mengubah androstenedione dari kolesterol menjadi estradiol.10 Pengembangan terapi konservatif pada endometriosis Fraksi bioaktif dari tumbuhan asli Indonesia, yakni buah Phaleria macrocarpa atau yang dikenal dengan Mahkota Dewa saat ini dalam pengembangan dan uji klinis untuk terapi konservatif endometriosis.11 Pada penelitian preklinis yang dilakukan Tjandrawinata dkk menunjukkan bahwa DLBS1442

6

MEDICINUS


leading article

mampu menghambat ekspresi gen RE-β, COX-2, dan Phospolipase A2 (cPLA2) serta meningkatkan ekspresi gen reseptor progesteron. Kelebihan DLBS1442 lainnya adalah sifatnya yang selektif dan spesifik dalam mentargetkan implan endometriosis dan tidak mempengaruhi estrogen sistemik.11,12 Uji klinis DLBS1442 sudah pernah dilakukan dan terbukti efektif untuk meredakan dismenorea dan nyeri abdomen serta gejala lain terkait sindrom premenstruasi. Pemberian DLBS1442 2 x 100 mg sampai dengan 3 x 100 mg per hari dimulai pada 3 hari sebelum sampai akhir menstruasi menunjukkan penurunan nilai VAS hingga 37,46%-44,28%.12 Efektifitas DLBS1442 dalam melakukan upregulation reseptor progesteron down regulation reseptor estrogen β dijadikan sebagai dasar pemikiran utama mengenai kemungkinan manfaat DLBS1442 dalam terapi endometriosis. Penanganan nyeri terkait endometriosis dan adenomiosis melalui penggunaan DLBS1442 di Klinik Yasmin RSCM Jakarta menunjukan adanya penurunan terhadap nilai VAS pada sepuluh kasus selama tiga siklus berturut-turut. Penurunan ini mulai terjadi setelah rata-rata pemberian DLBS1442 2-3 kali 100 mg selama 5,3 minggu untuk nyeri saat haid. Setelah tiga siklus haid, terdapat penurunan nilai VAS sejumlah 1 untuk nyeri sebelum haid, 5 untuk nyeri pada saat haid, 1 untuk disuria dan 0.5 untuk diskezia dibandingkan dengan sebelum pemberian. Penelitian pendahuluan terbatas ini membuka harapan penanganan endometriosis dengan DLBS yang dapat menghambat ekspresi gen REβ, COX-2, dan Phospolipase A2 (cPLA2) serta meningkatkan ekspresi gen reseptor progesteron yang berperan penting pada patofisiologi endometriosis.11,12 Oleh karena itu, penggunaan DLBS1442 dalam penatalaksanaan endomestriosis tampak menjanjikan meskipun masih membutuhkan uji klinis lebih lanjut, terutama penanganan nyeri, pertumbuhan dan perkembangan lesi endometriosis dan fungsi fertilisasi pasien.

daftar pustaka 1. Schweppe KW, Rabe T, Langhardt M, Woziwodzki J, Petraglia F, Kiesal L. Endometriosis-pathogenesis, diagnosis, and therapeutic options for clinical and ambulatory care. J Reproduktionsmed End 2013; 10 (1): 102-19. 2. Giudice LC. Clinical practice: endometriosis. N Engl J Med 2010; 362:2389-98. 3. Taylor RN, Hummelshoj L, Stratton P, Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impat and therapeutics. Middle east fertile Soc J. 2012: 1-4 4. Johnson NP, Hummelshoh L. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod. 2013;0(0): 1-17. 5. Bulun SE. Mechanism of disease: Endometriosis. N Eng J Med 2009; 360: 268-79. 6. Eriksen HF, Gunnersen KF, Sorensen JA, Munk T, Nielse n T, Knudsen UB. Psychological aspects of endometriosis: differences between patients with or without pain on four psychological variables. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2008: 100-5. 7. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T, Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E, ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005;20:2698–2704. 8. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Qing Xue, Attar E, et al. Role of Estrigen Receptor-β in endometriosis. Semin Reprod Med 2012; 30: 39-45. 9. Stilley JA, Birt JA, Timms KL. Cellular and molecular basis for endometriosis-associated infertility. Cell Tissue Res 2012; 349: 849-62. 10. Xue Q, Lin Z, Cheng YH. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis. Biol Reprod 2007;77:681-7. 11. Tjandrawinata, R.R., P. Arifin, and A. Clarissa. New Concept in The Treatment of Premenstrual Syndrome Using Bioactive Fraction DLBS1442. Medicinus. 2011;24(3):21-4. 12. Tjandrawinata, R.R., et al. Symptomatic treatment of premenstrual syndrome and/or primary dysmenorrhea with DLBS1442, a bioactive extract of Phaleria macrocarpa. International Journal of General Medicine. 2011;4:465-76.


MEDICINUS

7

Leading article

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

4 skp

Peranan N-Asetilsistein pada Penyakit Paru Obstruktif Kronis Asysyukriati R. Prawiro dan Budhi Antariksa Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Persahabatan

Abstrak

Abstract

Inflamasi dan stres oksidatif memegang peranan penting dalam patogenesis dan progresifitas beberapa penyakit paru kronik seperti PPOK. Reactive oxidant species yang berasal dari asap rokok dan endogen sebagai akibat inflamasi meningkatkan oksidan pada paru. Perubahan struktur komponen penting paru disebabkan oleh stres oksidatif yang berpengaruh terhadap kerusakan irreversible parenkim dan saluran napas paru. Stres oksidatif yang dihasilkan respons imun lokal, peningkatan risiko infeksi dan eksaserbasi menurunkan fungsi paru. N-asetilsistein suatu prekursor glutation memilki efek mukolitik, antioksidan, antiinflamasi, antimikrobial dan imunomodulator serta bermanfaat untuk menurunkan gejala, eksaserbasi, hiperinflasi dan penurunan fungsi paru. Margin safety NAC sangat besar dan jarang menimbulkan efek samping hidroksiurea dan aspirin.

Inflamation and oxidative stress play an important role in the pathogenesis and progresivity of several chronic lung disease such as COPD. Reactive oxidant species from inhaled cigarette smoke and those endogenously formed by inflamatory cells constitute an increased intrapulmonary oxidant burden. The structural changes to essential components of the lung are caused by oxidative stress, contributing to irreversible damage of both parenchyma and airway walls. Oxidative stress results in altrations in the local immune response, increasing the risk of infections and exacerbation which may accelarate lung fungction decline. N-acetylcysteine, a glutation precursor has impact as mucolitic agent, antioxidant agent, antiinflamatory agent, antimicrobial agent, and aplied to reduce symptoms, exacerbation, hyperinflation, and lung function decline. The margin safety of NAC is very large and side effect of NAC is rare.

Kata Kunci : trombositemia esensial, tromboemboli, hidroksiurea

Keywords: inflamation, oxidative stress, NAC

PENDAHULUAN Inflamasi dan stres oksidatif memegang peranan penting dalam patogenesis dan progresifitas beberapa penyakit paru kronis seperti penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), asma, bronkiektasis dan fibrosis kistik.1 Paru merupakan organ dengan suplai darah yang tinggi dan secara menetap memiliki kandungan oksigen yang tinggi. Sel epitel paru secara menetap terpajan oksidan yang berasal dari endogen melalui transpor elektron dalam proses respirasi di mitokondria, aktivasi sel inflamasi yang masuk ke dalam paru dan eksogen yang berasal dari asap rokok, polusi udara seperti ozon, nitrogen dioksida dan debu dari pembakaran yang ke lingkungan. Asap rokok merupakan etiologi utama dalam patogenesis PPOK karena mengandung lebih dari 1015-17 molekul oksidan (radikal bebas) dan 4.700 bahan kimia atau isapan.2,3 Stres oksidatif berkaitan erat dengan inflamasi. Reactive oxygen species (ROS) merupakan stres oksidatif yang paling menonjol dan bekerjasama dengan reactive nitrogen species (RNS) berkaitan dengan remodeling matriks ekstraseluler dan pembuluh darah, peningkatan sekresi mukus, inaktivasi antiproteinase, apoptosis,

8

MEDICINUS


leading article

autofagia dan regulasi proliferasi sel.3 Ketidakimbangan protease dan antiprotease, oksidan dan antioksidan merupakan patogenesis utama terjadinya PPOK.1-5 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011 merekomendasikan penggunaan N-asetilsistein (NAC) pada pasien PPOK (evidence B) dan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) 2011 sebagai antioksidan.4,5 Tinjauan pustaka ini akan membahas penggunaan NAC pada PPOK. PERUBAHAN PARU AKIBAT STRES OKSIDATIF Stres oksidatif menginduksi peningkatan beberapa marker pada pasien PPOK (Tabel 1).1 Reactive oxygen species, juga yang nonradikal seperti hidrogen peroksida (H2O2) atau oksigen radikal seperti anion superoksida (O2• -) dan hidroksil radikal (OH) berada dalam kondisi tidak stabil karena memiliki elektron yang tidak berpasangan sehingga memicu oksidasi dan bersama-sama dengan RNS menghasilkan berbagai efek diantaranya nekrosis sel, penuaan sel, apoptosis, autofagia, peroksidase lipid dan karbonilasi protein, respon inflamasi, perubahan epigenetik, remodeling dari matriks ekstraseluler dan pembuluh darah, disfungsi endotel, inaktivasi antiproteinase, hipersekresi mukus dan kegagalan perbaikan jaringan. Penyakit paru obstruktif kronismerupakan penyakit yang berkaitan dengan usia yang mengalami penurunan pertahanan antioksidan endogen sehingga terjadi penurunan proteksi dari stres oksidatif. Patogenesis PPOK terkait dengan penjelasan diatas yang berkaitan dengan stres oksidatif bisa dilihat pada gambar 1.2,6,7

Tabel 1. Marker biokimia yang meningkat pada PPOK

Komponen penting pertahanan antioksidan paru terletak pada epitelial lining fluid (ELF). Kadar vitamin C dan E pada ELF menurun pada perokok (Cantin dkk. 1987, Rahman dan MacNee 1996, Morison dkk. 1999). Efek ini tergantung berapa lama terpajan asap rokok dan dalam keadaan akut ditandai penurunan antioksidan dalam plasma (Rahman dkk 1996,1997), glutathion (GSH) intraseluler dari eritrosit (Maranzana dan Mehlhorn 1998) dan level GSH dalam ELF (Cantin dkk. 1987, Morrison dkk.1999).1 Komponen antioksidan lain adalah GSH, asam lipoik dan co-enzyme Q10. Semua antioksidan di atas dalam tubuh kita membentuk network antioksidan untuk melindungi tubuh dari penyakit.8 Penelitian secara invitro dan invivo, stres oksidatif menyebabkan perubahan utama pada bagian paru, berpengaruh pada kelainan patologik dan perubahan fungsional paru (Tabel 2). Peningkatan ROS menyebabkan penurunan sintesis elastin dan kolagen. Reactive oxygen species juga berefek pada struktur matriks ekstraseluler seperti hialuronat. Depolarisasi proteoglikan menurunkan viskositas matriks ekstraseluler. Stres oksidatif juga menginisiasi atau amplifikasi perubahan pada dinding jalan napas. Peroksidase lipid juga menginisiasi pelepasan asam arakidonat dari membran fosfolipid sehingga mengeluarkan prostaglandin dan leukotrien. Peningkatan level ROS menyebabkan peningkatan produksi interleukin-1 (IL-1) dan IL-8 pada sel.1 FARMAKOLOGI N-ASETILSISTEIN N-asetilsistein terdiri dari sebuah gugus tiol (sulfidril) dan prekursor L-sistein nama lainnya N-acetyl-L-cysteine atau asetilsistein. Rumus molekulnya adalah C5H9NO3 dengan berat molekul 163.2 (Gambar 2). N-Asetilsistein diserap dengan cepat melalui pemberian oral. Konsentrasi plasma maksimum dicapai setelah pemberian 2-3


MEDICINUS

9

leading article

10

MEDICINUS


leading article

jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh 6,3 jam. Kadar NAC dalam plasma atau cairan bronchoalveolar lavage (BALF) setelah pemberian oral 5-14 hari tidak akan terdeteksi.1,8,9 Sadowska A.9 dalam penelitiannya menemukan setelah pemberian 600 mg NAC secara oral kadar dalam plasma mencapai puncaknya setelah 60 menit dengan kadar sekitar 4,6 µM dan menurun secara cepat menjadi 2,5 µM setelah 90 menit. Waktu paruh NAC dalam plasma sekitar 2,5 jam dan tidak terdeteksi lagi setelah pemberian 10-12 jam. Konsentrasi dalam plasma tertinggi adalah dengan pemberian secara intravena (IV) sebagai contoh pemberian 150 mg/kg mencapai puncak pada kadar sekitar 554 mg/L (3,4 mM) dalam 15 menit dengan waktu paruh 5,7 jam. Proporsi NAC yang berikatan dengan protein relatif rendah pada saat diinfus (30%-40%) tetapi meningkat dengan cepat setelah infusnya lengkap (60%-70%).8 Berlawanan dengan peningkatan kadar dalam plasma baik pemberian NAC secara oral ataupun IV tidak diikuti dengan peningkatan bermakna kadar ataupun metabolitnya dalam jaringan paru ataupun cairan BALF.6 N-asetilsistein dimetabolisme dengan cepat pada dinding usus dan hati menjadi sistein yang merupakan prekursor langsung dalam sintesis glutation intraseluler dan akan dieksresikan melalui urin.6,8 Metabolit dari NAC yaitu sistein dan glutathion tereduksi merupakan penanggung jawab utama efek klinik. Waktu paruh sistein bebas dalam plasma adalah 0,81 jam.8,9 Substitusi asetil pada gugus asam amino L-sistein bertujuan menstabilkan molekul ini terhadap oksidasi.10

N-asetilsistein juga efektif menurunkan stres oksidatif dan inflamasi pada jalan napas ataupun polusi dari asap rokok dan udara. Efek lain yang ditemukan yaitu terhadap stimulasi sistem imun, terhadap penu-runan pertumbuhan bakteri atau kolonisasi bakteri bronkial, menurunkan air trapping dan mencegah hiperinflasi pada PPOK, memperlambat penurunan fungsi paru, menurunkan gejala dan kejadian eksaserbasi sehingga berdampak kepada penurunan angka perawatan rumah sakit.1-9 Berdasarkan GOLD 2011 pemberian NAC yang memiliki efek antioksidan masih spekulasi pada pasien yang baru mengalami eksaserbasi, beberapa bukti menunjukkan pasien yang tidak mendapatkan steroid inhalasi pemberian mukolitik seperti NAC menurunkan eksaserbasi (evidence B).4 Perhimpunan Dokter Paru Indonesia 2011 menyatakan pemberian NAC sebagai antioksidan dapat menurunkan eksaserbasi, memperbaiki kulitas hidup dapat diberikan pada PPOK dengan eksaserbasi sering tetapi tidak dianjurkan pada pemberian rutin.5 MUKOLITIK N-asetilsistein memiliki suatu gugus tiol (sulfhidril) yang memecah ikatan disulfida. Tiol berikatan dengan mukoprotein dan bertanggung jawab terhadap aktivitas mukolitik sehingga mengalami depolimerisasi.8-10 Penelitian invitro didapatkan bahwa pemberian NAC menurunkan viskositas mukus trakeobronkial. N-asetisistein juga berfungsi menurunkan viskositas dari kanin mukus trakeal sehingga me-ningkatkan transpor mukosilier. Penelitian hewan coba dengan bronkitis kronis, pemberian NAC secara oral menghambat induksi hiperplasia sel goblet akibat asap rokok dan berkaitan dengan hipersekresi mukus serta mempercepat pemulihan sel goblet setelah berhenti merokok.1,6 ANTIOKSIDAN

Gambar 2. Susunan kimia NAC

2

PERANAN N-ASETILSISTEIN PADA PPOK N-asetilsistein sejak diperkenalkan tahun 1960-an digunakan pertama kali sebagai mukolitik pada penyakit paru akut tetapi berdasarkan beberapa penelitian juga memiliki efek sebagai antioksidan.


Data penelitian invitro maupun invivo menunjukkan NAC melindungi paru dari zat toksik dengan meningkatkan pertahanan paru melalui sifat antioksidannya. N-asetissitein memiliki sifat antioksidan langsung dan tidak langsung. Gugus tiol bebas mampu berinteraksi langsung dengan bagian elektrofilik dari ROS.7,11 Interaksi ini menjadikan ROS membentuk formasi antara NAC-tiol dengan NAC-disulfida sebagai produk akhir utama. Efek antioksidan tak langsung pemberian NAC adalah perannya sebagai

MEDICINUS

11

leading article

prekursor GSH. Glutation berperan sebagai faktor pelindung tubuh dari zat toksik internal seperti nitrogen oksida (NO), sulfur oksida, komponen-komponen dalam rokok dan polutan.1,2,7,10 N-asetilsistein sebagai prekursor GSH secara invitro mudah masuk ke dalam sel dan setelah itu melalui deasilasi untuk membawa sistein.1 Glutathion merupakan suatu tripeptida yaitu asam glutamat, sistein dan glisin. Sintesis GSH dalam sitoplasma sel terbagi kedalam 2 proses enzimatik. Pertama asam glutamat dan sistein diikat oleh gamma-glutamilsistein sintetase dan kedua glutathion sintetase menambah glisin kepada dipeptida-gamma-glutamilsistein ke bentuk GSH.1,10 Glutation secara langsung mendetoksifikasi spesies reaktif melalui proses konjugasi dan atau reduksi. N-asetilsistein memediasi aktivitas signal reduksi-oksidasi (redoks) sel dan transkripsi pathways seperti nuclear factorkappaB (NF-kB) yang mengatur berbagai mediator proinflamasi.10,11 ANTIINFLAMASI Mekanisme NAC sebagai antiinflamasi adalah kompleks dan berkaitan dengan aktivitas antioksidan menstabilkan keseimbangan redoks. Oksidan dan radikal bebas menyebabkan inflamasi tetapi agen antioksidan seperti NAC akan menghambat proses inflamasi. Inflamasi dimediasi oleh faktor transkripsi NFkB yang merangsang gen proinflamasi seperti sitokin (TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12), kemokin (IL-8, magrophag infalmatory protein – 1 (MIP-1), eotaxin), molekul adhesi (intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (V-CAM-1), E-selection), mediator inflamasi, faktor pertumbuhan, imunoreseptor dan proto-onkogen. Pemberian NAC menurunkan aktivitas NF-kB membentuk mediator inflamasi dan cenderung menormalkan komposisi sel dan meningkatkan konsentrasi limfosit.1,10 Pemberian NAC meningkatkan aktivitas fagositik makrofag alveolar dan sekresi leukotrien B4. Petanda aktivitas inflamasi seperti eosinophil cationic protein (ECP), laktoferin dan antikimotripsin juga menurun setelah pemberian NAC.1 ANTIMIKROBIAL N-asetilsistein merupakan obat yang bukan antibiotik tetapi memiliki efek antibakteri. Diantara kedua komponen NAC dan antibakteri memiliki efek sinergi sehingga terapi antibiotik bisa optimal dalam penetalaksanaan penyakit pernapasan. C. Perez

12

MEDICINUS

Giraldo dkk.10 menyelidiki dampak berbagai konsentrasi NAC (0,003-8 mg/ml) terhadap biofilms 15 strain dari Staphylocobbus epidermidis (S. epidermidis). Kesimpulannya berdasarkan hasil penelitiannya bahwa NAC bisa mencegah pembentukan biofilm dan perlekatan S. Epidermidis dengan komponen intravaskuler. Riise dkk.12 menemukan bahwa NAC menurunkan adhesi bakteri terhadap sel epitelial. Marchese A. dkk.13 menyelidiki aktivitas fosfomisin dibanding fosfomycin dengan NAC terhadap aktivitas biofilm dari Escherichia coli. Kesimpulan yang diperoleh bahwa pemberian NAC bersama fosfomisin akan meningkatkan aktivitas antibakterial fosfomisin sampai 99%-99,9%. Studi longitudinal pada 22 perokok tanpa bronkitis kronis dan 19 perokok dengan bronkitis kronis dengan atau tanpa tanda obstruksi dan 14 orang sehat yang tidak merokok untuk melihat flora bakteri dan efek pemberian NAC terhadap jumlah bakteri. Jumlah koloni bakteri lebih tinggi pada perokok dengan bronkitis kronik. Jumlah bakteri intrabronkial menurun secara bermakna pada pasien yang diberi NAC dibanding yang lain. Efek ini lebih nyata lagi pada pasien pasien yang mengalami obstruksi.7 Zhao T dan Liu Y.14 menemukan bahwa NAC memiliki sifat antibakteri dan dapat merusak biofilm yang dibuat oleh Pseudomonas aeruginosa. Efek pemberian NAC terhadap infeksi virus influenza dan episode menyerupai influenza melalui suatu studi terhadap 262 pasien dibandingkan terhadap plasebo. Pemberian NAC selama 6 bulan menghasilkan penurunan bermakna frekuensi dan beratnya penyakit episode menyerupai influenza. Gejala lokal dan sistemik juga menurun secara bermakna pada kelompok yang diberi NAC.7 Vecchiarelli dkk.15 menyelidiki efek NAC secara invitro dan invivo terhadap pasien PPOK dengan infeksi candida. Pemberian NAC (600 mg) secara oral selama 15 hari sebanyak 3x/hari, melalui evaluasi darah tepi dan cairan BAL sebelum dan sesudah terapi ternyata NAC tidak memiliki aktivitas antijamur. Berbeda secara invitro pemberian NAC dengan dosis 10 µg/ml memiliki efek antijamur melalui aktivitas fagosit dan fusi fagosom lisosom. Kemungkinan penyebab perbedaan ini karena konsentrasi invivo tidak mencukupi untuk merangsang aktivitas makrofag alveolar.15 EFEK LAIN PEMBERIAN NAC Pemberian NAC memiliki efek imunomodulator melalui peningkatan respon imun dengan melin-dungi


leading article

fungsi limfosit dan makrofag jika terpajan ROS.10 Pemberian NAC pada pasien PPOK selama 20 hari dengan dosis 1200 mg/hari juga berefek pada fungsi dan struktur eritrosit sehingga bisa membawa oksigen lebih baik ke sel, jaringan dan organ.16 Pemberian NAC juga berdampak pada fungsi paru melalui suatu observasi di Swedia ternyata penurunan volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) pada subyek PPOK yang mendapatkan NAC selama 2 tahun lebih sedikit dibanding yang mendapatkan terapi biasa. Pasien PPOK yang diteliti berusia lebih dari > 50 tahun, penurunan VEP1 didapatkan 30 ml pada subyek yang mendapat NAC dibanding 54 ml yang tidak mendapat NAC. Setelah 5 tahun penurunan VEP1 lebih kecil dibanding kelompok yang tidak dapat NAC.1 Pemberian NAC juga berefek dalam mengurangi air trapping dan hiperinflasi pada PPOK. N-asetilsistein dapat juga digunakan sebagai antidot intoksikasi parasetamol.10 Efek lain pemberian NAC adalah menurunkan angka kejadian eksaserbasi dan perawatan rumah sakit. Stey dkk.17 melakukan suatu meta analisis terhadap 39 penelitian dengan subyek 2.011 orang. Dari kesimpulan didapatkan bahwa pemberian NAC mencegah angka eksaserbasi dibandingkan plasebo. Namun demikian hasil uji klinis prospektif membuktikan pemberian NAC hanya bermanfaat pada pasien yang tidak mendapatkan steroid inhalasi sesuai dengan rekomendasi GOLD 2011 dengan evidence B.4,18 Penelitian Poole PJ dkk.19 pada subjek PPOK dengan VEP1 kurang dari 50% menunjukkan pengurangan eksaserbasi sebanyak 0,13 kali setiap bulan atau 0,8 kali setiap 6 bulan. Ini menunjukkan pemberian NAC pada pasien yang lebih berat akan lebih terlihat manfaatnya terutama pada pasien yang sering mengalami eksaserbasi yang memerlukan perawatan rumah sakit berulang kali. Tingkat pengurangan lebih tinggi pada pasien yang diberikan NAC ≤ 3 bulan (0,13 per subjek) dibandingkan jangka lama (0,06 per subjek). Hal ini menunjukkan bahwa pemberian NAC akan lebih terlihat dalam mengurangi kejadian eksaserbasi pada fase awal pengobatan dan manfaat lebih lanjut tidak terlihat walaupun diberikan untuk jangka waktu lama.9 Ekberg-Janson A dkk.20 melakukan penelitian pada hewan dengan bronkitis melalui pemberian isobutrilsistein yang merupakan derivat asetilsistein sekaligus donor gugus tiol tidak menunjukkan efek pada eksaserbasi. Penelitian ini menyimpulkan bahwa efek penurunan eksaserbasi bukan karena donor tiol melainkan karena efek antioksidan.


DOSIS DAN CARA PEMBERIAN Pemberian NAC dapat dilakukan secara oral, intravena ataupun topikal dengan inhalasi. Pemberian secara inhalasi tidak meningkatkan kadar NAC sistemik, sistein maupun GSH.21 Saat ini belum ada dosis baku NAC yang diberikan untuk pasien PPOK. Terapi efek mukolitik didapatkan pada rentang dosis 400-1200 mg/hari. Dosis tunggal 600 mg/hari memiliki efek yang baik pada pasien PPOK. Penelitian biomarker ekspirasi melalui pengukuran kadar H2O2 ternyata menunjukkan hasil yang lebih baik dalam mengurangi stres oksidatif dengan pemberian 1200 mg/hari. Suatu studi pemberian NAC dengan dosis 1200 mg/hari, 600 mg/hari dan plasebo pada pasien PPOK derajat II–III melalui pengukuran marker inflamasi. Pemberian NAC sebanyak 1200 mg/hari menurunkan CRP dan IL-8 secara bermakna dibandingkan 600 mg/hari dan plasebo. Kedua dosis ini dapat ditoleransi dengan baik.1 Broncitis Randomized on NAC Cost-Utility Study (BRONCUS) mendapatkan pemberian NAC dosis tunggal 600 mg/hari menurunkan eksaserbasi dan memperbaiki gejala pada PPOK khususnya yang tidak menggunakan steroid inhalasi. Pemberian dosis 1800 mg/hr meningkatkan fungsi paru pada pasien interstitial lung disease.7 Penggunaan NAC dalam dosis tinggi tidak perlu dikhawatirkan karena NAC memiliki safety margin yang sangat besar sehingga tidak perlu takut menggunakan NAC dalam dosis yang tinggi.10 Pemberian NAC secara inhalasi dengan dosis 3 ml NAC 10% solusio yang bisa diberikan setiap 6 jam.24 EFEK SAMPING Pemberian NAC hingga 8000 mg tidak menyebabkan efek samping yang berarti.22 Efek samping dosis besar lebih ringan dengan pemberian oral dibandingkan pemberian IV. Pemberian NAC secara oral memiliki efek samping tersering berupa gangguan gastrointestinal. Efek samping yang bisa timbul dengan pemberian NAC diantaranya mual, muntah, flushing, rash, pruritus, nyeri dada, spasme bronkus, sakit kepala, dizziness, kejang dan hipotensi atau reaksi anafilaktik. Schmidt LE dkk.23 melalui studi retrospektif terhadap 529 subyek yang mngalami intoksikasi parasetamol, 45 subyek (8,5%) mengalami efek samping obat dan 18 diantaranya mengalami efek sistemik. Pemberian inhalasi bisa menimbulkan bronkospasme, rinorea, rasa panas ditenggorokan, mual dan muntah

MEDICINUS

13

leading article

KESIMPULAN 1. Inflamasi dan stres oksidatif memegang peranan penting dalam patogenesis dan progresifitas PPOK. 2. Stres oksidatif berasal dari eksogen seperti asap rokok, polutan dan endogen seperti proses di mitokondria, inflamasi dengan stres oksidatif yang utama adalah ROS. 3. Secara invitro dan invivo stres oksidatif menyebabkan perubahan pada saluran napas. 4. N-asetilsistein memiliki gugus tiol merupakan prekursor GSH, memiliki efek mukolitik, antioksidan, antiinflamasi dan antimikrobial. 5. Efek NAC yang lain sebagai imun modulator, menurunkan air trapping dan mencegah hiperinflasi, memperlambat penurunan fungsi paru, menurunkan gejala dan kejadian eksaserbasi serta perawatan rumah sakit. 6. Dosis NAC berkisar 400-1.200 mg/hari. 7. Efek samping tersering adalah gejala gastrointestinal.

daftar pustaka 1. Dekhuijzen PNR, Van Beurden WJC. The role for N-acetylsisteine in the management of COPD. Int J of COPD. 2006;1(2):99-106. 2. Rahman I, MacNee W. Antioxidant pharmacological therapies for COPD. Curr Opin in Phar. 2012;12:256-65. 3. Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD. Th Adv in Resp Diss. 2008; 2(6):351-4. 4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. National Institude of Health. National Heart, Lung and Blood Institude. Update 2011. 5. Antariksa B, Djajalaksana S, Pradjnaparamita, et al. PPOK diagnosis dan penatalaksanaan. Jakarta:Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). 2011.p.1-70. 6. Yao H, Rahman I. Current concepts on oxidative/carbonyl stress, inflammation and epigenetics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;254:72-85. 7. Dekhujizen PNR. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;23:629-36. 8. Subrata G. The evidence base in the rule of N-acetylcysteine in the respiratory disease management. Respina. 2012;14:24-38. 9. Sadowska AM. N-Acetylcysteine mucolysis in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2012;6(3):127-35. 10. Zimen I. Acetylsisteine: a drug with interesting past and a fascinating future. Respiration. 1986;50:26-41. 11. Moldeus P, Cotgreave IA, Berggren M. Lung protection by a thiol containing antioxidant: N-acetylcysteine. Respiration. 1986;50:31-42. 12. Riise GC, Qvarfordt I, Larssona S, Eliassonc V, Anderssonc BA. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus Pneumoniae and Haemophilus Influenzae to human oropharyngeal epithelial cells invitro. Respiration. 2000;67:552-8. 13. Marchese A, Bozzolasco M, Gualco L, et al. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetylcysteine on E.coli biofilms. Intern Journ of Antimicr. Agents. 2003;22:S95-100.

14

MEDICINUS

14. Zhao T, Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol. 2010;10(40):1-8. 15. Vecchiarelli A, Dottorini M, Pietrella D, et al. Macrophage activation by N-acetylcysteine in COPD patients. Chest. 1994;105:806-11. 16. Straface E. N-acetylcysteine counteracts erythrocyte alterations occurring in chronic obstructive pulmonary disease. Biochem and Biophy Research Communic. 2000:272(2):1-5. 17. Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systemic review. Eur Respire J. 2000;16:25362. 18. DeCramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, Herwaarden-van C, Pellegrino R, et al. Effect of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Broncitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebocontrolled trial. Lancet; 365:1552-60. 19. Poole PJ, Black PN. Oral mucolitic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ. 2001;322:1271. 20. Eksberg-Jansson A, Larson M, MacNee W, Tunek A, Wahlgren L, Wouters EF, et al. N-isobutyrylcysteine, a donor of systematic thiols, does no reduce the exacerbation rate in chronic bronchitis. Eur Respir J. 1999;13:829-34. 21. Atkuri KR, Mantovani JJ, Herzenberg LA. N-acetylcysteine a saf antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr Op in pharmacol. 2007;7:355-9. 22. Zafarullah M, Li WQ, Sylvester J, Ahmad M. Molecular mechanism of N-acetylcyteine action. Cell Mol life Sci. 2003;60:6-20. 23. Schmidt LE, Dalhoff K. Risk factors in the development of adverse reactions to N-acetylcysteine patients with paracetamol poisoning. J Clin Pharmacol. 2001;51(1):87-91. 24. Yip N. Inhaled mucomyst (N-acetylcysteine) in the management of ventilator-dependent acute respiratory failure. 2nd year Res Elec Resident’s J. 2004;9:35-8.


leading article

4 s kp

Pertanyaan CME (Continuing Medical Education)

Pertanyaan CME (Continuing Medical Education

Artikel CME

:

Artikel CME

PERANAN N-ASETIL N-ASETILSISTEIN PERANAN SISTEINPADA PADAPENYAKIT PENYAKITPARU PARUOBSTRUKTIF OBSTRUKTIFKRONIS KRONIS

Vol.26/No.2/edisi 2013) :(MEDICINUS PERANAN N-ASETILAgustus SISTEIN PADA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF K (MEDICINUS Vol.26/No.2/edisi Agustus 2013)

Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan di bawah dengan membubuhkan tanda (√) di samping kanan.

No. Pernyataandi bawah dengan membubuhkan tanda B (√) di S sampin Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan 1 Asap rokok merupakan etiologi utama dalam patogenesis PPOK karena mengandung kurang No. Pernyataan dari 10 molekul oksidan/radikal bebas dan 4.000 bahan kimia/isapan. 2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011 merekomendasikan 1 Asap rokok merupakan etiologi utama dalam patogenesis PPOK karena mengandung kurang penggunaan N-asetilsistein (NAC) pada pasien PPOK (evidence B) dan Perhimpunan Dokter (evidence B) dari 10 molekul oksidan/radikal bebas dan 4.000 bahan kimia/isapan. Paru Indonesia (PDPI) 2011 sebagai antioksidan. 3 2Kadar vitamin C dan E pada Lining Fluid (ELF) meningkat pada perokok. Global Initiative forEpitelial Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011 merekomendasikan epitelial lining fluid

penggunaan N-asetilsistein (NAC)1960-an, pada pasien PPOK (evidence B) mukolitik dan Perhimpunan Dokter 4 N-asetisistein, sejak diperkenalkan tahun digunakan pertama kali sebagai Paru Indonesia (PDPI) 2011 sebagai antioksidan. pada penyakit paru akut, juga efektif menurunkan stres oksidatif dan inflamasi pada jalan napas ataupun polusi dari asap rokok dan udara. 3 Kadar vitamin C dan E pada Epitelial Lining Fluid (ELF) meningkat pada perokok.

5 Glutation berperan sebagai faktor pelindung tubuh dari zat toksik internal seperti nitrogen (NO), sulfur oksida, dalam rokok dan polutan. pertama kali sebagai mukolitik 4oksida N-asetisistein, sejakkomponen-komponen diperkenalkan tahun 1960-an, digunakan

pada penyakit akut, efektif menurunkan oksidatif dan dari inflamasi pada jalan 6 Stres oksidatif hanyaparu berasal darijuga eksogen seperti asap rokok,stres polutan dan bukan napasseperti ataupun polusi dari asap rokok dan udara. endogen proses di mitokondria. 7 5Pemberian NACberperan bersama fosfomycin akan meningkatkan aktivitas antibakterial Glutation sebagai faktor pelindung tubuh dari zat toksikfosfomycin internal seperti nitrogen sampai 70%-99,9%.

oksida (NO), sulfur oksida, komponen-komponen dalam rokok dan polutan.

8 Pemberian NAC memiliki efek imunomodulator melalui peningkatan respon imun dengan 6melindungi Stres oksidatif hanya berasal jika dariterpajan eksogen fungsi limfosit dan makrofag ROS.seperti asap rokok, polutan dan bukan dari

endogen seperti proses di mitokondria.

9 N-asetilsistein memiliki gugus tiol merupakan prekursor GSH, memiliki efek mukolitik, antiinflamasi dan antimikrobial. 7antioksidan, Pemberian NAC bersama fosfomycin akan meningkatkan aktivitas antibakterial fosfomycin

sampai 70%-99,9%. 10 Pemberian NAC secara oral memiliki efek samping tersering berupa gangguan gastrointestinal. Efek samping yang bisa timbul dengan pemberian NAC diantaranya mual, 8 Pemberian NAC memiliki efek imunomodulator melalui peningkatan respon imun dengan muntah, flushing, rash, pruritus, nyeri dada, spasme bronkus, sakit kepala, dizziness, melindungi fungsi limfosit dan makrofag jika terpajan ROS. kejang dan hipertensi. 9 N-asetilsistein memiliki gugus tiol merupakan prekursor GSH, memiliki efek mukolitik, antioksidan, antiinflamasi dan antimikrobial. KETERANGAN:

10 Pemberian NAC secara oral memiliki efek samping tersering berupa gangguan − Tandai (√) pada jawaban yang dipilih. gastrointestinal. Efek samping yang bisa timbul dengan pemberian NAC diantaranya mual, − Sasaran dari artikel dan kuis CME ini adalah untuk dokter umum/dokter spesialis. muntah, flushing, rash, pruritus, nyeri dada, spasme bronkus, sakit kepala, dizziness, − Dokterkejang akan memperoleh 3 SKP dan akan mendapatkan sertifikat jika jawaban benar ≥ 60%. dan hipertensi. − Sertifikat akan dikirimkan setelah dokter mengerjakan setiap artikel CME dalam satu edisi terbit.

− Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga jawaban yang diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP.

KETERANGAN: CARA MENGIRIM JAWABAN:

− Tandai (√) pada jawaban yang dipilih.

− Lipat tiga bagian (secara horizontal) lembaran ini dan selanjutnya dengan gambar seperti amplop yang telah tujuan dan berada di sisi luar gambar). −dilengkapi Sasaran alamat dari artikel kuis CME ini(lihat adalah untuk dokter umum/dokter spesialis. −−Setelah dilipat tiga bagian, kirimkan lembaran kuis dan formulir yang telah diisi ke alamat redaksi MEDICINUS Dokter akan memperoleh 3 SKP dan akan mendapatkan sertifikat jika jawaban benar 60%. atau dengan men-scan biodata dan jawaban, lalu kirimkan ke email [email protected] atau −bisa Sertifikat akan dikirimkan setelah dokter mengerjakan setiap artikel CME dalam satu edisi terbit. diakses langsung ke http://cme.medicinus.co/

≥

− Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga j diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP.

CARA MENGIRIM JAWABAN:

MEDICINUS − Lipat tiga bagian (secara horizontal) lembaran ini dan selanjutnya dengan gambar seperti15amplo



MEDICINUS

17

sEkilas Produk :

Dismeno

PENDAHULUAN Indonesia adalah negara dengan kekayaan biodiversitas kedua di dunia, memiliki banyak tanaman yang berkhasiat sebagai obat. Banyak pengobatan modern yang saat ini ada pada awalnya menggunakan tanaman, metformin misalnya yang berasal dari Galega officinalis yang digunakan sebagai oral anti diabetic ataupun Digitalis purpurea yang mengandung digitoxin, diindikasikan untuk penyakit jantung. Karena alasan tersebut, Dexa Medica memperkenalkan DISMENO, produk hasil penelitian dari DLBS (Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences), yang memiliki kandungan bahan aktif bioactive fraction DLBS1442 DISMENO (DLBS1442) berasal dari Phaleria macrocarpa atau dikenal dengan nama Mahkota Dewa, tanaman asli Indonesia. Dalam tahap pembuatannya, DISMENO menggunakan teknologi modern yaitu TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System). TCEBS merupakan serangkaian proses dan metode yang sistematis untuk mendapatkan kandidat obat yang paling aktif dan poten untuk dikembangkan sebagai produk. Serangkaian proses tersebut melalui berbagai tahapan bioassay system yang melibatkan ekspresi gen dan tehnik penguraian protein. Pada tahap akhir akan didapatkan produk dengan tingkat kemurnian yang tinggi. Inilah yang membedakan DISMENO dengan sediaan yang mengandung mahkota dewa lainnya. DISMENO digunakan sebagai novel treatment untuk kasus dysmenorrhea & endometriosis. Dysmenorrhea adalah suatu kondisi medis ginekologis rasa sakit selama menstruasi yang mengganggu aktivitas sehari-hari. Dysmenorrhea dibagi menjadi 2, yaitu dysmenorrhea primer dan dysmenorrhea sekunder. Dysmenorrhea primer merupakan nyeri menstruasi tanpa patologis dari pelvik, seperti nyeri haid ringan dan premenstrual syndrome (PMS). PMS umumnya terjadi pada sebagian besar wanita, dimana hal ini terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara estrogen dan progesteron dalam tubuh. Sedangkan dysmenorrhea sekunder merupakan nyeri menstruasi yang berhubungan dengan patologis pelvik, seperti dispareunia, endometriosis/adenomiosis. Patofisiologi yang terjadi pada endometriosis adalah tingginya produksi estrogen, tingginya produksi prostaglandin dan menurunnya progesteron. DISMENO dikembangkan dengan melalui beberapa tahap pengembangan produk, sehingga dihasilkan mekanisme kerja, antara lain: Efek terhadap reseptor hormon: • Downregulasi ekspresi reseptor estrogen β (ER β )

Efek terhadap inflamasi: • Downregulasi ekspresi COX2

18

MEDICINUS

• Upregulasi ekspresi reseptor progesteron (PR)

• Downregulasi dari ekspresi gen cPLA2


• Downregulasi dari ekspresi gen PGE2

• Menurunkan ekspresi VEGF (angiogenesis)

• Menghambat proliferasi pada jaringan endometriotik

Mekanisme kerja DISMENO sudah terbukti melalui di salah satu penelitian dengan tujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan DLBS1442 pada penderita dysmenorhea . Kriteria hasil uji klinis adalah: Studi klinis mengenai penggunaan DISMENO telah dilakukan, dengan tujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanaan DLBS1442 pada penderita dysmenorrhea. Metode studi klinis: 1. Wanita berumur 18-40 tahun, memiliki siklus PMS yang regular (22-35 hari per siklus), paling sedikit memiliki 1 gejala psikologis dan 1 gejala somatik 5 hari sebelum menstruasi dimulai. 2. DLBS1442, 2-3 x 100 mg (baseline nyeri abdominal ringan dan sedang-berat), dengan rata-rata penggunaan 6 hari, 3 hari sebelum sampai 3 hari pertama periode menstruasi. 3. Daily self-assessment dari gejala yang terkait dengan sindrom premenstruasi menggunakan Visual Analog Score (VAS) Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa DLBS1442 mampu mengurangi berbagai gejala PMS antara lain dengan meredakan nyeri di perut, payudara, punggung dan sakit kepala secara signifikan dan juga terbukti dapat memperbaiki mood.

Primary efficacy endpoints.

Secondary efficacy endpoints

• Meredakan nyeri di perut

• Meredakan nyeri punggung

• Meredakan Sakit kepala

• Memperbaiki irritability


• Meredakan nyeri payudara

• Memperbaiki Mood

Emotional/Behavioural Symptom • Memperbaiki mood swing

• Memperbaiki perasaan tidak bahagia

• Memperbaiki mood pada saat marah

MEDICINUS

19

Kesimpulan pada studi preeliminary ini terbukti bahwa DLBS1442 efektif dan aman dalam mengurangi gejala dysmenorrhea primer termasuk nyeri abdomen dan beberapa gejala lain pada wanita dengan PMS atau dysmenorrhea. Saat ini sedang berlangsung beberapa studi penggunaan DISMENO pada kasus-kasus endometriosis. PROFIL PRODUK Komposisi Setiap kapsul mengandung: Bioactive fraction DLBS1442 100 mg Indikasi: Membantu meredakan nyeri haid Dosis dan cara pemberian: 3 x 1 kapsul sehari Kontraindikasi: Penderita yang hipersensitif terhadap komponen ini. Efek samping : Tidak ada laporan terjadinya efek samping. Aman jika digunakan pada dosis yang telah disarankan. Kemasan: DISMENO 100 mg: Box, 5 strip @ 6 kapsul KESIMPULAN: DISMENO (DLBS1442) dengan komposisi bioactive fraction DLBS 1442 merupakan produk hasil karya anak bangsa yang bermanfaat untuk mengurangi gejala-gejala (fisik dan psikologis) PMS & mencegah perkembangan endometriosis, dengan mekanisme kerja; efek terhadap reseptor hormon(downregulasi ekspresi reseptor estrogen β dan upregulasi ekspresi reseptor progesteron), efek terhadap inflamasi (downregulasi ekspresi cPLA2, COX2, PGE2), menurunkan ekspresi VEGF (angiogenesis) dan menghambat proliferasi pada jaringan endometriotik.

daftar pustaka 1. Bulun SE. Mechanisms of endometriosis. The New England Journal of Medicine, 2009;360:268-79. 2. Lin WC, et al. Estrogen receptor α and β in endometriosis and normal endometrium in humans. Mid Taiwan J Med 2005;10;65-72 3. Bulun SE, et al. Estrogen receptor β, estrogen receptor α, and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod Med 2010 January;28(1);36-43. 4. Meresman GF, et al. Involvement of prostaglandins in the phatophysiology of endometriosis. Available from: http:// www.intechopen.com/books/endometriosis-basic-concepts-and-current-research-trends/involvement-of-prostaglandins-in-the-pathophysiology-of-endometriosis. 5. Nasir L, et al. Management of pelvic pain from dysmenorrhea or endometriosis. J Am Board Fam Pract 2004;17:S43–7. 6. Huang HY. Medical Treatment of Endometriosis. Chang Gung Med J 2008;31:431-40). 7. Louse JC, et al. Expression of eicosanoid biosynthetic and catabolic enzymes in peritoneal endometriosis. Human Reproduction 2010;25;3;734–41. 8. Tjandrawinata RR, et al. New concept in the treatment of premenstrual syndrome using bioactive fraction DLBS1442. Medicinus 2011;24(3):21-4 9. Tjandrawinata RR, et al. Symptomatic treatment of premenstrual syndrome and/or primary dsymenorrhea with DLBS1442, a bioactive extract of Phaleria macrocarpa. International Journal of General Medicine 2011:4:465-76 10. Dismeno. Package insert. PT Dexa Medica

20 MEDICINUS



MEDICINUS

21

sEkilas Produk :

SIRAN FORTE

Gangguan dan penyakit pada saluran nafas sering kali dijumpai di masyarakat, terutama pada musim hujan dan pancaroba. Batuk adalah salah satunya. Batuk memang sering disepelekan namun berpotensi menjadi kronis bila diabaikan karena sudah berkembang menjadi bronkitis akut. Bronkitis akut secara konsisten berada dalam daftar 10 besar kondisi di mana pasien memerlukan terapi medis, dengan batuk sebagai gejala yang paling sering dikeluhkan. Bronkitis kronis adalah infeksi saluran pernafasan atas (ISPA) yang ditandai batuk selama 1-3 minggu, dengan atau tanpa sputum. Warna pada sputum bukan hanya disebabkan oleh infeksi bakteri, melainkan juga dapat disebabkan oleh radikal peroksidase yang dilepaskan oleh leukosit pada sputum1. Sputum dan radikal peroksidase memerlukan terapi mukolitik maupun antioksidan. Untuk pasien yang telah berkembang sampai ke chronic obstructive pulmonary disease (COPD), kedua terapi ini bahkan dianjurkan oleh Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013, di samping bronkodilator, antikolinergik, dan kortikosteroid, baik oral maupun inhalasi. I. N-Acetylcysteine (NAC) N-Acetylcysteine (NAC) merupakan molekul obat yang berkhasiat sebagai mukolitik dan antioksidan. NAC telah banyak digunakan sebagai prekursor antioksidan glutation (GSH) selama lebih dari 30 tahun. Kini, cakupan penggunaan NAC telah meluas dan telah banyak digunakan sebagai antioksidan sekaligus mukolitik.2 A. Mukolitik NAC memiliki dua mekanisme utama, yakni: 1. Aktivitas mukolitik langsung Gugus thiol (-SH) dari NAC merusak jembatan disulfida protein sputum yang menyebabkan sputum terpotong-potong se hingga viskositas berkurang dan mudah untuk diekspektorasi. 2. Aktivasi bersihan mukosilier (mucociliary clearance) NAC membantu silia pada sel epitel saluran nafas dalam transpor fisiologis sputum untuk membersihkan saluran nafas.3 B. Antioksidan NAC merupakan prekursor glutation (antioksidan endogen tubuh). Glutation (GSH) menetralisir reactive oxygen species (ROS) dan nitrogen reaktif pada sel melalui aktivitas antioksidan langsung dan tidak langsung (direct and indirect scavenging). Aktivitas ini terjadi dengan memecah langsung ROS secara reduksi maupun katalisasi oleh glutation peroksidase yang menghasilkan glutation teroksidasi yang kemudian akan direduksi kembali oleh glutation reduktase. Dengan demikian, sistem redoks dapat terjaga dan kesetimbangan GSH sebagai antioksidan endogen dalam sel tetap terjaga.2 II. Siran® Forte A. Komposisi Setiap tablet effervescent Siran® Forte mengandung 600 mg N-Acetylcysteine. B. Indikasi Siran® Forte diindikasikan sebagai pengobatan adjuvant untuk kondisi klinik tertentu yang ditandai suara serak dan mukus kental atau mukus yang terinfeksi, seperti penyakit bronkopulmonari kronik (gangguan pulmonary kronis, emfisema bronkitis, asma bronkitis kronis, bronkiektasis); bronkopulmonari akut (asma bronkial, bronkitis, bronkopneumonia, trakeobronkitis, komplikasi paru sehubungan dengan pembedahan). C. Dosis Pengobatan akut: 1 tablet satu kali sehari selama 5-10 hari Pengobatan kronik: 1 tablet satu kali sehari selama 1-2 bulan Pengobatan selama 6 bulan dibutuhkan untuk memperoleh hasil yang maksimal, misalnya pada pencegahan bronkitis kronis yang parah, tetapi perubahan simtomatik biasanya sudah dapat dirasakan dalam 1-2 bulan pengobatan. D. Kemasan Siran® Forte tersedia dalam kemasan dus yang berisi tube berisi 10 tablet effervescent.4 (SEP) REFERENSI: 1. Medical Associates. Clinical Practice Guideline for Treatment of Acute Bronchitis; 2012. 2. Dean O, Giorlando F, Berk M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action; J Psychiatry Neurosci 2011;36(2). 3. Wolters Kluwer Health. Role of N-acetylcysteine in the treatment of acute respiratory disorders; 2005. 4. Siran® Forte. Package Insert. PT Dexa Medica.

22

MEDICINUS


RESEARCH

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

4 skp

Efektifitas Ekstrak Daun Zaitun (Olive, Olea europaea) Dibandingkan dengan Captopril dalam Menurunkan Tekanan Darah pada Pasien Hipertensi Derajat 1 Endang Susalit,1 Nafrialdi Agus,2 Imam Effendi,1, Raymond R. Tjandrawinata,3 Dwi Nofiarny,3

1 Nephrology & Hypertension Division, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jl. Diponegoro 71, Jakarta 10430, Indonesia 2 Pharmacology and Therapeutics Department, Faculty of Medicine, University of Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jl. Salemba 6, Central Jakarta, Indonesia 3 Dexa Medica Group, Indonesia, Titan Center, 3rd Floor, Jl. Boulevard Bintaro, Block B7/B1, No. 5, Bintaro Jaya Sector 7, Tangerang 15224, Indonesia

ABSTRACT The aim of this double-blind, randomized, parallel and active-controlled clinical study was to evaluate the anti-hypertensive effect as well as the tolerability of olive leaf extract in comparison with captopril in patients with stage-1 hypertension. This study also investigated the hypolipidemic effects of Olive leaf extract in such patients. A run-in period of 4 weeks was continued subsequently by an 8-week treatment period with either olive (Olea europaea. L) leaf extract (EFLA®943) given orally at the dose of 500mg twice daily in a flat-dose manner or captopril given at the initial dosage regimen of 12.5mg twice daily at start and after two weeks, if necessary, based on subject’s response to treatment, the dose of captopril would be titrated to 25 mg twice daily. The primary efficacy endpoint was reduction in systolic blood pressure (SBP) from baseline to week-8 of treatment. The secondary efficacy endpoints were SBP as well as diastolic blood pressure (DBP) changes at every time-point evaluation and lipid profile improvement. Mean SBPs at baseline in olive and captopril group were 149.3±5.58mmHg and 148.4±5.56mmHg, respectively; and mean DBPs were 93.9±4.51 and 93.8±4.88mmHg, respectively. After 8 weeks of treatment, significant reductions of SBP (−11.5±8.5 and −13.7±7.6mmHg in olive and captopril groups, respectively) and DBP (−4.8±5.5 and −6.4±5.2mmHg in olive and captopril groups, respectively) from baseline were found in both groups; yet such reductions were not significantly different between groups. At the end of treatment, a significant reduction of total cholesterol and triglyceride level was observed in olive group, but not in captopril group. In conclusion, olive (Olea europaea) leaf extract, at the dosage regimen of 500 mg twice daily, was equivalently effective in lowering systolic and


diastolic blood pressures in subjects with stage-1 hypertension to captopril, given at its effective dose of 12.5–25 mg twice daily. Keywords: Olea europaea, standardized olive leaf extract, oleuropein, captopril, hypertension, blood pressure. ABSTRAK Penelitian ini merupakan uji klinik dengan desain paralel, acak, tersamar ganda, dan berpembanding aktif yang bertujuan untuk membandingkan efek antihipertensi dan profil keamanan ekstrak daun olive pada pasien hipertensi derajat 1. Sebagai pembanding, digunakan captopril. Perubahan profil lipid subjek juga diamati dalam penelitian ini. Subjek yang memenuhi kriteria penelitian menjalani periode run-in selama empat minggu; dan setelahnya, mereka yang masih memenuhi kriteria penelitian diberikan kaplet yang mengandung ekstrak-terstandar daun olive atau tablet captopril untuk diminum selama delapan minggu. Tablet ekstrak daun olive diberikan dengan dosis tetap sebesar 500 mg, dua kali sehari selama 8 minggu periode penelitian. Captopril diberikan dengan dosis awal dua kali 12,5 mg sehari, dan setelah dua minggu, dosisnya dititrasi menjadi menjadi dua kali 25 mg sehari bagi subjek yang tidak berespon (unforced titration). Parameter efikasi primer dalam penelitian ini adalah penurunan tekanan darah sistolik setelah delapan minggu masa pengobatan; sedangkan parameter efikasi sekundernya adalah perubahan tekanan darah sistolik dan diastolik pada setiap interval satu minggu selama delapan minggu masa pengobatan dan perbaikan profil lipid pada setiap interval empat minggu selama delapan minggu masa pengobatan. Pada baseline, tekanan darah rerata subjek di kelom-

MEDICINUS

23

research pok olive sebanding dengan kelompok captopril, yaitu sebesar 149,3 ± 5,58 mmHg (sistolik) dan 93,9 ± 4,51 mmHg (diastolik) pada kelompok olive, dan 148,4 ± 5,56 mmHg (sistolik) dan 93,8 ± 4,88 mmHg (diastolik) pada kelompok captopril. Setelah delapan minggu pengobatan, penurunan tekanan darah sistolik pada kelompok olive (−11,5 ± 8,5 mmHg) sebanding (p=0,098) dengan kelompok captopril (−13,7 ± 7,6 mmHg). Demikian pula penurunan tekanan darah diastolik pada kelompok olive (−4,8 ± 5,5 mmHg) sebanding (p=0,065) dengan kelompok captopril (−6,4 ± 5,2 mmHg). Pada masing-masing kelompok, penurunan tekanan darah sistolik maupun diastolik tersebut sangat signifikan (p<0,001) dibandingkan sebelum pengobatan. Selain itu, pada kelompok olive terjadi penurunan signifikan kadar trigliserida dan kolesterol total. Hal yang sama tidak terjadi pada kelompok captopril. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ekstrak-terstandar daun olive dengan dosis 500 mg dua kali sehari memiliki efektivitas yang sebanding dengan captopril pada dosis 12,5–25 mg dua kali sehari dalam menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik pada pasien hipertensi derajat 1. Kata kunci : Olea europaea, ekstrak-terstandar daun olive, oleuropein, captopril, hipertensi, tekanan darah. LATAR BELAKANG Berbagai bukti klinis menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah dengan berbagai kelas obat antihipertensi yang ada saat ini, termasuk angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin-receptor blocker (ARB), α-blocker, calcium channel blocker (CCB), dan diuretik tiazid, akan mengurangi komplikasi akibat hipertensi.1 Namun demikian, sebagian besar pasien hipertensi akan membutuhkan dua atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai tekanan darah sebesar < 140/90 mmHg atau sebesar < 130/80 mmHg untuk pasien hipertensi yang disertai diabetes melitus atau gagal ginjal kronis.2,3 Hal ini berarti meningkatnya kemungkinan terjadinya efek samping obat dan biaya pengobatan. Oleh karena itu pengembangan obat herbal yang potensial untuk penanganan hipertensi dapat menjadi alternative solusi. Sejak dahulu, daun dari pohon zaitun atau olive (Olea europaea. L) telah digunakan untuk mengatasi tekanan darah tinggi, aterosklerosis, dan diabetes mellitus, serta tujuan medis lainnya.4 Banyak dokumentasi mencatat efek antihipertensi dan penurun kadar kolesterol dari daun olive.5-9 Daun olive mengandung senyawa aktif oleuropein10 (glikosida iridoid polifenolat), oleacein11, dan asam oleanolat12. EFLA®943 merupakan ekstrak daun olive yang stabil dengan kandungan oleuropein yang terstandardisasi. Secara pre klinis, EFLA®943 telah teruji profil keamanannya dan memiliki efek antihipertensi.9 Uji klinik pendahuluan di Jerman, German Twin Study,13 yang melibatkan 20 pasang kembar monozigot dewasa dengan penyakit hipertensi derajat 1 menunjukkan bahwa pengobatan dengan menggunakan EFLA®943 pada dosis 1000 maupun 500 mg per hari selama delapan minggu menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik secara signifikan. Penelitian ini juga menunjukkan efektivitas ekstrak daun olive dalam menurunkan kadar kolesterol LDL secara signifikan.13 Berdasarkan hasil positif yang diperoleh dari penelitian preklinis dan uji klinik pendahuluan, kami melakukan uji klinik dengan jumlah sampel yang lebih besar untuk mengkonfirmasi efek antihipertensi dari ekstrak-terstandar daun olive (EFLA®943). Sebagai kelompok pembanding digunakan captopril yang merupakan salah satu standard terapi untuk pasien hipertensi derajat 1. Di samping itu, penelitian ini juga mengevaluasi efek hipolipidemik dari ekstrak-terstandar daun olive, serta profil keamanan dan tolerabilitasnya pada pasien hipertensi derajat 1. Telah diketahui secara luas bahwa pola diet memainkan peranan penting dalam mengatur tekanan darah. Pada subjek dengan motivasi-diri yang tinggi, perubahan pola diet sangat efektif dalam menurunkan dan mengontrol tekanan darah dan merupakan terapi awal sebelum subjek menerima regimen terapi farmakologis.14-17 Penelitian pendahuluan sebelumnya telah membuktikan bahwa ekstrak-terstandar daun olive (EFLA®943) dengan dosis 1000 mg per hari menghasilkan penurunan tekanan darah lebih baik dibandingkan dengan penurunan yang terjadi akibat modifikasi pola hidup/diet.13 Oleh karena itu, penelitian dilanjutkan dengan uji klinik ini, yaitu dengan menggunakan obat anti hipertensi standar sebagai pembanding (active-control), jumlah sample yang lebih besar dan melibatkan hanya pasien hipertensi yang tidak responsif terhadap perubahan pola diet.

24

MEDICINUS


research METODE PENELITIAN Sebelum penelitian dimulai, protokol, lembar persetujuan, dan informasi pasien telah dikaji dan disetujui oleh Komite Etik Penelitian Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia. Pelaksanaan penelitian memenuhi kaidah Deklarasi Helsinki dan Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)/Good Clinical Practice (GCP). Setiap subjek memberikan persetujuan tertulisnya (informed consent) sebelum diikutsertakan dalam penelitian. Desain Penelitian Penelitian ini merupakan uji klinik dengan desain paralel, acak, tersamar ganda, dan berpembanding aktif. Penelitian ini terdiri dari empat minggu masa run-in dengan pemberian plasebo (dan pengaturan povla makan) dan diikuti dengan delapan minggu masa pengobatan dengan captopril atau kaplet ekstrakterstandar daun olive. Periode run-in diperlukan untuk menyingkirkan pasien yang sudah berespon baik hanya dengan pengaturan pola makan. Kriteria inklusi penelitian adalah sebagai berikut: diagnosis hipertensi derajat 1 yang didefinisikan dengan tekanan darah sistolik sebesar 140-159 mmHg dan diastolik sebesar < 90 mmHg atau 90-99 mmHg, pada saat skrining dan setelah periode run-in; berusia 25-60 tahun pada saat skrining. Subjek yang sedang dalam pengobatan antihipertensi lain (baik obat sintetik maupun herbal) dapat diikutsertakan dalam penelitian hanya apabila subjek bersedia menghentikan pengobatannya selama keikutsertaan subjek dalam penelitian, termasuk selama periode run-in. Kriteria eksklusi penelitian ini adalah sebagai berikut: riwayat hipertensi sekunder seperti hiperaldosteron, feokromositoma, stenosis arteri renal, sindrom cushing; adanya kerusakan organ (gagal ginjal, gagal jantung kongestif, infark miokard, atau stroke enam bulan sebelum penelitian dimulai), blok jantung derajat 2 atau 3, penyakit katup jantung; subjek dengan diabetes mellitus; disfungsi hepatik; adanya penyakit penyerta lain yang dinilai peneliti dapat mempengaruhi partisipasi atau evaluasi hasil penelitian; diketahui atau diduga alergi terhadap obat penelitian atau produk yang berhubungan; atau sedang berpartisipasi pada uji klinik yang lain kurang dari 30 hari sebelum skrining. Subjek wanita yang sedang hamil dan menyusui tidak diperbolehkan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Subjek dapat dihentikan partisipasinya dari penelitian bila subjek tidak mematuhi prosedur peneli-


tian atau karena terkait masalah keamanan. Subjek juga tidak dapat diikutsertakan lebih lanjut dalam penelitian apabila setelah 4 minggu periode run-in, tekanan darah sistolik subjek < 140 mmHg atau > 159 mmHg atau tekanan darah diastolik > 99 mmHg; apabila selama penelitian tekanan darah sistolik subjek meningkat > 170 mmHg atau tekanan darah diastolik > 110 mmHg, atau terjadi peningkatan tekanan darah sistolik lebih dari 15 mmHg dibandingkan dengan nilai baseline. Nilai baseline untuk semua parameter dalam penelitian ini adalah nilai setelah 4 minggu periode run-in (sebelum masa pengobatan). Selama mengikuti penelitian, subjek diinstruksikan untuk mengikuti pengaturan pola makan sehat yang dianjurkan bagi pasien hipertensi, yaitu: diet rendah lemak dan sodium (rendah lemak jenuh and lemak total, rendah kolesterol, asupan NaCl < 2.4 gram per hari). Setiap subjek diberikan buku harian untuk mencatat pola makan subjek setiap hari selama penelitian. Mereka juga diberikan lembar informasi mengenai jenis makanan yang diperbolehkan dan harus dihindari selama penelitian. Setelah 4 minggu periode run-in, subjek yang masih memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi akan dialokasikan secara acak untuk masuk ke dalam kelompok obat uji (kaplet ekstrak-terstandar daun olive) atau kontrol (tablet captopril) dan dijadwalkan untuk datang kontrol ke klinik setiap minggu untuk dilakukan evaluasi. Pada setiap kunjungan, subjek diminta untuk membawa buku harian dan sisa obat penelitian yang diberikan dari kunjungan sebelumnya. Pengawasan ketat dilakukan oleh team peneliti untuk memastikan kepatuhan subjek terhadap diet yang dianjurkan dan regimen pengobatan. Parameter Efikasi dan Keamanan Parameter efikasi primer penelitian adalah penurunan tekanan darah sistolik dari baseline ke akhir penelitian (setelah 8 minggu masa pengobatan). Sedangkan penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang dievaluasi dari baseline ke setiap kunjungan selama delapan minggu masa pengobatan dan perbaikan profil lipid (perubahan kadar LDL kolesterol, HDL kolesterol, total kolesterol, dan trigliserida) yang dievaluasi dari baseline ke minggu ke-4 dan ke-8 merupakan parameter efikasi sekunder penelitian. Parameter keamanan yang dievaluasi adalah hematologi rutin, elektrolit serum (natrium, kalium, klorida), fungsi hati (kadar alanine-aminotransferase

MEDICINUS

25

research (ALT) dan aspartate-aminotransferase (AST)), fungsi ginjal (kadar kreatinin serum), dan kejadian tidak diinginkan (adverse events) selama penelitian, baik yang dilaporkan oleh subjek maupun yang teramati langsung oleh peneliti. Obat Penelitian dan Regimen Obat penelitian yang digunakan adalah: (1) ekstrak daun olive dalam sebuah kaplet salut selaput (Livitens®, Dexa Medica) yang mengandung 500 mg ekstrak EFLA® 943 dan eksipien pro compreso, atau (2) captopril tablet (Dexacap®, Dexa Medica) dosis 12.5 mg. Komponen karakteristik dalam ekstrak EFLA® 943 adalah 16-24% (m/m) oleuropein dan batch yang digunakan mengandung 19,9% (m/m). Obat penelitian diberikan dalam bentuk tersamar ganda (double blind) dan double dummy. Obat sistemik, termasuk herbal, atau obat selain dari obat uji yang diperkirakan dapat mempengaruhi aktivitas obat penelitian seperti antihipertensi, obat penurun lipid dan kolesterol, dan kortikosteroid tidak diperbolehkan untuk dikonsumsi selama keikutsertaan subjek dalam penelitian. Antikoagulan atau antiplatelet masih dapat digunakan dengan perhatian. Selama empat minggu periode run-in, dummy kaplet olive diberikan dengan regimen satu kali satu kaplet sehari. Selama delapan minggu masa pengobatan, kaplet ekstrak-terstandar daun olive diberikan dalam dosis tetap sebesar satu kaplet @500 mg ekstrak dua kali sehari. Captopril diberikan dengan dosis awal 12,5 mg dua kali sehari untuk dua minggu pertama pengobatan. Pada kedua kelompok, respon subjek terhadap obat penelitian diamati setelah 2 minggu pengobatan. Subjek dinilai berespon baik jika tekanan darah sistolik subjek < 140 mmHg atau terdapat penurunan tekanan darah sistolik minimal sebesar 5 mmHg dibandingkan baseline. Untuk subjek dengan respon baik, regimen captopril yang digunakan dalam 6 minggu berikutnya sama dengan regimen pada 2 minggu pertama pengobatan. Sebaliknya, bagi subjek yang tidak berespon baik, dosis dummy captopril (di kelompok olive) atau captopril (di kelompok captopril) akan dititrasi menjadi 25 mg (dua kapsul captopril 12,5 mg) dua kali sehari untuk 6 minggu berikutnya. Analisis Statistik Hipotesis primer penelitian adalah rerata penurunan tekanan darah sistolik oleh ekstrak-terstandar daun olive setelah 8 minggu pengobatan ekivalen dengan penurunan yang dihasilkan oleh captopril.

26

MEDICINUS

Suatu studi melaporkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 9 mmHg dengan penggunaan captopril selama satu tahun.18 Dengan menggunakan standard deviasi (SD) sebesar 11 mmHg,18 level kemaknaan ( ) 0,05, dan power statistik 80% untuk mendeteksi perbedaan maksimal yang tidak signifikan secara klinis sebesar 5 mmHg antara kelompok olive dan captopril, maka dibutuhkan minimum 144 subjek (72 subjek per kelompok) untuk mengikuti penelitian ini sampai akhir. Uji-t-independen digunakan untuk membandingkan efikasi primer dan sekunder antar kelompok (between-group). Analisis data efikasi primer dan sekunder sebelum dan sesudah pengobatan (baseline dan akhir penelitian) pada masing-masing kelompok (within-group) menggunakan uji-t-berpasangan. Demikian pula parameter keamanan sebelum dan sesudah pengobatan pada masing-masing kelompok dianalisis dengan uji-t-berpasangan. Dalam analisis, data variabel parametrik dapat ditranformasi ke dalam bentuk log untuk memenuhi asumsi distribusi normal, atau jika normalitas masih tidak terpenuhi, digunakan uji nonparametric (i.e. uji Mann-Whitney-U untuk analisis between-group, atau Wilcoxon signed-rank untuk analisis within-group). Semua uji statistik menggunakan 5%. Program statistik SPSS versi 14.0 digunakan untuk analisis. Kejadian tidak diharapkan (adverse events) dilaporkan secara deskriptif meliputi jumlah dan persentase kejadian dan jumlah subjek yang mengalami kejadian, tingkat keparahan, dan hubungan dengan obat penelitian. HASIL PENELITIAN Selama Oktober 2007 hingga Agustus 2008 periode penelitian, 232 (100%) subjek diikutsertakan dalam penelitian. Dari jumlah tersebut, 179 (77,2%) masih memenuhi kriteria penelitian setelah periode runin. Sebanyak 162 (69,8%) subjek menyelesaikan penelitian sampai akhir (complete) dan 17 (7,3%) subjek withdrawn. Di antara subjek yang menyelesaikan penelitian sampai akhir, 14 (6.0%) subjek tidak patuh terhadap regimen penelitian (konsumsi obat penelitian < 80%), sehingga terdapat 148 (63,8%) pasien yang dapat dievaluasi untuk analisis per-protokol. Disposisi subjek secara lengkap dapat dilihat pada Gambar 1.


research

Gambar 1. Disposisi subjek Demografi dan Karakteristik Baseline Demografi dan karakteristik baseline subjek sebanding pada kedua kelompok (Tabel 1). Pada baseline, rerata kadar kolesterol LDL dan total lebih tinggi pada kelompok Olive dibandingkan dengan kelompok Captopril. Di samping itu, proporsi subjek dengan kadar LDL yang tinggi (>130 mg/dL) juga lebih banyak terdapat pada kelompok Olive. Namun demikian, perbedaan nilai baseline parameter tersebut ini tidak mempengaruhi validitas evaluasi data dan interpretasinya karena data yang dianalisis dalam penelitian ini merupakan perubahan nilainya yaitu selisih antara nilai pada baseline dan akhir penelitian, bukan hanya nilai di akhir penelitian. EVALUASI EFIKASI Hasil analisis parameter efikasi dapat dilihat pada Tabel 2 dan Tabel 3 serta Gambar 2 dan Gambar 3. Semua parameter efikasi dianalisis berdasarkan populasi per-protokol pada 148 subjek. Efek pada Tekanan Darah Pada kedua kelompok, terjadi penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang sangat bermakna dibandingkan dengan baseline (Gambar 2). Penurunan tekanan darah oleh ekstrak-terstandar daun olive (sistolik, −11,5 ± 8,6 mmHg, dan diastolik, −4,8 ± 5,5 mmHg) setara (p>0.05) dengan captopril (sistolik, −13,7 ± 7,6 mmHg and distolik, −6,4 ± 5,2 mmHg) (Tabel 2). Pada akhir penelitian, terdapat 28 (36,8%) subjek pada kelompok Captopril yang pada minggu ke-2 pengobatan perlu titrasi dosis captopril menjadi 25 mg dua kali sehari, dan 35 (48.6%) subjek pada kelompok Olive yang mendapat dummy captopril yang dititrasi menjadi dua tablet dua kali sehari (Gambar 1). Efek pada Profil Lipid Pemberian ektrak daun olive menghasilkan perbaikan profil lipid dengan penurunan kadar total kolesterol dan trigliserida yang signifikan, disertai sedikit penurunan LDL; sedangkan captopril tidak


MEDICINUS

27

research

memberikan perbaikan profil lipid seperti yang dijumpai pada pemberian ekstrak-terstandar daun olive (Gambar 2). Pada subgrup subjek dengan kadar trigliserida baseline yang tinggi (> 200 mg/dL), efek ekstrak daun olive terhadap kadar trigliserida bahkan terlihat lebih nyata (Gambar 3), di mana kadar trigliserida berkurang hingga 23,2% (−53,13 ± 58,71 mg/dL) dari baseline, dibandingkan dengan penurunan pada kelompok Captopril sebesar 13,9% (−38,44 ± 53,53 mg/ dL). Pada subgrup ini, perbedaan antar kelompok (between groups) yang signifikan secara klinis tersebut ternyata tidak berbeda secara statistik

28

MEDICINUS

karena power statistik pada subgrup terlalu kecil untuk mendeteksi perbedaan tersebut. Evaluasi Keamanan Data parameter keamanan sebelum dan sesudah pengobatan ditunjukkan oleh Tabel 3. Pada akhir masa pengobatan, kadar ALT, hematokrit, platelet dan kadar kalium (pada kelompok Olive), serta kadar ALT, kreatinin serum, hemoglobin, hitung eritrosit dan leukosit (pada kelompok Captopril) berbeda secara statistik terhadap baseline. Namun demikian, perubahan


research tersebut secara klinis tidak relevan karena nilai absolut setiap parameter pada akhir penelitian masih dalam rentang normal dan hanya bergeser sedikit dari nilai baseline (Tabel 3). Sedangkan parameter keamanan laboratorium lainnya tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada akhir penelitian dibandingkan dengan baseline. Kejadian tidak diinginkan (adverse events) umumnya ringan, dapat ditoleransi dengan baik, serta sebanding antar kelompok. Kejadian tidak diinginkan yang berkontribusi pada lebih dari 5% total kejadian yang diamati selama penelitian, yaitu batuk (4,6% pada kelompok Olive dan 7,0% pada kelompok Captopril) dan vertigo (5,9% pada kelompok Olive dan 6,3% pada kelompok Captopril). Sakit kepala, lelah, malaise, nyeri otot, dan kram otot dilaporkan kurang dari 5% dari kejadian total dan sebanding antar kelompok. Pada kelompok Olive, satu subjek dilaporkan menderita anemia parah akibat menorrhagia yang persisten (serious adverse event). Subjek dirawat sampai anemia pulih kembali dan kondisi subjek stabil. Berdasarkan riwayat aborsi dan kuret, dapat disimpulkan bahwa tidak ada hubungan antara kejadian tidak diinginkan ini dengan obat penelitian. Batuk kemungkinan berhubungan dengan penggunaan captopril (efek samping captopril), khususnya pada pasien lansia. Vertigo, nyeri otot, dan sakit kepala ada kemungkinan masih berhubungan dengan penggunaan ekstrak-terstandar daun


MEDICINUS

29

research

Gambar 2. Perbandingan nilai baseline dan akhir penelitian (Minggu ke-8) within-group dari tekanan darahsistolik dan diastolik, kadar kolesterol total dan trigliserida pada masing-masing kelompok. *: berbeda signifikan pada α = 0,05; ** : berbeda signifikan pada α = 0,01

30

MEDICINUS

Gambar 3. Kadar plasma trigliserida pada subgrup dengan kadar trigliserida baseline > 200 mg/dL. Jumlah subjek pada kelompok olive (n = 15) dan captopril (n = 9). Pada masing-masing kelompok (within-group), analisis dilakukan terhadap baseline.*: berbeda signifikan pada α = 0,05; ** : berbeda signifikan pada α = 0,01


research olive dan captopril. Pada akhir penelitian, semua kejadian tidak diinginkan telah teratasi dengan baik (pasien pulih/stabil). DISKUSI Sejalan dengan penelitian klinis sebelumnya, German Twin Study, yang melibatkan 20 pasang dewasa kembar monozigot dengan hipertensi ringan (tekanan darah sistolik 120-160 mmHg dan diastolik 80-95 mmHg) yang menunjukkan aktifitas antihipertensi dan penurun kolesterol dari ekstrak-terstandar daun olive (EFLA®943),13 hasil penelitian ini mengkonfirmasi manfaat ekstrak tersebut pada subjek dengan hipertensi derajat 1 (tekanan darah sistolik pada saat baseline 140-160 mmHg). Tekanan darah sistolik dan diastolik pada kedua kelompok (kelompok Olive dan Captopril) mengalami penurunan yang signifikan setelah 8 minggu pengobatan dibandingkan dengan baseline (Gambar 2). Pada subjek dengan hipertensi derajat 1, ektrak daun olive pada dosis 2 x 500 mg per hari memiliki aktivitas penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang sebanding dengan captopril pada dosis 2 x 12,5–25 mg per hari (dosis disesuaikan dengan respon subjek) (Tabel 2). Efek antihipertensi dari oleuropein dan oleacein, yang merupakan senyawa aktif ekstrak daun olive, kemungkinan berhubungan dengan penghambatan ACE: kedua senyawa tersebut dapat dipecah oleh β-glucosidase dan menghasilkan senyawa turunannya yang memiliki aktivitas penghambatan ACE yang tinggi.12 Oleuropein dilaporkan memiliki efek vasodilatasi terhadap aorta tikus.19 Produk degradasi dari oleuropein, yaitu 3,4-dihydroxy-phenyl-ethanol, menunjukkan aktivitas antagonis kalsium secara langsung.20 Penelitian preklinis lain dengan menggunakan jantung kelinci yang diisolasi dan sel otot jantung (cardiomyocyte) tikus melaporkan bahwa ekstrak daun olive (Olea europaea. L) menekan channel kalsium tipe L secara langsung dan reversibel.21 Oleh karena itu, aktivitas antihipertensi dari ekstrak daun olive kemungkinan berasal dari kandungan oleuropein yang bertindak secara sinergis dengan senyawa aktif lainnya untuk menghasilkan aktifitas penghambatan ACE dan pengeblokan channel kalsium. Penelitian lanjutan masih dibutuhkan untuk da-


pat menjelaskan mekanisme kerja antihipertensi dari ekstrak daun olive secara konklusif. Penelitian klinis ini sendiri tidak didesain untuk menjawab pertanyaan tersebut. Selain menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik, ekstrak daun olive juga memiliki nilai tambah yang ditunjukkan oleh kemampuannya untuk memperbaiki profil lipid pada subjek dengan hipertensi derajat 1. Ekstrak-terstandar daun olive pada regimen dosis penelitian (500 mg dua kali sehari selama 8 minggu) secara signifikan menurunkan kadar kolesterol total, yaitu sebesar 2,8% dan trigliserida, sebesar 7,8% (Gambar 2). Di samping itu, pemberian ekstrak-terstandar daun olive menurunan kadar LDL (2,9%) secara signifikan (p=0.032) dibandingkan dengan peningkatan LDL pada kelompok Captopril (1,7%) (Tabel 2). Hasil ini sejalan dengan German Twin Study yang menunjukkan penurunan signifikan LDL oleh ekstrak-terstandar daun olive.13 Pengobatan dengan captopril tidak menunjukkan manfaat yang signifikan pada perbaikan kadar kolesterol. Pada subkelompok subjek dengan kadar trigliserida baseline yang lebih tinggi dibandingkan batas atas kadar normal di atas 200 mg/dL (Gambar 3), penurunan kadar trigliserida yang terjadi pada kelompok Olive makin jelas terlihat (23.2%). Hal ini mengindikasikan bahwa semakin tinggi kadar trigliserida baseline, semakin nyata penurunan yang terjadi. Penurunan kadar trigliserida tersebut bahkan hanya sedikit lebih rendah dibandingkan penurunan oleh fenofibrat.22 Efek ganda dari ekstrak-terstandar daun olive, i.e. penurunan tekanan darah dan perbaikan profil lipid, sangat menguntungkan dalam menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Pada analisis subkelompok, pengobatan dengan captopril juga menghasilkan penurunan kadar trigliserida meskipun dengan magnitude yang lebih rendah dibandingkan dengan ekstrak-terstandar daun olive (Gambar 3). Uji klinis dengan captopril pada subjek dengan hipertensi dan hiperlipidemia menunjukkan efek yang tidak konsisten pada profil lipid. Beberapa penelitian mengindikasikan manfaat captopril dalam perbaikan profil lipid;23-25 namun beberapa penelitian lainnya tidak menunjukkan adanya manfaat maupun efek yang merugikan,26-29 seperti yang juga dijumpai pada hasil penelitian ini.

MEDICINUS

31

research Berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium parameter keamanan, pemberian ekstrak-terstandar daun olive pada pasien hipertensi derajat 1 tidak mempengaruhi fungsi hati dan ginjal maupun parameter hematologi dan keseimbangan elektrolit subjek penelitian. Pada akhir penelitian, semua nilai parameter keamanan tetap berada dalam rentang normal pada kedua kelompok. Hasil evaluasi seluruh parameter keamanan dan kejadian tidak diinginkan menunjukkan bahwa ekstrak-terstandar daun olive aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan hipertensi derajat 1. KESIMPULAN Pemberian ekstrak-terstandar daun olive (Olea europaea. L) pada dosis 500 mg dua kali sehari (1000 mg per hari) dapat menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik secara efektif pada pasien hipertensi derajat 1, setara dengan efek antihipertensi yang dihasilkan oleh captopril pada dosis efektif sebesar 12,5–25 mg dua kali sehari. Penelitian ini juga secara nyata mengindikasikan manfaat ekstrak-terstandar daun olive dalam memperbaiki profil lipid, khususnya dalam menurunkan kadar LDL, kolesterol total, dan trigliserida plasma. Penelitian lanjutan yang lebih besar, yang secara khusus mengikutsertakan subjek dengan dislipidemia dibutuhkan untuk mengkonfirmasi manfaat ekstrakterstandar daun olive terhadap profil lipid. Ekstrak-terstandar daun olive dengan pemberian oral pada dosis 500 mg dua kali sehari, aman dan dapat ditoleransi dengan baik. ACKNOWLEDGMENT Penelitian ini didukung oleh PT Dexa Medica dan Frutarom Switzerland Ltd. Terima kasih dan penghargaan yang mendalam kami ucapkan kepada subjek yang telah berpartisipasi dalam penelitian ini. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada Dr. Elysabeth, Dr. Melita, Dr. Ratih Indriani Hapsari, Dr. Meta Ardiana, Dr. Kurnia Pujiastuti untuk dukungannya dalam pelaksanaan penelitian, dan kepada Liana W. Susanto, M.Biomed, dalam analisis statistik, serta Diah Puspitasari, S.Si, dalam penyiapan manuskrip.

daftar pustaka 1.

2.

3.

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

32

Chobanian, A.V., Bakris, G.L., Black, H.R., Cushman, W.C., Green, L.A., Izzo, J.L., Jones, D.W., Materson, B.J., Oparil, S., Wright, J.T., Roccella, E.J., National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee, 2003. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 289, 2560–2572. Black, H.R., Elliott, W.J., Neaton, J.D., Grandits, G., Grambsch, P., Grimm Jr., R.H., Hansson, L., Lacoucière, Y., Muller, J., Sleight, P., Weber, M.A., White, W.B., Williams, G., Wittes, J., Zanchetti, A., Fakouhi, T.D., Anders, R.J., 2001. Baseline characteristics and early blood pressure control in the CONVINCE trial. Hypertension 37, 12–18. Cushman, W.C., Ford, C.E., Cutler, J.A., Margolis, K.L., Davis, B.R., Grimm, R.H., Black, H.R., Hamilton, B.P., Holland, J., Nwachuku, C., Papademetriou, V., Probstfield, J., Wright Jr., J.T., Alderman, M.H., Weiss, R.J., Piller, L., Bettencourt, J., Walsh, S.M., ALLHAT Collaborative Research Group, 2002. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 4, 393–404. Jänicke, C., Grünwald, J., Brendler, T., 2003. Handbuch Phytotherapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Cherif, S., Rahal, N., Haouala, M., Hizaoui, B., Dargouth, F., Gueddiche, M., Kallel, Z., Balansard, G., Boukef, K., 1996. A clinical trial of a titrated Olea extract in the treatment of essential arterial hypertension. J. Pharm. Belg. 51, 69–71. Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., Kehel, L., el Bouayadi, F., Amarti, A., Saïdi, M., Marquié, G., 1999. Effects of Olea europea var. oleaster leaves in hypercholesterolemic insulinresistant sand rats. Therapie 54, 717–723. Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., El Bouayadi, F., Kehel, L., Marquie, G., 2000. Therapeutic effect of Olea europea var. oleaster leaves on carbohydrate and lipid metabolism in obese and prediabetic sand rats (Psammomys obesus). Ann. Pharm. Fr. 58, 271–277. De Pasquale, R., Monforte, M.T., Trozzi, A., Raccuia, A., Tommasini, S., Ragusa, S., 1991. Effects of leaves and shoots of Olea europaea L. and oleuropein on experimental hypercholesterolemia in rat. Plantes Med. Phytother. 25, 134–140. Khayyal, M.T., El-Ghazaly, M.A., Abdallah, D.M., Nassar, N.N., Okpanyi, S.N., Kreuter, M.H., 2002. Blood pressure lowering effect of an olive leaf extract (Olea europaea) in L-NAME induced hypertension in rats. Arzneim. Forsch./Drug Res. 52, 797–802. Panizzi, L., Scarpati, M.L., Oriente, G., 1960. The constitution of oleuropein; a bitter glucoside of the olive with hypotensive action. Gazz. Chim. Ital. 90, 1449–1485. Somova, L.I., Shode, F.O., Ramnanan, P., Nadar, A., 2003. Antihypertensive, antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Olea europaea, subspecies aftricana leaves. J. Ethnopharmacol. 84, 299–305. Hansen, K., Adsersen, A., Christensen, S.B., Jensen, S.R., Nyman, U., Smitt, U.W., 1996. Isolation of an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor from Olea europaea and Olea lancea. Phytomedicine 2 (4), 319–325. Perrinjaquet-Moccetti, T., Busjahn, A., Schmidlin, C., Schmidt, A., Bradl, B., Aydogan, C., 2008. Food supplementation with an olive (Olea europaea L.) leaf extract reduces blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother. Res. 22, 1239–1242. Appel, L.J., Moore, T.J., Obarzanek, E., Vollmer, W.M., Svetkey, L.P., Sacks, F.M., Bray, G.A., Vogt, T.M., Cutler, J.A., Windhauser, M.M., Lin, P.H., Karanja, N., 1997. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH collaborative research group. N. Engl. J. Med. 336, 1117–1124.

MEDICINUS

15. 16. 17. 18.

19. 20.

21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.

28. 29.

Appel, L.J., American Society of Hypertension Writing Group, Giles, T.D., Black, H.R., Izzo Jr., J.L., Materson, B.J., Oparil, S., Weber, M.A., 2009. ASH position paper: dietary approaches to lower blood pressure. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 11, 358–368. He, F.J., MacGregor, G.A., 2004. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. Cochrane Database Syst. Rev. 3, 004937. Mulrow, C.D., Chiquette, E., Angel, L., Grimm, R., Cornell, J., Summerbell, C.D., Anagnostelis, B.B., Brand, M., 2008. Dieting to reduce body weight for controlling hypertension in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD000484. Materson, B.J., Reda, D.J., Cushman, W.C., Massie, B.M., Freis, E.D., Kochar, M.S., Hamburger, R.J., Fye, C., Lakshman, R., Gottdiener, J., Ramirez, E.A., Henderson, W.G., for the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Anthypertensive Agents, 1993. Single-drug therapy for hypertension in men – a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N. Engl. J. Med. 328, 914–921. Zarzuelo, A., Duarte, J., Jiménez, J., Gonzalez, M., Utrilla, M.P., 1991. Vasodilator effect of olive leaf. Planta Med. 57, 417–419. Rauwald, H.W., Brehm, O., Odenthal, K.P., 1994. Screening of nine vasoactive medicinal plants for their possible calcium antagonistic activity. Strategy of selection and isolation for the active principles of Olea europaea and Peucedanum ostruthium. Phythother. Res. 8, 135–140. Scheffler, A., Rauwald, H.W., Kampa, B., Mann, U., Mohr, F.W., Dhein, S., 2008. Olea europaea leaf extract exerts L-type Ca(2+) channel antagonistic effects. J. Ethnopharmacol. 120, 233–240. Keating, G.M., Croom, K.F., 2007. Fenofibrate. A review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Drugs 67, 121–153. Costa, F.V., Borghi, C., Mussi, A., Ambrosioni, E., 1988. Use of Captopril to reduce serum lipids in hypertensive patients with hyperlipidemia. Hypertension 1 (3 Pt. 3), 221S–223S. Ferrara, L.A., Di Marino, L., Russo, O., Marotta, T., Mancini, M., 1993. The doxazosin–Captopril in hypercholesterolemic hypertensives study doxazosin and Captopril in mildly hypercholesterolemic hypertensive patients. Hypertension 21, 97–104. Scemama, M., Février, B., Beucler, I., Dairou, F., 1995. Lipid profile and antihypertensive efficacy in hyperlipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine and Captopril. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Suppl. 2), S34–39. Catalano, M., Cislaghi, C., Carzaniga, G., Aronica, A., Seregni, R., Libretti, A., 1992. Effects of treatment with verapamil SR and Captopril on the lipid profile of hypertensive patients. Drugs 44 (Suppl. 1), 88–93. Lacourcière, Y., Poirier, L., Boucher, S., Spenard, J., 1990. Comparative effects of diltiazem sustained-release and Captopril on blood pressure control and plasma lipoproteins in primary hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. J. Hum. Hypertens. 4 (5), 553–556. Lind, L., Pollare, T., Berne, C., Lithell, H., 1994. Long-term metabolic effects of antihypertensive drugs. Am. Heart J. 128 (6 Pt. 1), 1177–1183. Schulz, E., Bech, J.N., Pedersen, E.B., Zavala, R., Ruiz, M., Müller, G.A., 2000. Tolerability and antihypertensive efficacy of Losartan vs Captopril in patients with mild to moderate hypertension and impaired renal function: a randomised, double-blind, parallel study. Clin. Drug Invest. 19 (3), 183–194.


case report Technology research

Pertanyaan CME (Continuing Medical Education) 4 s kp Artikel CME

:

PENDERITA STROKE DENGAN TROMBOSITEMIA ESENSIAL (MEDICINUS Vol.26/No.1/edisi Januari 2013)

3 SKP

Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan di bawah dengan membubuhkan (√) di samping kanan.

No.

Pernyataan

B

S

1 Plateletpharesis merupakan proses penyaringan trombosit dari darah pasien dan mengembalikan plasma dan eritrosit ke sirkulasi darah pasien. 2 Prosedur plateletpharesis dilakukan dalam waktu menghentikan pembentukan trombosit di dalam darah.

yang

lama

hingga

dapat

3 Trombositemia esensial adalah kelainan myeloproliferatif yang di dalamnya terdapat kromosom Philadelphia dalam jumlah banyak. 4 Perbedaan antara trombositemia esensial dengan lekemia myelogenus kronis adalah pada ada-tidaknya kromosom Philadelphia di dalam darah. 5 Berdasarkan kriteria WHO saat ini, penggunaan hitung trombosit sebesar 600 x 10 9/L dianggap sudah dapat mendeteksi secara dini adanya trombositemia esensial. 6 Sakit kepala, parestesia, kulit kemerahan dengan rasa seperti terbakar, serta nyeri berdenyut pada tangan atau kaki merupakan gejala klinis yang jarang terjadi pada penderita trombositemia esensial. 7 Trombositemia esensial dapat terjadi pada ibu hamil dan jika tidak terkontrol, bisa mengakibatkan abortus spontan, pertumbuhan fetus terganggu, kelahiran prematur, atau terlepasnya plasenta 8 Risiko perdarahan pada penderita trombositemia esensial bisa terjadi bila jumlah trombosit melebihi 600.000/cmm. 9 Interferon alfa merupakan obat yang banyak dipilih oleh para penderita trombositemia esensial, karena harganya terjangkau dan relatif paling aman diantara obat lainnya. 10 Pengobatan dengan hidroksiurea tidak digunakan pada penderita trombositemia esensial tanpa gejala atau penderita yang berusia muda.

KETERANGAN: − Mulai edisi Agustus 2012 (vol. 25/No. 2), setiap edisi Medicinus disertai dengan satu atau lebih artikel CME yang telah diakreditasi oleh IDI. − Tandai (√) pada jawaban yang dipilih. − Sasaran dari artikel dan kuis CME ini adalah untuk dokter umum/dokter spesialis.

− Dokter akan memperoleh 3 SKP dan akan mendapatkan sertifikat jika jawaban benar ≥ 60%. − Sertifikat akan dikirimkan setelah dokter mengerjakan setiap artikel CME dalam satu edisi terbit. − Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga jawaban yang diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP. CARA MENGIRIM JAWABAN: −

−

http://cme.medicinus.co/

Lipat tiga bagian (secara horizontal) lembaran ini dan selanjutnya dengan gambar seperti amplop yang telah dilengkapi alamat tujuan berada di sisi luar (lihat gambar). Setelah dilipat tiga bagian, kirimkan lembaran kuis dan formulir yang telah diisi ke alamat email [email protected] atau bisa diakses langsung ke www.medicinus.co


MEDICINUS

33

34

MEDICINUS


Case Report

Efektivitas DLBS1442 dalam Penanganan Nyeri Endometriosis dan atau Adenomiosis: Studi Pendahuluan di RSCM, Jakarta Budi Wiweko, Caroline Gladys Puspita, Kanadi Sumapraja, Muharam Natadisastra, Achmad Kemal Harzief, Herbert Situmorang, Gita Pratama, Andon Hestiantoro Indonesian Reproductive Medicine Research and Training Center (Ina-Repromed) Klinik Yasmin, FKUI/RSUPN Cipto Mangunkusumo Kencana, Jakarta

Abstrak Latar belakang: DLBS1442 merupakan fraksi bioaktif Phaleria macrocarpa yang memiliki efekmenurunkan ekspresi reseptor estrogen-β (RE-β) dan enzim siklo-oksigenase 2 (COX-2) serta meningkatkan ekspresi gen reseptor progesteron. Ketiga mekanisme tersebut diduga berperan dalam keluhan nyeri pada endometriosis dan atau adenomiosis. Tujuan: Mengetahui penurunan skala nyeri pasien endometriosis dan atau adenomiosis melalui pemberian DLBS1442. Metodologi: Sepuluh pasien endometriosis dan/atau adenomiosis dipilih secara konsekutif di Klinik Yasmin RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta periode Januari sampai Maret 2013. Skala nyeri pasien (sebelum dan saat haid, dismenorea, diskezia dan disuria) dinilai menggunakan Visual Analog Score (VAS). Pasien dengan nilai VAS >4 diberikan DLBS1442 dengan dosis 2.3 x 100 mg selama 12 minggu dan dinilai kembali skala nyeri pada 3 siklus haid berikutnya secara berturut-turut. Hasil: Perubahan nilai VAS mulai terjadi setelah rata-rata pemberian DLBS1442 selama 5.3 minggu. Terdapat perubahan penurunan median nilai VAS dalam tiga siklus menstruasi sebesar 1 pada nyeri sebelum haid, 5 pada nyeri saat haid, 1 pada diskesia dan 0.5 pada disuria dibandingkan dengan sebelum pemberian pengobatan. Kesimpulan: DLBS1442 efektif dalam menurunkan keluhan nyeri terkait endomestriosis dan/atau adenomiosis. Kata Kunci: DLBS1442 nyeri endometriosis, adenomiosis. Abstract Background: DLBS1442 is a bioactive fraction of Phaleria macrocarpa which downregulates estrogen receptor-beta (ER- β) and cyclooxygenase-2 (COX-2). DLBS 1442 also has important role in progesterone receptors gene expression downregulation. These mechanisms have important role in endometriosis and adenomyosis associated pain. Objective: In order to evaluate the effectiveness of DLBS1442 treatment in alleviating endometriosis and/or adenomyosis related pain. Methods: Ten endometriosis and/or adenomyosis patients were recruited consecutively in Yasmin Clinic Dr. Cipto Mangunkusumo general hospital during January – March 2013. Patient’s pain, including premenstrual, during menstrual, dyskezia and dysuria, were measured using Visual Analog Scale (VAS). Patients with VAS score > 4 were given DLBS1442 3 x 100 mg for 12 weeks and evaluated every menstrual cycle over the next 3 cycles after taking DLBS1442. Result: The media VAS score reduction occurred in the first menstrual cycle after DLBS1442 treatment (5,3 weeks) for menstrual pain and remained declining over the two last cycles. The median VAS score reduction per cycle of premenstrual pain, dyschezia and dysuria were 1, 5, 1 and 0.5 respectively. Conclusion: This case study showed that DLBS1442 was effective in alleviating andometriosis and/or adenomyosis related pain, as demonstrated by the early VAS pain reduction. The pain alleviation declined continuously during every following menstrual cycle. Keywords: DLBS1442, pain, endometriosis, adenomyosis.


MEDICINUS

35

Case report

PENDAHULUAN Endometriosis merupakan suatu peradangan kronis yang ditandai dengan adanya jaringan yang menyerupai endometrium di luar kavum uteri.1 Penyakit ini diperkirakan terjadi pada 176 juta wanita di dunia atau dialami 1 dari 10 wanita pada usia reproduksi.2,3 Penderita endometriosis umumnya mengalami penurunan kualitas hidup akibat nyeri yang dirasakan, baik berupa nyeri menjelang haid (prehaid), selama haid (dismenorea), disuria serta diskezia. Nyeri tersebut dapat dialami selama bertahuntahun dan menimbulkan kelemahan fisik, psikologis, sosial dan gangguan produktivitas kerja.4,5 Patogenesis dan patofisiologi timbulnya endometriosis masih belum diketahui secara pasti, namun ekspresi yang berlebih dari reseptor estrogen β (RE-β) pada jaringan endometriosis diduga berperan terhadap perkembangan dan timbulnya nyeri.6 Peningkatan RE-β menyebabkan down regulation ekspresi reseptor estrogen α (RE-α) dan memicu penekanan reseptor progesteron serta peningkatan kadar siklo-oksigenase-2 (COX-2) yang berkontribusi terhadap resistensi progesteron dan reaksi inflamasi.7 Berdasarkan penemuan tersebut, penggunaan obat-obatan yang mampu menekan eskpresi RE-β dan melakukan up regulation reseptor progesteron merupakan terapi yang menjanjikan untuk mencegah resistensi progesteron dan proses inflamasi terkait nyeri pada endometriosis. 6 DLBS1442 merupakan fraksi bioaktif dari Phaleria macrocarpa atau yang lebih dikenal dengan mahkota dewa, suatu tumbuhan asli Indonesia. Berdasarkan studi in vitro diketahui bahwa DLBS1442 menurunkan ekspresi gen RE-β, COX-2, dan fosfolipase A2 (cPLA2). Selain itu, DLBS1442 juga meningkatkan ekspresi gen reseptor progesteron.8 Uji Klinis yang dilakukan Tjandrawinata dkk menunjukkan bahwa DLBS1442 efektif dalam meredakan dismenorea dan nyeri abdomen serta gejala lain terkait sindrom premenstruasi secara aman dan dapat ditoleransi.9 Berdasarkan mekanisme kerja DLBS1442 yang terbukti secara in vitro, studi pendahuluan ini dilakukan dengan tujuan untuk menilai efektivitas DLBS1442 sebagai terapi pilihan pada pengobatan nyeri terkait endometriosis dan atau adenomiosis melalui perubahan nilai Visual Analog Scale (VAS). METODOLOGI Kami mengamati sepuluh pasien yang datang ke klinik Yasmin RSCM Jakarta dari Januari 2013 sampai Maret 2013 secara konsekutif. Pasien yang dipilih berusia diantara 18-45 tahun, tidak sedang hamil maupun menyusui serta tidak sedang menggunakan obat kontrasepsi hormonal dalam 3 bulan terakhir. Pasien yang masuk dalam kategori adalah pasien dengan keluhan utama nyeri pada saat haid yang dapat disertai dengan nyeri premenstruasi, disuria dan diskezia serta tidak berencana menjalankan prosedur laparoskopi operatif maupun tindakan bedah lainnya selama 12 minggu ke depan. Kesepuluh pasien tersebut kemudian dilakukan pemeriksaan ultrasonografi (USG) transvagina yang relatif efektif dan praktis untuk mendiagnosis endometriosis dan atau adenomiosis dengan alat USG ALOKA Pro-Sound SSD 3500 plus. Setelah diagnosis, ditegakkan rasa nyeri diukur menggunakan visual analog scale (VAS) dari 0 sampai 10. Nilai 0 menunjukkan tidak adanya rasa nyeri sedangkan nilai 10 menunjukkan rasa nyeri yang hebat. Pasien dengan VAS > 4 pada salah satu gejala diberikan terapi DLBS 1442 dengan dosis 2-3 x 100 mg selama 12 minggu dan dinilai kembali perubahan skala nyeri selama 3 siklus menstruasi berikutnya. HASIL Diantara 10 pasien yang diberikan terapi DLBS1442, didapatkan 2 pasien adenomiosis, 6 pasien endometrioma serta 2 pasien endometriosis dengan usia pasien berkisar antara 21 hingga 42 tahun.

36

MEDICINUS


Case report

Tabel 1. Informasi dasar Pasien

Penurunan skala nyeri secara umum terjadi saat siklus haid pertama pasca pemberian DLBS1442 dan semakin menurun di setiap siklus haid berikutnya. Rerata penurunan skala nyeri pada saat haid mulai terjadi setelah 5.3 minggu (lima sampai 6 minggu) pasca pemberian DLBS1442. Pemberian DLBS1442 selama 12 minggu mampu menurunkan median nilai VAS hingga mencapai skor 1 pada keluhan nyeri sebelum haid, skor 5 pada keluhan nyeri saat haid, skor 1 pada keluhan diskezia dan skor 0.5 pada keluhan disuria.


MEDICINUS

37

Case report

DISKUSI Penanganan endometriosis dan/atau adenomiosis untuk mencegah perkembangan penyakit serta rasa nyeri yang ditimbulkan seperti dismenorea, nyeri pelviks kronis, dispareunia, disuria dan diskezia. Pilihan terapi yang ada dapat beruba pereda nyeri, pembedahan dan terapi hormonal.10,11 Pada nyeri terkait endometriosis, obat anti-inflamasi non steroid (OAINS), kontrasepsi kombinasi dan progestin menjadi pilihan lini pertama sedangkan danazol atau analog GnRH menjadi pilihan berikutnya. Tindakan laparoskopi dapat dilakukan untuk menegakkan diagnosis dan melakukan eksisi lesi endometriosis jika memungkinkan.12 Terapi analog GnRH dalam penanganan nyeri karena endometriosis dan/atau adenomiosis terutama bertujuan menciptakan kondisi hipoestrogen untuk menekan pertumbuhan lesi.12 Akan tetapi penekanan fungsi ovarium untuk menciptakan kondisi hipoestrogen menyebabkan tidak terjadinya kehamilan sehingga tidak tepat diberikan pada pasien infertilitas. Pilihan pemberian pil konstrasepsi kombinasi (PKK) efektif dalam menurunkan 45,95% keluhan nyeri pada endometriosis pasca penggunaan 24 bulan secara terus menerus.13 Dibandingkan PKK, pemberian progestin mampu menurunkan nyeri terkait endometriosis dan kekambuhan pasca pembedahan dengan perbedaan yang tidak signifikan.14 Strowitzki dkk memperlihatkan bahwa dalam waktu 24 minggu rerata penurunan VAS mencapai skor 4.75 pada pasien yang diberikan dienogest 2 mg /hari dan skor 4.6 pada pasien yang diberikan leuprolide asetat 3.75 mg setiap 4 minggu.15 Pemberian LNG-IUS juga dapat menurunkan VAS sebesar 6 poin pada pemakaian LNG - IUS selama 6 bulan meskipun preparat ini tidak dapat diberikan pada perempuan yang belum melakukan hubungan seksual.16 Pilihan lain dalam penekanan nyeri karena endometriosis adalah obat anti inflamasi non steroid (OAINS) yang terbukti efektif melalui penghambatan terhadap siklo-oksigenase pada kasus dismenorea primer. Hal yang perlu menjadi perhatian pada pemberian OAINS jangka panjang adalah efek samping beruba ulkus lambung dan efek anti ovulasi apabila diminum saat pertengahan siklus mentruasi.1,17,18 Terjadinya penurunan skala nyeri pada 3 siklus

38

MEDICINUS

haid pasca pemberian DLBS1442 mendukung hipotesis bahwa DLBS1442 memiliki efek menekan ekspresi gen RE-β, menekan ekspresi COX2 dan fosfolipase A2 (cPLA2) serta melakukan up regulation ekspresi reseptor progesteron. Melalui ketiga mekanisme tersebut, perkembangan lesi endometriosis dan/atau adenomiosis diharapkan dapat ditekan meskipun masih dibutuhkan uji klinis lebih lanjut. Terapi ini juga tampak menjanjikan karena tidak menyebabkan hipoestrogen sistemik serta efek samping yang bermakna.8 KESIMPULAN Studi pendahuluan ini menunjukan bahwa DLBS1442 bermanfaat dalam menekan nyeri sebelum dan selama haid, diskezia serta disuria. Penurunan rasa nyeri terutama mulai terjadi pada 5 sampai 6 minggu pasca pemberian DLBS1442.

daftar pustaka 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10.

11.

12. 13.

14.

15. 16.

Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T, Dunselman G, Greb R.,dkk. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of 66 endometriosis. Hum Reprod 2005 Oct;20(10):2698-704. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med 2010 ; 362(25): 2389–98. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364(9447):1789–99. Simoens S, L. Hummelshoj, D'Hooghe T. Endometriosis: cost estimates and methodological perspective. Hum Reprod Update 2007;13(4):395404. Sinaii N. Treatment utilization for endometriosis symptoms: a cross-sectional survey study of lifetime experience. Fertil Steril 2007; 87(6):127786. Trukhacheva E. Estrogen receptor (ER) beta regulates ERMalpha expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(2):615-22. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Qing Xuea, Erkut Attar, dkk. Role of Estrogen Receptor-β in Endometriosis.Seminars in Reproductive Medicine 2012;30(1):39-43. Tjandrawinata, R.R., P. Arifin, and A. Clarissa. New Concept in The Treatment of Premenstrual Syndrome Using Bioactive Fraction DLBS1442. Medicinus 2011;24(3):21-24. Tjandrawinata, R.R., et al. Symptomatic treatment of premenstrual syndrome and/or primary dysmenorrhea with DLBS1442, a bioactive extract of Phaleria macrocarpa. International Journal of General Medicine. 2011;4:465-76. Schweppe KW, Rabe T, Langhardt M, Woziwodzki J, Petraglia F, Kiesel L. Endometriosis-pathogenesis, diagnosis and therapeutic options for clinical and ambulatory care. J Reproduktionsmed.Endokrinol 2013; 10: 102-19. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasini R,, Crosignani PG. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril 2003;80:560–3. Kappou D, Matalliotakis M, Matalliotakis I. Medical treatments for endometriosis. Minerva Ginecol 2010;62(5):415-32. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, muulticentre, open-label trial. Human Reproduction 2010; 25 (3): 633-41. Petta CS, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa JC, Podgaec S, dkk. Randomized clinical trial of levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005; 20 (7):1993-8. Harmeet M. New developments in medical management of endometriosis. Apollo Medicine. 2009;6(3):247-50. Gambone, J.C., et al. Consensus statement for the management of chronic pelvic pain and endometriosis: proceedings of an expert-panel consensus process. Fertil Steril. 2002;78(5):961-72.


Technology

Inhalasi Serbuk Kering sebagai Sistem Penghantaran Obat Pulmonar Alasen Sembiring Milala Nephrology & Hypertension Division, Department of Internal Medicine, FacLaboratorium Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Surabaya

Abstrak

Abstract

Pulmonary drug delivery system memiliki keunggulan yaitu bekerja cepat pada saluran pernapasan. Ada tiga jenis sistem penghantaran obat secara inhalasi yaitu Nebulizer, MDI (metered dose inhaler) dan DPI (dry powder inhaler). Dari ketiganya DPI yang paling disukai dengan keunggulan dalam penggunaannya tidak dibutuhkan koordinasi antara penekanan alat DPI dengan pernapasan, formulasinya lebih stabil yang kemasannya kecil sehingga mudah dibawa, penggunaannya cepat dan ramah lingkungan. Untuk meningkatkan kinerja DPI dilakukan dengan memformulasi serbuk yang lebih baik dan mengembangkan alat DPI yang lebih baik. Tujuan formulasi DPI adalah untuk mencapai distribusi partikel serbuk yang seragam, variasi dosis yang kecil, sifat alir yang bagus dan stabilitas fisika serbuk dalam alat DPI yang memadai. Saat ini sedang dikembangkan alat DPI baru. Alat ini menggunakan energi tersimpan untuk aerosolisasi serbuk yang memudahkan penggunaannya.

Pulmonary drug delivery system has several advantages that working quickly in the respiratory tract. There are three types of pulmonary delivery systems including Nebulizer, MDI (metered dose inhaler) and DPI (dry powder inhaler). DPI is most preferred because of its superiority that is not required coordination of actuation with breathing, the formulations is more stable with small packaging that is easy to carry, fast and environmentally-friendly used. To improve the performance of DPI the better powder formulation and better DPI device development is needed. The aim of DPI formulations is to achieve a uniform distribution of the powder particles, a small dose variation, good flow properties and physical stability of the powder in the appropriate device. Currently the new DPI device is being developed. This device uses the stored energy to aerosolization of powder to improve its ease for use.

Kata Kunci : inhalasi, nebulizer, metered dose inhaler, dry powder inhaler, alat DPI, formulasi

PENDAHULUAN Penghantaran obat melalui paru-paru merupakan rute yang potensial untuk menghantarkan obat secara lokal ke paru-paru dan juga secara sistemik. Obat-obat yang dihantarkan mencakup rentang terapi yang sangat luas meliputi antibiotik, antibodi, peptida, protein, dan oligonukleida.1 Inhalasi adalah proses pengobatan dengan cara menghirup obat agar dapat langsung masuk menuju paru-paru sebagai organ


Key words: inhalation, nebulizer, metered dose inhaler, dry powder inhaler, DPI device, formulation

sasaran. Sementara itu, nebulisasi adalah suatu cara yang dilakukan untuk mengubah larutan atau suspensi obat menjadi uap agar dapat dihirup melalui hidung dengan cara bernapas sebagaimana lazimnya. Pengubahan bentuk ini dilakukan dengan menggunakan alat nebulizer. Awalnya, terapi inhalasi diterapkan di India pada 4000 tahun yang lalu, dimana penderita batuk menghirup daun Atropa belladona. Pada awal abad 19 ditemukan metode nebulisasi cairan,

MEDICINUS

39

TEchnology

suatu pengembangan metode baru dalam farmakoterapi. Pada tahun 1920-an adrenalin diperkenalkan sebagai larutan nebulisasi. Tahun 1925 nebulisasi insulin diteliti untuk penanganan penyakit diabetes, dilanjutkan tahun 1945 penggunaan penisilin untuk infeksi paru-paru.2 Kemudian pada tahun 1950-an diperkenalkan penggunaan steroid untuk pengobatan asma sehingga digunakan secara luas.3 Pulmonary drug delivery system atau sistem penghantaran obat pulmonar (melalui paruparu) memiliki keunggulan yaitu bekerja cepat dan langsung pada saluran pernapasan. Metode ini biasanya digunakan dalam proses perawatan penyakit saluran pernafasan yang akut maupun kronis, misalnya pada penyakit asma. Pada dasarnya permukaan paru-paru dapat dicapai dengan mudah dalam satu kali pernapasan. Dalam penghantaran obat secara inhalasi, deposisi (proses turunnya partikel obat ke paru-paru bagian bawah) partikel obat bergantung pada sifat partikel dan cara pasien bernapas. Aplikasi terkini pulmonary drug delivery system adalah sebagai berikut: 1) Penerapan sistem penghantaran obat ke dalam paru-paru untuk penyakit asma dan PPOK 2) Penghantaran obat pada paru-paru untuk penyakit sistik fibrosis 3) Penghantaran melalui paru-paru obat antidiabetes 4) Migrain 5) Angina pektoris 6) Penghantaran vaksin ke paru-paru 7) Emfisema 8) Penghantaran ke paru-paru untuk pasien transplantasi 9) Penghantaran melalui paru-paru untuk hipertensi 10) Luka paru-paru akut. 11) Penerapan penghantaran obat ke paru-paru sebagai aerosol surfaktan 12) Terapi gen lewat rute paru-paru 13) Penggunaan sistem penghantaran obat ke paru-paru dalam terapi kanker 14) Penghantaran pentamidin lewat paru-paru 15) Penghantaran amfoterisin lewat rute paru-paru 16) Penghantaran gentamisin lewat rute paru-paru 17) Diagnosis lewat paru-paru 18) Aerosol nikotin untuk terapi berhenti merokok 19) Inhalasi obat dalam terapi tuberkolosis 20) Penghantaran paru-paru untuk heparin berat molekul yang rendah 21) Penghantaran paru-paru untuk gangguan tulang 22) Penghantaran paru-paru obat opioid untuk terapi nyeri. Ada tiga jenis sistem penghantaran obat secara

40 MEDICINUS

inhalasi yaitu Nebulizer, MDI (metered dose inhaler) dan DPI (dry powder inhaler). Nebulizer berupa obat yang dilarutkan atau disuspensikan ke dalam pelarut yang polar, umumnya air dan diubah menjadi bentuk gas atau aerosol. Aerosol adalah dispersi suatu obat berupa cairan atau zat padat dalam suatu gas. Nebulizer mengaerosolisasi larutan obat dalam air atau suspensi obat dalam air. Alat yang digunakan dapat berupa jet nebulizer atau ultrasonic nebulizer. Nebulizer bukanlah produk yang portable, tidak dapat dijinjing dan pemberian obatnya membutuhkan waktu yang lama, minimal 15 menit. Nebulisasi terutama ditujukan untuk anak-anak dan lansia penderita asma yang kesulitan menggunakan MDI atau DPI. Biasanya digunakan di rumah sakit dan saat ini penggunaannya semakin berkurang.4 MDI adalah alat terapi inhalasi dengan dosis yang terukur yang disemprotkan dalam bentuk gas ke dalam mulut dan dihirup. Dalam menyemprotkannya didorong menggunakan propelan. MDI mulai diperkenalkan pada tahun 1956. Obat dalam MDI dapat berupa larutan atau suspensi dalam propelan. Dapat ditambahkan eksipien khusus untuk meningkatkan stabilitas fisika atau untuk meningkatkan kelarutan obat. Penggunaan MDI memerlukan teknik tersendiri, dimana diperlukan koordinasi yang tepat antara tangan menekan alat MDI (aktuasi) dan mulut menghirup obat.5 Cara penggunaan yang keliru dapat menyebabkan hasil klinis yang tidak optimal.6 Teknik ini masih sering digunakan secara tidak tepat oleh penderita asma sehingga perlu dilatih. Namun hal ini dapat dikoreksi dengan penggunan spacer. Spacer merupakan sebuah tube berukuran panjang antara 10 sampai 20 cm yang disambungkan ke inhaler MDI. Spacer ini bertindak sebagai wadah pemegang yang menjaga agar obat tidak terbang ke udara. Pada spacer, di bagian ujung yang berdekatan dengan mulut terdapat katup yang menjaga agar obat tidak keluar dari spacer kecuali bila dihisap. Katup tersebut akan terbuka bila pasien menghisap spacer. Melepaskan obat ke wadah tersebut memungkinkan penderita asma untuk menghirupnya lebih perlahan. Spacer juga akan memperbaiki penghantaran partikel halus obat ke paru-paru hingga 22%,


TEchnology

serta mengurangi jumlah obat yang tertinggal di bagian belakang tenggorokan dan lidah.5 Sementara DPI atau inhalasi serbuk kering yang diperkenalkan pada awal tahun 1970-an adalah alat dengan obat dalam bentuk serbuk dihantarkan secara lokal atau sistemik melalui rute paru-paru. Perkembangan DPI dimotivasi dengan adanya keinginan besar mencari alternatif pengganti MDI yang terkenal tidak ramah lingkungan karena mengandung propelan CFC. Berbeda dengan MDI, DPI dirancang dalam berbagai macam tipe. Semuanya bervariasi bergantung pada tipe formulasi dan bentuk sediaan. DPI mengatasi kesulitan dalam penggunaan MDI yang seringkali sukar menyelaraskan antara aktuasi alat inhalasi dan pernapasan. Namun pada DPI diperlukan energi untuk menggerakkan serbuk mengikuti aliran udara pernapasan dan memecah formula serbuk menjadi partikel kecil. Pada penggunaan DPI diperlukan hirupan yang cukup kuat agar obat masuk ke saluran pernapasan. Kinerja DPI tergantung dari teknik dan kemampuan pasien dalam menghirup udara dan kecepatannnya.4 DPI digolongkan berdasarkan disain dosis dan disain alat. Berdasarkan disain dosis dibagi menjadi tiga kategori. Yang pertama single-dose DPI, secara individual berisi kapsul yang mengandung satu dosis pengobatan. Kedua, multiple unit-dose DPI mendispersikan dosis tunggal yang telah diukur dosisnya dalam blister obat yang sudah diatur dari pabriknya. Yang ketiga, multiple-dose DPI, dengan pengukuran dosis dari blister atau strip dari pabrik obat untuk menghantarkan dosis ulangan. Single-dose DPI dioperasikan dengan menggerakkan serbuk obat dari suatu kapsul. Contohnya adalah Aerolizer dan Handihaler, keduanya untuk terapi asma. Aerolizer digunakan untuk menghantarkan formoterol dan Handihaler untuk menghantarkan tiotropium bromid Walaupun keduanya berbeda konfigurasi, prinsip kerjanya sama. Dalam penggunaan single-dose DPI, setiap kali digunakan pasien memasukkan kapsul dalam drug holder. Kemudian pasien menghirup obat dari alat ini. Kekurangan single-dose DPI adalah pemakaiannya membutuhkan waktu yang lama.


Multiple unit-dose adalah DPI yang mengandung 4 atau 8 delapan dosis serbuk dalam satu disk. Dosis dijaga secara terpisah dalam blister aluminium sampai sebelum dihirup.7 Salah satu contoh multiple unit-dose DPI adalah Diskhaler. Digunakan untuk menghantarkan zanamivir untuk terapi infeksi yang disebabkan oleh virus, yaitu wadah berbentuk melingkar yang mengandung empat atau delapan obat. Masingmasing blister mempunyai mekanisme sendiri, memungkinkan obat dapat dihisap melalui mulut. Ketika menggunakan Diskhaler, alur pernapasan puncak pasien harus lebih besar dari 30 liter/menit agar obat dapat mencapai paru-paru. Multiple-dose DPI, mengukur dosis obat dari reservoir. Contoh yang paling umum adalah Twisthaler, Flexhaler dan Diskus. Twisthaler mengandung bahan aktif mometason furoat, sedangkan Flexhaler mengandung bahan aktif budesonid, keduanya anti inflamasi, digunakan sebagai preventer pada penderita asma. Diskus menghantarkan salmeterol, flutikason atau kombinasi keduanya. Diskus mengandung 60 dosis dalam pengemas berupa strip.8 Berdasarkan desain alat maka DPI dapat diklasifikasikan menjadi tiga generasi.9 Yang termasuk dalam generasi pertama adalah single dose DPI yang diaktivasi oleh pernapasan pasien seperti Spinhaler10 yang menghantarkan sodium kromoglikat sebagai pengontrol asma (Gambar 1) dan Rotahaler. Penghantaran obatnya terkait dengan ukuran partikel dan deaglomerasi obat dengan pembawa (carrier) atau campuran obatcarrier yang dihantarkan oleh aliran inspirasi. Kekurangan generasi pertama ini termasuk dosis tunggal, sehingga penggunaannya membutuhkan waktu yang lama.

Gambar 1. Spinhaler, DPI generasi pertama (sumber: http://www.mikesouth.org.au/Asthma_devices/ MDIs/)

MEDICINUS

41

TEchnology

DPI generasi kedua menggunakan teknologi yang lebih baik, mencakup multi-unit dose (pendispersian dosis individu yang sudah terukur di dalam blister, disk, dimple, tube, dan strip dari pabriknya) dan multi-dose DPI (pengukuran dosis dari reservoir serbuk). Semuanya mempunyai komponen esensial yang terdapat pada alat tersebut seperti drug holder, air inlet, kompartemen deaglomerasi, dan mouthpiece. DPI didesain sedemikian rupa agar dapat menginduksi turbulensi dan tabrakan antar partikel yang mampu untuk menghasilkan pelepasan partikel obat dari permukaan carrier atau deaglomerasi partikel bahan aktif dari partikel pembawa besar yang teraglomerasi. Contoh generasi kedua ini adalah Diskhaler (Gambar 2).

Gambar 2. Diskhaler, DPI generasi kedua dan bagian-bagiannya (sumber kiri: http://www.asthma.ca/adults/treatment/diskhaler.php kanan: http://medguides.medicines.org.uk/ai/ai1008/diskhaler.htm)

DPI generasi ketiga dikenal juga sebagai alat DPI aktif, yang menggunakan gas bertekanan atau impeller yang digerakkan oleh motor untuk mendispersikan obat. Alat ini lebih rumit dalam perancangannya namun user-friendly. Karena adanya sumber energi, presisi dosis dan produksi aerosol pada alat DPI aktif tidak bergantung pada kekuatan pernapasan pasien.9 Contohnya Diskus (Gambar 3) dan Accuhaler. Diskus mengandung 60 dosis dan penggunaan serta pengaturan dosisnya lebih mudah daripada Rotahaler dan Diskhaler.

Gambar 3. Diskus, DPI generasi ketiga dan cara menggunakannya (sumber: http://www.asthmameds.ca/diskus.php)

42

MEDICINUS


TEchnology

Inhalasi pasif lazim digunakan pada terapi lokal (penghantaran obat ke dalam saluran pernafasan), sedangkan mekanisme dispersi aktif digunakan untuk obat yang ditujukan memberikan efek sistemik yang harus berpenetrasi lebih jauh ke dalam paruparu. Efisiensi dari alat DPI yang diaktivasi oleh nafas bergantung pada kekuatan pernapasan pasien, sedangkan dispersi serbuk pada DPI aktif terbatas pada mekanisme fisik atau elektrik (getaran, gas bertekanan, kekuatan tabrakan, dan impeller yang ada pada alat). DPI aktif sangat berguna terhadap lansia.9 Contohnya Exubera dengan udara terkompresi untuk mengaerosolisasi serbuk yang mengandung insulin.1 PEMBAHASAN DPI dikenal sebagai alat yang user-friendly. Dari ketiga tipe pulmonary drug delivery system, DPI yang paling disukai. DPI telah menjadi pilihan utama di negara-negara Eropa.7 DPI memiliki beberapa keunggulan dibandingkan MDI dan Nebulizer. Keunggulan DPI antara lain penggunaannya layaknya bernapas biasa sehingga tidak dibutuhkan koordinasi antara penekanan alat dengan pernapasan, formulanya lebih stabil11 daripada MDI dan Nebulizer, kemasannya kecil12 sehingga mudah dibawa, penggunaannya cepat dan ramah lingkungan.13 Namun memiliki kekurangan yaitu stabilitasnya dipengaruhi kelembaban, rentang dosisnya terbatas dan efisiensinya bergantung pada aliran pernapasan pasien. Karakteristik DPI yang ideal sangat penting untuk reliabilitas alat, efektivitas klinis, dan penerimaan pasien. Karakter yang diharapkan meliputi 9 poin berikut. 1) Alat yang mudah digunakan, mudah untuk dibawa, memiliki dosis ganda, melindungi obat dari kelembaban dan mempunyai indikator dosis yang tersisa secara audiovisual. 2) Penghantaran dosis yang akurat dan seragam meskipun dengan laju pernapasan yang berbeda. 3) Penghantaran dosis yang konsisten selama masa pakai inhaler. 4) Mempunyai ukuran partikel yang optimal untuk penghantaran obat ke paru-paru. 5) Cocok untuk berbagai macam bahan aktif dan berbagai macam dosis. 6) Adesi yang minimum antara formulasi obat dan alat DPI. 7) Kestabilan produk di dalam alat DPI. 8) Hemat (Cost effectiveness). 9) Memiliki mekanisme feedback untuk menyampaikan informasi kepada pasien mengenai pemberian dosis.9 Sayangnya,


hingga saat ini belum satu pun DPI memenuhi karakteristik ideal tersebut. Untuk semua sediaan inhalasi dosis yang diterima oleh pasien bergantung pada empat faktor yang saling berkaitan, yaitu profil dari formulasi obat, terutama sifat alir serbuk, ukuran partikel, dan interaksi obat-carrier; kinerja alat inhaler, termasuk pembentukan aerosol dan penghantarannya; teknik inhalasi yang benar untuk deposisi obat di paru-paru; dan laju pernapasan.9 Ada dua pendekatan untuk meningkatkan kinerja DPI yaitu membuat serbuk yang lebih baik dan mengembangkan alat DPI yang lebih baik.9,14,15 Serbuk DPIk yang baik memiliki ukuran partikel serbuk yang seragam, variasi dosis yang kecil, sifat alir yang bagus dan stabilitas fisika serbuk dalam alat DPI yang memadai. Dengan rekayasa partikel diharapkan terjadi penurunan diameter aerodinamik, penurunan densitas partikel, perubahan bentuk yang semakin bulat dan terbentuknya permukaan yang kasar.14 Dispersi dari serbuk aerosol juga dipengaruhi oleh diameter geometris partikel yang pada umumnya berkaitan dengan efisiensi deposisi di paru. Sejumlah teknik alternatif dapat digunakan meliputi spray drying yang terspesialisasi, kristalisasi dengan ultrasound, dan teknologi fluid superkritis. Kini tersedia teknik partikel terbaru yang dapat meningkatkan dispersi serbuk, yaitu dengan membuat partikel yang sangat porous dengan diameter geometris yang besar namun dengan diameter aerodinamik yang kecil.9 Suatu produk DPI yang baik memiliki FPF (fine particle fraction) dan ED yang tinggi, konsistensi dosis dan keseragaman dosis yang tinggi.10 FPF merupakan fraksi partikel halus dan dosis yang dihasilkan dari DPI. Distribusi ukuran partikel sebaiknya yang relatif sempit dan siap untuk diaerosolisasi oleh gaya dispersi aerodinamik yang relatif rendah.14 Serbuk kering untuk inhalasi diformulasi dalam bentuk aglomerat longgar dari partikel obat yang sudah termikronisasi dengan ukuran partikel aerodinamik kurang dari 5 µm, atau dalam bentuk campuran interaktif dengan partikel obat termikronisasi yang menempel pada permukaan pembawa yang ukurannya lebih besar.16 Penghantaran obat untuk saluran pernafasan dengan partikel yang berukuran 2-5

MEDICINUS

43

TEchnology

µm menghasilkan manfaat yang optimal, sedangkan untuk menghasilkan efek sistemik, dibutuhkan partikel yang berukuran kurang dari 2 µm.9 Menghirup sejumlah besar serbuk dapat menyebabkan batuk, sehingga dosis diatur kurang dari 10-20 mg. Untuk memastikan bahan aktif mencapai area paruparu yang lebih dalam ada dua hal yang dapat dilakukan. Pertama dengan menggabungkan antara partikel obat yang kecil dengan suatu pembawa yang lebih besar, sehingga efisiensi inhalasi meningkat.6 Bahan pembawa yang digunakan adalah laktosa,17,18 glukosa dan manitol. Ukuran partikel pembawa dengan diameter antara 50 dan 200 μm memastikan serbuk dapat memiliki sifat alir yang baik. Untuk mencapai bagian paru-paru yang lebih dalam, partikel obat yang kecil harus mampu melepaskan diri dari pembawa. Agar dapat melepaskan diri dari pembawa dengan optimal dibutuhkan keseimbangan gaya adesi dan kohesi yang seimbang dalam formula DPI.19,20 Kemungkinan kedua membentuk agglomerat partikel obat yang lebih besar yang sering disebut dengan soft pellet, yang bertujuan untuk mengatasi masalah sifat alir. Soft pellet ini akan terdispersi ketika dikeluarkan dari inhaler untuk memastikan obat mencapai paru-paru yang lebih dalam.21 Semua DPI dipengaruhi kelembaban yang dapat menyebabkan serbuk menggumpal dan mengurangi deagregasi partikel. Oleh karena itu serbuk harus dijaga tetap kering. Kapsul dan blister melindungi serbuk kering DPI lebih baik daripada wadah yang mengandung DPI multiple dose. Kelembaban memiliki pengaruh yang kuat terhadap konduktivitas muatan listrik pada permukaan partikel.22 Kelembaban pada udara meningkatkan konduktivitas sehingga memaksa terjadinya pelepasan gas. Muatan elektrostatik dan kelembaban berpengaruh pada FPF. Peningkatan kelembaban pada awalnya menyebabkan penurunan gaya adesi, tetapi kemudian meningkat dengan naiknya kelembaban. Pada kelembaban rendah, penurunan gaya adesi kemungkinan disebabkan oleh berkurangnya gaya elektrostatik.21 Menurut Zhou et al., faktor yang sangat penting dalam kinerja DPI adalah sifat alir dan deaglomerasi serbuk yang baik.19 Morton et al. meneliti faktor terkait pengubahan formulasi serbuk. Gaya

44

MEDICINUS

yang terlibat dalam proses produksi menyebabkan interaksi antar partikel dalam aglomerat dan juga mendorong bermainnya suatu aturan dalam proses deaglomerasi.23 Teknologi superkritikal diterapkan untuk meningkatkan sifat permukaan bahan aktif. Partikel dengan pori-pori yang besar mengurangi gaya interpartikulat karena densitas mereka yang rendah, struktur permukaan yang tidak teratur dan atau energi bebas permukaan yang diperkecil. Dalam pendekatan yang berbeda, partikel porous yang lebih kecil telah digunakan untuk meningkatkan deaglomerasi dan deposisi paru-paru.23 Untuk optimasi ukuran partikel diperlukan teknik analisis permukaan partikel yang juga sangat penting dalam formulasi DPI. Ada beberapa metode analisis yang dapat digunakan, yaitu atomic force microscopy (AFM), micro and nanothermal analysis (MTA), IGC (inverse gas chromatography) dan XPS (Xray photoelectron spectroscopy). AFM diaplikasikan dalam teknik analisis mikroskopik, karakteristik struktur permukaan, morfologi, kekuatan adesi, interaksi antar partikel obat serta interaksi obat dan pembawa.24-26 MTA digunakan untuk memastikan komposisi, morfologi, dan analisis termal. Selain itu untuk membedakan antara substansi obat dan eksipien dalam dispersi padat. Alat ini dapat juga untuk mengevaluasi multikomponen sistem dan informasi yang disajikan dalam tiga dimensi. IGC merupakan salah satu teknik analisis kromatografi. Elusidasi atau penentuan pada rentang fisikokimia yang besar termasuk energi permukaan, parameter kelarutan, profil energetik heterogenitas, koefisien difusi dan fungsi partikel pada permukaan padat materi dapat dilakukan dengan IGC. Sedangkan XPS berupa teknik spektroskopik kuantitas, memastikan komposisi dari aerosol serbuk kering untuk inhalasi, formula empirik, bentuk kimia dan elektronik.27 Optimasi formula obat seringkali bergantung pada jenis alat yang digunakan. Oleh karena itu, kombinasi obat-inhaler pada umumnya dianggap sebagai sesuatu yang unik yang perlu didemonstrasikan kinerja dan efektivitasnya secara invitro dan invivo. Efektivitas klinis DPI juga dipengaruhi oleh faktor obat seperti potensi, farmakokinetik, keamanan dan efektivitas, faktor pasien (seperti keparahan penyakit dan usia), teknik inhalasi, dan kepatuhan. Tiap kali aktualisasi, alat DPI menghasilkan dosis


TEchnology

tunggal.14 Dalam DPI yang pasif energi untuk memecah pengemas dosis dan energi untuk masuk ke aliran pernapasan hanya dengan mengandalkan aliran udara pernapasan. DPI yang aktif menggunakan tenaga baterai atau energi mekanis yang tersimpan untuk mendukung pecahnya pengemas agar melepaskan satu dosis obat. Hancurnya pengemas obat dan penyerapan secara kolektif disebut fluidisasi serbuk dari DPI. Sekali serbuk difluidisasi, aliran pernapasan membawa keluar dari alat dan masuk ke paru-paru.14 Saat ini sedang dikembangkan DPI baru. DPI aktif mengatasi ketergantungannya terhadap aliran inspirasi dengan menerapkan beberapa teknik seperti mengaktivasi alat dengan gas yang bertekanan, menggunakan vibrator frekuensi tinggi, dan motor bertenaga baterai. Alat ini menggunakan energi tersimpan untuk aerosolisasi serbuk dengan harapan dapat mengeliminasi ketergantungan pemencaran dosis obat dan distribusi ukuran partikel.4 Kondisi yang ideal untuk suatu device inhaler adalah sebagai berikut. Penggunaannya sederhana terutama bagi pasien anak-anak dan lansia. Suatu unit inhalasi sebaiknya memiliki mekanisme kontrol. Baik mekanisme pelepasan bahan aktif maupun deposisinya dalam saluran pernapasan cukup tinggi dan reprodusibel. Ada kebutuhan penghitungan baik untuk dosis maupun pernapasan yang tepat. Untuk alasan kompatibilitas dengan lingkungan, harus bebas propelan dan dapat diisi ulang (refillable). Selain itu harus sesuai pedoman GINA yang merepresentasikan persyaratan perawatan minimal. C. KESIMPULAN Dari tiga jenis pulmonary drug delivery system, DPI paling banyak dikembangkan karena memiliki banyak keunggulan dibandingkan MDI dan Nebulizer. Pengembangan DPI mengarah ke dua fokus yaitu memformulasi serbuk yang lebih baik dan mengembangkan alat DPI yang lebih baik. Perkembangan terbaru DPI adalah DPI aktif yang user friendly yang menggunakan energi tersimpan untuk aerosolisasi serbuk kering.

daftar pustaka 1. Islam, N, Rahman, S, Pulmonary Drug Delivery: Implication for new strategy for pharmacotherapy for neurogenerative disorders, Drug Discov. Ther, 2008, 2, 264-276 2. Newhouse, MT, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Dekker, New York, 2000,1279-1285 3. Ashish, K, Hiralal, C, Prajkata, U, Dheeraj, B, Dinesh, K, Pulmonary Drug Delivery System, Int J Pharm Tech Research, 2012, Vol. 4, No. 1, 293-305 4. Agoes, G., Penghantaran obat pulmonari secara inhalasi, dalam Sistem penghantaran obat pelepasan terkendali, 2008, 354-359, Penerbit ITB Bandung 5. Sunitha, R., Prabha, KS., Prasanna, PM, Drug delivery and its developments for pulmonary system, Intern J Pharm Chem and Bio Sci, 2011, 1, 66-82 6. Melani, SJ, Bonavia, M, Cilenti, V, et al, Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control, Repository Medicine, 2011, 105, 930-938 7. Rahimpour, Y., Hamishehkar, H., Lactose engineering for better performance in dry powder inhalers, Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2012, 2(2), 183-187 8. Takazawa, H., Recent development of drug delivery systems for the treatment of asthma and related disorders, Recent patents on inflammation & allergy drug discovery, 2009, 3, 232-239 9. Islam, N., Gladki, E., Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device reliability and innovation, Int J Pharmaceutics, 2008, 360, 1-11


MEDICINUS

45

TEchnology

10. Virchow, JC, Crompton, GK, Dal Nego R, Importance of inhaler devices in the management of airway disease, Respir Med, 2008,102 (1): 10-19 11. Ashurst, I.I., Malton, A., Prime, D, Sumby, B., Latest advances in the development of dry powder inhalers, Pharm Sci Technolo Today, 2000, 3, 246-256 12. Kumaresan, C., Subramanian, N., Antoniraj, MG., Ruckmani, K., Dry powder inhaler-Formulation aspects, Pharma Times, 2012,Vol 44, No. 10, 14-18 13. Chow, AHL, Tong, HHY, Chattopadhyay, P, Shekunov, BY, Particle engineering for pulmonary drug delivery, Pharmaceutical Research, 2007, Vol. 24, No. 3, 411-437 14. Sunil, J., Venkatesh, G., Brahmaiah, B. Baburao, CH., Recent applications and potentially administer future pharmacotherapy of pulmonary drug delivery system, IJRPC, 2012, 2, 641-646 15. Zhou, QT., Armstrong, B., Larson, I., Stewart, PJ., Morton, DAV., Understanding the influence of powder flowability, fluidization and de-agglomaeration charactheristics on the aerosolization of pharmaceutical model powders, European J Pharm Sci, 2010, 40, 412-421 16. Chougule, MB., Padhi, BK., Jinturkar, KA., Misra, A., Development of dry powder inhalers, Recent patent on drug delivery & Formulation, 2007, 1, 11-21 17. Telko, MJ., Hickey, AJ., Dry powder inhaler formulation, Repiratory Care, 2005, Vol. 50 No. 9, 1209-1227 18. Le, VNP., Thi, THH., Robins, E., Flament MP., Dry powder inhelers: Study of the parameters influencing adhesion and dispersion of fluticasone propionate, AAPS Pharm Sci Tech, 2012, 13, 477-484 19. Begat, P., Morton, DAV., Staniforth, JN., Price, R., The cohesive-adhesive balances in dry powder inhalers formulation I: Direct quantification by atomic force microscopy, Pharm Res, 2004, Vol. 21, No. 9, 1591-1597 20. Zhou, QT, Morton, DA, Drug lactose binding aspects in adhesive mixtures: Controlling performance in dry powder inhaler formulations by altering lactose carrier surfaces, Adv Drug Deliv Rev, 2012, 64, 275-284 21. Begat, P., Price, R., The influenc of force control agents on the cohesive-adhesive balance in dry powders inhaler formulations, KONA, 2005, No. 23, 109-121 22. Karner, S & Urbanetz, NA., The impact of electrostatic charge in pharmaceutical powders with specific focus on inhalation-powders, J Aerosol Sci, 2011, Vol. 42, 428-445 23. Young, PM., Sung, A., Traini, D., Kwok, H., Chan, HK., Influence of humidity on the electrostatic charge and aerosol performance of dry powder inhaler carrier based systems, Pharm Res, 2007, Vol. 24, No. 5, 963-970 24. Morton, DAV., Sou, T., Kaminskas, LM., McIntosh, MP, Orlando, L., The role and interaction effects of amino acids on the particle engineering of a mannitol-based powder formulation, The electronic conference on pharmaceutical sciences ECPS, 2011, 1-6 25. Bunker, MJ, Davies, MC, Chen, X, Robert, CJ, Single particle friction on blister packaging materials used in dry powder inhalers, Eur J Pharm Sci, 2006, 29, 405-413 26. Eve, JK, Patel, N, Luk, SY, Ebbens, SJ, A study of single particle adhesion interactions usinf atomic force microscopy, Int J Pharm, 2002, 238, 17-27 27. Berard, V, Lesniewska, E, Andres, C, Pertuy, D, Laroche, C, Pourcelot, Y, Affinity scale between carrier and a drug in DPI studied by atomic force microscopy, Int J Pharm, 2002, 247, 127-137 28. Wu, X., Li, X., Mansour, H.M., Surface Analytical Techniques in Solid-State Particle Characterization for Predicting Performance in Dry Powder Inhalers, KONA Powder and Particle Journal, 2010, No. 28, 3-18

46

MEDICINUS


MEdical review

Analisis Pemilihan Terapi Kelainan Kulit Hiperpigmentasi Ary Widhyasti Bandem RS Husada Utama/Surabaya Skin Centre

ABSTRAK

ABSTRACT

Bercak hitam atau coklat disebut juga dengan kelainan hiperpigmentasi atau hipermelanosis. Kelainan ini merupakan keluhan yang sangat sering ditemukan dalam praktek sehari-hari seperti melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, lentigo solaris, freckles, nevus, dan keganasan kulit. Hipermelanosis bahkan dapat merupakan bagian dari kelainan sistemik seperti pada penyakit Addison dan Akantosis Nigricans.

Hypermelanosis is very common complain in our daily practice, and can be a sign of melasma, post inflammatory hyperpigmentation, lentigo solaris, freckles, nevus, skin cancer or a part of Addison diseases and Acantosis Nigricans. There are many therapies to overcome hypermelanosis such as topical bleaching agents, chemical peeling, microdermabration, and laser. This paper will discussed and analyze those options. Success treatments also depend on correct diagnoses, histological findings, patient’s acceptance to treatments, technical knowledge and experiences of the physician.

Saat ini tersedia beragam modalitas terapi untuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi kulit , seperti misalnya berbagai bahan pemutih topikal, pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi dan terapi laser. Tulisan ini membahas masingmasing pilihan terapi tersebut dan dasar pemilihannya. Supaya terapi yang dipilih efektif, diperlukan juga ketepatan dalam menentukan diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obatobatan dan tindakan, dosimetri, dan lain sebagainya

Keywords: hyperpigmentation, whitening agents, chemical peeling, microdermabrasion, laser.

Kata kunci: hiperpigmentasi, bahan pemutih, pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi, laser.

PENDAHULUAN Bercak hitam atau coklat disebut juga dengan kelainan hiperpigmentasi atau hipermelanosis. Kelainan ini merupakan keluhan yang sangat sering ditemukan dalam praktek sehari-hari dengan manifestasi yang dapat terdistribusi pada semua permukaan kulit. Apabila kelainan ini terdistribusi di wajah dapat berupa melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, lentigo solaris, freckless, nevus, keganasan kulit bahkan dapat juga merupakan bagian dari kelainan sistemik seperti pada penyakit Addison, Akantosis Nigricans dan lain lain.1,2 Pemilihan terapi untuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi sangat beragam tergantung pada patologi kelainannya. Secara garis besar tentu dasar pemilihan tidak lepas dari costeffectiveness yang mencakup biaya, efektivitas dan keamanannya.


MEDICINUS

47

medical review

Secara patologi, hiperpigmentasi yang terjadi dapat disebabkan oleh: • •

•

•

•

•

•

Peningkatan jumlah melanin di epidermis seperti pada lentigines Peningkatan jumlah melanin di epidermis dan dermis bagian atas yang tersebar seperti pada melasma dan apabila sebaran melanin ini bersama makrofag dapat dijumpai pada hiperpigmentasi pasca inflamasi Dijumpainya melanin di dalam melanosit dan melanofag pada dermis bagian tengah dan bawah seperti pada blue nevi Deposisi melanosit pada dermis yang terutama dijumpai pada kelainan hiperpigmentasi kongenital Peningkatan jumlah melanosit (hipermelanositosis) pada epidermis dan dermis seperti pada nevus pigmentosus Adanya melanin pada keratinosit bersama dengan sebaran hemosiderin pada melanofag, misalnya pada hemokromatosis dan Deposisi pigmen eksogen pada dermis pada tato.1,2

Dengan melihat patologi ini, maka seseorang dapat menentukan pilihan terapi untuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi. Secara umum dikenal beberapa modalitas terapi untuk kelainan pigmentasi seperti hidrokuinon sebagai bahan pemutih kulit, bahan kosmeseutikal alami, chemical peeling (pengelupasan kimiawi), mikrodermabrasi dan terapi laser.3,4 Bahan pemutih kulit tersedia sangat beragam; di samping mengatasi hiperpigmentasi, pada pemakaian jangka panjang dapat memicu peradangan yang pada akhirnya meninggalkan hiperpigmentasi yang justru dapat lebih berat dari sebelumnya. Peradangan yang berakibat munculnya hiperpigmentasi ini juga dapat terjadi pada pilihan terapi lainnya seperti chemical peeling, mikrodermabrasi dan laser, sehingga diperlukan penanganan kelainan hiperpigmentasi dengan penuh kehati-hatian. Pada kelainan hiperpigmentasi, melanin sebagai pigmen kulit normal memegang peran penting dalam manifestasi klinisnya, sehingga pada makalah ini dibahas mengenai biosintesis melanin, beberapa bahan pemutih topikal yang sering dipakai untuk mengatasi hiperpigmentasi,

48

MEDICINUS

pengelupasan kimiawi superfisial, mikrodermabrasi dan terapi laser dengan tujuan mengatasi kelainan hiperpigmentasi. BIOSINTESIS MELANIN 1,2 Sebelum membahas pilihan terapi hiperpigmentasi, sangatlah penting untuk memahami sintesis melanin. Melanin adalah turunan indole DOPA (dihidroksi fenilalanin) yang dibentuk dalam melanosom melalui beberapa tahapan oksidasi. Berdasarkan atas warna akhir dari sintesis melanin, berat molekul dan derajat kelarutannya, dikenal dua tipe melanin yaitu melanin dengan ciri berwarna hitam atau coklat, sukar larut dan berat molekulnya tinggi disebut eumelanin. Sementara melanin yang berwarna kuning kemerahan, mudah larut dan berat molekul lebih rendah disebut feomelanin. Sintesis melanin dimulai dengan hidroksilasi asam amino tirosine oleh enzim tirosinase menjadi L-DOPA. L-DOPA berfungsi sebagai co-factor dalam proses oksidasi berikutnya dan sebagai substrat enzim tirosinase. L-DOPA dioksidasi menjadi DOPAquinone, kemudian DOPAquinone dikonversi menjadi DOPAchrome. DOPAchrome kemudian dikonversi oleh enzim tirosinase menjadi DHI (5,6-dihydroxyindole) atau dikatalisis oleh enzim DOPAchrome taumerase atau TRP2 menjadi DHICA (5,6-dihydroxy-indole-2-carboxylic acid). DHI kemudian di konversi menjadi melanin DHI yang berwarna hitam, tidak larut dan mempunyai berat molekul tinggi, sedangkan DHICA dikonversi menjadi melanin DHICA yang berwarna coklat, kurang larut dan mempunyai berat molekul sedang. DOPAquinone juga dapat berikatan dengan glutahione atau cysteine membentuk cysteinyl DOPA yang berwana kuning kemerahan, larut, dan mempunyai berat molekul ringan yang disebut feomelanin. BAHAN PEMUTIH TOPIKAL Sampai saat ini dikenal banyak sekali jenis bahan pemutih dengan efektivitas yang bervariasi bahkan masih banyak yang belum terbukti efektivitasnya berdasar pada kaidah-kaidah ilmiah.


medical review

Mekanisme kerja bahan pemutih adalah dengan menghambat pada satu atau beberapa tahapan sintesis melanin. Beberapa bahan pemutih yang sering dipakai untuk kelainan hiperpigmentasi adalah sebagai berikut:

yang dioleskan 2 kali sehari. Efek pencerahan kulit akan tampak setelah pemakaian selama 1-2 bulan. Asam kojik juga sering memunculkan efek iritasi kulit sehingga sering dikombinasikan dengan preparat steroid topikal.

Hidrokuinon3,4,6-8

Asam Azeleat (Azelaic Acid)3,4,6-8

Komponen fenol hidrokuinon dipakai secara luas untuk melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, dan kelainan hiperpigmentasi lainnya. Hidrokuinon didapatkan secara alamiah pada kopi, teh, bir, dan anggur. Mekanisme kerja hidrokuinon adalah dengan menghambat aktivitas tirosinase sehingga mengganggu konversi tirosin menjadi melanin. Besarnya aktivitas penghambatan tirosinase sampai 90%. Di samping itu hidrokuinon ini juga menghambat sintesa DNA dan RNA serta mempercepat degradasi melanosom.

Merupakan asam dekarbosilat berasal dari Pityrosporum ovale. Efek lightening bersifat selektif dengan menghambat enzim tirosinase pada melanosit yang sangat aktif, sehingga tidak berpengaruh pada perubahan warna kulit normal. Di pasaran, tersedia pada konsentrasi 20%, dioleskan sehari 2 kali selama 3-12 bulan. Asam azeleat secara umum ditoleransi dengan baik sehingga dapat digunakan dalam jangka panjang. Efek samping dirasakan sedikit rasa menyengat beberapa saat setelah dioleskan berupa eritema, rasa gatal, panas dan skuamasi yang akan menghilang setelah 2-4 minggu pemakaian.

Hidrokuinon di pasaran tersedia dalam konsentrasi 2%-5%. Secara umum hidrokuinon tergolong relatif aman, labil mudah berubah warna terutama apabila terpapar UV dan merupakan baku emas sebagai bahan pemutih kulit. Beberapa efek samping yang sering terjadi adalah iritasi kulit dan dermatitis kontak. Walaupun demikian, kadang dijumpai efek samping berupa okronosis yang berdampak kurang baik dalam prognosis terapi kelainan pigmentasi. Okronosis ini terutama muncul apabila diberikan dalam konsentrasi tinggi dan jangka waktu lama pada pasien berkulit gelap. Hidrokuinon ini dilaporkan mempunyai efek mutagenik, sehinga di beberapa negara seperti Afrika, Jepang dan Eropa melarang penggunaan hidrokuinon untuk terapi kelainan hiperpigmentasi. Untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan, hidrokuinon dianjurkan pemakaiannya selama 4 bulan kemudian diganti dengan bahan pemutih lainnya, begitu seterusnya secara periodik. Asam Kojik (5-hydroxymethyl-4 pyrone)3,4,6-8 Merupakan inhibitor tirosinase yang berasal dari Aspergilus dan Penicilium. Pada industri makanan, asam kojik dipakai untuk mencegah perubahan warna makanan menjadi kecoklatan dan untuk mempercepat pematangan buah strawberi. Di pasaran tersedia dalam konsentrasi 1% dan 4%


Vitamin C Topikal4,6-8 Vitamin C berefek pada beberapa tahap oksidasi melanogenesis. Mekanisme terjadinya efek pengurangan pigmentasi, disebabkan oleh karena vitamin C ini mampu berinteraksi dengan ion Cu (copper/tembaga) pada tempat kerja tirosinase dan mengurangi konversi menjadi DOPAquinon. Secara umum sediaan vitamin C topical bersifat labil, tetapi di antara sediaan vitamin C topical ternyata magnesium Lascorbic acid 2 phosphate (MAP) merupakan yang paling stabil. Glabridin (Ekstrak Licorice)4,6-8 Didapat dari akar Glycyrrhiza glabra linneva yang mengandung 10-40% glabridin, sebagai bahan aktifnya. Glabridin dapat menghambat aktivitas tirosinase tanpa efek sitotoksik. Glabridin 0,5 % dapat mengurangi eritema dan pigmentasi akibat UVB dan mempunyai efek antiinflamasi karena dapat menghambat produksi anion superoksid. Bearberry dan Arbutin4,6-8 Arbutin merupakan beta D glucopyranoside dari hidrokuinon yang berasal dari tanaman bearberry (Uva ursi folium) dan juga didapatkan dari

MEDICINUS

49

medical review

daun cranberry dan blueberry. Mekanisme aksi diperkirakan pada penghambatan tirosinase dan DHICA (5,6 hydrokyindole 2 carboxylic acid) polimerase, serta penghambatan maturasi melanosom. Di Jepang bahan ini dipakai dalam konsentrasi 3%, tetapi konsentrasi yang lebih tinggi dapat menimbulkan hiperpigmentasi paradoksal. Kedelai (Soy)4,6-8 Dikenal dua fraksi protein yang berefek mengurangi pigmentasi yaitu soybean trypsin inhibitor dan Bowman-Birk inhibitor. Kedua protein ini terbukti secara in vitro dan in vivo mengurangi pigmentasi dan mampu mencegah pigmentasi yang disebabkan oleh paparan UV. Mekanismenya melalui penghambatan pecahnya protease-activated receptor 2 (PAR-2) yang diekspresikan di keratinosit, sehingga diperkirakan berefek menghambat transfer melanosom dari melanosit ke keratinosit. Mekanisme yang sama juga terdapat pada niasinamid yang merupakan turunan vitamin B3. Pemakaian susu soya segar dan tidak dipasteurisasi, dua kali sehari selama 12 minggu memperbaiki lesi hiperpigmentasi dengan efek samping minimal.

Pada tahun 1975 Kligman dan Willis menyatakan bahwa mekanisme kerja asam retinoat mampu lebih meratakan distribusikan granula pigmen di keratinosit. Penelitian lain mengatakan bahwa asam retinoat juga mengganggu transfer melanin ke keratinosit dan mempercepat pengelupasan epidermis. Sehingga dari berbagai pernyataan di atas terlihat jelas bahwa asam retinoat akan berefek mengurangi pigmentasi pada kelainan-kelainan pigmentasi yang berupa bercak atau peninggian kulit akibat percepatan epidermopoiesis. Asam retinoat tersedia dalam konsentrasi 0,025%; 0,5%; 0,1% dalam vehikulum solusio, gel maupun krim. Di samping asam retinoat dikenal turunan turunan vitamin A yang lain seperti retinol dan adapalene, walaupun kurang efektif dibandingkan asam retinoat dan tretinoin. Efek samping yang tidak diinginkan berupa eritema, deskuamasi dan rasa seperti terbakar yang disebut dengan retinoid dermatitis. Asam Glikolat4,6-8

Niasinamid atau nikotinamid, merupakan bentuk aktif dari vitamin B3. Niasinamid dapat menghambat transfer melanosom ke keratinosit epidermis. Pemakaian niasinamid 5% dua kali sehari selama 8 minggu memperbaiki lesi hiperpgimentasi. Kombinasi niasinamd 3,5% dan retinil palmitat dua kali sehari menunjukkan perbaikan lesi hiperpigmentasi setelah 4 minggu dibandingkan vehikulum saja.

Asam glikolat merupakan asam hidroksi alfa yang berasal dari gula tebu, yang mempunyai efek pencerahan. Manifestasi klinis GA sangat tergantung pada konsentrasi. Pada konsentrasi rendah, GA mampu melepaskan ikatan antar keratinosit sehingga deskuamasi keratinosit yang berpigmen menjadi lebih cepat, sedang dalam konsentrasi tinggi menyebabkan efek epidermolisis sehingga dapat digunakan dalam pengelupasan kimiawi guna menghilangkan lapisan epidermis sampai lapisan dermis bagian atas.

BAHAN YANG MENINGKATKAN EFEKTIVITAS BAHAN PEMUTIH

Kombinasi dengan kortikosteroid dan komponen lainnya4,6-8

Asam Retinoat dan Retinol4,6-8

Dikenal berbagai formulasi berbagai bahan yang mampu mengatasi permasalahan kelainan hiperpigmentasi. Formulasi ini ditujukan untuk meningkatkan efek terapi kelainan hiperpigmentasi dan mengurangi efek samping komponen bahan-bahan formula. Salah satu yang paling dikenal adalah Formula Kligman yang

Niasinamid4,6-8

Asam retinoat merupakan turunan vitamin A dan telah banyak digunakan sebagai bahan pemutih pada kelainan melasma dan hiperpigmentasi pasca inflamasi (HPI) akibat acne. Mekanisme kerja sebagai bahan pemutih belum

50

jelas, tetapi suatu penelitian pada binatang didapatkan bahwa asam retinoat mampu dapat menghambat tirosinase.

MEDICINUS


medical review

terdiri dari hidrokuinon 5%, asam retinoat 0,1%, dan dexametason 0,1% dalam vehikulum berbasis krim. Karena efektivitas yang cukup tinggi dengan efek samping yang relatif rendah maka terjadilah booming dalam pemakaiannya, sehingga mulai banyak dijumpai efek samping akibat formula ini. Dalam rangka meningkatkan efektivitas dan efek samping formula ini, maka dikembangkanlah formula modifikasi Kligman, salah satunya adalah Triluma® yang terdiri dari campuran fluocinolone 0,01%, hidrokuinon 4%, dan tretinoin 0,05% PENGELUPASAN KIMIAWI3.4,9 Pengelupasan kimiawi merupakan salah satu prosedur pengolesan bahan kimia yang mengakibatkan perubahan struktur epidermis maupun dermis, mempercepat turnover epidermis dan menghilangkan keratinosit berpigmen, sehingga dapat dipakai untuk kelainan hiperpigmentasi. Dikenal berbagai bahan pengelupas kimiawi seperti asam glikolat (GA), trichlor acetic acid (TCAA) 50% dan asam salisilat 20%-30%. Pengelupasan kimiawi dengan asam glikolat 30%-40% setiap 2-3 minggu ternyata mampu meningkatkan kerja bahan pemutih seperti hidrokuinon, walaupun untuk itu diperlukan kehati-hatian dalam pemakaiannya oleh karena pemakaian bahan ini pada pasien berkulit gelap dapat menyebabkan munculnya hiperpigmentasi pasca inflamasi. Satu penelitian kasus kontrol, paralel pada 40 orang India (tipe kulit III-IV) dengan melasma sedang sampai berat, didapatkan bahwa pada kelompok kasus yang diterapi kombinasi modifikasi Kligman setiap hari dengan GA 30%-40% yang diberikan setiap 2-3 minggu dan dievaluasi sampai 21 minggu terjadi perbaikan yang lebih nyata dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya mendapatkan terapi modifikasi Kligman saja. MIKRODERMABRASI10 Mikrodermabrasi merupakan tindakan non invasif yang diperkenalkan pertama kali di Itali pada tahun 1985. Sejak saat itu, walaupun tindakan ini belum dibuktikan efektivitas dan efek jangka panjangnya, namun tindakan ini paling


sering dilakukan untuk keperluan estetik. Prosedur tindakan ini memerlukan waktu sekitar 2030 menit dan dianjurkan untuk dilakukan pengulangan setiap 2-4 minggu. Mikrodermabrasi diindikasikan untuk tujuan estetik, termasuk untuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi seperti melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, dan kelainan diskromia akibat penuaan kulit. Cottellessa dkk melakukan penelitian kasus kontrol untuk menilai efikasi mikrodermabrasi pada 40 pasien dengan bercak hitam di wajah. Dua puluh pasien mendapatkan mikrodermabrasi saja, sedang 20 pasien lainnya mendapatkan terapi kombinasi mikrodermabrasi dan TCA 15%. Delapan dari 20 pasien (40%) yang mendapatkan mikrodermabrasi mengalami perbaikan komplit lesi hiperpigmentasi setelah 4-8 kali tindakan, sepuluh lainnya (50%) hanya terjadi perbaikan parsial dan dua orang lainnya (10%) tidak ada perubahan setelah 8 kali terapi. Pada kelompok yang mendapatkan mikrodermabrasi dan TCA 15% terjadi penurunan frekuensi terapi menjadi 4-6 kali dan tidak didapatkan efek samping yang serius. Pada penelitian lainnya, didapatkan bahwa mikrodermabrasi aman dilakukan pada berbagai kelainan hiperpigmentasi dan pada berbagai tipe kulit I. TERAPI LASER11 Prinsip penggunaan laser untuk terapi hiperpigmentasi sama dengan untuk indikasi lain yaitu berdasarkan prinsip selektif fototermolisis. Laser yang dipilih adalah jenis Q switched dengan panjang gelombang 500-1100 nm yang sesuai dengan target kromofornya berupa melanin. Beberapa contoh Q switched yang dipakai adalah QS Nd YAG 532 nm, 1064nm, QS Ruby 694nm dan QS Alexanderite 755 nm. Kelainan hiperpigmentasi yang dapat diterapi dengan laser adalah lesi-lesi hiperpigmentasi di epidermis dan dermis, seperti: lentigo, efelid, berbagai nevus, dan tato. Seperti halnya modalitas terapi lain untuk kelainan hiperpigmentasi, terapi laser ini akan efektif dan sedikit menimbulkan efek samping apabila diawali dengan peningkatan ketepatan diagnosis, pengetatan seleksi pasien, perawatan pre laser dan post laser dengan benar.

MEDICINUS

51

medical review

TABIR SURYA 3,7

KESIMPULAN

Tabir surya adalah bahan yang ditujukan untuk menvgurangi efek buruk pajanan sinar matahari seperti efek terbakar surya, tanning dan supresi respon imun dengan cara menyerap, memantulkan atau menghamburkan enerji sinar matahari yang sampai di kulit. Merujuk pada mekanisme aksi tabir surya pada kejadian pigmentasi karena paparan sinar matahari, maka merupakan kewajiban penggunaan tabir surya pada pasien yang mendapatkan terapi untuk kelainan hiperpigmentasi.

Telah dibahas beberapa pilihan bahan topikal dan modalitas terapi untuk kelainan hiperpigmentasi kulit yang meliputi berbagai bahan pemutih topikal, pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi dan terapi laser. Dasar pemilihan terapi adalah ketepatan dalam diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat obatan dan tindakan, dosimetri, mengetahui indikasi, kontra indikasi, faktor risiko dan efek samping. Di samping itu pemakaian tabir surya yang sesuai merupakan kewajiban untuk pasien yang mendapatkan terapi kelainan hiperpigmentasi untuk mengurangi kemungkinan terjadinya efek samping seperti reaksi iritasi, alergi, fototoksik maupun fotoalergi, hiperpigmentasi pasca inflamasi dan timbulnya perasaan aman yang berlebihan serta biaya tinggi pada pasien.

Dikenal dua macam tabir surya yaitu tabir surya sistemik seperti beta karoten, vitamin C, vitamin E dan tabir surya topikal baik yang bersifat fisik maupun kimiawi. Tabir surya sistemik belum terbukti mempunyai efek perlindungan terhadap terbakar sinar matahari dan penurunan respon imun, sedangkan tabir surya topikal dapat diukur efek proteksinya terhadap efek terbakar sinar matahari dengan melihat Faktor Pelindung Surya (FPS). Tabir surya yang beredar dipasaran mempunyai variasi nilai FPS dari 15 sampai 50 sesuai rekomendasi dari berbagai institusi kesehatan dunia bahwa penggunaan tabir surya dianjurkan dengan FPS > 15. Tidak dianjurkan tabir surya dengan FPS tinggi oleh karena berisiko terhadap timbulnya perasaan aman yang berlebihan, biaya tinggi, lebih berisiko terjadi reaksi iritasi, alergi, fototoksik maupun fotoalergi. PERTIMBANGAN TERAPI HIPERPIGMENTASI Telah disebutkan diatas berbagai bahan dan modalitas terapi kelainan hiperpigmentasi. Hal yang lebih penting dari semua terapi dan tindakan di atas adalah ketepatan dalam diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat-obatan dan tindakan, dosimetri, mengetahui indikasi, kontra indikasi, faktor risiko dan efek samping.

52

MEDICINUS

daftar pustaka 1.

Saghari S. Skin pigmentation and Pigmentation Disorders. In: Baumann L, Saghari S, Weisberg E (eds) Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. 2nd ed. New York. Mc Graw Hill Medical. 2009; 98-108. 2. Lapeere H, Boone B, Schepper SD, Verhaeghe e, Ongenae K, Geel NV. Hypomelanosis and Hypermelanosis. In: Wolf K, Goldsmith LA, Katz St, Gilchrest BA, (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7thed, vol 1, new York, McGraw Hill medical, 2008;623-40. 3. Rebat M, Halder Georgianna M, Richards. Management of Dyschromias in Ethnic Skin. Dermatol Therapy 2004, vol 17:153-7. 4. Policarpio B. Skin Lightening and Depigmenting Agents. http:// emedicine. medscape.com. Updated Oct 26, 2009; 1-11. 5. Park HY, Pongpudpunth M, Lee J, Yaar M. Biology of Melanocyttes. In: Wolf K, Goldsmith LA, Katz St, Gilchrest BA, (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7thed, vol 1, new York, Mc Graw Hill medical, 2008;593-608. 6. Marta I, Rendon, Jorge I, Gaviria. Skin Lightening Agents. In: Draelos ZD (ed) Cosmeceuticals 2nd , China, Elsevier Saunders,2009;103-9, 7. Marta I, Rendon, Jorge I, Gaviria. Review of Skin-Lightening Agents. Dermatol Surg 2005:31:886-9. 8. Baumann L and Allemann IB. Depigmenting Agents. In Baumann L, Saghari S, Weisberg E (eds) Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. 2nd ed. New York. Mc Graw Hill Medical.; 2009;27991 9. Gupta AK, Gover MD, Nouri K, Taylor S. The treatment of melasma: a review of clinical trials. J Am Acad Dermatol. Dec 2006;55(6):1048-65. 10. Grimes P. Microdermabrasion. In: Draelos ZD (ed) Cosmetic Dermatology. Products and Procedures.Wiley-Blackwell. 2010. 41825. 11. Rohrer TE, Ort RJ, Arndt KA and Dover JS. Laser in the treatment of pigmented lesions. In: Kaminer MS, Arndt KA, Dover JS RohreTE, Zachary CB (eds), Atlas of Cosmetic Surgery, 2nd ed, Philadelphia, Saunders Elsevier, 2009; 155-177.



MEDICINUS

53

Meet The Expert

Prof. dr. H. Soehartono Darmosoekarto, SpOG(K)-FER

Sang Ahli Kandungan yang juga Pendaki Gunung Ulung! Berangkat dari keinginan sang ibunda yang mendambakan Soehartono dewasa kelak bisa menjadi seorang dokter, pria asal Tulungagung (Jawa Timur) ini pun akhirnya berhasil mewujudkan impian orangtuanya tersebut. Meskipun, awalnya ia sempat berkeinginan besar untuk berkarier sebagai tentara atau bidang lain yang lebih bersifat adventurer, namun ternyata takdir membawanya kepada profesi medis yang hingga saat ini masih terus ia geluti dengan baik. Selain itu, di tengah kesibukan pekerjaan dan padatnya jadwal menjadi pembicara seminar, guru besar Universitas Airlangga ini pun masih sempat menyalurkan hobi tunggalnya; naik gunung! Penasaran dengan cerita selengkapnya? Berikut hasil wawancara dengan Guru Besar Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Prof. dr. H. Soehartono Darmosoekarto, SpOG(K)-FER (SD) yang berhasil dirangkum oleh Redaksi Medicinus (RM).

RM: Apa yang memotivasi Profesor hingga mau berkecimpung di dunia medis? SD: Awalnya saya tidak pernah bercita-cita sebagai dokter, karena dari kecil saya memang ingin sekali menjadi seorang tentara. Saat ingin mendaftarkan diri ke Akademi Militer, ternyata saya tidak sesuai dengan kualifikasi akmil, yang mengharuskan bahwa dengan status anak tengah yang diijinkan untuk mengikuti ujian masuk Akmil. Sementara saya adalah anak sulung. Lalu saya mendaftarkan diri juga ke beberapa universitas negeri seperti Universitas Gajah Mada dan ITB, bukan untuk menjadi mahasiswa kedokteran, melainkan teknik pertambangan atau geologi yang praktik kerjanya kelak sesuai dengan hobi saya; adventurer dan berinteraksi langsung dengan gunung/pengunungan. Namun ternyata, keinginan saya tersebut berseberangan dengan keinginan ibu saya yang sangat mendambakan anak sulungnya menjadi dokter, karena memang profesi dokter di daerah kampung halaman saya, Tulungagung merupakan pekerjaan yang sangat terhormat dan dibutuhkan mengingat jumlahnya yang masih sedikit, yakni hanya 2-3 dokter. Akhirnya, demi keinginan ibu, saya mendaftar dan lulus tes masuk Fakultas Kedokteran di Universitas Airlangga. Karena saya memang tidak suka dengan dunia medis, ketika di bangku kuliah pun, dengan berbagai cara saya berupaya agar dikeluarkan dari kampus, seperti tidak membeli buku, modul, jurnal, malas belajar dan lain-lain. Tetapi mungkin karena doa dan dorongan bantuan materi juga dari orangtua, yang bersedia membiayai kuliah saya di kedokteran, jadi-

54

MEDICINUS

lah saya mulai menikmati masa-masa kuliah di fakultas kedokteran. Saat ujian tiba, meski sebelumnya ter-kenal sebagai anak yang malas belajar dan lebih menyukai bisnis jual botol obat bekas, saya justru lulus, tahun demi tahun, hingga bisa menyelesaikan pendidikan dokter muda dengan baik. Lalu, pada tahun 70-an, sejak mengetahui ibu saya terdiagnosis ada miom dan sempat mengalami perdarahan miom, saya langsung terdorong untuk mengambil spesialis kandungan dan kebidanan hingga berhasil lulus di tahun 1977. RM: Bagaimana bentuk dukungan keluarga terhadap karier Profesor? SD: Dukungan yang positif selalu mengalir dari keluarga saya, baik istri dan anak-anak saya. Kebetulan sekali dua dari tiga anak saya mengikuti jejak saya sebagai pelayan medis. Jadi pastinya mereka semua sudah sangat memahami kondisi pekerjaan seperti saya ini. Sementara istri saya juga selalu mendukung pekerjaan saya, bahkan terkadang menemani saya saat harus melaksanakan tugas medis ataupun mengisi acara seminar/simposium atau pertemuan lain ke luar kota ataupun luar negeri untuk memberikan dukungan moril kepada saya dan dorongan mereka lah yang membuat saya semakin bersemangat dalam bekerja RM: Adakah kendala berarti saat menjalankan profesi sebagai dokter? SD: Sejujurnya tidak ada kendala berarti dalam menjalankan karier sebagai dokter, karena memang


medical review

yang saya suka dari pekerjaan ini adalah seringnya terdapat waktu luang untuk menyalurkan hobi adventurer saya, yakni mendaki gunung. Jika kendalakendala kecil mungkin ada beberapa yang ditemui seperti masih banyak mindset masyarakat Indonesia yang berpikir negatif tentang program KB, seperti misalnya persepsi bahwa KB itu tidak aman, banyak menimbulkan efek samping bagi tubuh, dan sebagainya, sehingga membuat mereka masih enggan untuk menggunakan alat kontrasepsi. Lalu, apa yang saya lakukan? Yang pasti harus telaten memberikan pemahaman dan gambaran yang positif mengenai bagaimana kontrasepsi bekerja, dampak yang akan terjadi jika tidak menggunakan KB. RM: Selama menggeluti dunia medis, prestasi apa yang paling membanggakan? Apakah masih ada target lainnya yang belum tercapai? SD: Alhamdulillah, beberapa prestasi yang cukup membanggakan sudah mampu saya capai seperti menjadi salah satu anggota konsultan BKKBN Pusat untuk mengampanyekan program dan proyek Keluarga Berencana, hingga saya bisa disekolahkan oleh BKKBN bekerja sama dengan WHO untuk mengambil program master degree di bidang penelitian dan statistik di Newcastle (Inggris). Saya juga beberapa kali memperoleh penghargaan mengenai “Family Planning”, baik dari pemerintah dan BKKBN. Saya juga menjadi Ketua Badan Pertimbangan Departemen Obstetrik dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga ini. Sementara untuk target yang ingin saya kejar adalah terus mendidik anakanak mahasiswa saya agar bisa menjadi pelayan medis yang baik dan profesional. RM: Apa hobi profesor? SD: Naik gunung! Dengan hobi ini, saya bisa menjelajahi berbagai gunung dan pegunungan di tanah air seperti Gunung Wilis, Gunung Lawu, Gunung Gede, dan masih banyak lagi, bahkan di luar negeri seperti jajaran Pegunungan Rocky (Kanada), Pegunungan West Canada, Pegunungan Alpen (Italia)), Pegunungan Alpin (Jepang), dan lain-lain. Selain itu, dengan melakukan kegiatan adventurer seperti ini, saya seperti menemukan ketenangan dan kesegaran jiwa dan pikiran sehingga dapat menunjang motivasi saya untuk menjalankan pekerjaan saya. Maka itu, sewaktu saya melakukan tugas PTT dokter dulu, saya lebih memilih daerah pegunungan dengan medan yang menantang, karena memang sesuai dengan jiwa saya yang petualang sejati.


RM: Kapan waktu yang tepat untuk meluangkan hobi tersebut? SD: Tetapi sejak saya mengalami kecelakaan hingga otot tendon saya putus, jadi frekuensi kegiatan pendakian gunung saya sudah sangat berkurang. Kalaupun kami berlibur ke daerah pegunungan, saya hanya bisa melihat-lihat keindahannya dari bagian lerengnya saja. RM: Bagaimana perkembangan angka kejadian gangguan fertilitas serta proses pengobatannya hingga saat ini di Indonesia? SD: Mengingat sistem pengobatan untuk gangguan fertilitas di Indonesia saat ini sudah semakin maju, seperti sudah dilakukannya operasi laparaskopi dan serobotik (operasi dengan menggunakan robot), serta proses bayi tabung, maka bisa dikatakan bahwa angka kejadian gangguan fertilitas saat ini semakin berkurang. Prevalensi gangguan fertilitas terakhir adalah hanya 10%, dimana dari 10 pasangan suami istri, hanya 1 pasangan yang tidak subur/sulit untuk memiliki anak. Jika dibandingkan dengan jaman dahulu, jika salah satunya (suami/istri) sudah dinyatakan tidak subur, misalnya karena saluran reproduksinya buntu, tidak ada solusi lagi selain tidak punya anak selamanya atau merelakan pasangannya untuk mencari pasangan lain. Sementara saat ini, problematika seperti itu bisa diselesaikan dengan jalan bayi tabung. Dan seiring dengan perkembangan kemampuan finansial masyarakat, prevalensi bayi tabung di seluruh dunia yang terakhir adalah 40%-45% dengan rata-rata kemungkinan keberhasilannya sekitar 40%. Selain bayi tabung, semakin banyak pula permintaan pasangan suami istri untuk meminta jenis kelamin tertentu pada anaknya, yakni dengan jalan inseminasi buatan, dengan probabilitas keberhasilan yang sama pula dengan bayi tabung. RM: Bagaimana tips sehat ala Prof. Soehartono dalam menjaga kesehatan organ reproduksi? SD: Jaga pola makan, istirahat yang cukup dan hindari stres. Untuk itu, saya ingin tekankan bahwa mengejar karier dan bekerja keras boleh saja, tapi coba luangkan waktu untuk berlibur atau menyalurkan hobi, karena dengan begitu, tingkat ketegangan di dalam otak akan semakin turun dan stres pun akan berkurang. Stres berkurang, tubuh menjadi rileks, metabolisme pada orga reproduksi pun akan berjalan dengan semestinya. (NDA)

MEDICINUS

55

56

MEDICINUS


Medical news

Kontrol Tekanan Darah dengan

Yoga

Merasa segar dan relaks setelah melakukan yoga? Jawaban Anda pasti “Ya”! Namun ternyata manfaat yoga tidak hanya sebatas itu. Penelitian yang baru-baru ini dilakukan oleh beberapa ahli di Amerika Serikat menunjukkan bahwa yoga juga bermanfaat untuk menurunkan level tekanan darah atau penyakit yang kita kenal sebagai hipertensi.

dan diastolik. “Hasil pada penelitian ini terliat tidak terlalu signifikan karena kemungkinan mereka yang melakukan upaya tandem antara yoga dan pola diet tidak bisa selalu konsisten dengan program tersebut pada masa yang sama.” ujar Debbie.

Salah satu peneliti asal University of Pennsylvania, Dr. Debbie Cohen sudah membuktikan dengan penelitian yang dilakukan selama 6 bulan terhadap 58 wanita dan pria, pada kategori usia 38-62 tahun. Dalam penelitiannya, sampel yang memiliki riwayat tekanan darah tinggi tersebut diminta untuk melakukan olahraga yoga sebanyak 3 kali seminggu. Hasil yang diperoleh adalah lebih dari 60% sampel menunjukkan penurunan tekanan darah yang signifikan, yakni sekitar 3-4 digit angka pada tekanan sistolik, dan 1-2 digit angka pada tekanan diastolik. Sebagai perbandingan, cara lain untuk menurunkan tekanan darah yaitu melalui pola diet sehari-hari (tanpa melakukan yoga), hanya bisa menurunkan tekanan darah rata-rata 1-2 digit angka, baik sistolik maupun diastolik.

Peneliti senior lainnya, Dr. David Freidman dari Pusat Layanan Gagal Jantung LIJ Plainview Hospital, New York menyatakan hal yang sama bahwa dengan melakukan yoga, fungsi jantung dan pembuluh darah manusia akan semakin bekerja dengan baik. “Melalui latihan bernapas dalamdalam, meditasi, relaksasi, dan inner reflection, terdapat manfaat tambahan yang bisa menjadi pendekatan signifikan untuk usaha menyehatkan badan dan memperbaiki fungsi organ-organ dalam, termasuk mengotrol level tekanan darah kita,” tukasnya. David juga menambahkan, untuk upaya yang lebih maksimal dalam menurunkan tekanan darah, ia menganjurkan pasiennya agar bisa meluangkan waktunya untuk berolahraga aerobik kardio bersamaan dengan pola diet yang benar setiap hari, sehingga penurunan tekanan darah dan kinerja jantung yang sehat bisa tercapai.”

Yang lebih mengejutkan lagi, penelitian bandingan lainnya yang sudah dilakukan terhadap sampel yang diminta melakukan yoga bersamaan dengan pola diet sehat, ternyata hanya berhasil menurunkan tekanan darah rata-rata sebanyak 1 digit angka pada tekanan sistolik

Jadi, apapun upaya yang dilakukan untuk kesehatan tubuh, poin yang terpenting adalah konsistensi. Dengan konsistensi, yakinlah bahwa Anda akan mampu mencapai kesehatan lahir dan batin yang optimal. Selamat melakukan yoga! (NDA)


MEDICINUS

57

Medical news

Belum Punya Anak? Pria lah yang Kerap Depresi! Banyak pasangan yang sudah menikah namun belum bisa melengkapi kebahagiaan rumah tangganya dengan kehadiran si kecil. Selama ini banyak dikesankan bahwa kesedihan semacam itu kerap dirasakan oleh wanita. Namun ternyata sang pria juga merasakan hal yang sama, bahkan kadar kesedihan pada pria bisa melebihi dari yang dirasakan pasangan wanitanya. Seperti yang dilaporkan oleh beberapa peneliti dari Inggris bahwa pria cenderung lebih merasa depresi dibandingkan pasangan wanitanya saat mereka belum bisa memiliki anak. Pria yang sudah memiliki pasangan namun belum mempunyai anak lebih merasa terisolasi, kecewa, marah, dan sedih yang luar biasa ketimbang pasangan wanitanya. Menurut Robin Hadley dari Keele University, bagi laki-laki, belum berhasil memiliki anak sama saja merupakan tekanan secara sosial, budaya dan keluarga, karena mungkin pertanda bahwa ia kurang bisa menunjukkan kelaki-lakiannya. “Pria akan merasa sangat malu saat harus bergaul dengan teman-temannya dan tentunya dengan keluarga besarnya,” jelas Robin. Sementara wanita hanya merasakan kekecewaan secara personal, dan juga pengaruh dorongan biologis untuk bisa memiliki anak. Robin menambahkan, jika dilihat dari keinginan untuk memiliki anak, dari hasil survey yang ia lakukan di London, wanita memang memiliki kecenderungan lebih besar untuk bisa memiliki anak, yakni sekitar 63%, sementara laki-laki hanya 59%. Namun, dari persentase tersebut, lebih dari separuh laki-laki mempunyai pengalaman depresi dan mengisolasi diri dari pergaulan karena belum juga mampu memberikan anak. Sedangkan wanita yang merasa sedih dan depresi karena kondisi itu hanya kurang dari setengah persentase di atas. Dua puluh lima persen diantara laki-laki juga mengalami marah besar dibandingkan dengan wanita yang hanya sebanyak 18% merasa marah karena belum juga memiliki keturunan.

58

MEDICINUS

Penelitian pun dikembangkan kembali oleh para ahli di London untuk mengetahui sejauh mana rasa keinginan memiliki anak kembali dan juga efek depresi berikutnya ketika pasangan suami istri sudah mempunyai anak. Hasilnya adalah dalam hal keinginan punya anak kembali, ternyata wanita masih mempunyai keinginan yang besar untuk menambah keturunan yakni sekitar 59% dibandingkan dengan si ayah yang hanya 55%. Begitu pula dengan efek depresi yang terjadi saat keinginan menambah anak mulai membelenggu. Ternyata justru efek depresi kaum hawalah yang meningkat dalam hal ini dibandingkan pasangan pria. “Saat menginginkan anak pertama, depresi lebih banyak menyerang si suami dibandingkan istri. Namun begitu sudah mendapatkan anak dan ada keinginan untuk menambah anak lagi, jika hal tersebut belum bisa tercapai, efek depresi, marah, kecewa, merasa bersalah bahkan hingga mengisolasi diri dari pergaulan justru kerap menyerang sang istri dibandingkan suami.” lanjut Robin. Jadi, ada penurunan kurva depresi pada laki-laki jika ia sudah memiliki anak dan ada keinginan untuk menambah keturunan kembali meskipun hal itu belum bisa terkabulkan. Robin juga sempat melakukan wawancara terhadap beberapa laki-laki yang sudah menikah bertahuntahun namun belum memiliki anak dan jawaban yang mereka berikan menunjukkan rasa keputus-asaan mereka. “Saya sudah semakin tua, tanpa anak seakan cahaya hidup saya semakin lama semakin redup, redup, dan redup, dan mungkin lama-kelamaan akan menjadi gelap.” ungkap Russell (55 tahun). Sama halnya yang dirasakan oleh George yang sudah berusia 60 tahun. “Jika dirimu tidak punya anak ataupun cucu, kau akan semakin kehilangan dimensi dalam hidupmu.” jawab George. Sebagian besar menggambarkan bahwa faktor rasa malu lah yang menjadi penyebab utama mengapa para pria mudah merasa depresi jika mereka tidak memiliki anak. Karena bagi kaum adam, anak merupakan kebanggaan tersendiri dan bisa meningkatkan rasa percaya diri dalam menjalani hidup. (NDA)


Konsumsi Minyak Ikan, Kurangi Risiko Diabetes

Bagi Anda yang mempunyai risiko terkena diabetes tipe 2, tak ada salahnya untuk mulai mengonsumsi suplemen minyak ikan. Seperti yang ditunjukkan dari hasil penelitian terbaru Harvard School of Public Health, dengan rutin mengonsumsi minyak ikan ternyata bisa menguragi risiko terkena diabetes tipe 2. Suplemen yang dikenal dengan istilah asam lemak omega-3 ini mampu meningkatkan kadar hormon adiponektin yang dapat memperbaiki sensitivitas insulin dan memainkan peran penting dalam proses metabolisme, seperti regresi gula darah dan peradangan. Peningkatan kadar hormon ini dalam darah juga berkaitan dengan penurunan risiko terhadap penyakit jantung. Para peneliti melakukan studi meta-analisis yang berasal dari 14 uji klinis. Dari ulasan meta-analisis, diharapkan dapat menemukan pola yang konsisten melalui sistem random, uji plasebo terkontrol yang memang dianggap sebagai standard emas dalam penelitian. “Dengan meninjau bukti dari uji klinis acak yang ada, kami menemukan bahwa suplementasi minyak ikan peningkatan adiponektin secara moderat dalam darah manusia," ujar Jason Wu, peneliti dari Harvard School of Public Health yang dirilis Endocrine Society Journal. Dalam studi tersebut memantau 682 orang yang mengonsumsi suplemen minyak ikan, sementara 641 sampel lainnya diberikan plasebo, seperti bunga matahari atau minyak zaitun. Hasilnya, semua sampel yang mendapatkan pengobatan dengan minyak ikan menunjukkan adanya peningkatan kadar hormon adiponektin dalam darah mereka rata-rata sebesar 0,37 mikrogram per mililiter darah.


Karena efek minyak ikan bervariasi secara signifikan dalam sebuah studi analisis, para peneliti pun menyarankan agar kandungan asam lemak omega-3 bisa memiliki efek yang lebih kuat dalam kelompok orang tertentu. Para peneliti juga mengharapkan agar bisa dilakukan studi lebih lanjut guna menentukan individu yang akan memeroleh manfaat paling banyak dari suplemen minyak ikan. "Meskipun peningkatan level adiponektin dalam aliran darah telah berhasil menurunkan risiko diabetes dan penyakit jantung koroner, namun bagaimana pengaruh minyak ikan terhadap glukosa [gula darah], metabolisme dan perkembangan diabetes tipe 2 masih belum jelas," kata Jason. Namun, Jason melanjutkan, hasil dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa asupan minyak ikan yang tinggi mungkin cukup untuk meningkatkan kadar adiponektin, dan hasil ini bisa mendukung potensi manfaat dari mengonsumsi minyak ikan terhadap kontrol glukosa dan metabolisme sel lemak. Di Amerika Serikat sendiri, sudah sekitar 37% orang dewasa dan 31% anak-anak mengonsumsi suplemen minyak ikan sebagai pelengkap dan pengobatan Alternatif. Studi ini dijadwalkan akan dipublikasikan di dalam Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism yang mendapatkan dukungan dana dari National Institutes of Health National Heart, Lung, dan Blood Institute. (NDA)

MEDICINUS

59

Medical news

Waspadalah, Sindrom Kecanduan Internet Merajalela! Bagi banyak orang, mengakses internet hanya pada saat bekerja itu ternyata tidaklah cukup. Karena ketika Anda sedang melakukan aktivitas fisik pun, seperti memasak, nge-gym, mengerjakan pekerjaan rumah tangga, bahkan di saat mandi, akses internet akan tetap ada pada jangkauan mata Anda. Ibarat kata selama napas berhembus, pengguna internet akan tetap merasa 'haus' inilah yang membuat pecandu dunia maya akan tetap menyalakan PC, laptop, tablet, ataupun smartphone mereka selama 24 jam, setiap harinya. Melihat fenomena tersebut, para profesional medis di dunia menganggap kondisi ini harus menjadi perhatian serius, sebab akan menyangkut pada gangguan kesehatan psikis bagi para penggila internet ini. Penelitian pun telah digulirkan oleh para peneliti profesional dari Swansea University, London, untuk menunjukkan korelasi kecanduan internet dengan peningkatan dampak depresi yang akan berujung pada efek penggunaan obat-obatan. Hasil studi yang dilakukan terhadap 60 orang dewasa di Inggris menemukan bahwa peserta yang tergolong pada kelompok pecandu internet (mampu stand by mengakses internet selama 24 jam) mengalami penurunan suasana hati (bad mood) yang sangat besar setelah mematikan gadget mereka, dibandingkan dengan mereka yang masuk ke dalam kelompok pengguna internet tingkat rendah (stand by di depan internet kurang dari 18 jam). “Kecanduan Internet juga dikaitkan dengan depresi lama, ketidaksesuaian impulsif, dan kecenderungan

60 MEDICINUS

sifat-sifat autisme,” ungkap Phill Reed, MD, salah satu anggota tim peneliti, dan memang dampak ini merupakan 'sebuah penemuan baru'. Jadi jelaslah sudah penelitian ini membawa pesan bahwa dengan penggunaan internet yang berlebihan bisa berdampak pada munculnya gangguan pada kehidupan si penggila internet tersebut, baik yang menyerang fisik maupun psikis. Untuk itu, melalui riset ini para peneliti berharap para pecandu internet bisa menghasilkan suasana hati yang mencerminkan sifat positif setelah mereka mengakses internet pada batas waktu yang ideal. Dalam menguji kebenaran tersebut, peneliti mengambil sampel 60 orang, yang terdiri dari 32 orang penggila internet dan 28 lainnya hanya sebagai penggun internet pada level rendah dengan usia rata-rata 24 tahun. Lalu mereka diberikan akses internet selama 20 menit, menjawab kuesioner dan juga dilakukan wawancara untuk menilai suasana hati dan tingkat kecemasan mereka setelah mengakses internet. Hasilnya adalah 80% dari kelompok penggila internet menunjukkan suasana hati yang buruk dan mudah cemas. Sementara dari kelompok pengguna internet pada level rendah menggambarkan semua sampel pada kelompok tersebut menunjukkan mood yang positif, lebih tenang dan tidak mudah panik. Dari riset itu menunjukkan bahwa ada korelasi yang signifikan antara gangguan kecanduan internet dengan sifat depresi, impulsif dan perilaku non-konformis. (NDA)


CALENDAR EVENT AUGUST • The 5th ASEAN-OCEANIAN CONGRESS OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY August 28th-30th, 2013, at Bali Nusa Dua Conference Center, Nusa Dua, Bali Contact Person: Indonesian Study Group for Clinical Neurophysiology, Department of Neurology FKUI-RSCM Building Kompleks FKUI, Jl. Salemba Raya No. 6 Jakarta Pusat 10430 Email : [email protected] Website : www.aoccnbali.com • 10th NATIONAL CONGRESS INDONESIAN SOCIETY OF ANESTHESIOLOGIST AND INTENSIVE CARE Theme: Unity in Diversity August 28th-31st, 2013, at Crowne Plaza Hotel, Semarang Contact Person: Indonesian Society of Anesthesiologist and Intensive Care Jl. Dr. Soetomo No. 16 Semarang 50143 Phone : +62 24 8444 364 Email : [email protected] atau GPD (u.p. Elin) Jl. Kebalen V No. 24 Kebayoran Baru, Jakarta Selatan 12180 Phone : +62 21 722 9339/725 4424/70602664/70702664 Fax : +62 21 739 6261 Email : [email protected] / [email protected] • SYMPOSIUM OF THE ASIA PASIFIC LEAGUE OF ASSOCIATIONS FOR RHEUMATOLOGY Theme: In Conjuction of 2nd Indonesia-Japan Rheumatology Forum (IJREF) August 29th-September 1st, 2013, at Bali International Convention Center, Bali Contact Person: PICO Creative Center, 20 Kallang Avenue Singapore 339411 Phone : +65 9242 4710 Fax : +65 9242 4721 Email : [email protected] atau Medical Conference Organization (MCO) Kompleks Perkantoran Duta Merlin blok C/35-37 Jl. Gajah Mada No. 3-5 Jakarta Pusat 10130 Phone : +62 21 6386 9502 Fax : +62 21 6386 9505 Email : [email protected] SEPTEMBER • ECHOCARDIOGRAPHY TODAY 2013 “It Is More Than Diagnostic Tool” September 7-8th, 2013, at Hotel Borobudur, Jakarta Contact Person: Wisma Bidakara 2nd fl Kompleks Rumah Sakit Hasan Sadikin Jl. Pasteur No. 38 Sukajadi-Bandung 40161 Website : www.ina-echo.com


• JAKARTA INTERNAL MEDICINE IN DAILY PRACTICE 2013 “Towards Universal Health Coverage: Strengthening the Role of Primary Physicians in Internal Medicine” September 27-29th, 2013, at Hotel Mercure, Ancol, Jakarta Contact Person: Cimandiri One lt. 3 Jl. Cimandiri I, Cikini-Menteng Jakarta Pusat 10330 Phone : +62812 8872 3886 E-mail : [email protected], [email protected] Website : www.papdijaya.org • 1st NATIONAL ANNUAL SCIENTIFIC MEETING ON EMERGENCY MEDICINE “Hypertension-Related Problems: Management and Future Prospect” September, 27-29th, 2013, at Hotel Santika, Malang Contact Person: Dr. Meliya (+62 812 691 5466) Laboratorium Ilmu Kedokteran Emergency Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Jl. Jaksa Agung Supraptono, no. 2 Malang Phone : +62341 352276 Fax : +62341 352276 OCTOBER • THE 6th CHILD HEALTH ANNUAL SCIENTIFIC MEETING OF INDONESIAN PEDIATRIC SOCIETY "Acceleration of MDGs 2015 Achievement with Comprehensive Management of Pediatric Problems" October 5-9, 2013, at Solo, Jawa Tengah Contact Person Secretariat: Indonesian Pediatric Society, Central Java Branch Department of Child Health, Faculty of Medicine Sebelas Maret University Dr. Moewardi Hospital Jl. Kol. Sutarto 132 Surakarta, Central Java Phone : +62 271-633348 Fax : +62 271-633348 Email : [email protected] Website: www.pitika6solo.com • 12th ASIA PACIFIC ENVIRONMENTAL AND OCCUPATIONAL DERMATOLOGY GROUP SYMPOSIUM (APEODS) in conjuction with 13th ANNUAL MEETING OF INDONESIAN SOCIETY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY (PIT PERDOSKI) “Role of Dermatology in Environmental and Occupational Health October 23-26, 2013, at The Sahid Rich Hotel, Yogyakarta Contact Person: Secretariat of PIT-PERDOSKI Committee of 13th Annual Meeting of Indonesian Society of Dermatology and Venereology PERDOSKI Jogja Branch Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Radiopoetro 3rd floor Jl. Farmako, Sekip Utara, ogyakarta 55281 Phone : +62 274-560700 Email : [email protected] Website: www.apeods-pit2013.com

MEDICINUS

61

REGISTRATION FEE Early Bird

(payment before 7 June 2013)

ISE Member Non ISE Member ASE Member Non ASE member

2,000,000 IDR 2,250,000 IDR US$ 280 US$ 350

Registration

(payment after 7 June 2013)

2,500,000 IDR 2,500,000 IDR US$ 280 US$ 350

For payment in IDR

For Payment in US$

Transferred to Bank Mandiri KCP RS Harapan Kita Acc. name : INA ECHO AIC number : I I6-00-0594846-9

Transferred to Bank Mandiri KCP RS Harapan Kita Acc. name :lNA ECHO AIC number: I I7-00-0858587-9 Swift code : bmriidja

(We only accept payment by TT transfer)

62

MEDICINUS


Join ISE Member for Special Registration Fee

Please visit:

www.ina-echo.com Vol. 26 No.2 August 2013

Saturday - Sunday, 7-8 September 2013 Borobudur Hotel, Jakarta-Indonesia MEDICINUS

63

64

MEDICINUS



MEDICINUS

65

66

MEDICINUS


Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS 1

Recommend Documents