Vol. 29, No. 1 Edisi April 2016 MEDICINUS 1

Vol. 29, No. 1 | Edisi April 2016

MEDICINUS

1

2

MEDICINUS


BOARD OF EDITORIAL Chief Editor DR. Raymond R. Tjandrawinata, MBA., Ph.D., FRSC

contents 1 2

CONTENTS Instruction for Authors

3

LEADING ARTICLE Peranan Vitamin B12 Methylcobalamin dalam Neurologi

Lead of Scientific Editor dr. Ratna Kumalasari Scientific Editor Team • Liana W. Susanto, Pharm., M.Biomed. • dr. Prihatini Hendri • dr. Lubbi Ilmiawan • Puji Rahayu, S.Farm., Apt. • Anggie Karunia Septie Kristyanti, S.Farm., Apt., MM. • Kosmas Nurhadi Indrawan, S.Farm., Apt. • Taufik Akbar, S.Farm., Apt. • Natalia Ni Putu Olivia Paramita S.D., S.Farm., Apt. • Ana Widyaningsih, S.Farm., Apt. • Lolitha H. Latuputty, S.Farm., Apt. Managing Editor Karyanto, S.Farm. MM., Editor Indra Manenda Rossi, S.Sos.

16

SEKILAS PRODUCT MOBAFER: Vitamin untuk Mengatasi Rasa Nyeri FONKOPAC

10

IN DEPTH REPORTING Mengenal Lebih Dalam tentang Kanker

7

17

Peer Review • Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D. • Prof. Arini Setiawati, Ph.D. • Prof. Med. Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S. Graphic Design Team • Alverina Fitri Panjaitan, S.Sn • Anggi Putri Nasution, S.Sn Editorial Office Gedung Titan Center Lantai 10, Jl. Boulevard Bintaro B7/B1 No. 5 Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang Selatan 15224 Telp. (021) 7454 111, Faks. (021) 7452 623 Email: [email protected] Website: http://cme.medicinus.co/ www.dexa-medica.com

25

31

40 46 53

57

ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH) Prognostic Factors of Surgical-Site Infection (SSI) and Length of Hospitalization in Children with Postoperative Intussusception ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT) Tata Laksana Diare Akut dalam Kehamilan TECHNOLOGY Industri 4.0: Revolusi Industri Abad Ini dan Pengaruhnya pada Bidang Kesehatan dan Bioteknologi MEDICAL REVIEW Diagnosis and Treatment Update: Cholangiocarcinoma Peran Farmakoekonomi dalam Penentuan Kebijakan yang Berkaitan dengan Obat-Obatan Pengenalan Farmakovigilans: Apa dan Mengapa Diperlukan? PATIENT COMPLIANCE ASMA

Contribution • Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redactionally without changing the content of the published articles, if necessary.


MEDICINUS

1

Instruction for Authors MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field of Medicine and Pharmacy. 1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that have not been published elsewhere in print. Authenticity and accuracy of the information to be the responsibility of the author(s). 2. The paper should be type in MS Word program and sent to our editorial staff via e-mail: [email protected] 3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing. 4. The paper should be max. 8 pages. 5. All type of articles should be completed with abstract and keyword. Abstract should not exceed 200 words. 6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub title. 7. The author’s name should be completed with correct address. 8. Please avoid using abbreviations, acronyms. 9. Writing system using a reference number (Vancouver style) 10. If there are tables or images please be given a title and description. 11. The papers that have been edited if necessary will be consulted to the peer reviewer. 12. The papers should be given with data of the authors / curriculum vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly. Articles in Journals 1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12 2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4 3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002; 325(7357):184 4. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2 5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82 6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97 7. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6 8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8 9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4 10. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33 11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii Books and Other monographs 12. Personal author(s)

2

MEDICINUS

Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996 13. Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New York:Churchill Livingstone; 1996 14. Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program. Washington:The Institute; 1992 15. Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p, not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78 16. Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996 17. Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5 18. Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept. of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860 Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research 19. Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995 20. Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5) 21. Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-Year Book; 1995 electronic material 22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm 23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap. edu/books/0309074029/html/ 24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancerpain.org/ 25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/ category/1736.html 26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002


Leading article

Peranan Vitamin B12 Methylcobalamin dalam Neurologi Andradi Suryamiharja Spesialis Neurologi RS Grha Kedoya Jakarta

PENDAHULUAN Methylcobalamin merupakan jenis vitamin yang banyak digunakan untuk terapi penyakit-penyakit neurologis, antara lain polineuropati, kelainan medulla spinalis, dan gangguan kognitif. Pemahaman mengenai berbagai aspek dari vitamin ini dibutuhkan untuk terapi yang efektif. Makalah ini akan meninjau secara umum mengenai aplikasi klinisnya. Vitamin B12 (cobalamin) Vitamin B12 atau cobalamin mempunyai 4 analog, yaitu cyanocobalamin, methylcobalamin, adenosylcobalamin, dan hydroxycobalamin. Di dalam sel, cyanocobalamin dan hydroxycobalamin termasuk bentuk tidak aktif, sedangkan methylcobalamin dan adenosylcobalamin merupakan bentuk aktif. Manfaat vitamin B12 Vitamin B12 diperlukan bagi kesehatan tubuh, terutama yang mencakup 8 area berikut ini:1 1. Produksi energi 2. Fungsi sistem saraf, yakni dalam proses pembentukan myelin 3. Produksi material genetik DNA dan RNA 4. Produksi asetilkolin 5. Berperan dalam kesehatan otak; seperti membantu pada kasus depresi 6. Jika dikaitkan dengan usia, dapat memperlambat penurunan kognitif 7. Membantu sintesis sel darah merah 8. Menjaga kesehatan kardiovaskular, yaitu bekerjasama dengan asam folat mengendalikan kadar homosistein.


MEDICINUS

3

leading article

METHYLCOBALAMIN Farmakologi2. Methylcobalamin merupakan sejenis koenzim B12 endogen yang memegang peranan penting dalam proses methylation. Sebagai koenzim methionine synthase, berperan dalam proses sintesis methionine dari sel serta berperan dalam sintesis nucleic acid dan protein. Methylcobalamin juga dapat meningkatkan axonal transport dan regenerasi akson serta memulihkan perlambatan transmisi sinaps dengan meningkatkan eksitabilitas saraf dan memperbaiki berkurangnya neurotransmiter asetilkolin. Farmakokinetik. Pada pemberian oral, dalam keadaan puasa, kadar puncak darah tercapai dalam waktu 3 jam. Diekskresi melalui urin 40%-90% dalam 8 jam pertama. MANIFESTASI KLINIS DEFISIENSI VITAMIN B12 Manifestasi klinis merupakan akibat dari dari terganggunya sistem yang multipel dan beratnya tergantung dari lamanya dan beratnya defisiensi vitamin B12. • Defisiensi ringan dimanifestasikan sebagai rasa letih dan anemia tanpa gejala neurologis. • Defisiensi sedang ditandai dengan gejala timbulnya anemia makrositik, glositis dan gejala neurologis ringan seperti gangguan sensori distal. • Defisiensi berat ditandai dengan supresi sumsum tulang, kelainan neurologis dan risiko kardiomiopati. GEJALA-GEJALA KLINIS DEFISIENSI VITAIN B123 1. Kelainan Hematologis Kelainan hematologis yaitu berupa anemia megaloblastik, pansitopenia dan hipersegmentasi neutrofil. 2. Kelainan Neurologis Parestesia, polineuropati perifer, subacute combine degeneration, gangguan proprioseptif, ataksia, spastisitas arefleksi, disfungsi autonom dan ganguan kognitif 3. Gangguan Psikiatrik Perubahan kepribadian, mudah marah, gangguan memori, depresi, demensia, psikosis. 4. Gangguan jantung Kardiomiopati. 5. Sumsum tulang Hiperplasi dan gambaran megaloblastik. 6. Reproduksi Gangguan infertilitas.

4

MEDICINUS


leading article

Gejala-gejala klinis defisiensi vitamin B12 ini bisa timbul tanpa disertai anemia atau kadar vitamin B12 yang rendah. Namun demikian, terapi harus tetap diberikan tanpa ditunda.5 TERAPI DEFISIENSI VITAMIN B12 A. Pemberian parenteral: • Bila tidak ada kelainan neurologis, berikan vitamin B12 hydroxycobalamin atau cyanocobalamin 1000 μg IM setiap 2 hari selama 2 minggu. • Bila terdapat kelainan neurologis, berikan dosis yang sama, selama 3 minggu atau terus diberikan sampai tidak ada perbaikan lagi. Bila penyebabnya irreversible, tanpa adanya kelainan neurologis, pemberian parenteral diteruskan seumur hidup dengan suntikan 1 mg hydroxycobalamin setiap 3 bulan. Sementara bila terdapat kelainan neurologis, berikan setiap 2 bulan. • Berikan tambahan asam folat 5 mg per hari. • Penyuntikan lokal methycobalamin pada neuralgia herpetik subakut dapat mengatasi nyerinya.5 • Monitor dan obati hipokalemia yang bisa timbul pada pengobatan defisiensi vitamin B12. B. Pemberian per oral British National Formulary menetapkan dosis oral cyanocobalamin 50-150 μg per hari, lamanya tergantung pada penyebabnya. Bila penyebabnya irreversible terapi diberikan secara parenteral seumur hidup. Pemberian cyanocobalamin per oral dosis tinggi (1000 μg dan 2000 μg per hari) hasilnya sama efektifnya dengan parenteral. Ini sangat berguna pada pasien yang tidak tahan suntikan, dimana dapat diberikan pada kasus defisiensi ringan atau yang subklinis, dengan syarat absorbsinya masih baik dan pasiennya patuh.

daftar pustaka 1. B12 [email protected], 87287, August 31, 2009; page 1. 2. Eisai Customer Information Service, Methycobal. 2014; 11th version 3. Hunt A. Harrington D. Robinson S. Vitamin B12 Deficiency. Clinical Review. BMJ 2014; 349:2-3, 9 4. Hunt A. Harrington D. Robinson S. Vitamin B12 Deficiency. Clinical Review BMJ 2014; 349: 4-5 5. Xu G. Zhong-Wei Lv. Feng Y. et al. A Sungle Center Randomized Control Trial of Local Methylcobalamin Injection for Subacute Herpetic Neuralgia Pain Medicine 2013; 1-11.


MEDICINUS

5

6

MEDICINUS


SEKILAS PRODUk

MOBAFER: Vitamin untuk Mengatasi Rasa Nyeri

Vitamin B12 biasanya digunakan sebagai nutrisi olahraga dan untuk menjaga orang lanjut usia dari risiko anemia. Selain itu, vitamin B12 digunakan sebagai penghilang rasa sakit di berbagai negara sejak tahun 1950. Penelitian telah menunjukkan bahwa vitamin B12 terlibat dalam beberapa metabolism seperti sintesis DNA dan regulasi, sintesis asam lemak dan produksi energi. Vitamin B12 memiliki beberapa analog, termasuk cyanocobalamin (CNCbl), methylcobalamin (MeCbl), hydroxocobalamin (OHCbl) dan adenosylcobalamin (AdoCbl). MeCbl berbeda dari vitamin B12 dalam sianida yang digantikan oleh gugus metil (gambar 1). Methylcobalamin merupakan koenzim methionine synthase yang diperlukan untuk pembentukan metionin dari homosistein dalam siklus metilasi yang melibatkan metilasi protein atau DNA. MeCbl dapat memberikan pengobatan untuk gangguan saraf melalui sistemik efektif. MeCbl selalu digunakan sebagai tambahan pada terapi penyakit seperti defisiensi B12 dan penya-kit alzheimer. L- methylfolate, MeCbl dan N-acetylcysteine meningkatkan memori, fungsi emosional dan komunikasi de-ngan orang lain pada pasien alzheimer. Sebagai tambahan, MeCbl dapat meningkatkan konduksi saraf pada pasien neuropati diabetes dan neuropati akrilamida. MeCbl juga dapat meningkatkan fungsi visual, radang sendi dan gangguan sulit tidur. MeCbl telah ditunjukkan untuk memiliki potensi efek analgesic padanyeri neuropatik eksperimental dan studi klinis. Efek Analgesik dari Methylcobalamin MeCbl merupakan salah satu bentuk aktif dari vitamin B12 yang bisa langsung berpartisipasi dalam metabolism homosistein. Semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa MeCbl memiliki efek menggantungkan pada klinis dan neuropati perifer eksperimental.


Gambar 1. Struktur molekul Methylcobalamin

MEDICINUS

7

SEKILAS PRODUCT

a. Nyeri neuropati perifer diabetes Gejala klinis pada kaki, seperti nyeri terbakar dan nyeri spontan yang terbantu dengan MeCbl. Bukti

klinis membuktikan bahwa MeCbl tunggal atau kombinasi memiliki kemampuan untuk menghambat nyeri pada neuropati diabetes. Intensitas nyeri adalah variabel dan dapat digambarkan sebagai panas, terbakar, dingin, sakit atau sensasi gatal. b. low back pain (nyeri punggung) Sebanyak 70%-80% orang dewasa mengalami nyeri punggung beberapa kali dalam hidup mereka. Sakit punggung merupakan keluhan kesehatan yang paling umum, yang disebabkan karena infeksi, gangguan inflamasi, gangguan struktural tulang belakang dan kanker. Pada

8

MEDICINUS

kondisi ini, MeCbl dapat digunakan sebagai adjuvan pada terapi nyeri punggung kronis dengan intensitas nyeri rendah. c. Nyeri leher Nyeri leher pada orang dewasa merupakan salah satu permasalahan umum yang sering terjadi. Prevalensi nyeri ini sekitar 30%-50% per tahunnya. Hal ini menunjukkan bahwa rasa sakit spontan, allodynia dan paresthesia pasien dengan nyeri leher meningkat secara signifikan pada kelompok methylcobalamin. Dengan meningkatnya waktu pengobatan MeCbl, akan terasa jelas efek analgesiknya.


SEKILAS PRODUCT

d. Neuralgia 1. Subacute herpetic neuralgia Pengobatan MeCbl secara signifikan mengurangi rasa sakit terus-menerus, nyeri paroksismal dan allodynia pasien sub acute herpetic neuralgia. Dengan demikian, MeCbl mungkin menjadi calon alternatif untuk mengobati gangguan ini. 2. Glossopharyngeal neuralgia Glossopharingeus neuralgia (GPN) adalah neuralgia wajah yang sering dijumpai. Pemberian MeCbl dikombinasikan dengan gabapentin dan tramadol pada pasien GPN menurunkan skala nyeri. Selain itu, kombinasi analgesik dan MeCbl dapat membantu memperbaiki kualitas hidup pasien, termasuk perbaikan pada hubungan interpersonal dan emosi. 3. Trigeminal neuralgia Rasa nyeri pada trigeminal neuralgia (TN) digambarkan sebagai keadaan nyeri yang sangat menyiksa. Sensasi nyeri dapat ditimbulkan dengan kegiatan-kegiatan yang sederhana, seperti mengunyah, berbicara dan menelan. Dalam sebuah uji klinis terbukti bahwa pemberian MeCbl pada pasien TN dapat meringankan nyeri TN serta mengurangi kekambuhannya sampai sekitar 64%. Mobafer adalah nama dagang dari methylcobalamin yang dipasarkan oleh PT Dexa Medica. methylcobalamin merupakan koenzim endogen vitamin B12 yang aktif secara neurologis. Methylcobalamin ditransportasikan dengan baik ke organel sel saraf dan meningkatkan sintesis asam nukleat protein dan lemak. Methylcobalamin


meningkatkan transport axonal, regenerasi axonal dan mielinisasi (sintesis phospholipid). methylcobalamin mengembalikan transmisi sinaptik yang tertunda dan mengurangi neurotransmiter menjadi normal. Komposisi: Setiap kapsul mengandung mecobalamin 500µg Indikasi: Neuropati perifer Dosis dan cara pemberian: Dosis pada dewasa: 3 x sehari @1 kapsul Dosis dapat disesuaikan berdasarkan gejala dan usia pasien. Efek samping: • Gastrointestinal: anoreksia, mual, muntah dan diare • Dermatologi: ruam kulit. Kemasan: Box; 10 blister @10 kapsul. (JEN)

daftar pustaka 1. L.R. McDowell, Vitamins in Animal and Human Nutrition, John Wiley & Son, 2008 2. G. Devathasan, W.L. Teo and A. Mylvaganam, “Methylcobalamin in Chronic Diabetic Neuropathy: A Double Clinical and Electrophysiological Study”, Clinical Trials Journal, vo. 23 No. 2, pp. 130-140, 1986 3. Y.U. Dongre and O.C. Swami, “Sustained release pregabalin with methylcobalamin in neuropathic pain: An Indian real life experience”, International Journal of General Medicine, vo. 6, pp 413-417, 2013 4. Y. Hanai, M. K’Yatsume, et al., “Clinical study of methylcobalamin on cervicales”, Drug Therapy, vol. 13 No. 4, p. 29, 1980

MEDICINUS

9

IN DEPTh REPORTING

Mengenal Lebih Dalam tentang Kanker Wawancara dengan dr. Asrul Harsal SpPD-KHOM* dan DR. dr. Andhika Rachman, SpPD-KHOM** *) Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RS Pusat Kanker Nasional Dharmais, Jakarta **) Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RSUPN Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Apa yang terbersit di dalam pikiran Anda saat mendengar kata “cancer” atau “kanker”? Ya, penyakit mematikan ini memang masih menjadi sesuatu yang mencekam di telinga dan di pikiran masyarakat Indonesia bahkan di dunia. Selain menjadi penyakit yang mematikan, kanker juga dapat menurunkan kualitas hidup penderitanya. Berdasarkan data yang dilansir dari situs WHO, angka kejadian kasus kanker di dunia pada tahun 2012 mencapai 14 juta kasus dan diprediksi akan meningkat sebanyak 70% dalam dua dekade selanjutnya. Dari jumlah kasus kanker di dunia tersebut, 60% diantaranya terjadi di kawasan benua Afrika, Asia, Amerika Tengah dan Amerika Selatan. Sementara di Indonesia, data terakhir dari Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013 yang diterbitkan Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes) Kementerian Kesehatan RI menyatakan bahwa prevalensi kanker mencapai 0,14% penderita dan diestimasi akan meningkat jumlah penderitanya menjadi 347.792 penduduk. APA ITU KANKER? Menurut spesialis hematologi onkologi medik RS Pusat Kanker Nasiona Dharmais, dr. Asrul Harsal, SpPD-KHOM, kanker merupakan suatu penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel tubuh yang tidak normal (tidak terkontrol) dan mampu bermetastasis. Dr. Asrul menambahkan, jika sel kankernya bersifat padat, maka dapat menyebar ke organ lain, misalnya, sel kanker di usus bisa saja menyebar ke hati dan paru melalui darah ataupun

10

MEDICINUS

kelenjar getah bening. Jadi, sangatlah memungkinkan jika seseorang yang didiagnosa menderita kanker usus, ia bisa memiliki keluhan di paru. Namun, jika kanker (leukemia), maka penyakitnya sendiri ada dalam darah bersama aliran darah dan kecepatan tumbuh dan penyebarannya cenderung lebih cepat dibandingkan dengan kanker yang bersifat padat. Sedangkan sifat sel-sel tubuh yang normal, menurut ahli hematologi onkologi medik RSCM, DR. dr. Andhika Rachman, SpPD-KHOM adalah melakukan pembelahan diri (mitosis) secara alami dalam jumlah yang sudah seharusnya dan nantinya akan mengalami kematian/kehancuran (mikrosis) secara alamiah sesuai dengan masa tayangnya. Berbeda dengan sel normal, lanjut DR. dr. Andhika, sel kanker bermitosis secara terus-menerus dalam jumlah yang banyak dan tidak mengalami kematian secara alamiah. Bagaimana proses pertumbuhan kanker? Semua kanker berawal dari sel, bagian dasar tubuh dari sebuah kehidupan. Untuk memahami kanker, akan sangat membantu bila kita mengetahui apa yang terjadi apabila sel normal berubah menjadi sel kanker. Badan manusia terdiri dari berbagai macam tipe sel. Sel ini tumbuh dan membelah dalam kondisi terkendali untuk memproduksi lebih banyak sel karena mereka dibutuhkan untuk menjaga agar tubuh tetap sehat. Saat sel menua atau rusak, mereka akan mati dan digantikan oleh sel baru.


IN DEPTh REPORTING Tetapi kadangkala, proses yang sedemikian teratur itu terganggu. Material genetik (DNA) dari sebuah sel dapat rusak atau berubah, menghasilkan mutasi yang mempengaruhi pertumbuhan dan pembelahan sel normal. Saat hal ini terjadi, sel tersebut tidaklah mati pada saatnya mereka mati dan sel baru pun tercipta saat tubuh tidak memerlukannya. Sel ekstra ini kemudian membentuk sebuah benjolan/massa yang disebut tumor. Tidak semua tumor memiliki sifat kanker; tumor bisa jinak atau ganas. Tumor jinak tidak bersifat kanker. Sel-sel pada tumor jinak tidak menyebar ke anggota tubuh lainnya. Tumor ganas adalah kanker yang memiliki sifat bisa tumbuh ke tempat lain. Sel dalam tumor seperti ini dapat menyerang jaringan sekitar dan menyebar ke seluruh tubuh. Penyebaran kanker dari satu anggota tubuh ke bagian tubuh lainnya disebut metastasis. Penamaan kanker berkaitan dengan organ atau tipe sel awal mereka tumbuh. Misalnya, kanker yang berawal dari usus besar disebut kanker usus besar. FAKTOR RISIKO KANKER Faktor risiko kanker pada umumnya terdiri dari faktor risiko internal dan eksternal. Faktor risiko internal merupakan elemen penyebab kanker yang tidak dapat dikontrol keberadaannya, seperti usia dan gen.


Sedangkan pada faktor eksternal merupakan faktor risiko kanker yang dapat dikontrol kondisinya, yakni seperti gaya hidup dan lingkungan. a. Faktor internal - Usia Pertambahan usia menjadi faktor risiko yang paling penting bagi penderita kanker. Menurut data statistik terbaru dari National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results Program, usia yang paling berisiko terkena kanker adalah 65 tahun. Faktor risiko ini pun juga berbeda antara jenis kanker satu dengan lainnya.

MEDICINUS

11

in depth reporting

- Gen/keturunan Sebagian besar jenis kanker juga berkembang sebagai akibat mutasi gen dalam garis keturunan yang sama, yakni dari orangtua ke anaknya. Khusus pada penderita kanker payudara, terdapat tes genetika BRCA I dan BRCA II. Jika dari tes BRCA I dan II menunjukkan hasil positif, DR. dr. Andhika Rachman, SpPD-KHOM kembali menjelaskan bahwa kemungkinan besar akan menurun kepada anaknya. DR. dr. Andhika menyebutkan contoh seperti yang terjadi pada aktris dan aktivis asal Amerika Serikat, Angelina Jolie, yang langsung menjalani mastectomy (operasi pengangkatan payudara untuk mencegah terjadinya kanker) setelah mengetahui hasil positif dari tes gen BRCA I dan II, yang membuatnya dinyatakan berisiko besar terkena kanker payudara dan kanker ovarium, seperti yang dialami oleh ibu dari Angelina sebelumnya. Namun, alat deteksi tersebut belum dioperasikan sepenuhnya di Indonesia, karena pertimbangan harga yang sangat mahal. Kalaupun ada, menurut DR. dr. Andhika, alat tes BRCA I dan II ini masih sebatas untuk penelitian saja.

4. Obesitas. Orang yang mengalami obesitas, termasuk di dalamnya yang kurang atau tidak pernah berolahraga ataupun tidak melakukan diet yang sehat, juga berkontribusi meningkatkan risiko kanker. 5. Alkohol. Konsumsi alkohol dalam jumlah dan frekuensi yang tinggi menjadi salah satu gaya hidup tidak sehat yang dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker, yaitu kanker mulut, kanker esofagus, kanker laring, kanker liver dan kanker payudara. 2. Lingkungan DR. dr. Andhika Rachman SpPD-KHOM menjelaskan bahwa faktor lingkungan berupa paparan berlebihan dari polutan udara (asap rokok, asap pabrik dan kendaraan), polutan air (berasal dari limbah industri), pestisida, radiasi sinar ultraviolet (seperti dari sinar matahari), sinar X-ray dan gas radioaktif yang dilepaskan dari tanah juga memiliki sifat karsinogenik yang tinggi yang dapat memicu terjadinya kanker, seperti kanker kulit, kanker paru, kanker leukemia dan kanker limfoma.

b. Faktor eksternal 1. Gaya hidup Faktor gaya hidup yang dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker antara lain adalah asupan makanan, alkohol, merokok, obesitas, serta pola diet yang salah. 2.Makanan. Banyaknya asupan makanan tidak sehat, yakni yang mengandung kalori dan lemak tinggi, seperti konsumsi daging merah berlebihan yang tidak diolah dengan baik (hingga matang) menjadi faktor risiko yang cukup tinggi bagi seseorang untuk bisa terkena kanker usus besar. 3.Merokok. Konsumsi tembakau atau merokok menjadi faktor risiko tertinggi pada kanker. Tidak hanya perokok aktif, perokok pasif (second hand smoker) pun dapat terkena kanker bila terpapar asap rokok pada intensitas dan frekuensi yang sangat tinggi.

12

MEDICINUS

3. Tidak Menyusui Beberapa penelitian menyatakan bahwa wanita yang tidak menyusui memiliki risiko terkena kanker, khususnya kanker payudara. Sebab, jika tidak menyusui, tubuh tidak menghasilkan hormon oksitosin yang berfungsi mencegah berkembangnya sel kanker. Di sisi lain, produksi hormon estrogen dan progesteron pada wanita yang tidak menyusui akan semakin meningkat yang bisa memicu risiko munculnya sel kanker di dalam tubuh. 4. Faktor Hormonal Meskipun peluang risikonya cukup kecil, tetapi pemakaian obat hormonal harus hati hati karena ada yang menghubungkan dengan penyakit kanker Seberapa besar masalah ini di Indonesia belum ada data. 5.Gangguan Infeksi Pada beberapa kasus, serangan virus human papilomavirus (HPV) jenis tertentu dan virus hepa-


in depth reporting

titis B (HBV) serta Epstein Barr Virus ( EBV ) juga bisa menjadi penyebab berkembangnya sel kanker. GEJALA UMUM KANKER Gejala penyakit kanker tergantung kepada asal organ yang dikenainya atau bisa juga daerah tempat penyebarannya, dan sebagian kecil malah tidak mempunyai gejala yang khas. Berikut adalah gejala-gejala kanker secara umum menurut DR. dr. Andhika dan Dr. Asrul: 1. Batuk dan suara serak, sakit di area dada sampai terasa sesak napas Waspadalah jika mengalami batuk yang terus-menerus sampai 3 minggu lebih. Periksakan segera ke dokter, karena ada kemungkinan ini merupakan gejala kanker paru atau kanker laring. 2. Terdapat benjolan pada payudara atau pada bagian tubuh lainnya Jika menemukan benjolan ataupun penebalan pada kulit di bagian tubuh tertentu, seperti di payudara, testikel, getah bening, dan benjolan tersebut tidak terasa sakit, sebaiknya segera konsultasikan kepada dokter. Sebab, bisa jadi itu merupakan pertanda awal kanker. 3. Perubahan perilaku kebiasaan pada buang air besar atau fungsi kandung kemih Susah buang air besar kronis, diare, atau perubahan ukuran tinja dapat mengindikasikan kanker usus besar. Rasa sakit saat buang air kecil, terdapat darah dalam urin atau perubahan fungsi kandung kemih (seperti lebih sering atau jarang BAK) dapat berkaitan dengan kanker kandung kemih atau prostat. Setiap perubahan dalam fungsi kandung kemih atau buang air besar harus segera diperiksakan ke dokter. 4.Perdarahan abnormal Segera periksakan ke dokter jika mengalami perdarahan seperti keluar darah di dalam urin, buang air besar berdarah, keluar darah berlebihan dan dalam waktu yang lama saat menstruasi, keluar darah saat batuk dan muntah, atau terjadi mimisan yang banyak tanpa sebab yang diketahui.


5. Kesulitan menelan Sulit menelan bisa menjadi gejala awal munculnya kanker esofagus, kanker perut atau kanker faring (tenggorokan). 6. Perubahan pada tahi lalat Beberapa perubahan tahi lalat yang juga harus diwaspadai adalah jika tahi lalat memiliki bentuk yang tidak biasa atau asimetris, tepi tahi lalat yang bergerigi, tahi lalat dengan warna yang lebih dari satu (bisa berupa flek berwarna cokelat, hitam, merah dan putih), diameter lebih dari 7 mm dan tahi lalat terasa sangat gatal, mengeras bahkan mengeluarkan darah 7. Penurunan berat badan secara signifikan yang tidak jelas Kehilangan berat badan sekitar 5 kg atau lebih yang tidak jelas, dapat menjadi gejala awal kanker, khususnya kanker pankreas, perut, esofagus. atau paru-paru, lalu diikuti dengan gejala lain seperti demam. 8. Sariawan yang berulang Sariawan berulang dan bertambah parah pada area lidah dapat menjadi pertanda kemungkinan adanya kanker lidah. TATA LAKSANA TERHADAP KANKER Saat ini, menurut dr. Asrul Harsal SpPD-KHOM, proses pengobatan kanker di Indonesia sudah berkembang cukup pesat, terlebih lagi hampir semua jenis terapi didukung peralatan yang berteknologi canggih. Tujuan utama dari pengobatan kanker adalah untuk menghilangkan sel-sel kanker, mencegah berkembangnya dan penyebaran sel kanker yang lebih luas, serta memastikan agar sel kanker tersebut tidak akan kembali lagi. Pengobatan kanker saat ini juga bertujuan untuk meningkatkan kualitas hidup dan memperpanjang harapan hidup si penderitanya. Jika menginginkan hasil yang baik, maka pengobatan kanker harus multidisiplin, melibatkan beberapa ahli yang bekerja sama untuk memberikan hasil yang terbaik untuk pasien kanker.

MEDICINUS

13

in depth reporting

Berikut ini merupakan jenis-jenis pengobatan bagi kanker:

moterapi selesai, efek samping tersebut juga akan menghilang secara perlahan.

a. Operasi atau pembedahan Operasi atau pembedahan merupakan salah satu upaya penanganan terhadap kanker yang bersifat lokal, yakni dengan cara mengambil atau menghilangkan jaringan tubuh yang terdiagnosis kanker. Upaya pembedahan biasanya dilakukan terhadap sel kanker yang bersifat padat (solid tumor). Secara umum tujuannya untuk mencegah penyebaran sel kanker ke jaringan atau bagian organ lain di sekitarnya, mengetahui level keganasan, menentukan stadium (stage). Ada beberapa tipe operasi bedah yang dilakukan terhadap kanker seperti bedah kuratif, bedah preventif, bedah diagnostik, staging surgery, debulking surgery, bedah paliatif, bedah restoratif dan bedah suportif. Tindakan ini sebaiknya dilakukan oleh ahlinya yaitu spesialis bedah.

Kemoterapi dapat dilakukan melalui beberapa cara seperti diminum langsung, disuntik melalui otot di bagian lengan, paha, panggul atau tepat di bawah kulit di bagian lengan yang tertutup lemak. Selain itu, pemberian kemoterapi dalam bentuk injeksi juga bisa dilakukan melalui vena.

b. Kemoterapi. Terapi ini diterapkan pada penderita kanker dengan cara konsumsi obat-obatan kimia. Tujuannya adalah menghancurkan sel kanker, mengontrol sel kanker agar tidak tumbuh semakin besar, bermitosis semakin banyak dan menyebar luas serta meringankan gejala-gejala yang timbul karena kanker. Kemoterapi juga digunakan bersamaan dengan terapi kanker lainnya seperti operasi bedah, radioterapi dan terapi biologi, yaitu memperkecil sel kanker sebelum dilakukan operasi pembedahan atau radioterapi (neoadjuvant chemotherapy), menghancurkan sel kanker yang masih terisa pasca operasi bedah atau radioterapi, membantu proses radioterapi dan teapi biologi agar berjalan dengan baik serta menghancurkan sel kanker yang tumbuh kembali atau yang sedang menyebar ke jaringan lain. Tetapi terkadang, jenis pengobatan ini menimbulkan efek samping. Selama kemoterapi berlangsung, sel-sel tubuh yang sehat pada jaringan tertentu akan terus tumbuh dan membelah diri, sehingga akan memberikan efek seperti sering lelah, mual, muntah, diare atau konstipasi, penurunan jumlah sel darah, rambut rontok, sariawan, rasa sakit di badan, dan sebagainya. Namun, setelah ke-

14

MEDICINUS

c. Radioterapi Terapi radiasi atau radioterapi merupakan salah satu standar pengobatan kanker dengan menggunakan gelombang energi pengion dan non pengion. Contoh dari energi pengion yaitu: Sinar X (Roentgen), sinar γ (Co60). Sedangkan energi non pengion seperti menggunakan panas (hyperthermal). Pengobatan dengan radiasi dapat diberikan tunggal ataupun secara kombinasi, baik dengan pembedahan maupun kemoterapi. Radioterapi dapat diberikan pada semua jenis kanker dan stadium. Tujuan dari pemberian radioterapi pada kanker adalah membunuh sel kanker, memperkecil sel kanker, mengurangi rasa nyeri dan obstruksi serta mengontrol pertumbuhan sel kanker dengan meminimalisir kerusakan pada sel-sel normal pada tubuh. Radioterapi dapat diberikan melalui dua cara, yaitu: 1. External radiotherapy, dengan menggunakan pancaran sinar X-ray dari luar tubuh melalui mesin akselerator linier pada dosis yang disesuaikan dengan kemampuan pasien. 2. Internal radiotherapy, dengan cara pemasangan radioaktif ke bagian terdekat dengan sel kanker itu berada. d. Terapi target Teknik terapi ini hampir menyerupai kemoterapi yaitu dengan cara meminum obat-obatan anti kanker atau disuntik. Namun, pada terapi target, obatnya mempunyai efek langsung pada sel kanker yang termutasi, tidak mengganggu sel-sel sehat yang ada di sekitarnya dan memiliki efek


in depth reporting

samping yang sangat kecil. Mekanisme terapi target antara lain memutuskan pembuluh darah yang mengalir ke sel kanker, sehingga dapat menghentikan suplai darah dan nutrisi bagi sel kanker yang akhirnya akan menghentikan proses pertumbuhan dan pembelahan (mitosis) sel kanker tersebut. Beberapa jenis kanker yang bisa ditangani dengan terapi target adalah kanker paru, kanker payudara, kanker kolorektal, kanker darah tipe tertentu dan kanker kulit. e. Terapi Hormon Pada beberapa jenis kanker, hormon sebagai salah satu faktor yang bisa meningkatkan pertumbuhan sel kanker. Melalui terapi hormon, obat yang diminum oleh pasien kanker akan memblok efek hormon yang bisa menumbuhkan sel kanker dan menghentikan pertumbuhan hormon tersebut. Jenis kanker yang bisa diobati dengan terapi hormon antara lain kanker payudara (yang bisa diterapi dengan obat jenis tamoxifen dan aromatase inhibitors), kanker prostat, kanker rahim, kanker tiroid dan sebagainya. f. Modifikasi Gaya Hidup Penatalaksanaan kanker bukan hanya dilakukan melalui intervensi medis, melainkan juga dengan meningkatkan kewaspadaan sebagai upaya pencegahan dan perubahan gaya hidup. Diakui oleh dr. Asrul Hasral SpPD-KHOM bahwa kewaspadaan masyarakat terhadap kanker hingga saat ini masih kurang, karena memang beberapa jenis kanker memiliki sifat “symptomless” atau tidak ada gejala yang khas. Meskipun pada permulaan kanker, misalnya kanker payudara ditandai dengan adanya benjolan yang tidak terasa nyeri, masyarakat pun masih kurang begitu mengindahkan bahwa benjolan tersebut bisa tumbuh hingga menjadi kanker. Upaya awareness lain yang bisa dilakukan adalah dengan memberikan informasi yang sebanyak dan sesering mungkin mengenai bahaya kanker dan faktor-faktor risiko apa saja yang bisa menyebabkan kanker, oleh berbagai elemen masyarakat, misalnya komunitas-komunitas masyarakat tertentu.


Selain itu, DR. dr. Andhika menambahkan bahwa petugas kesehatan juga harus menyampaikan informasi lebih detail kepada penderita kanker mengenai jenis kanker apa dan bagaimana penanganan yang terbaik untuk kanker tersebut. Sedangkan modifikasi gaya hidup bisa dilakukan dengan rajin berolahraga secara rutin, menjauhkan diri dari rokok, minuman beralkohol, menjaga pola makan yang sehat, makan sayur setiap hari dan juga buah, menjaga berat badan (jangan sampai obesitas), menghindari elemen-elemen yang mengandung karsinogen, seperti polusi udara, air, limbah, tanah, radiasi. Pada kanker payudara, DR. dr. Andhika Rachman SpPD-KHOM mengungkapkan, gaya hidup sehat bagi para wanita bisa dilakukan dengan: • Upayakan menikah sebelum 30 tahun • Upayakan untuk menyusui bayinya setelah melahirkan • Hindari pemakaian silikon pada payudara • Lakukan SADARI (Periksa Payudara Sendiri), yakni dengan cara meraba sekeliling area payudara dengan menggunakan permukaan jari tangan guna mendeteksi dini adanya benjolan yang mungkin bisa berpeluang menjadi kanker. (NDA)

daftar pustaka 1. All about cancer [www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention]. Maryland: National Cancer Institute; 2015 2. Cancer Factsheet [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs297/en/]. Geneva: World Health Organization; 2015 3. Cancer Risk Factors [http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cancer/basics/risk-factors/con-20032378]. Minnesota: Mayo Clinic Health Care; 2015 4. Chemotherapy treatment for cancer [http://www.nhs.uk/Conditions/chemotherapy]. London: National Health Service UK; 2015 5. How Does Cancer Develops? [http://www.parkwaycancercentre. com/learn-about-cancer/about-cancer/what-causes-cancer/]. Singapore: Parkway Cancer Center; 2015 6. Radiasi[ http://www.dharmais.co.id/index.php/radiasi.html]. Jakarta: Web RS Dharmais; 2015 7. Targeted therapy for cancer [http://www.webmd.com/cancer/targeted-cancer-therapies-questions-answers?/]. New York: WebMD; 2015 8. What Causes Cancer? [http://www.parkwaycancercentre.com/ learn-about-cancer/about-cancer/what-causes-cancer/]. Singapore: Parkway Cancer Center; 2015 9. What to expect from radiation therapy [www.webmd.com/cancer/ what-to-expect-from-radiation-therapy]. New York: WebMD; 2015

MEDICINUS

15

SEKILAS PRODUk

FONKOPAC

Sekilas Produk FONKOPAC Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian utama di seluruh dunia. Jumlah penderita kanker di Indonesia juga sangat tinggi, bahkan menurut WHO pada tahun 2030 akan terjadi lonjakan kanker di Indonesia sampai tujuh kali lipat. Penyakit kanker serviks dan payudara merupakan penyakit dengan prevalensi tertinggi di Indonesia pada tahun 2013, yaitu kanker serviks sebesar 0.8% dan kanker payudara sebesar 0.5%. Sebagai kepedulian Dexa Group terhadap produk kanker yang berkualitas dengan harga terjangkau, maka pada tahun 2015 telah dirilis produk perdana nya Fonkopac oleh PT Fonko International Pharmaceuticals. Fonkopac mengandung paclitaxel yang merupakan senyawa anti-microtubular yang mendorong pembentukan mikrotubulus dari dimer-dimer tubulus dan menstabilkan mikrotubulus dengan cara mencegah depolimerisasi. Kestabilan mikrotubulus mencegah penyusunan kembali jaringan mikrotubulus yang penting terhadap fungsi utama sel dalam interfase dan mitosis. Selain itu, Paclitaxel mendorong pembentukan deret atau ikatan mikrotubulus yang abnormal sepanjang seluruh siklus sel dan pembentukan beberapa miktotubulus star-like selama mitosis. Fonkopac memiliki indikasi untuk : 1.Kanker ovarium A. Sebagai kemoterapi lini pertama untuk pengobatan kanker ovarium pada pasien dengan kanker ovarium stadium lanjut atau residu tumor (>1 cm) setelah mela-kukan laparotomi, dikombinasikan dengan cisplatin. Dosis dan cara pemberian : bergantung pada durasi infus, dua regimen dosis direkomendasikan untuk pengobatan dengan paclita-xel. Pemberian intravena dari 175 mg/m2 dari luas area tubuh selama 3 jam, diikuti dengan cisplatin 75 mg/m2, atau paclitaxel 135 mg/m2 sebagai infus sela-

16

MEDICINUS

ma 24 jam, diikuti dengan cisplatin 75 mg/m2, interval 3 minggu tanpa pengobatan direkomendasikan selama pemberian terapi. B. Untuk kemoterapi lini kedua pada pasien kanker ovarium yang metastasis dan mengalami kegagalan terapi konvensional dengan senyawa yang mengandung platinum. Dosis dan cara pemberian : Dosis paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2 dari luas area tubuh, diberikan infus selama 3 jam, dengan interval 3 minggu antar program. 2. Kanker payudara Paclitaxel diberikan sebagai senyawa tunggal, diindikasikan untuk terapi kanker payudara metastasis pada pasien yang mengalami kegagalan atau ketidaksesuaian dengan terapi anthracycline. Dosis dan cara pemberian : Dosis paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2 dari luas area tubuh, diberikan selama 3 jam, dengan interval 3 minggu antar program. 3. Non-small cell lung cancer stadium lanjut Kombinasi paclitaxel dengan cisplatin diberikan untuk pengobatan non-small cell lung cancer pada pasien yang berpotensi mengalami ketidaksesuaian dengan bedah kuratif dan/atau terapi radiasi. Dosis dan cara pemberian : Dosis paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2 dari luas area tubuh, diberikan selama 3 jam dilanjutkan dengan 80 mg/m2 cisplatin, dengan interval 3 minggu antar program. (ISA)

referensi

1. Fonkopac. Package Insert. PT Ferron Par Pharmaceuticals 2. Pusat data dan informasi kementrian kesehatan RI


Research

3 skp

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Prognostic Factors of Surgical-Site Infection (SSI) and Length of Hospitalization in Children with Postoperative Intussusception Leecarlo Millano LG, Rochadi Pediatric Surgery Department, Sardjito General Hospital/Faculty of Medicine University of Gadjah Mada, Yogyakarta * Presented in The 8th ASEAN Congress of Pediatric Surgery, Singapore, October 8 - 9, 2013

Abstract: Background Usual surgical complications after laparotomy either manual reduction or resection anastomotic, can be expected in intussusception cases. For all studies, reported that there were some complications including wound infection, wound dehiscence and evisceration if bowel surgery was performed, but the reason is still unclear. Objective To identify prognostic factors associated with surgical-site infection event and length of hospitalization for children post operative for intussusception. Method This cohort retrospective study identified prognostic factors for surgical-site infection event and length of hospitalization using retrospective data from the medical records in Sardjito General Hospital from January 2010 to December 2012. The different factors then analyzed using chi square with level of significance p<0.05 to find each role in the outcome of surgical-site infection event and length of hospitalization Result Preoperative haemoglobin, sepsis, type of ward after operation, contributed significantly in sur-


gical-site infection event with OR of 19.250 (95% CI 2.083-177.915), 21.333 (95% CI 3.646-124.831), 11.2 (95% CI 2.204-56.925), respectively, while postoperative haemoglobin, operation time duration, and type of operator, had a protective effect in surgical-site infection event with OR of 0.464 (95% CI 0.321-0.691), 0.130 (95% CI 0.0280.602), 0.098 (95% CI 0.011-0.908), respectively. Otherwise, preoperative albumin, operation time duration and type of operator (consultants or residents), contributed significantly in length of hospitalization with OR of 30 (95% CI 1.471611.797), 10.5 (95% CI 2.15-51.28), 12 (95% CI 1.294111.333), respectively. Conclusion Sepsis and preoperative haemoglobin level were the strong factors associated with the outcome of surgical-site infection event, while type of operator (consultants or residents) and operation time duration were the strong factors associated with the outcome of length of operation for children with intussusceptions in Sardjito General Hospital. Key Word: Prognostic factors for intussusception, surgicalsite infection, length of hospitalization

MEDICINUS

17

leading article research

PENDAHULUAN Intususepsi merupakan bentuk invaginasi usus ke dalam bagian usus itu sendiri, dan biasanya melibatkan usus halus dan usus besar. Intususepsi merupakan suatu kondisi emergensi, dimana keterlambatan diagnosis seperti sering terjadi, dapat menyebabkan perforasi usus, obstruksi dan nekrosis.1 Manajemen tindakan untuk kasus intususepsi ini, secara umum terbagi atas dua bagian yaitu, (1) non-operatif, reduksi dengan menggunakan tekanan hidrostatik atau pneumatik, dan (2) tindakan operatif, baik reduksi manual (milking procedure), maupun reseksi anastomosis. Tindakan operatif dikerjakan apabila tindakan non-operatif gagal dilakukan, berkisar 10% dari keseluruhan kasus.2,3 Sayangnya, pada kasus-kasus intususepsi yang dikerjakan dengan tindakan operatif, menyisakan suatu komplikasi, salah satunya adalah infeksi luka operasi (ILO), yang akan memperpanjang lama perawatan pasien di rumah sakit. Beberapa penelitian menyatakan bahwa komplikasi kejadian infeksi luka operasi pada pasien intususepsi berkisar 26%, dan adanya dehisiensi luka operasi sampai 8%.3 Studi ini akan menjelaskan faktor-faktor prognostik apa saja yang mempengaruhi kejadian infeksi luka operasi pada kasus intususepsi yang menjalani operasi laparotomi, di RSUP dr. Sardjito, Yogyakarta. BAHAN DAN METODE Penelitian dilakukan di sub bagian bedah anak FK UGM/RSUP. dr. Sardjito Yogyakarta dari Januari 2010 sampai dengan Desember 2012, menggunakan desain cohort retrospective untuk mengevaluasi faktor prediktor kejadian infeksi luka operasi dan lamanya perawatan pada pasien-pasien pasca operasi intususepsi secara retrospektif. Sampel pada penelitian ini berasal dari data rekam medik dengan cara komputerisasi dengan memasukkan kode ICD X untuk intususepsi (K.56.1), yang diambil dengan cara consecutive non probability sampling, yang akhirnya didapatkan 34 anak penderita intususepsi yang telah dilakukan operasi laparotomi. Setelah data didapat, dilakukan identifikasi terhadap faktor prediktor dari masing-masing kasus tersebut. Data yang didapat kemudian diolah dengan menggunakan SPSS 17 untuk mengetahui faktor prognostik dari intususepsi. Variabel-variabel yang digunakan pada penelitian ini, memiliki skala nominal dan ordinal. Untuk data dengan skala ordinal maupun nominal dianalisis menggunakan chi-square test. Tingkatan perbedaan yang bermakna, didefinisikan sebagai nilai P ≤0,05. Estimasi risiko relatif (RR= relative ratio) tiap variabel dinyatakan dengan risk ratio yang disertai dengan interval kepercayaan 95%. Untuk mengetahui variabel yang memiliki pengaruh terbesar terhadap kejadian infeksi luka operasi dan lama perawatan, digunakan analisis multivariat. HASIL Dari 34 anak, anak laki-laki sebanyak 21 orang (61,8%), dan perempuan 13 orang (38,2%) (tabel 1). Usia 3-9 bulan berjumlah 18 orang (52,9%), usia 9-12 bulan 4 orang (11,8%), dan diatas 12 bulan berjumlah 12 orang (35,3%) (tabel 2). Dari data demografi tersebut, variabel-variabel bebasnya adalah, yaitu ka-

18

MEDICINUS


research

dar hemoglobin pre- dan pasca operasi (dinyatakan dalam g/dL), kadar albumin pre- dan pascaoperasi (dinyatakan dalam g/dL), lama operasi, jenis operator, kejadian sepsis pasca operasi, tipe bangsal perawatan pasca operasi, tindakan reseksi, status gizi pasien, dilihat hubungannya dengan kejadian infeksi luka operasi dan lama perawatan pascaoperasi. Infeksi Luka Operasi Infeksi luka operasi lebih banyak terjadi pada pasien dengan kadar Hb preoperatif ≤12 g/dl (9,7% vs 5,3%, p=0,002 dengan 95% IK 2,083-177,915), kejadian sepsis pascaoperasi (35,3% vs 8,8%, p=0,0000 dengan 95% IK 3,646-124.831), berhubungan dengan bangsal perawatan pascaoperasi, dimana pasien pascaoperasi yang masuk ke perawatan PICU terlebih dahulu memiliki risiko infeksi luka operasi 35,3% vs 8,8% yang tidak melalui perawatan PICU terlebih dahulu (p=0,002, 95% IK 2,204-56,925) (tabel 3). Lama Perawatan Pascaoperasi Sedangkan faktor-faktor yang memengaruhi lama-nya perawatan pasca operasi, adalah kadar albumin preoperasi, dimana pasien dengan kadar albumin 2,56-3,52 g/dl, 19,4% vs 2,9% dengan pasien yang memiliki kadar albumin >3,52 g/dl (p=0,045, 95% IK 1,471-611,797), lamanya waktu operasi, dimana operasi yang berlangsung lebih lama dari 120 menit 35,3% vs 11,8% dibandingkan dengan operasi yang berlangsung ≤ 120 me-nit (p=0,002, 95% IK 2,150-51,281), dan tipe operator, dimana jika operasi dilakukan residen memiliki waktu perawatan yang lebih panjang dibandingkan dengan operasi yang dilakukan oleh konsulen (44,1% vs 2,9%, p=0,019, 95% IK 1,294-111,323) (tabel 4). Sedangkan beberapa variabel seperti kadar Hb pre- dan pascaoperasi, kejadian sepsis, perawatan bangsal setalah operasi, dan tindakan reseksi anastomosis, merupakan faktor-faktor protektif terhadap kejadian lama perawatan, dimana nilai rasio odd dengan interval kepercayaannya (95% CI) masing-masing faktor tersebut kurang dari 1 (tabel 5). DISKUSI Infeksi luka operasi, masih merupakan penyumbang angka kesakitan yang besar, pada pasienpasien pascaoperasi. Angka kejadian infeksi ini, berkisar 500.000 kasus pertahunnya, dari sekitar 27


MEDICINUS

19


20 MEDICINUS


research

Gambar 1. Infeksi luka operasi terjadi oleh karena beberapa faktor penyumbang, adanya inokulasi bakteri yang didapatkan dari berbagai macam sumber; kemudian virulensi bakteri yang mengontaminasi luka operasi yang berbeda pada masing-masing pasien; dan kondisi lingkungan mikro pada lokasi luka, yang dipengaruhi oleh kondisi hemostasis, electrosurgery, benang penjahitan, dan ruang “mati” pada luka. (Fry DE, et al. Surgical site infection. AORN 2007;86(5):801-10)

Gambar 2. Sistem pertahanan tubuh host/pasien merupakan suatu kombinasi yang kompleks dari respon inate dan adaptif, yang seharusnya mencegah terjadinya kejadian infeksi luka operasi. Beberapa perubahan fisiologis, dapat terjadi saat periode perioperatif (preoperatif, intraoperatif, dan pascaoperatif), sehingga memicu kejadian infeksi luka operasi, kondisi medis yang kronis juga menyumbang kelemahan sistem pertahanan tubuh host/pasien. (Fry DE, et al. Surgical site infection. AORN 2007;86(5):801-10)


MEDICINUS

21


juta tindakan operasi, termasuk di dalamnya tindakan operasi untuk kasus-kasus intususepsi.4 Walaupun bakteri ditengarai merupakan kontaminan utama terhadap kejadian infeksi luka operasi, dan memperlama waktu perawatan di rumah sakit, namun ternyata tidak semua luka operasi yang terinfeksi. Pada beberapa laporan kasus sebelumnya, kondisi pasien dan “lingkungan” ternyata menyumbang kejadian infeksi luka operasi (gambar 1).5,6 Odom-Forren, tahun 2005, meneliti tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap kejadian infeksi luka operasi dan menyimpulkan empat hal yang paling berpengaruh, pertama yaitu, jumlah bakteri yang masuk, yang kedua adalah virulensi bakteri, ketiga adalah lingkungan mikro sekitar luka operasi, dan yang keempat adalah sistem pertahanan tubuh host/pasien.7 Pengaruh sistem pertahanan tubuh (response inate) host/pasien juga sangat besar untuk terjadinya infeksi luka operasi. Ketika respon tubuh host/pasien rendah, maka kejadian infeksi luka operasi akan meningkat. Respon host/pasien ini, dipengaruhi oleh dua faktor kondisi, yaitu faktor genetik dan yang didapat (acquired). Faktor genetik, bervariasi pada masing-masing individu, yang artinya ada beberapa orang dengan kondisi genetik yang lebih rentan mengalami infeksi dibandingkan yang lain. Sedangkan faktor yang didapat, biasanya lebih umum dan banyak ditemui, beberapa diantaranya adalah kondisi-kondisi fisiologi, seperti hipoglikemi, hipotermia, sepsis, dan lain-lain (gambar 2).5 Fry DE, dkk (2007) dan Gould D (2012) meneliti hal-hal yang merupakan faktor risiko meningkatnya kejadian infeksi luka operasi, yaitu, operasi yang melibatkan abdomen, waktu operasi yang lebih lama dari dua jam, adanya penyakit paru kronis, dan penurunan konsentrasi serum albumin preoperasi.5,6 Manajemen pencegahan terjadinya infeksi luka operasi ini, melibatkan keseluruhan sistem yang kompleks, termasuk di dalamnya pemberian antibiotik profilaksis preoperatif, yang disesuaikan dengan kultur luka

22

MEDICINUS

atau kultur empiris yang banyak terdapat di suatu rumah sakit tersebut. Dimana pemberian antibiotik yang dianggap bermanfaat, adalah jika diberikan minimal 30 menit, sebelum operasi dilakukan.5-8 KESIMPULAN Pada penelitian ini, didapatkan bahwa sepsis, dan kadar hemoglobin preoperatif, dan bangsal perawatan pasca operasi, merupakan faktor terkuat berhubungan dengan kejadian infeksi luka operasi. Sedangkan kadar albumin preoperasi, jenis operator (konsulen atau residen), dan waktu lamanya operasi, merupakan faktor kuat yang berhubungan dengan lamanya waktu perawatan pasien-pasien pascaoperasi intususepsi di RSUP dr. Sardjito. Dari faktor-faktor prognostik ini, diharapkan di kemudian hari dapat dilanjutkan untuk mencari manajemen penanganan pencegahan kejadian infeksi luka operasi terhadap pasien-pasien pascaoperasi bedah pada umumnya, dan kasus intususepsi pada khususnya.

daftar pustaka 1. Applegate KE. Intussusception in children: evidencebased diagnosis and treatment. Pediatr Radiol 2009;39(suppl 2):S140-3 2. Ignacio RC, Fallat ME. Intussusception. In: Holcomb III GW, Murphy JP, Ostlie DJ, editors. Aschraft’s Pediatric Surgery 5th ed. Saunders Elsevier.; 2010.p.508-16 3. Ein SH, Daneman A. Intussusception. In: Grossfeld JL, O’Neill Jr JA, Fonkalsrud EW, Coran AG, editors. Pediatric Surgery 6th ed. Mosby Inc.; 2006.p.1313-41 4. Nichols RL. Preventing surgical site infections: a surgeon’s perspective. Emerging Infectious Disease 2001;7(2):220-4 5. Fry DE, Fry RV. Surgical site infection: the host. AORN Journal 2007;86(5):801-10 6. Gould D. Causes, prevention, and management of surgical site infection. Nursing Standard 2012;26(47):4756 7. Odom-Forren J. Surgical-site infection: still a reality. Nursing Management 2005;11:16-20 8. Brook I. Microbiology and management of post-surgical wounds infection in children. Pediatr Rehabilitation 2002;5(3):171-6


PROGNOSTIC FACTORS OF SURGICAL-SITE INFECTION (SSI) AND LENGTH OF HOSPITALIZATION IN CHILDREN WITH POSTOPERATIVE INTUSSUSCEPTION

3 SKP

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan di bawah dengan membubuhkan tanda () di samping kanan. No.

Pernyataan

1

Insusespsi merupakan bentuk invaginasi usus ke dalam bagian usus itu sendiri dan biasanya melibatkan usus halus dan usus besar. Manajemen tindakan pada kasus intususepsi, secara umum, terdiri dari dua bagian, yakni reduksi manual (milking procedure) dan reseksi anastomosis. Penelitian ini dilakukan dari Januari 2010 hingga Desember 2012 dengan menggunakan metode cohort retrospective. Variabel-variabel yang digunakan dalam penelitian ini memiliki skala nominal dan ordinal, dimana kedua skala tersebut dianalisis dengan menggunakan chi-square test. Analisis bivariat digunakan untuk mengetahui variabel yang memiliki pengaruh terbesar terhadap kejadian infeksi luka operasi dan lama perawatan. Variabel-variabel bebas dalam penelitian ini antara lain kadar hemoglobin pre dan pasca operasi, kadar gula darah pre dan pasca operasi, lama operasi, jenis operator, kejadian sepsis pasca operasi, tipe bangsal, tindakan reseksi, status gizi pasien. Angka kejadian infeksi luka operasi berkisar 200.000 kasus per tahun dari sekitar 20 juta tindakan operasi, termasuk di dalamnya tindakan operasi untuk kasus-kasus intussusepsi. Menurut Odom-Forren (2005), terdapat empat hal yang paling berpengaruh dalam kejadian infeksi luka operasi, yaitu jumlah bakteri yang masuk, virulen bakteri, lingkungan mikro sekitar operasi dan sistem pertahanan tubuh host/pasien. Menurut Fry DE, dkk (2007) dan Gould D (2012), hal-hal yang menjadi faktor risiko meningkatnya kejadian infeksi luka operasi adalah operasi di luar abdomen, waktu operasi yang singkat (kurang dari 2 jam), adanya penyakit jantung dan penurunan konsentrasi serum albumen pre-operasi. Pada penelitian ini, diperoleh bahwa sepsis, kadar hemoglobin pre operatif dan bangsal perawatan pasca operasi merupakan faktor yang paling kuat berhubungan dengan kejadian infeksi luka operasi.

2 3 4 5 6 7 8 9

10

B

S

KETERANGAN: - Tandai () pada jawaban yang dipilih. - Sasaran dari artikel dan kuis CME ini adalah untuk dokter umum/dokter spesialis. - Dokter akan memperoleh jumlah SKP yang tertera di bagian atas dan akan mendapatkan -

sertifikat jika jumlah jawaban benar ≥ 60%. Sertifikat akan dikirimkan setelah dokter mengerjakan setiap artikel CME dalam satu edisi terbit. Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga jawaban yang diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP. Artikel dan kuis CME setiap edisinya juga bisa diakses langsung di http://cme.medicinus.co/

CARA MENGIRIM JAWABAN: - Lipat tiga bagian (secara horizontal) lembaran ini hingga berbentuk seperti amplop (lihat gambar). - Setelah dilipat tiga bagian, kirimkan lembaran kuis dan formulir biodata yang telah diisi ke alamat redaksi MEDICINUS yang tertera di halaman selanjutnya. Atau bisa dengan cara menscan lembar biodata dan jawaban ke email [email protected].


MEDICINUS

23

24

MEDICINUS


CASE REPORT

Tata Laksana Diare Akut dalam Kehamilan M. Adi Firmansyah SMF Ilmu Penyakit Dalam – RSU Permata Ibu, Kunciran - Tangerang

Abstrak Diare dijumpai pada 34% wanita hamil dengan infeksi sebagai penyebab utama diare pada kehamilan. Penyebab lain diare pada kehamilan adalah gangguan hormonal, intoleransi laktosa, penggunaan obat-obatan ataupun pengaruh beberapa makanan yang tidak cocok. Meskipun diare pada kehamilan umumnya ringan, namun menimbulkan komplikasi kelemahan, dehidrasi dan malabsorbsi nutrien yang dapat mempengaruhi ibu dan janin. Selain itu, pemilihan obat-obatan yang aman dalam kehamilan menjadi bagian penting dalam penanganan kasus diare akut. Laporan kasus ini menyajikan perempuan 35 tahun dengan diare akut dalam kehamilan trimester pertama. Kata Kunci: diare akut, kehamilan, pemilihan obat anti diare.

PENDAHULUAN Diare akut merupakan masalah yang sering ditemui oleh dokter di seluruh dunia. Infeksi merupakan penyebab tersering kasus diare di negaranegara berkembang, termasuk Indonesia. Diare memiliki beberapa risiko komplikasi, baik ringan maupun berat, sehingga penanganan diare harus dilakukan dengan cepat dan tepat.1 Diare juga dapat dialami oleh ibu hamil dengan penyebab yang beragam seperti intoleransi laktosa, gangguan hormonal, pengaruh makanan yang tidak cocok atau infeksi. Perubahan pada sistem pencernaan yang terjadi selama kehamilan, terutama yang berkaitan dengan motilitas saluran cerna seringkali dapat memperberat keluhan diare pada ibu hamil.2 Diare pada ibu hamil umumnya bersifat ringan, namun hendaknya penanganan dilakukan dengan cermat dan segera, mengingat kondisi ini dapat menimbulkan komplikasi kelemahan, dehidrasi dan


malabsorbsi nutrien yang dapat mempengaruhi kesehatan ibu dan janin. Selain itu, pemilihan obat-obatan yang aman dalam kehamilan, menjadi bagian penting dalam penanganan kasus diare akut pada ibu hamil. Laporan kasus ini membahas sebuah kasus diare akut dengan dehidrasi ringan yang dialami seorang perempuan berusia 35 tahun dengan usia kehamilan delapan minggu. Fokus pembahasan lebih ditekankan pada bagian diagnosis dan tata laksana dari diare akut pada ibu hamil, terutama dalam penggunaan medikamentosa yang aman selama kehamilan. ILUSTRASI KASUS Seorang perempuan berusia 35 tahun datang dengan keluhan diare sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit. Frekuensi buang air besar lebih kurang sebanyak 5 kali sehari dengan komposisi cairan pada feses lebih banyak dibandingkan

MEDICINUS

25

leading article CASE REPORT

ampas, terdapat darah dan lendir pada fesesnya. Tidak ada keluhan nyeri perut ataupun nyeri pada anus saat defekasi. Tidak ada keluhan demam sebelum atau selama diare. Keluhan yang dilaporkan pasien adalah mual dan muntah sebanyak lima kali, berisi makanan. Sebelum diare, pasien mengonsumsi makanan yang pedas dari penjual makanan di pinggir jalan. Tidak ada riwayat berpergian ke luar kota ataupun penggunaan antibiotik dalam jangka waktu lama. Tidak terdapat keluhan batuk, keringat malam ataupun penurunan berat badan. Tidak ada keluhan pada buang air kecil. Tidak ada keluhan kejang, sakit kepala ataupun penurunan kesadaran. Saat ini, pasien tengah mengandung anak kedua, dengan perkiraan usia kehamilan delapan minggu. Pasien mengakui keluhan mual dan muntah yang serupa dialami pada kehamilan pertama namun tidak dengan diare. Tidak ada riwayat hipertensi dan diabetes melitus pada pasien. Pasien mengakui menderita wasir sejak satu tahun terakhir dan sering mengeluarkan darah saat buang air besar. Dari pemeriksaan fisik tanda vital, didapatkan kondisi hemodinamik stabil, lidah basah, dengan turgor mengalami sedikit penurunan pada kulit. Tidak ada mata cekung ataupun konjungtiva pucat. Pasien memiliki berat badan 40 kg dengan tinggi badan 145 cm. Tidak ada kelainan pada pemeriksaan fisik paru dan jantung. Pemeriksaan abdomen mendapatkan peningkatan bising usus, dengan nyeri tekan pada daerah epigastrium. Pemeriksaan fungsi organ lainnya tidak menunjukkan adanya kelainan. Pada pemeriksaan genitalia eksterna, didapatkan hemoroid grade II tanpa nyeri tekan. Hasil pemeriksaan darah tepi menunjukkan kadar hemoglobin 13 g/dL dan leukositosis ringan yakni 11.000/mm3 (dengan nilai neutrofil 78%). Kadar ureum 19 mg/dL dan kadar kreatinin 0,5 mg/dL. Hasil glukosa darah sewaktu 104 mg/dL. Hasil pemeriksaan elektrolit menunjukkan kadar natrium 129 mEq/L; kalium 3,4 mEq/L; dan klorida 100 mEq/L. Pemeriksaan feses lengkap menunjukkan konsistensi cair, terdapat lendir, jumlah eritrosit 80-90/lpb (normal <2/ lpb), leukosit 15-20/lpb (normal <5/lpb). Diagnosis gastroenteritis akut dehidrasi ringan dengan

26

MEDICINUS

dugaan infeksi bakterial ditegakkan pada pasien ini sebagai masalah utama. Masalah lainnya adalah hiponatremia hipo-osmolar hipovolemik dan hemoroid interna grade II. Status obstetrik pada pasien ini adalah gravida-2, partus-1 dan abortus-0 (G2P1A0) hamil 8 minggu. Hasil konsultasi dengan spesialis obstetri dan kandungan menunjukkan tidak ada kelainan pada kehamilan dan janin. Pasien direncanakan pemeriksaan kultur tinja namun terkendala keterbatasan fasilitas dan dana. Pasien diberikan terapi rumatan cairan ringer’s lactate sebanyak 2 liter per hari. Diet yang dianjurkan pada pasien ini adalah diet lunak rendah serat sebesar 1500 kkal. Antibiotik ceftriaxone diberikan secara drip intravena pada pasien dengan dosis 1x2 gram. Terapi lainnya yang diberikan adalah injeksi ranitidine 3x50 mg intravena, attalpugite 3x1 tablet serta tablet zinc 2x20 mg. Pada hari kedua perawatan, keluhan diare mengalami perbaikan yang ditandai dengan penurunan frekuensi buang air besar menjadi sekitar 3 kali per hari. Tidak ada keluhan mual muntah ataupun demam selama perawatan hari kedua sehingga terapi sebelumnya dilanjutkan kembali. Diuresis pasien berjumlah 780 cc dalam 12 jam dan hal ini setara dengan 1,6 cc per kilogram berat badan per jam. Pada hari ketiga perawatan, pasien sudah tidak mengalami diare. Konsistensi tinja sudah berupa ampas. Pemeriksaan darah tepi serial kemudian dilakukan dengan hasil perbaikan pada kadar leukosit (7.500/mm3). Pemeriksaan feses lengkap juga kembali dilakukan dengan hasil konsistensi lunak, tidak dijumpai darah ataupun lendir, dengan kadar eritrosit 8-10/lpb dan leukosit 1-2/lpb. Pasien kemudian direncanakan untuk rawat jalan dengan terapi pada saat pulang sebagai berikut: cefixime 2x100 mg, attalpugite 3x1 tab, dan zinc 2x20 mg selama 10 hari. DISKUSI Diare didefinisikan sebagai buang air besar (BAB) dengan konsistensi tinja cair atau setengah cair



dimana kandungan air tinja lebih dari 200 gram atau 200 ml per 24 jam, atau bila frekuensi BAB encer lebih dari 3 kali per hari.1 Diare dikatakan akut bila berlangsung selama kurang atau sama dengan 15 hari dan kronik jika lebih dari 15 hari. Diare juga dapat dibedakan atas infektif atau non-infektif berdasarkan kausa ataupun diare organik dan fungsional berdasarkan ada tidaknya kelainan organik. Kejadian diare dijumpai pada 34% perempuan hamil.3 Infeksi merupakan penyebab utama diare pada kehamilan. Sekitar 80% kejadian diare disebabkan oleh infeksi virus seperti rotavirus ataupun Norwalk virus.3,4 Penyebab non-infeksi diare pada kehamilan antara lain intoleransi laktosa, perubahan hormonal, pengaruh makanan yang tidak cocok, penggunaan obat-obatan tertentu, inflammatory bowel disease (IBD) dan irritable bowel syndrome. Ringkasan etiologi diare pada kehamilan disajikan dalam tabel 1 berikut.4 Etiologi infeksi dari diare antara lain infeksi bakteri seperti Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, dan Escheria coli O157:H7, infeksi virus, parasit (seperti Cryptosporidium, Entamoeba hystolitica, Giardia) ataupun jamur.1,3-5 Secara klinis, diare akut infektif dibedakan menjadi dua kelompok yakni diare noninflamasi (umumnya disebabkan oleh infeksi viral dan kondisinya relatif lebih ringan) atau diare inflamasi (umumnya bersifat invasif atau disebabkan oleh infeksi bak-


teri penghasil toksin dengan kondisi yang relatif lebih berat). Tabel 2 menampilkan perbedaan ringkas antara diare inflamasi dengan non-inflamasi. Sedangkan kausa non-infeksi diare dapat berupa intoleransi laktosa, gangguan hormonal, efek samping obat-obatan, maldigesti makanan, makanan yang toksik, alergi dan lainnya.1,5 Evaluasi diare akut pada kehamilan perlu dilakukan secara mendalam terutama pada kasus diare

MEDICINUS

27


yang menetap atau bila disertai tanda-tanda bahaya (alarm’s symtomps) seperti penurunan berat badan atau jika terjadi malnutrisi.4 Modalitas diagnostik sebaiknya melibatkan pengumpulan spesimen tinja untuk pemeriksaan feses lengkap (termasuk analisis ada tidaknya telur cacing atau parasit, leukosit feses), pemeriksaan tinja untuk toksin Clostridium difficile.4,8 Pemeriksaan sigmoidoskopi fleksibel relatif aman dilakukan selama kehamilan. Tidak ditemukan adanya efek samping seperti kelahiran prematur atau malformasi janin terkait pemeriksaan sigmodoiskopi ini.4 Diagnosis diare pada kasus ini ditegakkan berdasarkan adanya keluhan buang air besar cair dengan frekuensi lebih dari 3 kali per hari. Diare pada pasien ini dikategorikan akut karena baru berlangsung kurang dari 15 hari dengan penyebabnya adalah infeksi. Adanya darah dan lendir pada tinja ditambah dengan profil feses lengkap yang menunjukkan banyaknya leukosit pada tinja mengarahkan diagnosis diare akut infektif - inflamasi. Dugaan penyebab diare pada pasien ini adalah infeksi bakteri yang ditunjukkan ada-nya temuan bakteri pada analisa feses lengkap meski kita tidak dapat mengetahui jenis bakteri penyebab. Jika kita melihat tabel 2, sebenarnya pasien ini tidak memenuhi semua kriteria diare akut infektif inflamasi, misalnya tidak dijumpai demam ataupun nyeri perut, namun mengingat adanya leukosit pada analisa feses dan hasil darah samar tinja positif, menguatkan dugaan ke arah diare infeksi tipe inflamasi lebih kuat. Hal ini sesuai dengan studi Guerrant dkk6 yang menyebutkan bahwa adanya leukosit feses ataupun laktoferin, lebih sugestif ke arah diare inflamatorik. Gill, dkk juga menemukan bahwa hasil tes darah samar tinja positif pada kasus diare, menunjukkan sensitivitas 71% dan spesifisitas 79% untuk diare inflamatorik di negara-negara maju meski sensitivitas berkurang menjadi 44% dan spesifisitas 72% di negara-negara berkembang.7 Derajat dehidrasi pada pasien ini tergolong ringan mengingat hanya ditemukan penurunan ringan turgor kulit tanpa disertai gangguan hemodinamik dan kesadaran.1,3 Faktor risiko diare pada kehamilan antara lain; perjalanan ke daerah endemik (disebut sebagai

28

MEDICINUS

diare turis – traveller’s diarrhea), makanan dan air yang tercemar, adanya perilaku seksual yang menyimpang ataupun penggunaan obat-obatan seperti antibiotik ataupun imunosupresan.1 Faktor risiko terjadinya diare akut pada pasien ini adalah adanya paparan makanan yang tercemar mengingat adanya riwayat konsumsi makanan yang dibeli dari penjual di pinggir jalan. Secara umum, tata laksana diare pada kehamilan meliputi tata laksana nonfarmakologik dan farmakologik. Untuk tata laksana nonmedikamentosa, pasien sebaiknya menghindari makanan atau minuman yang dapat memperberat diare seperti makanan berlemak, pedas, dengan rempah yang menonjol, ataupun susu (jika ada intoleransi laktosa). Hindari juga minuman yang cenderung asam karena dapat mencetuskan mual muntah yang pada akhirnya dapat memperberat kondisi dehidrasi. Umumnya, terapi medikamentosa diare pada kehamilan tidak jauh berbeda pada kasus bukan kehamilan, yakni meliputi terapi konservatif seperti rehidrasi (baik dengan cairan per oral ataupun intravena), memperbaiki kelainan elektrolit yang terjadi, dan pemberian obat-obatan anti-diare. Perbedaanya adalah kehati-hatian dalam pemilihan obat anti-diare terkait efek pada janin. Loperamide merupakan obat anti diare yang paling sering digunakan karena relatif aman. Penggunaan loperamide pada trimester pertama kehamilan tidak berkaitan dengan pembentukan malformasi mayor pada janin.4 Meskipun begitu, beberapa praktisi tetap menganjurkan kehati-hatian pemberian obat ini pada trimester pertama, mengingat risiko malformasi jantung pada janin.3 Obat lainnya yang aman diberikan adalah attapulgite ataupun smectite, serta simethicone. Hindari obat-obatan seperti kaolin pectin yang mengandung bismuth (misalnya kaopectate), bismuth subsalicylate dan atropinediphenoxylate. Penggunaan kombinasi atrophine dengan diphenoxylate pada trimester kedua dan ketiga kehamilan diketahui menimbulkan efek teratogenik pada hewan coba dan manusia. Oleh sebab itu, penggunaan kombinasi obat ini tidak



dianjurkan. Bismuth subsalicylate tidak dianjurkan dalam kehamilan terkait efek penurunan berat badan lahir bayi, perdarahan neonatus, dan peningkatan risiko mortalitas perinatal.6 Hindari juga pemberian obat golongan hyoscine butylbromide selama kehamilan karena termasuk golongan C pada kategori FDA untuk kehamilan.1,4,12 Pemberian antibiotik diberikan untuk terapi kausal berdasarkan etiologi penyebab misalnya kuinolon untuk shigelosis dan salmonelosis, makrolid untuk Campylobacter, sefalosporin untuk E.coli dan bakteri gram negatif lainnya, serta metronidazole untuk Clostridium difficile. Ringkasan panduan pemberian obatobatan anti-diare dalam kehamilan berdasarkan klasifikasi badan obat dan makanan Amerika (Food Drug Administration – FDA) disajikan pada tabel 3 berikut.

Pada pasien ini, tidak dapat diketahui pasti patogen penyebab karena tidak dilakukan kultur isolat tinja. Dugaan penyebab adalah E.coli atau bakteri gram negatif lainnya meski terdapat darah dan lendir yang sugestif ke arah shigelosis. Namun, pada pasien ini tidak ada keluhan nyeri perut, tenesmus ani, ataupun demam yang khas pada shigelosis, sehingga terapi antibiotik golongan sefalosporin berupa ceftriaxone diberikan pada pasien. Respon pemberian antibiotik menunjukkan hasil yang memuaskan, ditandai dengan perbaikan gejala dan hasil pemeriksaan penunjang. Pascaterapi antibiotik, terdapat penurunan kadar leukosit darah dan perbaikan profil feses lengkap seperti hilangnya darah dan lendir, serta penurunan jumlah leukosit dan eritrosit dalam feses. Dengan demikian, terapi antibiotik golongan sefalosporin per oral


seperti cefixime dapat dilanjutkan saat pulang. Pemberian terapi ranitidine dan sukralfat pada pasien ini ditujukan sebagai antiemetik dan kedua golongan obat ini termasuk kategori aman untuk ibu hamil.2 Diagnosis hiponatremia hipo-osmolar hipovolemik ditegakkan pada pasien ini berdasarkan adanya kadar natrium yang rendah (129 mEq/L) dan nilai hitung osmolalitas plasma yang rendah (266,9 mOsm/kg). Perhitungan osmolalitas plasma ini diperoleh dengan menggunakan data-data kadar ureum dan natrium darah. Nilai normal osmolalitas serum berkisar 275-295 mOsm/kg.9 Kondisi hiponatremia pada pasien ini disebabkan akibat kehilangan dari saluran cerna melalui diare. Hal ini dapat dipahami mengingat fisiologi absorbsi air di usus halus terutama dipicu oleh adanya perbedaan gradien osmotik yang ber-

gantung pada transport elektrolit natrium dan klorida, selain glukosa dan asam amino.1 Natrium, glukosa dan beberapa asam amino berjalan melalui membran apikal sel-sel epitel usus halus oleh kotransporter nutrien yang bergantung pada natrium. Natrium lalu ditransportasi dari sel ke membran basolateral ke ruang ekstraselular oleh enzim Na+/K+-ATP-ase. Enzim ini memakai energi untuk mengurangi konsentrasi natrium intraseluler yang menghasilkan tegangan elektrik ekstraseluler negatif. Perbedaan elektrokimia yang dihasilkan ini akan memfasilitasi absorbsi natrium oleh sel epitel yang pada akhirnya akan memicu kotransporter nutrien yang bergantung natrium. Sedangkan klorida anion akan diabsorpsi guna mempertahankan netralitas elektrik sepanjang epitel. Air kemudian secara pasif akan diabsorbsi sebagai respon terhadap trans-

MEDICINUS

29


portasi elektrolit dan nutrien ini.1 Sebenarnya, hiponatremia juga dapat ditemui pada kondisi kehamilan yang dikaitkan dengan adanya peningkatan volume intravaskuler selama kehamilan (penurunan kadar natrium relatif ). Namun umumnya, seiring dengan peningkatan volume yang lebih dominan pada trimester kedua dan ketiga, maka nilai penurunan natrium akan lebih dominan pada trimester kedua (kisaran 129–148 mEq/L) dan trimester ketiga (kisaran 130–148 mEq/L) dibandingkan trimester pertama (kisaran 133–148 mEq/L).10 Kehamilan normal juga akan menyebabkan penurunan nilai osmolalitas plasma dan kadar natrium sebesar 10 mOsm/kg dan 5 mEq/L secara berurutan.10 Adanya SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) ditengarai sebagai penyebab hiponatremia pada kehamilan.1,11 Namun, pada kasus ini, usia kehamilan masih berada di trimester pertama dan status volume cairan pada pasien ini dapat dikatakan hipovolemik (ada dehidrasi karena diare) sehingga penyebab hiponatremia lebih disebabkan karena kehilangan dari saluran cerna akibat diare. Terapi pada pasien ini adalah dengan mengatasi penyebab utamanya yakni infeksi diare. Namun, terapi rumatan cairan berupa larutan isotonik tetap diberikan pada pasien untuk memperbaiki kondisi dehidrasi. Pascaterapi rumatan, diuresis pasien menunjukkan hasil yang baik yakni berkisar 1,6 cc per kilogram berat badan per jam. Diagnosis hemoroid pada pasien ini ditegakkan berdasarkan anamnesis dan temuan fisis. Hasil tes darah samar tinja positif pada pasien ini, selain akibat diare inflamatorik, dapat juga dirancukan dari perdarahan hemoroid. Namun pada kasus ini, hasil pemeriksaan colok dubur (rectal touche) tidak mendapatkan adanya darah pada sarung tangan. Hemoroid pada pasien ini telah ada sejak sebelum kehamilan meski telah diketahui bahwa hemoroid merupakan kelainan anorektal yang paling sering ditemukan pada kehamilan dibandingkan pada perempuan tidak hamil.4 Tingginya prevalensi hemoroid pada kehamilan diduga berhubungan dengan perubahan hormonal, konstipasi dan penekanan langsung uterus gravid pada vena pelvis.4,12,13 Terapi hemoroid pada kehamilan dapat meliputi pemberian diet tinggi serat, obat golongan flavonoid

30

MEDICINUS

atau flebotonik (misalnya micronized purified flavonoid fraction - MPFF) ataupun tindakan intervensi seperti skleroterapi atau pembedahan. Pemberian diet tinggi serat pada pasien ini belum dapat diberikan mengingat pasien masih dalam kondisi diare. Pemberian obat golongan flavonoid misalnya MPFF menunjukkan adanya perbaikan gejala episode akut hemoroid seperti studi oleh Buckshee dkk, namun perlu diingat bahwa studi ini dan kebanyakan studi lainnya tidak dilakukan pada trimester pertama kehamilan, oleh sebab itu, MPFF pada pasien ini tidak diberikan. KESIMPULAN Diare akut pada kehamilan ternyata tidak sesederhana yang kita bayangkan, banyak aspek yang harus diperhatikan terutama berkaitan dengan komplikasi dan pemilihan obat-obatan yang aman dalam kehamilan. Komplikasi seperti gangguan elektrolit perlu kita pertajam etiologinya mengingat kehamilan normal sendiri dapat menyebabkan gangguan cairan dan elektrolit. Semoga kasus ini dapat memperluas wawasan dan cara berpikir dalam penanganan kasus diare akut pada kehamilan.

daftar pustaka 1. Simadibrata M. Diare pada kehamilan. Dalam: Laksmi PW, Alwi I, Setiati S, Mansjoer A, Ranita R. Editor. Penyakit-penyakit pada kehamilan: peran seorang internis. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2008.119-23. 2. Firmansyah MA. Penatalaksanaan gangguan saluran cerna dalam kehamilan. Medicinus 2014; 27(1):46-54. 3. Roy PK. Gastrointestinal disease and pregnancy. Tersedia di http://emedicine.medscape.com/article/186225 overview. Diakses pada tanggal 19 Agustus 2015. 4. American College of Gastroenterology. Pregnancy in gastrointestinal disorders. Tersedia di http://gi.org/wp-content/uploads/2011/07/institute-pregnancyMonograph.pdf 5. Barr W, Smith A. Acute diarrhea in adults. American Family Physician 2014;89:181-9. 6. Guerrant RL, Shields DS, Thorson SM, Schorling JB, Gröschel DH. Evaluation and diagnosis of acute infectious diarrhea. Am J Med. 1985;78:91-8. 7. Bonapace ES, Fisher R. Constipation and diarrhea in pregnancy. Gastroenterol Clin North Am 1998;27:197-211. 8. Gill CJ, Lau J, Gorbach SL, Hamer DH. Diagnostic accuracy of stool assays for inflammatory bacterial gastroenteritis in developed and resource-poor countries. Clin Infect Dis. 2003;37(3):365-75. 9. Tuazon SA. Serum osmolality. Tersedia di http://emedicine.medscape.com/article/2099042. Diakses pada tanggal 20 Agustus 2015. 10. Abbassi GM, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol 2009;114(6):1326-31. 11. Pazhayattil GS, Rastegar A, Brewster UC. Approach to the diagnosis and treatment of hyponatremia in pregnancy. Am J Kidney Dis 2015;65(4):623-7. 12. Black RA, Hill DA. Over-the-counter medications in pregnancy. Am Fam Physician 2003;67:2517-24. 13. Abdullah M. Hemoroid pada kehamilan. Dalam: Laksmi PW, Alwi I, Setiati S, Mansjoer A, Ranita R. Editor. Penyakit-penyakit pada kehamilan: peran seorang internis. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2008.125-35.


technology

Industri 4.0: Revolusi Industri Abad Ini dan Pengaruhnya pada Bidang Kesehatan dan Bioteknologi Raymond R. Tjandrawinata Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences (DLBS) Dexa Group, Jakarta, Indonesia

Ekonomi global pada titik puncak perubahan besar yang sebanding besarnya dengan munculnya revolusi industri pertama atau perkembangan perakitan produksi, atau bahkan penemuan mikrocip. Kemajuan teknologi memungkinkan terjadinya otomatisasi hampir di semua bidang. Sementara itu, kepemilikan perangkat pintar di berbagai bagian dunia mengarah pada tingkat keterkaitan satu sama lain yang tak terbayangkan sebelumnya. Di antara berbagai tantangan yang sedang dihadapi dunia saat ini, mungkin yang paling besar adalah bagaimana membentuk Revolusi Industri keempat (disebut juga sebagai Industri 4.0) yang dimulai pada permulaan abad ini. Teknologi dan pendekatan baru yang menggabungkan dunia fisik, digital, dan biologi secara fundamental akan mengubah umat manusia. Ada banyak pendapat bahwa sektor kesehatan dan bioteknologi sangat diuntungkan oleh transformasi ini. Sejauh mana transformasi ini akan berdampak positif bergantung pada bagaimana kita menavigasi risiko dan peluang yang muncul di sepanjang jalan. Saat ini kita berada di ambang revolusi teknologi yang secara fundamental akan mengubah cara kita hidup, bekerja, dan berhubungan satu sama lain. Dalam skala, ruang lingkup, dan kompleksitasnya, transformasi yang sedang terjadi berbeda dengan apa yang


telah dialami manusia sebelumnya. Kita belum tahu persis apa yang akan terjadi di masa depan. Tetapi ada satu hal yang jelas: dunia harus merespon terhadap perubahan tersebut secara terintegrasi dan komprehensif dengan melibatkan seluruh pemangku kepentingan politik global, mulai dari sektor publik dan swasta, sampai akademisi, dan tentunya masyarakat sipil. Revolusi Industri Bertumpu pada Perubahan Sebelumnya Revolusi industri (RI) pertama yang dimulai sejak 1784 memperkaryakan air dan kekuatan uap untuk mekanisasi sistem produksi. RI kedua yang dimulai tahun 1870 menggunakan daya listrik untuk melangsungkan produksi masal. Sedangkan RI ketiga yang dimulai tahun 1969 menggunakan kekuatan elektronik dan teknologi informasi untuk otomatisasi proses produksi. Sekarang dunia telah memasuki era baru RI keempat, di mana kekuatannya bertopang pada revolusi industri ketiga. Dalam abad ini, RI ini ditandai dengan bersatunya beberapa teknologi sehingga kita melihat suatu area baru yang terdiri dari tiga bidang ilmu independen: fisika, digital dan biologi. Sebenarnya, dunia sudah sangat maju akibat RI ketiga yang juga disebut sebagai revolusi

MEDICINUS

31

leading article TECHNOLOGY

digital. Dalam tahap ini, dunia memperoleh internet dengan interkonektivitas yang begitu cepat. Tak terpikir sebelumnya bahwa kita bisa menjelejahi dunia maya dengan menggunakan komputer. Di samping itu, kita sekarang dapat melihat berbagai otomatisasi terjadi pada pabrik-pabrik yang memproduksi barang secara masal, data pada setiap bagian suatu organisasi yang masif jumlahnya yang saat ini dikenal sebagai “big data”, serta sarana logistik yang terorganisasi dengan begitu baik. Hal ini dimungkinkan karena ruang lingkup otomatisasi dapat ditingkatkan mengikuti Hukum Moore – suatu pengamatan bahwa jumlah transistor pada suatu sirkuit terpadu meningkat dua kali lipat setiap dua tahun. Selain menyebabkan kerusakan lingkungan akibat pertanian modern, kemajuan bidang otomatisasi juga telah menyebabkan munculnya "revolusi hijau." Hukum Moore umumnya mengacu langsung ke sirkuit elektronik yang menjadi teknologi dasar dalam era ini. Hukum ini memiliki implikasi yang lebih luas yaitu bahwa output bisa bertumbuh sebagai fungsi eksponensial input. Hukum Moore menghasilkan daya komputasi yang semakin besar yang memungkinkan terjadinya otomatisasi dari proses yang sangat kompleks sekalipun. Di beberapa bidang, seperti bioteknologi, laju inovasi bahkan telah melampaui Hukum Moore. Sebagai contoh, akibat inovasi bioteknologi, biaya sekuensing genom telah jatuh dari USD 100.000 pada tahun 2001 menjadi USD 5.000 di 2010, dan sekarang hanya tinggal USD1.400. Moore juga memperkenalkan teori "Crossing the chasm” (Melintas jurang). Konsep ini mengakui adanya kesenjangan antara para pengadopsi awal teknologi baru dan mayoritas awal sebagai para pengadopsi di kemudian hari. Jurang ini paling mudah dijembatani oleh inovasi berkelanjutan yang dapat meminimalkan gangguan terhadap konsumen.

32

MEDICINUS

RI keempat bertopang pada RI ketiga, dengan ciri transformasi yang berbeda dari revolusi sebelumnya. RI keempat bahkan menjadi fokus utama perdebatan pada Pertemuan Tahunan Forum Ekonomi Dunia (World Economic Forum, WEF) pada Januari 2016 di Davos, Swiss. Setidaknya ada tiga hal yang membedakan RI keempat dibanding RI sebelumnya. Tiga hal tersebut menjadi alasan mengapa transformasi yang terjadi saat ini bukan merupakan suatu perpanjangan revolusi digital, namun lebih merupakan suatu revolusi transformasi baru. Pertama, inovasi dapat dikembangkan dan menyebar jauh lebih cepat dari sebelumnya. Kecepatan terjadinya terobosan-terobosan baru pada era ini terjadi pada skala eksponensial dan bukan lagi pada skala linear. Kedua, penurunan biaya produksi marjinal dan munculnya platform yang dapat menyatukan dan mengonsentrasikan beberapa bidang keilmuan terbukti meningkatkan output pekerjaan. Transformasi ini mengakibatkan perubahan dengan ruang lingkup yang begitu luas sehingga menyebabkan perubahan pada seluruh sistem produksi, manajemen, maupun tata kelola. Ketiga, revolusi secara global ini akan berpengaruh besar dan terbentuk di hampir semua negara di dunia, dimana cakupan transformasi ini terjadi pada setiap bidang industri dan bahkan akan mempunyai dampak menyeluruh pada level sistem di banyak tempat. Akibatnya, RI keempat mempunyai potensi untuk memberdayakan individu dan masyarakat, karena ia dapat menciptakan peluang baru di bidang ekonomi, sosial, maupun pengembangan pribadi. Tetapi ia juga bisa menyebabkan pengerdilan dan marjinalisasi beberapa kelompok, memperburuk ketimpangan sosial, menciptakan risiko keamanan yang baru, serta dapat merusak hubungan antar manusia. Jika kita hendak merebut peluang dan menghindari perangkap RI keempat ini, kita harus mempertimbangkan pertanyaan yang



ditimbulkannya dengan hati-hati. Kita harus memikirkan kembali ide-ide tentang pembangunan ekonomi dan sosial, penciptaan nilai, privasi dan kepemilikan, dan bahkan identitas individu. Contoh yang paling baik adalah suatu teknologi yang dikembangkan baru-baru ini bernama aclustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR associated protein (Cas) 9 system, yang telah berkembang pesat hanya dalam waktu yang sangat singkat, akan dijelaskan pada bagian lain dalam tulisan ini. Teknologi untuk mengedit genom ini dapat diterapkan untuk biologi sintetis, skrining genom fungsional, modulasi transkripsi, dan terapi gen. Ini adalah suatu contoh dimana sebagai suatu teknologi baru yang terjadi pada permulaan RI keempat ini harus menjawab secara gamblang pertanyaan moral dan etika yang muncul sebagai respons terhadap penelitian mutakhir bidang bioteknologi yang akan memungkinkan perpanjangan masa hidup manusia secara signifikan, “merancang” bayi, maupun ekstraksi ingatan manusia. Bahkan, skala tantangannya tidak dapat dianggap remeh. RI keempat dapat menyebabkan terjadinya perubahan besar pada fitrah manusia dan berujung pada pertanyaan filosofis mengenai eksistensi dan nilai manusia secara hakiki dan ini bahkan terjadi lebih cepat dari yang dapat dibayangkan sebelumnya. Tentunya, teknologi bukan merupakan kekuatan besar tersendiri yang tidak dapat kita kontrol. Kita tidak dibatasi oleh pilihan dasar antara menerima atau menolak. Sebaliknya, setiap keputusan yang kita ambil setiap hari sebagai penduduk, konsumen, maupun investor justru memajukan teknologi. Semakin kita berpikir tentang keputusan-keputusan itu, semakin kita mempertanyakan model sosial yang berlaku saat ini, semakin baik kesempatan kita untuk membentuk suatu transformasi


yang memungkinkan tercapainya tujuan kita bersama serta menjunjung tinggi nilai-nilai dasar kemanusiaan. Apalagi, kemajuan yang dicapai oleh teknologi-teknologi baru pada bidang artificial intelligence, big data, robotik, internet, mobil tanpa pengendara, drone, pencetakan 3-D, nanoteknologi, bioteknologi, ilmu material, penyimpanan energi serta komputasi kuantum, seluruhnya ditujukan bagi kesejahteraan umat manusia. Dalam hal ini, implementasi artificial intelligence sudah sangat melebar di sekitar kita, mulai dari permainan, drone, alat kokpit penerbangan sampai ke prangkat lunak yang membantu kehidupan kita sehari-hari. Kemajuan yang mengesankan telah dibuat dalam artificial intelligence dalam beberapa tahun terakhir, didorong oleh peningkatan eksponensial dalam daya komputasi dan oleh ketersediaan sejumlah besar data; dari perangkat lunak yang digunakan untuk menemukan obat baru, sampai algoritma yang dapat digunakan untuk memprediksi minat konsumen. Sementara itu, teknologi fabrikasi digital berinteraksi dengan dunia biologi setiap hari. Bioengineer, bioteknolog, dan perancang teknologi menggabungkan desain komputasi, cara manufaktur, teknik material, dan biologi sintetis untuk merintis sebuah simbiosis antara mikroorganisme, tubuh kita, dan produk yang kita konsumsi. Kesempatan yang Ada pada RI Keempat Seperti halnya pada RI-RI yang terjadi sebelumnya, RI keempat memberikan tawaran dan kesempatan akan hal-hal yang dapat meningkatkan kesejahteraan masyarakat pada umumnya. Para ahli berpendapat bahwa RI keempat akan dapat menaikkan rata-rata pendapatan per kapita di dunia, memperbaiki kualitas hidup masyarakat, serta memperpanjang usia hidup manusia. Kelihatan sekali bah-

MEDICINUS

33


wa penetrasi alat-alat elektronik seperti handphone yang harganya semakin murah sudah sampai ke pelosok-pelosok dunia, baik yang mempunyai pendapatan tingkat tinggi maupun rendah. Dan gadget-gadget itu memberikan kemudahan dalam berbagai hal kehidupan bagi penggunanya. Teknologi telah memungkinkan penjualan produk dan jasa secara cepat dan efisien, sekaligus memberikan kepuasan bagi penggunanya. Bahkan, pada masa ini teknologi begitu menyentuh pola kehidupan manusia secara personal dari berbagai sudut. Ia bisa berfungsi sebagai sekretaris pribadi, pengatur kesehatan, diet dan olah raga, mengelola investasi, mengatur keuangan melalui mobile banking dalam cashless society, memesan taksi, memanggil ojek, pesan makanan, pesan pemijat, beli tiket pesawat, mengatur perjalanan, meng-unduh album dari penyanyi yang paling popu-ler saat ini, menonton film terbaru, main game, membaca buku yang baru saja diterbitkan, dan sebagainya. Semua ini dapat dilakukan hanya melalui satu perangkat saja karena datanya sudah disimpan di “awan”. Dapat dibayangkan, dalam bidang bisnis dan produksi, RI keempat akan meningkatkan efisiensi terutama dalam bidang rantai suplai, logistik dan komunikasi dimana biaya keduanya akan terus menurun. Hal ini akan membuat biaya perdagangan akan jauh lebih rendah. Akibatnya akan terdapat pasar-pasar baru bagi para pebisnis dan keseluruhannya akan meningkatkan pertumbuhan ekonomi. Namun para ekonom juga memperingatkan akan terjadinya ketimpangan pada masalah ketenagakerjaaan. Ketika otomatisasi menggantikan peran manusia di seluruh kegiatan ekonomi, pengurangan tenaga kerja manusia yang digantikan oleh mesin-mesin akan meningkatkan ketimpangan sosial di sektor perekonomian itu sendiri. Hal ini akan terjadi terutama di negara-negara yang sedang berkembang.

34

MEDICINUS

Namun di negara maju, hal ini malah mungkin meningkatkan kesejahteraan pekerja, dari yang tadinya bekerja di pabrik menjadi bekerja di sektor lain yang tidak memerlukan tenaga otot dalam bekerja tetapi lebih mengandalkan intelektualitas dan pikiran saja. RI keempat juga akan memberikan kenya-manan dan kesejahteraan bagi para inovator dan tenaga penyedia kekayaan intektual lainnya, termasuk pemegang saham dan investor, karena mereka dapat meraih keuntungan dari royalti dan pembayaran lisensi atas pemakaian HAKI mereka. Akibatnya, dikotomi penghasilan antara pekerja yang berkompetensi tinggi versus pekerja dengan ketrampilan rendah akan semakin melebar. Keuntungan Terbesar pada Sektor Kesehatan Di antara berbagai sektor yang terdampak oleh RI keempat, tampaknya sektor kesehatan adalah sektor yang paling mungkin mendapatkan keuntungan dari bergabungnya sistem fisika, digital dan biologi, walaupun sektor ini mungkin juga yang paling tidak siap menerimanya. Hal ini diperkuat dari hasil survei terhadap 622 pemimpin bisnis dari berbagai industri di seluruh dunia oleh The Economist Intelligence Unit. Jajak pendapat terhadap para pemimpin bisnis ini menunjukkan bahwa mayoritas yang signifikan dari para eksekutif tersurvei percaya bahwa kesehatan adalah sektor yang akan mendapatkan keuntungan besar dari dampak RI keempat ini. Saat ini teknologi konsumen yang memakai telepon genggam dan alat kebugaran yang dipakai sehari-hari dapat mengumpulkan berbagai data secara detil tentang kesehatan dan status kebugaran seseorang. Data seperti ini berpotensial untuk mentransformasi, tidak hanya kesehatan individual dan keperluan medisnya, namun juga untuk penelitian kesehatan. Bahkan ada suatu studi yang juga



dilakukan oleh The Economist Intelligence Unit mengatakan bahwa 50% dari para dokter percaya bahwa teknologi telepon pintar sangat memberdayakan pasien agar mereka berperan dalam mengatur kesehatan mereka secara proaktif. Sementara itu, banyak penyedia layanan kesehatan mengeksplorasi potensi telemedicine, yaitu suatu pemantauan dan pengobatan pasien dari jarak jauh melalui sensor yang tersambung ke internet. Diharapkan bahwa telemedicine akan terbukti sangat berharga dalam pengobatan penyakit kronis yang banyak dialami oleh lansia. Kedepannya sangat dimungkinkan bahwa warga senior menerima cek-up medis dengan kenyamanan bahkan di rumah mereka sendiri. Telemedicine juga dapat membawa perawatan medis kepada masyarakat di lokasi terpencil. Di masa depan, beberapa apli-kasi medis yang sangat hebat muncul dari kombinasi teknologi fisika, digital dan biologi termasuk pil yang menggabungkan sensor digital untuk mengatur pelepasan obat; anggota badan robot yang menanggapi pikiran pasien; serta psikoterapi secara virtual reality. Secara global, semua teknologi ini diharapkan oleh banyak pihak untuk dapat berdampak besar bagi kesehatan, seperti halnya ketika penggunaan ilmu statistik diterapkan pada semua bidang ilmu lainnya di akhir abad ke-19. Tentu saja, sebuah revolusi yang mendalam sepertinya akan memaksa penyedia layanan kesehatan untuk secara substansial mengadaptasi praktik kerja mereka. Sayangnya, jajak pendapat Uni Eropa juga mengungkapkan bahwa kurang dari separuh eksekutif kesehatan (38%) yang percaya bahwa mereka sudah 'cukup' atau 'sangat' siap untuk Revolusi Industri Keempat. Hasil jajak pendapat ini menyiratkan bahwa penyedia layanan kesehatan perlu meningkatkan upaya mereka untuk mengintegrasikan Industri 4.0 ke dalam kebiasaan hidup mereka. Seperti yang


telah terjadi berulang kali di tempat lain, jika mereka tidak siap, peran mereka akan digantikan oleh pasukan dari startups digital yang siap untuk mengambil bisnis mereka. Pengembangan Teknologi di bidang Bioteknologi Siap Merajai Era Industri 4.0 Seperti yang telah didiskusikan sebelumnya bahwa RI keempat memberikan dampak besar pula bagi industri bioteknologi terutama bioteknologi kesehatan. Penggunaan bioteknologi dalam industri obat-obatan dan farmasi adalah perkembangan yang paling berpengaruh di dunia teknologi di abad ke-21 ini. Dalam upaya untuk memahami biologi, memberantas penyakit dan menjaga kesehatan dan kekuatan, bioteknologi telah mencapai tingkat yang sangat tinggi dalam usaha menemukan rahasia kehidupan serta memanipulasi kehidupan. Untuk meraih apa yang dijanjikan bioteknologi dalam industri farmasi dan alat-alat kesehatan diperlukan identifikasi struktur molekul, penciptaan molekul aktif dan pengembangan terapi yang novel dan komprehensif, seperti immunotherapy, terapi seluler dan organisme dengan sel rekayasa genetika. Namun, sejumlah besar data dan informasi saja tidaklah cukup untuk mendapatkan entitas molekul baru dan terapi baru, karena melakukan sintesis jutaan senyawa tetap tidak akan mengisi dunia struktur molekul yang potensial maupun tidak akan memungkinkan identifikasi struktur-struktur tiga dimensi khusus yang berinteraksi dengan target. Bioteknologi adalah dasar dalam hampir semua proses bioterapi farmasi dalam era RI keempat. Teknologi ini banyak diterapkan untuk memanipulasi berbagai bahan biologis yang dapat dipakai sebagai terapi untuk berbagai jenis kondisi penyakit, terutama yang bersifat me-

MEDICINUS

35


matikan. Bioteknologi modern menggunakan mikroorganisme hasil rekayasa genetika seperti Escherichia coli, ragi untuk produksi senyawa biologi seperti antibiotika dan insulin sintetis, maupun sel mamalia untuk memproduksi golongan antibodi monoklonal. Akhir-akhir ini, bioteknologi farmasi juga menggunakan hewan transgenik atau tanaman transgenik sebagai medium pembuatan obat. Aplikasi bioteknologi lainnya yang juga menjanjikan adalah pengembangan bidang diagnostik secara molekuler. Hal ini mengarah ke terapi personal dicocokkan pada genom pasien. Misalnya, wanita penderita kanker payudara dengan sel kanker yang mengekspresikan protein HER2 dapat diberikan herceptin. Herceptin merupakan obat pertama yang disetujui untuk digunakan pada pasien kanker payudara dengan tes diagnostik yang cocok, yaitu pasien yang mempunyai ekspresi protein HER2, yang merupakan target bagi obat tersebut untuk dapat bekerja. Ada beberapa teknologi yang sangat revolusioner yang dipakai di bidang bioteknologi kedokteran dan akan semakin berkembang pada era RI keempat yaitu: 1. Clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR associated protein (Cas) 9 system Pengembangan cara yang efisien dan dapat diandalkan untuk membuat perubahan yang ditargetkan pada genom sel-sel hidup secara tepat adalah tujuan lama bagi para peneliti biomedis. CRISPR/Cas9 system telah berkembang pesat hanya dalam waktu yang sangat singkat dan sudah digunakan untuk berbagai gen target yang penting dalam berbagai macam sel dan organisme, termasuk manusia, bakteri, ikan zebra, cacing C. elegans, tanaman, Xenopus tropicalis, ragi, lalat Drosophila, monyet, kelinci, babi, tikus serta mencit.

36

MEDICINUS

Beberapa peneliti telah menggunakan metode ini untuk membuat point mutation (penghapusan atau sisipan) dalam gen target tertentu, melalui gRNA tunggal. Suatu perkembangan yang menarik baru-baru ini adalah penggunaan versi dCas9 dari sistem CRISPR/ Cas9 dalam menargetkan domain protein untuk regulasi transkripsi, modifikasi epigenetik dan visualisasi mikroskopik dari lokus genom tertentu. Alat pengedit dan penarget genom ini telah meningkatkan kemampuan kita untuk mengeksplorasi patogenesis penyakit dan memperbaiki mutasi penyakit serta fenotipe. Dengan panduan singkat RNA, Cas9 dapat diarahkan ke target area DNA tertentu dengan tepat dan berfungsi sebagai enzim endonuklease yang efisien untuk menghasilkan pemotongan pada DNA untai ganda. Dalam kurun waktu 20 tahun terakhir, CRISPR telah berkembang dari alat ‘pengurut DNA dengan fungsi biologis yang tidak diketahui’ menjadi ‘pengedit genom’ yang sangat menjanjikan dan telah berhasil digunakan dalam percobaan yang menggunakan berbagai sel dan organisme. Teknologi pengedit genom ini juga dapat diterapkan untuk biologi sintetis, skrining genom fungsional, modulasi transkripsi dan terapi gen. 2. Metoda komputasi dalam pencarian obat baru. Pencarian obat dengan bantuan alat komputasi in silico telah memainkan peran utama dalam pengembangan molekul kecil lebih dari tiga dekade. Pencarian obat baru cara ini adalah strategi yang sangat efektif untuk mempercepat dan menghemat penemuan dan pengembangan suatu obat baru. Oleh karena terjadi peningkatan besar dalam ketersediaan informasi makromolekul biologis dan molekul kecil, penerapan komputasi penemuan obat telah diperluas dan telah diterapkan pada setiap tahap dalam alur kerja penemuan dan



pengembangan obat. Termasuk di antaranya: Identifikasi dan validasi target obat, pencarian dan optimalisasi calon obat serta beberapa tes praklinis.

juga relevan secara biologis, seperti analogi “mencari jarum di tumpukan jerami.” Ada banyak tantangan bagi molekul obat untuk menembus berbagai hambatan biologis agar dapat berikatan secara efektif dengan target, bahkan pada konsentrasi rendah. Seringkali, adanya reaksi off-target dari suatu molekul dapat menimbulkan efek toksik pada organisme, sekalipun potensi obat tersebut secara farmakologis cukup tinggi. Toksisitas adalah masalah utama dalam pengembangan suatu obat, dan seringkali toksisitas baru terdeteksi belakangan dalam tahap pengembangan.

Diagnosis dan Tata Laksana Kolesistitis Akalkulus Akut

Selama dekade terakhir, metode komputasi penemuan obat seperti docking molekuler, pemodelan dan pemetaan pharmafore, desain de novo, perhitungan kemiripan molekuler dan penapisan virtual berbasis urutan protein telah sangat meningkat. Banyaknya pekerjaan yang masih harus dilakukan dalam menemukan molekul yang cocok untuk dikembangkan sebagai obat baru dari berbagai kemungkinan senyawa yang tersedia secara teoritis membutuhkan tekonologi komputasi in silico yang sangat canggih. Tantangan ini dijawab dengan menggunakan program in silico yang lebih canggih dan komputer yang sangat mumpuni yang mendasari proses high throughput screening. Sekitar 90% dari senyawa yang ditapis dengan menggunakan teknologi in silico ini berpotensi gagal di tahap terakhir proses penapisan. Dengan demikian, apabila penapisan dilakukan secara efisien maka molekul yang mempunyai efek toksik akan dapat disingkirkan lebih dini, sehingga keseluruhan projek riset dapat menghemat waktu, uang dan tenaga. Ruang kimia adalah himpunan semua senyawa yang berpotensi menjadi obat (druggable). Dibutuhkan lebih dari jumlah atom di alam semesta untuk membangun senyawa-senyawa tersebut. Walaupun berbagai sistem pada area biologi telah dieksplorasi dan digunakan untuk mencari protein-protein baru yang bersifat farmakologis, namun pekerjaan riset ini masih akan terus berlangsung bertahun-tahun ke depan karena masih banyak protein yang harus ditemuan untuk mengobati penyakit-penyakit kronis. Selain itu, mencari obat sintetik maupun biologis yang dapat secara akurat dan tepat berikatan dengan target biologis, dalam ruang yang


3. Mikrobiota usus sebagai target terapi. Keterlibatan langsung dari mikrobiota usus dalam menjaga kesehatan dan timbulnya penyakit tertentu pada manusia menunjukkan bahwa perubahan komposisi mikroba komensal melalui kombinasi antibiotik, probiotik dan prebiotik dapat menjadi pendekatan terapi baru. Suatu perspektif ‘sistem’ dibutuhkan untuk membantu memahami interaksi kompleks bakteri dan sel “host”, serta hubungan mereka secara patofisiologis fenotip sehingga perubahan dalam komposisi mikrobiota usus di status penyakit dapat dilakukan. Saluran gastrointestinal manusia adalah rumah bagi konsorsium kompleks triliunan mikroba (sekitar 1 x 1013 to 1 x 1014), ribuan filotipe bakteri, serta metanogen archaea yang menggunakan hidrogen sebagai energi, yang menjelajah sepanjang usus dengan jumlah genom kolektif (disebut sebagai mikrobiom) yang berisi setidaknya 100 kali lebih banyak gen dari genom kita sendiri. Walaupun sebagian besar belum diselidiki dan masih banyak yang harus dipelajari, mikrobiota usus kita memainkan peran yang rumit dan penting untuk kesehatan kita. Munculnya teknologi 'omics' , seperti metagenomik dan metabonomik, dapat diterapkan untuk mempelajari ekologi usus mikroba pada tingkat molekuler. Data-data ini akan meng-

MEDICINUS

37


hasilkan wawasan baru sekaligus peluang untuk mengungkapkan fungsi fisiologis dari mikrobiota usus untuk kesehatan manusia. Strategi terapi masa depan untuk berbagai penyakit yang makin kompleks akan memanfaatkan mikrobiota usus dalam pengobatan pasien. Mikrobioma manusia mungkin memiliki banyak target potensial, dengan jumlah lebih dari 3.000 target pada genom manusia. Kombinasi antibiotika, probiotik dan prebiotik dapat digunakan sebagai rejimen terapi bertarget dalam mikrobiota usus untuk mengatur mikrobioma dan, akibatnya, memulihkan homeostasis ekologi usus dari host. Pendekatan terapi tersebut dapat dimonitor dan dievaluasi dengan menggunakan platform teknologi 'omics' metagenomik dan metabolomik seperti yang sudah disebutkan sebelumnya, dengan menangkap variasi biokimia holistik dan dinamis yang terkait dengan kondisi patofisiologi dari host. Integrasi data metagenomik dan metabonomik akan menghasilkan data farmakologi dan klinis yang dapat menjadi dasar pengembangan alat diagnostik dan prognostik yang komprehensif mengenai penyakit kompleks. 4. Biologi sistem dan kesehatan masa depan. Pandangan kontemporer penyakit manusia yang didasarkan pada korelasi sederhana antara sindrom klinis dan analisa patologis dimulai dari akhir abad ke-19. Meskipun pendekatan untuk diagnosis penyakit, prognosis, dan pengobatan ini memang baik bagi dunia kedokteran dan sudah dipakai berpuluh-puluh tahun, namun cara ini belum sepenuhnya sempurna dan mempunyai kekurangan serius untuk era modern kedokteran genomik karena cara ini adalah derivatif berasal dari prinsip-prinsip eksperimentasi dan analisa secara reduksionis. Ada suatu cara baru yang lebih menjanjikan untuk melihat pengobatan dari sisi holistik. Munculah era baru biologi sistem, yang dapat secara holistik mengkuantifikasi perubahan sistem pada manusia. Hal ini dapat diterapkan

38

MEDICINUS

pada dunia kedokteran untuk menegakkan diagnosis, mendefinisikan predileksi penyakit, dan mengembangkan strategi pengobatan secara individual (pribadi) berdasarkan patobiologi molekuler modern dan seperangkat data genom lengkap yang tersedia untuk populasi dan individu. Dengan cara ini, patobiologi sistem menawarkan janji untuk mendefinisikan bidang kedokteran dan pena-nganan terhadap penyakit. Biologi sistem merupakan cara baru yang mengaplikasikan model komputasi dan matematika pada sistem biologis yang kompleks. Dalam hal ini digunakan pendekatan rekayasa teknik pada riset biologi ilmiah. Oleh karena itu, biologi sistem adalah area pembelajaran interdisipliner berbasis biologi yang mempelajari interaksi kompleks dalam sistem biologis menggunakan pendekatan secara holistik (keseluruhan) daripada secara reduksionisme yang selama ini selalu dipakai. Pemakaian sistem holistik ini dimulai tahun 2000, dimana salah satu proyek besar yang sudah dilakukan adalah proyek sequencing genom manusia yang merupakan proyek kolaboratif dalam bidang genetika. Salah satu tujuan dari biologi sistem adalah mencari model yang memberikan pengertian tentang bagaimana sel dan jaringan berinteraksi satu sama lain, sehingga suatu organisme dapat berfungsi sebagai suatu sistem. Interaksi ini berhubungan dengan jaringan metabolik atau jaringan sinyal sel. Hal ini memungkinkan para ilmuwan di masa depan mengerti aplikasi patobiologi sistem pada dunia kedokteran. Keuntungan menggunakan pendekatan holistik berbasis jaringan adalah bahwa kita dapat mengarakterisasi berbagai penyakit tanpa mengikuti prinsip-prinsip sistem reduksi semi empiris, namun menggunakan suatu sistem yang berdasarkan interaksi molekuler antar sel dan jaringan serta organ. Di masa depan, pengobatan yang didapatkan dengan biologi sistem ini akan membawa revolusi baru pada praktek kedokteran.



KESIMPULAN Revolusi Industri Keempat dibangun di atas Revolusi Industri Ketiga, yang juga dikenal sebagai Revolusi Digital, yang ditandai oleh proliferasi komputer dan otomatisasi pencatatan di semua bidang. Otomatisasi di semua bidang dan konektivitas adalah tanda-tanda yang nyata dari RI keempat. Salah satu petanda unik dan khusus dari RI keempat adalah terjadinya aplikasi artificial intelligence (AI). Transformasi pada RI keempat ini berbeda dari pendahulunya dalam beberapa aspek. Pertama, inovasi dapat dikembangkan dan disebarkan lebih cepat dari sebelumnya. Kedua, adanya penurunan biaya produksi marginal secara signifikan dan munculnya platform yang menggabungkan beberapa aktivitas konsentrasi di beberapa sektor dan meningkatkan agregat hasil. Ketiga, revolusi ini terjadi pada tingkat global dan akan mempengaruhi, serta dibentuk oleh, hampir semua negara. Akibatnya, revolusi industri keempat ini akan berdampak sistemik di banyak tempat. Salah satu bidang yang paling banyak terdampak oleh RI keempat adalah bidang kesehatan dan bioteknologi.

daftar pustaka 1. Cognizant. Informed Manufacturing: The Next Industrial Revolution.

http://www.cognizant.com/InsightsWhitepapers/Informed-

Manufacturing-The-Next Industrial-Revolution.pdf 2. Davis, trial

N.

5 ways

Revolution.

of

understanding

the

Fourth

Indus-

2015 November. http://www.weforum.org/

agenda/2015/11/5-ways-of-understanding-the-fourth-industrialrevolution 3. Economist Intelligence Unit. From transplants to implants. 2015 December.

http://www.eiuperspectives.economist.com/health-

care/transplants-implants 4. Kompas. WEF: Tahun 2020, Lima Juta Pekerjaan Bisa Menghilang akibat Teknologi. 2016 Januari. http://bisniskeuangan.kompas.com/ read/2016/01/19/105938126/WEF.Tahun.2020.Lima.Juta Pekerjaan. Bisa.Menghilang.akibat.Teknologi. 5. Kompas. Penguasaan Teknologi Tentukan Indonesia. 2016 Januari.

http://print.kompas.com/baca/2016/01/22/Penguasaan-

Teknologi-Tentukan-Indonesia. 6. Peng, R., Lin, G., Li, J. Potential Pitfalls of CRISPR/Cas9-mediated Genome Editing. FEBS J. 2015 Nov 4. doi: 10.1111/febs.13586 7. Robbins, R. The Fourth Industrial Revolution is Still About People and Trust. 2016 January. http://blogs.cisco.com/news/thefourth-industrial-revolution-is-still-about-peopleand-trust. 8. Sander, J.D. and Joung, J.K. CRISPR-Cas systems for editing, regulating and targeting genomes. 2014. Nature Biotechnology 32:347–355 9. Schlein, L. Pendiri WEF: Dunia Tak Siap Hadapi Revolusi Industri Ke-4. Voice of America 9 Februari 2016. http://www.voaindonesia. com/content/pendiri-wef-dunia-tak-siap-hadapirevolusi-industrikeempat/3144637.html 10. Schwab, K. The Fourth Industrial Revolution, What It Means and How to Respond. December 12, 2015. https://www.foreignaffairs. com/articles/2015-12-12/fourth-industrialrevolution

Bioteknologi adalah dasar dalam hampir semua proses bioterapi farmasi dalam era RI keempat. Teknologi ini banyak diterapkan untuk memanipulasi berbagai bahan biologis yang dapat dipakai sebagai terapi untuk berbagai kondisi dan jenis penyakit, terutama yang bersifat mematikan. Beberapa teknologi yang akan berkembang dan digunakan unutk penemuan-penemuan baru adalah CRISPR, metoda komputasi dalam pencarian obat baru, penemuan target obat lewat mikrobiota usus, serta biologi sistem. Kesemuanya akan memberikan peluang dikembangkannya obat-obat baru yang dapat mengurangi angka kematian dan sekaligus meningkatkan kualitas hidup manusia.


11. Schwab, K. Shaping the Fourth Industrial Revolution. January

11,

2016. https://www.project-syndicate.org/commentary/

fourth-industrial-revolution-human-development-by-klausschwab-2016-01 12. Sliwoski, G., Kothiwale, S., Meiler, J. Lowe, E.W. Computational Methods in Drug Discovery. 2014. Pharmacol. Rev. 66:334–395. http://dx.doi.org/10.1124/pr.112.007336 13. Swabey, P. Healthcare to benefit most from the Fourth Industrial Revolution, executives predict. January 21, 2016. http://www.eiuperspectives.economist.com/technologyinnovation/healthcarebenefit-most-fourth-industrial-revolution-executives-predict 14. UBS. Extreme automation and connectivity: The global, regional, and investment implications of the Fourth Industrial Revolution. January 2016. https://www.staticubs.com/global/ en/about_ubs/follow_ubs/highlights/davos2016/_jcrcontent/ par/columncontrol/col1/actionbutton.1402140804.file/bGluay9wYXRoP

S9jb250ZW50L2RhbS91YnMvZ2xvYmFsL2Fib3V0X3Vi-

cy9mb2xsb3ctdWJzL3dlZi13aGl0ZS1wY XBlci0yMDE2LnBkZg==/ wef-white-paper-2016.pdf

MEDICINUS

39

medical review

Diagnosis and Treatment Update: Cholangiocarcinoma Indra Wijaya*, Murdani Abdullah** * Department of Internal Medicine. Faculty of Medicine, University of Indonesia/ Dr.Ciptomangunkusumo General National Hospital, Jakarta. * Division of Gastroenterology. Department of Internal Medicine. Faculty of Medicine, University of Indonesia/ Dr.Ciptomangunkusumo General National Hospital, Jakarta.

ABSTRACT Cholangiocarcinoma is a rare and highly fatal neoplasm that arises from biliary epithelium, constitutes approximately 2% of all reported cancer, and accounts for about 3% of all gastrointestinal malignancies. Up to date, there are many modalities to diagnosis and treatment with variety range of sensitivity and specificity, and also the advantage and disadvantage of its modality. As a physician, we should be able to assess and choose promptly which modality is best for our patient, even for paliative care. Treatment modalities are surgery and non-surgery e.g. adjuvant chemotherapy, radiation, chemoradiation, radiotherapy, TACE, 5-FU chemoinfusion, intralesion PEI, photodynamic therapy, liver transplantation, and paliative therapy. The choice of treatment varies individually. Radical surgery remains the optimal therapy and offering a potential for cure. Overall prognosis in these patients is poor and survival is limited. Keywords: Cholangiocarcinoma, diagnosis, management.

INTRODUCTION Cholangiocarcinoma is an uncommon malignancy arising from the epithelial cells of the biliary tract. These tumors may arise anywhere along the intrahepatic or extrahepatic biliary tree. Patients with cholangiocarcinoma typically present at advanced stages, and cure rates are low, even with aggressive therapy. It has been estimated that there are 500 new cases annualy in USA and the incidence is increasing with advance imaging technology. Patient with cholangiocarcinoma are predominantly male with age 50-70 years old.1,2

40 MEDICINUS

Diagnosis of cholangiocarcinoma should be based on good anamnesis and adequate examination because its variety of clinical manifestations whereas lack of effective therapy modality.3 The exact cause of cholangiocarcinoma is unknown, and most cases occur sporadically, but there are several well-defined risk factors. The most common of these is primary sclerosing cholangitis (PSC) and the clinical features of cholangiocarcinoma depends on the location of the tumor.


leadingreview article medical

DEFINITION

EPIDEMIOLOGY

Cholangiocarcinoma is a malignant biliary duct tumor, arising from abnormal growth of biliary duct which can be derived from intrahepatic and extrahepatic. More than 90% cases are adenocarcinoma and the rest are squamous cell tumor. 4

Report from National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) 2006 in US shows there are 18.510 cases of primary liver cancer with 15% of cases are intrahepatic cholangiocarcinoma.6

CLASSIFICATION Malignancy in biliary tract system can be divided into cancer of gall bladder, extrahepatic duct, and ampulla of Vateri, whereas intrahepatic tumor is classified as primary liver cancer and cholangiocarcinoma is a cancer of biliary duct. Perihilar tumor is the most common form and intrahepatic tumor accounts for the rare one.4 Cholangiocarcinoma can be classified according to its location and morphology. According to its location, it can be divided into 3 regions which are intrahepatic, hilar, and distal extrahepatic. According to its morphology, for non-hilar lesion can be divided into mass-like form, periductal or intraductal, and mixed type of masslike and periductal, whereas extrahepatic lesion can form sclerotic, nodular, and papillary type. Cancers arising in the perihilar region have been further classified according to their patterns of involvement of the hepatic ducts (Bismuth-Corlette classification), which divided into 4 types: • Type I Tumors below the confluence of the left and right hepatic ducts. • Type II Tumors reaching the confluence. • Type III Tumors occluding the common hepatic duct and either the right or left hepatic duct. • Type IV Tumors that are multicentric, or that involve the confluence and both the right or left hepatic duct. This anatomy-morphology classification is used for treatment decision and epidemiological study.5


For unclear reasons, the incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma has been rising over the past two decades in Europe and North America, Asia, Japan, and Australia, while rates of extrahepatic cholangiocarcinoma are declining internationally, with man has five times higher rate than woman.7,8 ETIOLOGY A number of risk factors for cholangiocarcinoma have been recognized, although a specific risk factor cannot be identified for many patients, some of them are:9 • Age > 65 year old. • Primary Sclerosing Cholangitis (PSC), with or without ulcerative colitis. • Chronic cholelithiasis intraductal. • Adenoma of cystic duct and biliary papillomatosis. • Caroli’s disease. • Choledochus cyst. • Toxigenic agent. • Smoking and alcohol consumption. (related to PSC) • In South East Asia: • Chronic infection of Opisthorchis.viverrini and Clonorchis.sinensis. • Chronic typhoid carrier. DIAGNOSIS Diagnosis should be based on good anamnesis, physical examination, laboratory, and imaging. Cholangiocarcinoma can be asymptomatic in the early stage and symptomatic if there’s biliary obstruction, usually with symptoms like

MEDICINUS

41


Figure 1. Cholangiocarcinoma classification. (A) By location. (B) By morphology. (C) Bismuth-Corlette classification.5

42

MEDICINUS



pruritus, abdominal pain, weight loss, fever, teacolored urin, and pale feces.11

depending on its tumor location and must be evaluated individually.

Laboratory test in patient with biliary obstruction will reveal increasing direct bilirubin (>10 mg/dl), alkali phosphatase (2-10x), and GGT can be within normal limit. In advance stage, there can be hypoalbuminemia and elevation of LDH.11 There is no specific tumor marker and there’s no evidence that tumor marker level is related to progressivity of tumor. Generally, the sensitivity and specificity of the tumor marker is low but is useful if used as combination. CA 199, Carcinoembryonic antigen (CEA), and CA-125 was the most used tumor marker.

Surgery is the mainstay of treatment if possible and if no metastases was found. Distal cholangiocarcinoma has high resectability, accounts for 91%, whereas intrahepatic is 60%, and perihilar is 56%.16 Adjuvant chemotherapy or radiation or chemoradiation can be performed following operation to reduce recurrency rate but its effectiveness is still not clear. Cholangiocarcinoma is relatively chemosensitive, mostly with 5-fluorouracil (5-FU). Combination chemotherapy with gemcitabine and cisplatin shows partial response as 30–50% of cases and improves quality of life.17

In radiology, USG and CT-scan can be used before performing cholangiography. USG is the first modality for suspicion of billary obstruction to evaluate any distended of intrahepatic billiary duct.11 MRI gives information about hepatobilliary anatomy and local extention from tumor, liver parenchym abnormality, and liver metastases. MRCP shows the extention of billary duct involvement and MRA shows involvement of vascular hilar.11 Cholangiography is the important modality for diagnostic and evaluation of resection accessability. It can be divided into 3 modalities which are MRCP, ERCP, and Percutaneous Transhepatic Cholangiography (PTC).11 Others modality are Endoscopic Ultrasound (EUS) dan Positron Emission Tomography (PET). EUS reveals clear imaging of distal extrahepatic billiary tract, gall bladder, regional lymph nodes, and vascular system. PET with [18F]-2-deoxy-Dglucose will show high glucose metabolism in cholangiocarcinoma cell as hot spots.11 TREATMENT The goal of treatment is to cure the cancer and relieve the obstruction. Type of treatment is


Radiotherapy doesn’t increase survival rate or quality of life in resectable perihilar cholangiocarcinoma. Local radiation can be implemented as intraoperatively or intraluminal brachitherapy.18 TACE, 5-FU chemoinfusion into hepatic artery or billiary duct, and PEI intralesion are still under investigation.19 Photodynamic therapy can eliminate the obstruction but not many facilities can not perform this treatment.20-21 Liver transplantation is still contradictive because of high recurrency and average survival rate is about 3 years.22,23 Majority of cases, transplantation is done for cholangiocarcinoma with PSC.24-26 Palliative therapy with stent insertion, PTBD, or bypass can decrease biliary duct obstruction in unresectable case. Endoscopic approach is preferable for long term paliative care because related to similar survical rate with low risk morbidity. Adjuvant chemo/radiotherapy has not been proved for its efficacy.27 Palliative therapy can be done by using drug eluting stent, but the effectiveness is still in ongoing trial.28 Endoscopically, plastic or metal stent can be used but metal stent has high patency rate for long term (8-12 month vs 4.8 month).29

MEDICINUS

43


Figure 3. Management algorithm for cholangiocarcinoma30

44

MEDICINUS



II.7. PROGNOSTIC Prognosis depends on the stadium, tumor location, and successfull of the treatment. Predictor factor for poor prognosis factors are lymphadenopathy, vascular invasion, and p53 gene mutation. Best result are with distal CBD tumors completely excised (cure rate 40%), incomplete resection plus radiation gives a median survival of 30 months, stenting plus chemo/radiation gives a median survival of 17-27 months, with surgery and chemo/radiation is about 24 to 36 months, with chemo/radiation alone is about 12 to 18 months, those stented alone live only a few months. Five years survival rate of cholangiocarcinoma with surgical treatment is 9%-18% for proximal lesion and 20%-30% for distal lesion. CONCLUSION 1. Cholangiocarcinoma is biliary duct neoplasm that arises from biliary epithelium, accounts for about 3% of all gastrointestinal malignancies and more than 90% of cases are adenocarcinoma. 2. Diagnosis of cholangiocarcinoma based on anamnesis, physical examination, laboratory examination, and radiology including USG, CTscan, EUS, PET, and cholangiography (MRCP, ERCP, PTC). 3. Treatment modalities depends on the tumor location, can be surgical and/or non-surgical e.g. adjuvant chemotherapy, radiation, chemoradiation, radiotherapy, TACE, 5-FU chemoinfusion, intralesion PEI, photodynamic therapy, liver transplantation, and paliative therapy (stent, PTBD, bypass surgery). 4. Prognosis depends on the stadium, tumor location, treatment modality, and successfull of the treatment.


daftar pustaka 1.

Patel T, Singh P. Cholangiocarcinoma: Emerging approaches to a challenging cancer. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23:317-23. 2. Dienstag JL, Isselbacher KJ. Tumors of the liver and biliary tree. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s principle of internal medicine. 17th ed. Vol 2. New York: McGraw-Hill Company; 2008. p. 78,533-6. 3. Malhi H, Gores GJ. The modern diagnosis and therapy of cholangiocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1287-96. 4. Lazaridis KN, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Gastroenterol. 2005;128:1655-67. 5. Tushar Patel. Cholangiocarcinoma. Nat Clin Pract Gastroenterol & Hepatol. 2006;3:33-42. 6. Shaib YH, Davila JA, McGlynn K, El-Serag HB. Rising incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a true increase? J Hepatol. 2007;40:472. 7. Jepsen P, Vilstrup H, Tarone RE. Incidence rates of intraand extrahepatic cholangiocarcinomas in Denmark from 1978 through 2002. J Natl Cancer Inst. 2007;99:895. 8. Shaib YH, El-Serag HB, Nooka AK, Thomas M, Brown TD, Patt YZ, Hassan MM. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma: A hospital-based casecontrol study. Am J Gastroenterol. 2007;102:1016-21. 9. Lowe RC, Afdhal NH, Anderson C. Clinical manifestations and diagnosis of cholangiocarcinoma. In: Basow DS, ed. UpToDate, Waltham 2007. 10. Hemming AW, Reed AI, Fujita S. Surgical management of hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg. 2005;241:693-9. 11. Lee GW, Kang JH, Kim HG, Lee JS, Lee JS, Jang JS. Combination chemotherapy with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for immunohistochemically proven cholangiocarcinoma. Am J Clin Oncol. 2006;29:127-31. 12. Nakeeb A, Pitt HA. Radiation therapy, chemotherapy and chemoradiation in hilar cholangiocarcinoma. HPB Oxford. 2005;7:278-82. 13.Ibrahim SM, Mulcahy MF, Lewandowski RJ. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma using yttrium-90 microspheres: results from a pilot study. Cancer. 2008;113:2119-26. 14. Prasad GA, Wang KK, Baron TH. Factors associated with increased survival after photodynamic therapy for cholangiocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:743. 15. De Vreede I, Steers JL, Burch PA. Prolonged disease-free survival after orthotopic liver transplantation plus adjuvant chemoirradiation for cholangiocarcinoma. Liver Transpl. 2000;6:309-16. 16. Robles R, Marin C, Pastor P. Liver transplantation for Klatskin’s tumor: contraindicated, palliative, or indicated? Transplant Proc. 2007;39:2293-97. 17. Saluja SS, Gulati M, Garg PK. Endoscopic or percutaneous biliary drainage for gallbladder cancer: a randomized trial and quality of life assessment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:944-8. 18. Taylor R, Thillainayagam AV, Thomas HC, Thursz MR, Wasan H, Khan SA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus. Gut. 2002;51. 19. Farhat MH, Shamseddine AI, Tawil AN, Berjawi G, Sidani C, Shamseddeen W, et al. Prognostic factors in patients with advanced cholangiocarcinoma: Role of surgery, chemotherapy and body mass index. World J Gastroenterol. 2008;14(20):3224-30.

MEDICINUS

45

medical review

Peran Farmakoekonomi dalam Penentuan Kebijakan yang Berkaitan dengan Obat-Obatan Raymond R. Tjandrawinata Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences (DLBS) Dexa Group, Jakarta, Indonesia

I. Pendahuluan Disiplin ilmu farmakoekonomi belakangan ini mendapat perhatian besar dari berbagai kalangan. Hal ini terjadi terutama di negara-negara dimana penggantian biaya obat diatur secara ketat di sektor publik maupun swasta. Ide farmakoekonomi lahir dari prinsip inti ekonomi: sumber daya yang langka dan seringkali makin berkurang memaksa orang untuk menghadirkan produk berkualitas tinggi dengan biaya seminimal mungkin. Analisis ekonomi telah digunakan oleh para pengambil keputusan dalam komunitas perawatan kesehatan di banyak negara selama bertahun-tahun.1 Karena banyak negara mengalami peningkatan biaya perawatan kesehatan yang cepat selama tiga dekade terakhir, tidaklah mengejutkan bahwa ekonomi dan alokasi yang tepat dari sumber daya kesehatan telah berkembang menjadi agenda penting dalam menentukan anggaran nasional. Dengan tujuan menyediakan layanan berkualitas tinggi, banyak pengambil keputusan telah mempelajari pemanfaatan layanan perawatan kesehatan mereka, yang mencakup farmasi, untuk menentukan biaya dan nilai barang dan jasa perawatan kesehatan. Ilmu farmakoekonomi telah berkembang menjadi disiplin penting dalam subyek ekonomi kesehatan. Farmakoekonomi didefinisikan sebagai deskripsi dan analisis biaya terapi pengobatan terhadap sistem perawatan kesehatan dan masyarakat. Riset farmakoekonomi berkaitan dengan identifikasi, pengukuran, dan perbandingan biaya dan manfaat produk dan jasa farmasi.2 Analisis farmakoekonomi tidak hanya terbatas pada pengukuran moneter atau klinis. Anali-

46

MEDICINUS

sis ini juga bisa memanfaatkan sejumlah faktor yang membuka biaya alternatif-alternatif dari perspektif pasien seperti akan dijelaskan lebih lanjut dalam tulisan ini. Faktor-faktor tersebut mencakup kehidupan (nyawa) yang berhasil diselamatkan, pencegahan penyakit, operasi yang berhasil dicegah, atau kualitas hidup (QOL, quality-of-life) yang berkaitan dengan kesehatan. Dengan demikian, tujuan farmakoekonomi adalah untuk memperbaiki kesehatan individu dan publik, serta memperbaiki proses pengambilan keputusan dalam memilih nilai relatif diantara terapi-terapi alternatif.3 Jika digunakan secara tepat, data farmakoekonomi memungkinkan penggunanya mengambil keputusan yang lebih rasional dalam proses pemilihan terapi, pemilihan pengobatan, dan alokasi sumberdaya sistem. Dalam kaitannya dengan hal ini, penggunanya bisa dari berbagai kalangan, diantaranya pengambil keputusan klinis dan administratif, termasuk dokter, apoteker, anggota komite formularium dan administrator perusahaan asuransi. Seperti halnya di negara lain, Indonesia telah mengalami peningkatan biaya perawatan kesehatan, khususnya biaya farmasi untuk obatobatan yang masih ada di dalam masa paten. Dengan tekanan yang terus-menerus terhadap meningkatnya biaya perawatan kesehatan dari kalangan publik dan swasta, intervensi lebih lanjut akan secara rutin dievaluasi secara farmakoekonomi dengan menghubungkan keuntungan dan hasilnya terhadap biaya yang dikeluarkan. Hal ini khususnya dilakukan oleh



para pengambil keputusan sistem formularium nasional dialam asuransi kesehatan nasional Indonesia yang disebut Jaminan Kesehatan Nasional (JKN).4,5 Dalam kaitannya dengan hal ini, kita bisa berharap bahwa studi farmakoekonomi akan dilakukan secara lebih rutin di Indonesia di masa mendatang, karena alasan-alasan berikut: 1. Tekanan politik. Industri asuransi kesehatan nasional harus menyadari bahwa pemenuhan biaya farmasi haruslah merupakan bagian dari setiap keputusan mengenai keuntungan obat-obatan tidak peduli bagaimanapun desain sistem perawatan kesehatannya. 2. Tekanan regulasi. Sejumlah negara telah mengusulkan proposal yang menyebutkan bahwa riset farmakoekonomi akan disertakan sebagai bagian dari pengembangan obat-obatan. Saat ini, hanya Australia dan Kanada yang telah mengembangkan panduan evaluasi farmakoekonomi terhadap obat-obatan yang akan ditempatkan dalam formularium nasional.7 US Federal Drug Administration (US FDA)7 dan Badan Pengawas Obat dan Makanan RI (BPOM) tidak mengembangkan panduan yang berkaitan dengan penggunaan data farmako-ekonomi dalam pengembangan obat-obatan. 3. Rumah sakit. Institusi ini bisa menggunakan data farmakoekonomi untuk menentukan obatobatan yang akan ditempatkan dalam daftar obat-obatan yang mereka setujui dan memutuskan terapi-terapi alternatifnya. 4. Industri asuransi kesehatan. Seperti halnya rumah sakit, institusi ini juga memanfaatkan data farmakoekonomi untuk menentukan obatobatan pada formulary-nya. 5. Bagian pemasaran farmasi. Studi farmakoekonomi bisa secara luas digunakan oleh organisasi-organisasi ini sebagai bagian dari strategi pemasaran mereka untuk mendukung klaim bahwa produk mereka cost-effective. II. Evaluasi ekonomi selalu melibatkan analisis komparatif dari tindakan alternatifnya Ada dua parameter yang menentukan setiap analisa ekonomi (termasuk jasa kesehatan).8 Pertama, dalam hubungannya dengan pilihan sebagai konsekuensi keterbatasan sumber daya dan ketidakmampuan kita untuk memproduksi semua output yang diinginkan; dan kedua, dalam


hubungannya dengan input dan output, terkait dengan biaya dan konsekuensi dari aktivitas. Tugas dasar farmakoekonomi adalah mirip dengan analisis ekonomi, seperti mengidentifikasi, mengukur, menilai dan membandingkan biaya produk farmasi dan konsekuensi (hasil) alternatif yang dipilih. Setiap data farmakoekonomi akan menyediakan analisis biaya dibanding hasil yang didapat. Gambar 1 menjelaskan sebuah model farmakoekonomi sederhana. Dalam model ini, kita harus mengambil keputusan apakah akan memilih Obat A, atau pembandingnya, Obat B. Dalam melakukannya, sebuah analisis biaya terhadap masing-masing obat dan hasilnya harus dibuat untuk memberikan keputusan yang rasional. Riset farmakoekonomi harus terlebih dulu menentukan biaya dan hasil yang diperkirakan, serta analisis mengenai bagaimana studi akan dilakukan dan diukur. III. Determinasi Biaya dan Pengaturan Diskonto Biaya dihitung untuk memperkirakan sumber daya yang digunakan dalam memproduksi suatu hasil. Ada tiga tipe biaya: langsung, tidak langsung dan biaya tidak ternilai. Biaya medis langsung adalah biaya apapun yang terkait degan pencegahan, pendeteksian, atau penanganan suatu penyakit. Contoh biaya langsung adalah: produk dan jasa farmasi, layanan dokter, perawatan, uji laboratorium dan sebagainya. Biaya non-medis langsung adalah biaya yang berhubungan dengan penerimaan produk dan jasa. Contohnya mencakup transportasi, ruangan dan sebagainya. Biaya tidak langsung adalah biaya yang berhubungan dengan sakit dan/atau kematian contoh biaya tak langsung adalah biaya hilangnya produktivitas, bantuan keluarga, serta peralatan dan perawatannya. Biaya tidak ternilai adalah biaya-biaya yang muncul karena hilangnya produktivitas. Contohnya adalah biaya yang berkaitan dengan sakit, penderitaan, kecemasan dan dukacita. Biaya tidak ternilai tidak dikonversi menjadi suatu nilai, namun biasanya diekspresikan dalam istilah quality-adjusted-life-years seperti akan dijelaskan selanjutnya Pertimbangan biaya penting lainnya adalah bi-

MEDICINUS

47


Gambar 1. Model yang menjelaskan evaluasi ekonomi terhadap farmasi aya rata-rata dan biaya marjinal.1 Biaya rata-rata adalah biaya-biaya yang telah dikalkulasi dengan membagi total biaya dengan unit hasil. Biaya marjinal (inkremental), sebaliknya didefinisikan sebagai biaya memproduksi tambahan unit hasil. Secara teoritis, perbandingan biaya dilakukan pada satu titik waktu. Penghitungan diskonto (discounting), atau penyesuaian untuk waktu yang berbeda, merupakan proses pengurangan biaya dan manfaat masa depan kembali ke nilainya saat ini.9 Sebagian orang lebih suka menerima uang sekarang dibanding nanti. Sehingga, Rp 1.000.000,- hari ini lebih berharga dibandingkan Rp 1.000.000,- tahun depan. Ketika sebuah perawatan berlangsung lebih dari satu tahun, uang harus diukur menggunakan nilainya sekarang (PV, present value). Itulah yang disebut penghitungan diskonto. Menggunakan sebuah tingkat diskonto (interest, bunga), perkiraan time value of money (nilai uang berdasarkan waktunya) bisa dihitung. Formula berikut dipinjam dari ilmu manajemen finansial untuk mengkalkulasi nilai uang berdasarkan waktu (time value of money):

PV = © FVn(1+r)-n Keterangan : PV = nilai saat ini FVn = nilai masa depan pada tahun ke n

48

MEDICINUS

r = tingkat diskonto (bunga) n = jumlah tahun setelah munculnya biaya Sebagai contoh, jika sebuah penanganan membutuhkan biaya Rp 500.000 per tahun selama hingga 3 tahun mendatang dan nilai uang berubah sebesar sekitar 12% per tahun, maka nilai saat ini dari biaya-biaya ini adalah Rp 1.345.027,yang didapat dari [500 + (500/1,12) + (500/1,122)]. Memilih tingkat diskonto haruslah berhati-hati, karena angka ini sendiri bisa menjadi sumber kontroversi. Penggunaan tingkat diskonto yang sangat rendah atau sangat tinggi akan menguntungkan proyek tertentu dan bisa mendorong munculnya kesimpulan yang berbeda. Untuk meminimalkan variasi yang besar dalam biaya dan hasilnya, bisa dilakukan analisis sensitivitas untuk menentukan efek selang tingkat diskonto pada sebuah studi individual.3,7 Analisis sensitivitas digunakan untuk menguji apakah kesimpulan dari sebuah evaluasi farmakoekonomi berubah ketika masing-masing variabel input diperiksa dalam suatu selang nilai yang dapat diperkirakan. Jika kesimpulannya bisa didukung melalui analisis sensitivitas, ber-arti peluang kesimpulan tersebut bisa diterima menjadi lebih tinggi. Namun, jika kesimpulan-nya berubah, harus dilakukan penyesuaian untuk menentukan nilai sesungguhnya dari variabel yang dimaksud,



atau untuk menyatakan secara eksplisit bahwa kesimpulan tersebut “sensitif” terhadap nilai dari variabel tersebut.2 IV. Pengukuran Hasil Terapi Dalam merancang sebuah studi farmakoekonomi, periset harus terlebih dulu menentukan semua kemungkinan hasilnya, termasuk yang diinginkan dan yang tidak diinginkan. Hasilnya bisa intermediate (hasil jangka pendek), seperti pengontrolan tekanan darah atau final (hasil jangka panjang), seperti pencegahan kegagalan ginjal, serangan jantung, stroke, infeksi sistemik, dan sebagainya. Dalam banyak kondisi penyakit, hubungan antara hasil intermediate dan hasil final belum ditentukan. Dalam hal ini, hasil final, seperti pengurangan tingkat kematian, harus ditentukan untuk analisis. Namun, jika data sakit dan kematian tidak tersedia, peneliti bisa menggunakan indikator kualitas hidup (qualityof-life) sebagai gantinya.7 Idealnya, pengukuran hasil jangka pendek dan jangka panjang harus diidentifikasikan sehingga efek produk atau jasa yang dipelajari bisa ditentukan secara lebih akurat. Seperti akan dijelaskan nanti, nilai hasil-hasil ini diukur dalam sebuah nilai moneter atau dalam sebuah unit natural dari efektivitas atau kegunaan, tergantung dari studi farmakoekonomi yang dilakukan. Ketika mengukur hasil terapi, sangatlah penting untuk membedakan antara efikasi (efficacy) dan efektivitas. Dalam istilah farmakoekonomi, efikasi merujuk pada hasil sebuah obat tertentu dalam kondisi terkontrol, seperti percobaan klinis, sementara efektivitas merujuk pada seberapa bagus obat itu bekerja dalam kondisi alami, seperti dalam klinik sehari-hari. Walaupun informasi efektif tidak selalu tersedia secara langsung, namun biasanya bisa diekstrapolasi dari studi efikasi dan diproyeksikan ke situasi aktual.


V. Metode Analisis Farmakoekonomi Setidaknya ada empat tipe analisis yang umum digunakan dalam studi farmakoekonomi. Analisis-analisis ini akan dijelaskan secara detail di bagian-bagian yang berbeda dalam tulisan ini. 1. Analisis manfaat-biaya (cost-benefit) merupakan perbandingan nilai moneter dari penggunaan alternatif dari sumber daya. 2. Analisis efektivitas-biaya (cost-effectiveness) merupakan perbandingan dari biaya terhadap hasil dalam kaitannya dengan hasil kesehatan, seperti pengurangan tingkat LDL darah, atau dalam unit alami, seperti tahunhidup yang didapat atau hilang. 3. Analisis utilitas-biaya (cost-utility) adalah pengukuran hasil dalam kaitannya dengan sebuah faktor kualitas. 4. Analisis minimalisasi-biaya (cost-minimalization) adalah perbandingan antara biaya ketika akibat-akibatnya diasumsikan sama. Analisis Manfaat-Biaya Analisis manfaat-biaya adalah analisis perbandingan dari dua atau lebih produk atau jasa farmasi dengan manfaat (hasil terapi) dalam nilai moneter. Tujuan analisis manfaat-biaya adalah untuk mencapai pengembalian investasi tertinggi. Hasil tipe analisis ini ditampilkan dalam istilah manfaat bersih (net benefit), yang mengurangkan biaya dari manfaat; tingkat internal pengembalian (internal rate of return), yang mengurangkan biaya dari manfaat dan membagi hasilnya dengan biaya, atau rasio manfaat-biaya, seperti akan dijelaskan nanti. Analisis manfaat-biaya sangat berguna dalam pengambilan keputusan berkaitan dengan alokasi sumber daya untuk berbagai opsi penanganan atau program. Secara umum, rasio manfaat-biaya dikalkulasi menggunakan formula berikut:

MEDICINUS

49


Jika rasio >1, manfaat melebihi biaya dan produk atau jasa tersebut bermanfaat. Jika rasio = 1 berarti manfaat sama dengan biaya. Jika rasio <1, artinya biaya lebih besar dibanding manfaat, dianggap tidak bermanfaat. Sebagai contoh: Penanganan A membutuhkan biaya Rp 10.000,- dan memberikan manfaat Rp 20.000,Penanganan B membutuhkan biaya Rp 5.000 dan memberikan manfaat Rp7.500,Manfaat bersih penanganan A = Rp 20.000,- (-) Rp 10.000,- = Rp 10.000,sementara Manfaat bersih penanganan B = Rp 7.500,- (-) Rp 5.000,- = Rp 2.500,-

darah, biaya per nyawa yang berhasil diselamatkan dan sebagainya. Efektivitas Biaya bisa didefinisikan sebagai memiliki:10 1. Biaya yang lebih rendah dan setidaknya sama efektifnya, atau 2. Biaya yang lebih tinggi, namun manfaat yang lebih tinggi yang layak bagi penambahan biayanya, atau 3. Biaya yang lebih rendah dan manfaat yang lebih rendah, namun manfaat tambahannya tidak layak bagi penambahan biayanya. Ketika sebuah studi mendapati bahwa sebuah medikasi cost-effective, ini berarti bahwa medikasi tersebut secara biaya lebih efektif relatif terhadap satu atau lebih terapi alternatifnya. Berikut adalah contoh Analisis Efektivitas Biaya:

Karena kedua rasio menunjukkan hasil yang bermanfaat (>1), walaupun ada perbedaan manfaat pada kedua penanganan, penanganan yang akan dipilih bergantung pada metoda yang paling tepat untuk pertanyaan yang dimaksud. Secara umum, hasil dari ketiga persamaan di atas harus ditampilkan untuk memberikan tampilan yang lebih seimbang mengenai biaya dan manfaatnya. Keuntungan Analisis Manfaat-Biaya Analisis manfaat-biaya bisa digunakan untuk membandingkan dua program penanganan yang tidak saling berhubungan dengan hasil yang berbeda secara nilai moneter. Masing-masing program dievaluasi secara terpisah untuk rasio manfaat-biayanya. Kerugian Analisis Manfaat Biaya Karena kita harus menempatkan nilai moneter pada setiap analisis, metoda ini mungkin cukup sulit untuk dilakukan, khususnya dalam kasus dimana kita harus memberikan nilai moneter pada manfaat yang dirasakan manusia, atau bahkan pada kehidupan itu sendiri. Analisis Kefektivitasan Biaya Tipe analisis ini mengukur hasil dalam unit kesehatan alami dari perbaikan kesehatan. Hasil dinyatakan dalam istilah biaya per unit perbaikan, seperti biaya per % penurunan LDL, biaya per mmHg penurunan tekanan

50

MEDICINUS

• Obat A berbiaya Rp 100.000,- dan memberikan 43 kasus yang berhasil ditangani secara sukses • Obat B berbiaya Rp 83.000,- dan memberikan 39 kasus yang berhasil ditangani secara sukses Menilai berdasarkan data efektivitas biaya, orang memilih Obat B dibanding Obat A karena bisa menghemat Rp 198 per pasien. Disamping itu, jika kita lihat efektivitas-biaya marjinal, diperlukan tambahan Rp 4.250 untuk mendapatkan satu tambahan penanganan yang sukses dengan Obat A. Pengambil keputusan harus berpikir apakah biaya tambahan dari Obat A layak dikeluarkan untuk mendapatkan efektivitas tambahan. Sebagian besar ekonomis setuju bahwa Analisis Efektivitas Biaya marjinal merupakan cara yang lebih tepat untuk menampilkan Analisis Efektivitas Biaya. Keuntungan Analisis Keefektivitasan Biaya Keuntungan utama tipe analisis farmakoekonomi ini adalah kemampuannya untuk membandingkan penanganan alternatif dan menentukan investasi terbaik jika manfaatnya tidak bisa dikurangi ke dalam nilai moneter.



Kerugian Analisis Kefektivitasan Biaya. Untuk bisa dibandingkan dengan Analisis ini, penanganan farmasi harus memiliki hasil yang sama. Analisis Minimalisasi Biaya Analisis Minimalisasi Biaya mencakup perbandingan dua atau lebih penanganan dengan ekuivalensi yang telah diasumsikan atau ditunjukkan dalam efikasi dan keamanan. Ini secara signifikan menyederhanakan analisis, namun bisa muncul kontroversi mengenai hasilnya karena data yang bagus mengenai hasil tidak selalu sudah tersedia. Namun, Analisis Minimalisasi Biaya cocok digunakan untuk membandingkan agen-agen yang secara terapi adalah setara atau mengubah pengaturan dosis dari agen yang sama. Sebagai contoh, jika biaya penanganan dengan Obat A adalah Rp120.000,-, dan biaya penanganan dengan Obat B adalah Rp100.000,-, maka biaya intervensi dengan Obat B < Biaya intervensi dengan Obat A. Dengan mengasumsikan bahwa Obat A dan B memiliki efektivitas klinik yang sama.

Penerapan Analisis Minimaliisasi Biaya mungkin mencakup pembandingan sebuah obat generik dengan obat bermerek, atau membandingkan obat yang digunakan dalam kondisi berbeda (misalnya inpatient versus outpatient). Tipe Analisis ini memiliki kemungkinan aplikasi (aplikabilitas) yang terbatas karena hanya ada sedikit skenario dimana terdapat efektivitas yang benar-benar setara. Keuntungan Analisis Minimalisasi Biaya Ini merupakan yang paling sederhana dibanding semua analisis farmakoekonomi lainnya. Kerugian Analisa Minimalisasi Biaya. Semua hasil terapi haruslah setara, yang biasanya sulit untuk dilakukan. Analisis Utilitas Biaya Analisis Utilitas Biaya merupakan sebuah perluasan dari Analisis Efektivitas Biaya. Analisis ini merupakan metode penyesuaian untuk kualitas hasil. Unit yang paling umum digunakan dalam melakukan Analisis Utilitas Biaya adalah qualityadjusted-life-years (QALYs) yang menggabungkan


kualitas dan kuantitas kehidupan. Hasilnya disesuaikan untuk kualitas dengan menggunakan nilai utilitas. Dalam kaitan ini, utilitas merepresentasikan preferensi yang dinyatakan untuk suatu kondisi kesehatan tertentu. Nilai utilitas berkisar dari 0 hingga 1 QALY, dengan 0 adalah kondisi kematian dan 1 merepresentasikan kesehatan sempurna. Jika kualitas hidup yang terkait dengan kesehatan berkurang karena penyakit atau penanganan, satu tahun kehidupan dalam kondisi ini adalah kurang dari 1 QALY. Unit ini memungkinkan perbandingan antara kesakitan dan kematian. Contoh, nilai utilitas kondisi kesehatan mencakup: kehidupan dengan kegagalan jantung yang parah, dengan nilai utilitas 0,25; kehidupan dengan gejala post-menopause, dengan nilai utilitas 0,80; kehidupan dengan rheumatoid arthritis, dengan nilai utilitas 0,50; dan sebagainya. Contoh berikut memberikan utilitas mengenai Analisis Utilitas Biaya terhadap 3 obat antineoplastic yang berbeda: Penanganan dengan Obat X memberikan tambahan tiga tahun kehidupan dengan utilitas 0,6,

MEDICINUS

51


mungkin karena efek samping yang luar biasa. Walaupun penanganan dengan Obat Y memberikan tambahan enam tahun kehidupan per pasien, utilitasnya 0,4 yang bisa terjadi karena reaksi negatif yang kurang bisa ditolerasi terhadap obat ini. Obat Z berada di tengah-tengah di antara dua obat sebelumnya. Berdasarkan QALY yang didapat, Obat Y mungkin lebih dipilih dibanding Obat X dan Z.

Penggunaan Analisis Utilitas Biaya telah meningkat pada beberapa tahun terakhir. Ini disebabkan adanya penggunaan faktor utilitas, dimana mencakup tahun kehidupan yang diperoleh dan kualitas kehidupan dalam Analisis. Namun, kualitas studi ini sendiri harus diperbarui setiap waktu. Sebuah studi terbaru mengenai Analisis Utilitas Biaya menunjukkan bahwa tidak hanya jumlah studi yang telah meningkat sejak tahun 1976 hingga 1997, juga kualitas studi telah memburuk selama periode ini.11 Penulis buku tersebut meminta dilakukan perbaikan lebih lanjut dalam kredibilitas. Analisisnya dan kemungkinan dilakukannya proses pemeriksaan yang lebih baik sebelum studi semacam ini dilakukan.11 Keuntungan Analisis Utilitas Biaya Ini merupakan satu-satunya Analisis yang melibatkan kualitas kehidupan pasien. Kerugian Analisis Utilitas Biaya. Tidak adanya standarisasi dalam melakukan studi mungkin mendorong pada inkonsistensi dalam penginterpretasian hasilnya.

KESIMPULAN Data farmakoekonomi bisa memberikan dukungan berarti untuk berbagai pemeriksaan institusional terhadap medikasi berdasarkan nilai ekonomisnya. Sejumlah keputusan yang bisa memberikan manfaat dari data farmakoekonomi mencakup manajemen formularium, keputusan penanganan pasien secara individu, kebijakan penggunaan medikasi dan keputusan alokasi sumber daya. Ini merupakan bidang yang relatif baru. Sebagian besar riset yang sedang dilakukan dan metode yang digunakan dalam evaluasi belum distandarisasi. Namun, dengan makin seringnya farmakoekonomi digunakan dalam evaluasi produk obat dan jasa, semakin penting bagi eksekutif perawatan kesehatan untuk memahami prinsip umum dari disiplin ini.

daftar pustaka 1. Raskati, K.L Essentials of Pharmacoeconomics, 2nd ed. Philadephia, P.A.: Lippincott Williams and Wilkins, 2014. 2. Bootman, J.L., Townsend, R.J., and McGhan, W.F. Principles of Pharmacoeconomics, 2nd ed. Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books Co, 1996. 3. Bloom, B.S. Pharmacoeconomics for managed care pharmacists. Drug Ben. Trends 7(7): 15-38, 1995. \ 4. Kementrian Kesehatan Republik Indoensia. Buku Pegangan Sosialisasi Jaminan Kesehatan Nasional (JKN) dalam Sistem Jaminan Sosial Nasional. http://www.depkes.go.id/resources/download/jkn/bukupegangan- sosialisasi-jkn.p df. Diakses tanggal 7 Januari 2016. 5. Kementrian kesehatan Republik Indonesia. Peraturan Menteri Keehatan Republik Indonesia Nomor 28 Tahun 2014 Tentang Pedoman Pelaksanaan Program Jaminan Kesehatan Nasional. http://www.jkn. kemkes.go.id/attachment/unduhan/PMK%20No.%2028%20ttg %20 Pe doman%20Pelaksanaan%20Program%20JKN.pdf. Diakses tanggal 7 Januari 2016.

52

MEDICINUS

6. Arikian, S.R., Shannon, M.C., and Einarson, T.R. The demand for pharmacoeconomic research is on the rise. Medical Marketing and Media 27:60-67, 1992. 7. MacKinnon, G.E. Understanding Health Outcomes and Pharmacoeconomics. Burlington, M.A.: Jones & Bartlett Learning, 2011. 8. Drummond,M.F.,O’Brien,B.,Stoddart,G.L.,andTorrance,G.W.Methodsfor the Economics Evaluation of Health Care Programmes, 1st ed. New York, NY: Oxford University Press, 1997. 9. Sanchez, L.A. Applied Pharmacoeconomics: Evaluation and use of pharmacoeconomics data from the literature. Am. J. Health-Syst. Pharm. 56:16301640, 1999. 10.Doubilet P., Weinstein, M.C., McNeil, B.J. Use and misuse of the term “costeffective” in medicine. N. Engl. J. Med. 314:253-256, 1986. 11.Neumann, P.J., Stone, P.W., Chapman, R.H., Sandberg, E. A., and Bell, C.M. The quality of reporting in published cost-utility analyses, 1976-1997. Ann. Intern. Med. 132: 964-972, 2000.


medical review

Pengenalan Farmakovigilans: Apa dan Mengapa Diperlukan? Dwi Nofiarny

Business Development Department Dexa Group, Jakarta, Indonesia Sejarah awal Farmakovigilans Mengapa banyak obat terutama yang masih baru diedarkan mencantumkan keterangan: “Keamanan penggunaan pada wanita hamil dan menyusui belum diketahui” atau, “Keamanan penggunaan pada anak-anak belum diketahui”? Hal ini karena secara etis penelitian obat tidak dapat dilakukan pada pasien-pasien yang dalam kondisi rentan, yaitu antara lain kondisi hamil dan anak-anak. Kecuali obat atau terapi tersebut memang secara spesifik diindikasikan untuk populasi tersebut dan tentu saja harus dilakukan dengan persyaratan dan pengawasan khusus. Dengan keterbatasan ini tentu saja data keamanan penggunaannya pada ibu hamil atau anak-anak belum bisa diketahui dengan baik. Sejarah mencatat1 kejadian yang sangat menyedihkan akibat penggunaan obat oleh Ibu-Ibu hamil pada akhir tahun 1950-an dan awal tahun 1960-an, yaitu penggunaan Thalidomide untuk mengatasi gangguan mual dan muntah selama kehamilan. Sekitar 10 ribu bayi terlahir cacat, yaitu mengalami phocomelia, yaitu tangan dan kaki yang tumbuh tidak normal. Diketahui juga bahwa Thalidomide ini menyebabkan terjadinya gangguan bawaan pada jantung, malformasi telinga dan gangguan pada mata.

Gambar 1. Bayi dan anak cacat akibat Thalidomide Pada masa itu Thalidomide digunakan secara luas di Eropa, Australia dan Jepang. Tetapi tragedi ini dapat dicegah di Amerika, karena Dr Frances Kelsey2 dari US-FDA menahan pemberian izin untuk pemasaran Thalidomide karena mencurigai adanya beberapa risiko keamanan yang tertera dalam dokumen pendaftaran obat tersebut. Thalidomide dihentikan peredarannya di banyak negara pada tahun 1961, tetapi beberapa Negara1 baru melarang penggunaannya beberapa tahun kemudian. Tragedi Thalidomide inilah yang menjadi pemicu untuk meningkatkan


MEDICINUS

53


evaluasi keamanan obat sebelum izin edar diberikan, dan tragedi ini juga yang menjadi cikal bakal berkembangnya Farmakovigilans. Farmakovigilans dan ruang lingkupnya Farmakovigilans (Pharmacovigilance) dalam definisi World Health Organization (WHO)3 dinyatakan sebagai ilmu dan aktivitas yang berhubungan dengan pendeteksian, penilaian, pemahaman dan pencegahan kejadian tidak diinginkan (adverse effects) atau kejadian lainnya yang terkait dengan penggunaan obat. WHO bekerjasama dengan Centre for International Drug Monitoring di Uppsala, Swedia membentuk program internasional untuk mengawasi penggunaan obat sebagai respon atas terjadinya tragedi Thalidomide. Sampai dengan akhir tahun 2010 sudah 134 negara tergabung dalam program Farmakovigilans WHO tersebut. Tujuan program ini adalah untuk memberikan informasi yang seimbang dan terpercaya dalam penilaian profil risikomanfaat dari suatu obat. Termasuk dalam kegiatan Farmakovigilans adalah pengumpulan laporan dugaan efek yang tidak diinginkan (suspected adverse reaction). Adverse reaction adalah respons terhadap produk pengobatan (medical products) yang berbahaya dan tidak diinginkan, termasuk yang ditimbulkan pada kondisi penggunaan sesuai izin edar yang disetujui, penggunaan di luar izin yang disetujui termasuk penggunaan dalam dosis berlebih, penggunaan di luar indikasi (off-label use), penggunaan yang tidak tepat (misuse), penyalahgunaan (abuse) dan kesalahan pengobatan (medication error), serta paparan akibat pekerjaan (occupational exposure).4 Secara khusus Farmakovigilans diharapkan dapat meningkatkan keamanan dan kesehatan masyarakat terhadap risiko akibat penggunaan obat.5 Apakah rangkaian penelitian preklinis dan Uji klinis yang dilakukan sebelum obat diedarkan tidak cukup untuk menjamin keamanan suatu obat? Perlu dipahami bahwa setelah obat mendapat izin pemasaran dan digunakan secara luas oleh masyarakat maka pola penggunaan obat tersebut sudah jauh lebih luas dibandingkan variasi penggunaan yang dirancang dan diketahui dari uji klinis. Pada saat uji klinis dilakukan, terdapat serangkaian kriteria inklusi dan eksklusi yang bertujuan membatasi pemakaian obat tersebut hanya pada subjek dengan

54

MEDICINUS

kondisi tertentu saja. Misalnya, pada penelitian obat diabetes, maka yang diikutsertakan dalam penelitian adalah pasien diabetes saja, tanpa kondisi penyakit penyerta atau pengobatan lainnya yang dapat mempengaruhi penilaian dalam penelitian. Uji klinis harus dirancang dengan baik termasuk estimasi jumlah Subjek yang perlu diikutsertakan dalam penelitian. Walaupun dirancang dengan metodologi penelitian yang baik, uji klinis yang dilakukan pada sejumlah subjek tertentu tersebut tetaplah sulit untuk mengungkapkan risiko efek samping yang sangat jarang terjadi, atau yang hanya terjadi pada kondisikondisi khusus. Penelitian juga dilakukan oleh peneliti yang telah terlatih dan dengan aturan pengawasan pemakaian obat yang sangat ketat. Sedangkan dalam pemakaian setelah obat diedarkan secara luas sangat mungkin terjadi berbagai kondisi, misal adanya obat lain yang perlu digunakan bersamaan, adanya penyakit penyerta yang juga mempengaruhi kondisi pasien, termasuk adanya variasi terkait medication and human error lainnya. Siapa saja yang terlibat dalam kegiatan Farmakovigilans? Farmakovigilans perlu dipahami dan dijalankan oleh semua pihak yang terlibat dalam pengobatan, yaitu Pemerintah sebagai Regulatory Authority, Industri Farmasi, Tenaga Medis (dokter, apoteker, dokter gigi, perawat,bidan, dan sejenisnya), konsumen (pasien, keluarga pasien, rekan pasien, penanggung jawab pasien, termasuk juga pengacara). Peraturan dan penerapan Farmakovigilans perlu diatur dan ditegakkan oleh pemerintah. Peraturan ini perlu disosialisasi dan diketahui dengan baik oleh produsen produk pengobatan yaitu Industri Farmasi. Serta, pentingnya pelaporan dugaan efek yang tidak diinginkan ini diketahui serta dipahami masyarakat yang terlibat dalam penggunaan produk pengobatan tersebut. Risiko timbulnya kejadian tidak diinginkan akibat penggunaan obat tidak hanya dapat disebabkan oleh zat aktif yang terkandung dalam obat tersebut, tetapi dapat juga disebabkan antara lain oleh bahan tambahan, proses produksi, penandaan dan risiko selama proses distribusi dan penyimpanan. Sehingga kewajiban pelaksanaan Farmakovigilans ini tidak hanya ada pada Industri Farmasi berbasis penelitian (Research



based Pharmaceutical Industry) yang mempunyai produk obat paten atau produk obat dengan molekul baru, tetapi juga perlu dilakukan oleh Industri Farmasi yang memproduksi produk copy/generic. Perkembangan Farmakovigilans di Dunia Seperti yang telah diutarakan di atas bahwa tragedi Thalidomide menjadi cikal bakal berkembangnya Farmakovigilans, diawali dengan kerjasama WHO dengan Uppsala Monitoring Center (UMC). Hingga saat ini UMC berperan dalam mengatur database internasional untuk pelaporan kejadian tidak diinginkan (Adverse Drug Reaction – ADR) yang dilaporkan melalui National center yang ada di tiap-tiap Negara. WHO dan UNESCO melalui Drug Safety Working Groups - The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) juga menyusun serangkaian panduan terkait Farmakovigilans. CIOMS Form-1 adalah formulir yang secara internasional digunakan untuk melaporkan Suspect Adverse Reaction.6 Kerjasama internasional lainnya dalam penyusunan panduan Farmakovigilans juga dilakukan melalui International Conference on Harmonization (ICH) yaitu kolaborasi antara negara-negara Uni Eropa, USA dan Jepang. Pedoman yang telah dikeluarkan kemudian diadopsi oleh Negara-negara tersebut, antara lain adalah ICH Topic E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (1995) dan Pharmacovigilance Planning E2E (2004).7 Yellow Card Scheme dikembangkan di Inggris pada tahun 1964, juga merupakan respon terhadap tragedi Thalidomide, yang merupakan sistem pengumpulan informasi untuk suspected adverse drug reactions (ADR).8 Regulator yang saat ini sangat aktif menyempurnakan panduan untuk Farmakovigilans adalah I (EMA). Panduan Farmakovigilans yang dikembangkan EMA atau yang disebut sebagai GVP (Good Pharmacovigilance Practices) ini dirancang untuk memfasilitasi pelaksanaan farmakovigilans di Uni Eropa (EU – European Union). GVP berlaku untuk pemegang izin edar, anggota EMA dan Medicines Regulatory Authorities di semua Negara anggota Uni Eropa. Pedoman GVP EMA dibagi dalam dua kategori: bagian-1 berupa modul-modul yang menjelaskan proses utama bagaimana Farmakovigilans perlu dilakukan, dan bagian-2 yang membahas pertimbangan khusus untuk populasi dan produk tertentu. Badan atau Komite khusus EMA yang mena-


ngani Farmakovigilans adalah Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC).9 Eudravigilance adalah sistem manajemen dan jaringan pengolahan data untuk pelaporan dan evaluasi suspected adverse drug reactions (ADRs) baik untuk obat yang dalam tahap pengembangan, dan setelah izin pemasaran produk pengobatan tersebut diperoleh di Wilayah Ekonomi Eropa (European Economic Area – EEA). Sistem ini mulai diluncurkan pada bulan Desember 2001.10 Peraturan terkait Farmakovigilans di Indonesia Pelaksanaan Farmakovigilans tentulah perlu melibatkan pihak-pihak yang terkait dalam pengobatan, yaitu antara lain Industri Farmasi, Apotek dan Rumah sakit. Kewajiban Industri Farmasi untuk menjalankan Farmakovigilans diatur dalam Peraturan Menteri Kesehatan (PerMenKes) Republik Indonesia nomor 1799 tahun 2010 tentang Industri Farmasi yang ditetapkan di Jakarta pada tanggal 16 Desember 2010.11 Setahun kemudian, PerMenKes tersebut kemudian diikuti dengan dikeluarkannya Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan (PerKaBadan) Republik Indonesia Nomor HK.03.1.23.12.11.10690 tahun 2011 tentang Penerapan Farmakovigilans bagi Industri Farmasi, yang ditetapkan di Jakarta pada tanggal 30 Desember 2011. PerKaBadan tersebut juga dilengkapi dengan Pedoman Teknis Penerapan Farmakovigilans bagi Industri Farmasi.12 Pelaksanaan Farmakovigilans di Apotek diatur dalam Peraturan Menteri Kesehatan (PerMenKes) Republik Indonesia nomor 35 tahun 2014 tentang Standar Pelayanan Kefarmasian di Apotek. Yaitu termasuk dalam kewajiban Pelayanan farmasi klinik meliputi: 1. Pengkajian Resep; 2. Dispensing; 3. Pelayanan Informasi Obat (PIO); 4. Konseling; 5. Pelayanan Kefarmasian di rumah (home pharmacy care); 6. Pemantauan Terapi Obat (PTO); dan 7. Monitoring Efek Samping Obat (MESO).13 Sedangkan Pelaksanaan Farmakovigilans di Rumah Sakit diatur dalam PerMenKes 58 tahun 2014 tentang Standar Pelayanan Kefarmasian di Rumah Sakit, dimana pelayanan Farmasi Klinik yang dilakukan meliputi: 1. Pengkajian dan pelayanan Resep; 2. Penelusuran riwa-yat penggunaan Obat; 3. Rekonsiliasi Obat; 4. Pelayanan Informasi Obat (PIO); 5. Konseling; 6. Visit; 7. Pemantauan Terapi Obat (PTO); 8. Monitoring Efek Samping Obat (MESO); 9. Evaluasi Penggunaan Obat (EPO);

MEDICINUS

55


10. Dispensing sediaan steril; dan 11. Pemantauan Kadar Obat dalam Darah (PKOD).14

dan risiko suatu produk pengobatan dapat diketahui dengan lebih baik.

BPOM melakukan serangkaian upaya sosialisasi agar Farmakovigilans dapat segera diketahui dan dipahami oleh semua pelaku pengobatan di Indonesia, yaitu antara lain Industri Farmasi dan Rumah Sakit/Tenaga Medis. Teknis Pelaporan efek samping obat juga terus dikembangkan oleh BPOM, antara lain melalui Subsite Farmakovigilans - Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia yang dapat diakses di http://e-meso.pom.go.id

KESIMPULAN

Manfaat Farmakovigilans Secara umum farmakovigilans bertujuan untuk mencegah gangguan baik fisik maupun mental (harm) yang mungkin ditimbulkan pada manusia akibat penggunaan produk pengobatan yang secara resmi telah disetujui peredarannya dan digunakan sesuai kondisi yang diizinkan tersebut atau dari paparan akibat pekerjaan yang melibatkan produk tersebut. Farmakovigilans juga bertujuan untuk meningkatkan penggunaan produk pengobatan yang aman dan efektif, yaitu dengan memberikan informasi terkait keamanan produk tersebut kepada pasien, tenaga kesehatan dan masyarakat. 15

Thalidomide, terlepas dari banyak penderitaan dan kesedihan yang ditimbulkan akibat bencana pada awal tahun 60-an tersebut, memicu banyak pembelajaran. Banyak inisiatif yang dilakukan dalam upaya mempelajari, memahami dan mencegah terulangnya kejadian sejenis atau yang lebih parah. Apa kabar Thalidomide saat ini? Obat yang saat itu segera dilarang peredarannya ini rupanya tidak langsung mati dan terkubur dalam. Penggunaannya untuk wanita hamil memang telah dilarang sejak tahun 1961, tetapi Thalidomide terus digunakan untuk pengobatan leprosy, dan pada tahun 1998 US-FDA menyetujui penggunaan Thalidomide untuk pengobatan leprosy dan multiple myeloma. Thalidomide juga terus diteliti penggunaannya untuk penyakit lain berdasarkan kemampuannya dalam menghambat angiogenesis.1 Pada akhirnya keamanan penggunaan suatu obat tergantung dari kewaspadaan dan kehati-hatian dalam penggunaannya. Penggunaan obat yang tepat memungkinkan didapatnya manfaat yang lebih besar dibanding risikonya.

Gambar 2. Tampilan Subsite E-MESO BPOM

Dengan adanya Farmakovigilans, informasi keamanan penggunaan obat khususnya pada populasi yang rentan dapat diperoleh, termasuk juga keamanan penggunaan produk pengobatan tersebut pada wanita hamil. Melalui farmakovigilans, profil manfaat

Dengan pemahaman dan penerapan Farmakovigilans, pemantauan keamanan penggunaan obat dapat dilakukan dengan lebih baik, sehingga risiko dapat dideteksi, dinilai, dipahami dan lebih mungkin untuk dicegah.

daftar pustaka 1. Kim JH, Scialli AR, Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease, Toxicological Science. 2011; 122(1): 1-6. Available from: doi:10.1093/toxsci/kfr088 [Accessed 29th December 2015]. 2. Kelsey, F. O. (1988). Thalidomide update: regulatory aspects. Teratology. 38, 221–226 3. World Health Organization. Pharmacovigilance. Available from: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/ [Accessed 29th December 2015]. 4. European Medicines Agency. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products (Rev 1). 8 September 2014. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2014/09/WC500172402.pdf [Accessed 29th December 2015] 5. World Health Organization. The importance of Pharmacovigilance, Safety Monitoring of medicinal products, WHO 2002. 6. Council for International Organizations of Medical Sciences. Available from: http://www. cioms.ch/ 7. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Available from: http://www.ich.org/home.html

56

MEDICINUS

8. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency. Yellow Card. Available from: https://yellowcard.mhra.gov.uk/the-yellow-card-scheme/ 9. European Medicines Agency. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Available from: http://www.ema.europa.eu 10. Eudravigilance. Available from: http://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp 11. Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No. 1799. Industri Farmasi. Kementerian Kesehatan; 2010. 12. Indonesia. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Obat Wajib Uji Ekivalensi. BPOM; 2011. Available from: 13. Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No. 35. Standar Pelayanan kefarmasian di apotek. Kementerian Kesehatan; 2014. 14. Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No. 58. Standar Pelayanan kefarmasian di Rumah Sakit. Kementerian Kesehatan; 2014. 15. Guidelines on good pharmacovigilance practices (GVP), Introductory cover note, last updated with final addendum I to module XVI on educational materials and, for public consultation draft revision 1 of module XV on safety communication with its templates and draft considerations P.II on biologicals, and information on the revised GVP structure. 15 December 2015, EMA/772189/2015


patient compliance

ASMA Asma merupakan penyakit saluran napas kronik dan merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang serius di berbagai negara di dunia. Asma dapat bersifat ringan dan tidak mengganggu aktivitas, akan tetapi dapat bersifat menetap dan mengganggu aktivitas bahkan kegiatan harian. Produktivitas bisa menurun akibat tidak masuk kerja atau sekolah, dan dapat menimbulkan disability (kecacatan), sehingga menambah penurunan produktivitas serta menurunkan kualitas hidup.1 Definisi asma adalah gangguan inflamasi (peradangan) kronik saluran napas yang melibatkan banyak sel dan elemen di dalamnya. Inflamasi kronik menyebabkan peningkatan hiperesponsif jalan napas yang menimbulkan gejala episodik berulang berupa mengi (napas berbunyi), sesak napas, dada terasa berat dan batuk-batuk terutama malam dan atau dini hari. Gejala episodik tersebut berhubungan dengan obstruksi (sumbatan) jalan napas yang luas, bervariasi dan seringkali bersifat reversibel dengan atau tanpa pengobatan.1,2,3 Asma merupakan sepuluh besar penyebab kesakitan dan kematian di Indonesia, hal itu tergambar dari data studi survei kesehatan rumah tangga (SKRT) di berbagai propinsi di Indonesia. Survei kesehatan rumah tangga (SKRT) 1986 menunjukkan asma menduduki urutan ke-5 dari 10 penyebab kesakitan (morbiditas) bersamasama dengan bronkitis kronik dan emfisema. Pada SKRT 1992, asma, bronkitis kronik dan emfisema sebagai penyebab kematian (mortalitas) ke-4 di Indonesia atau sebesar 5,6%. Tahun 1995, prevalensi asma di seluruh Indonesia sebesar


13/1000, dibandingkan bronkitis kronik 11/1000 dan obstruksi paru 2/1000.1 FAKTOR RISIKO ASMA Risiko berkembangnya asma merupakan interaksi antara faktor pejamu (host factor) dan faktor lingkungan. Faktor pejamu disini termasuk predisposisi genetik yang mempengaruhi untuk berkembangnya asma, yaitu genetik asma, alergik (atopi), hipereaktivitas bronkus, jenis kelamin dan ras. Faktor lingkungan mempengaruhi individu dengan kecenderungan/predisposisi asma untuk berkembang menjadi asma, menyebabkan terjadinya eksaserbasi (serangan) dan atau menyebabkan gejala-gejala asma menetap. Termasuk dalam faktor lingkungan yaitu alergen, sensitisasi lingkungan kerja, asap rokok, polusi udara, infeksi pernapasan (virus), diet, status sosioekonomi dan besarnya keluarga.1 DIAGNOSIS ASMA Diagnosis ditegakkan dari hasil anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Riwayat penyakit/gejala: 1,2,3 • Bersifat episodik, seringkali reversibel dengan atau tanpa pengobatan • Gejala berupa batuk, sesak napas, rasa berat di dada dan berdahak • Gejala timbul/memburuk terutama malam/ dini hari • Diawali oleh faktor pencetus yang bersifat individu • Respons terhadap pemberian bronkodilator

MEDICINUS

57

patient leading article compliance

Hal lain yang perlu dipertimbangkan dalam riwayat penyakit: 1,2,3 • Riwayat keluarga (atopi) • Riwayat alergi/atopi • Penyakit lain yang memberatkan • Perkembangan penyakit dan pengobatan Pemeriksaan Fisik Gejala asma bervariasi sepanjang hari sehingga pemeriksaan jasmani dapat normal. Kelainan pemeriksaan jasmani yang paling sering ditemukan adalah mengi pada auskultasi (didengarkan melalui stetoskop). Pada sebagian penderita, auskultasi dapat terdengar normal walaupun pada pengukuran objektif (faal paru) telah terdapat penyempitan jalan napas. Pada keadaan serangan, kontraksi otot polos saluran napas, edema dan hipersekresi dapat menyumbat saluran napas; maka sebagai kompensasi penderita bernapas pada volume paru yang lebih besar untuk mengatasi menutupnya saluran napas. Hal itu meningkatkan kerja pernapasan dan menimbulkan tanda klinis berupa sesak napas, mengi dan hiperinflasi. Pada serangan ringan, mengi hanya terdengar pada waktu ekspirasi paksa. Walaupun demikian mengi dapat tidak terdengar (silent chest) pada serangan yang sangat berat, tetapi biasanya disertai gejala lain misalnya sianosis, gelisah, sukar bicara, takikardi (peningkatan denyut jantung), hiperinflasi dan penggunaan otot bantu napas. 1 Pemeriksaan Penunjang: 1 • Spirometri • Uji provokasi bronkus • Pemeriksaan status alergi PENATALAKSANAAN ASMA Tujuan utama penatalaksanaan asma adalah meningkatkan dan mempertahankan kualitas hidup agar penderita asma dapat hidup normal tanpa hambatan dalam melakukan aktivitas sehari-hari.

58

MEDICINUS

Tujuan penatalaksanaan asma: 1 • Menghilangkan dan mengendalikan gejala asma • Mencegah eksaserbasi (kekambuhan) akut • Meningkatkan dan mempertahankan faal (anatomi) paru seoptimal mungkin • Mengupayakan aktivitas normal termasuk exercise • Menghindari efek samping obat • Mencegah terjadi keterbatasan aliran udara (airflow limitation) yang bersifat irreversible • Mencegah kematian karena asma Penatalaksanaan asma berguna untuk mengontrol penyakit. Asma dikatakan terkontrol bila:1 • Gejala minimal (sebaiknya tidak ada), termasuk gejala malam • Tidak ada keterbatasan aktivitas termasuk exercise • Kebutuhan bronkodilator (agonis β2 kerja singkat) minimal (idealnya tidak diperlukan) • Variasi harian pemeriksaan APE (Arus Puncak Ekspirasi) kurang dari 20% • Nilai APE normal atau mendekati normal • Efek samping obat minimal (tidak ada) • Tidak ada kunjungan ke unit darurat gawat Program penatalaksanaan asma, yang meliputi 7 komponen: 1 1. Edukasi 2. Menilai dan monitor berat asma secara berkala 3. Identifikasi dan mengendalikan faktor pencetus 4. Merencanakan dan memberikan pengobatan jangka panjang 5. Menetapkan pengobatan pada serangan akut 6. Kontrol secara teratur 7. Pola hidup sehat Ketujuh hal tersebut di atas, juga disampaikan



kepada penderita dengan bahasa yang mudah dan dikenal (dalam edukasi) dengan “7 langkah mengatasi asma”, yaitu: 1 1. Mengenal seluk beluk asma 2. Menentukan klasifikasi 3. Mengenali dan menghindari pencetus 4. Merencanakan pengobatan jangka panjang 5. Mengatasi serangan asma dengan tepat 6. Memeriksakan diri dengan teratur 7. Menjaga kebugaran dan olahraga

menghambat bronkostriksi yang berkaitan dengan gejala akut seperti mengi, rasa berat di dada dan batuk, tidak memperbaiki inflamasi jalan napas atau menurunkan hiperesponsif jalan napas. Termasuk pelega adalah :

Medikasi asma ditujukan untuk mengatasi dan mencegah gejala obstruksi jalan napas, terdiri atas pengontrol dan pelega.

• Agonis beta2 kerja singkat (salbutamol, terbutalin, fenoterol, dan prokaterol) • Kortikosteroid sistemik (Steroid sistemik digunakan sebagai obat pelega bila penggunaan bronkodilator yang lain sudah optimal tetapi hasil belum tercapai, penggunaannya dikombinasikan dengan bronkodilator lain). • Antikolinergik • Aminofillin • Adrenalin

Pengontrol (Controllers)

Rute pemberian medikasi

Pengontrol adalah medikasi asma jangka panjang untuk mengontrol asma, diberikan setiap hari untuk mencapai dan mempertahankan keadaan asma terkontrol pada asma persisten. Pengontrol sering disebut pencegah, yang termasuk obat pengontrol :

Medikasi asma dapat diberikan melalui berbagai cara yaitu inhalasi (dihirup), oral (dikonsumsi melalui mulut dan pencernaan) dan parenteral/ injeksi (subkutan, intramuskular, intravena). Kelebihan pemberian medikasi langsung ke jalan napas (inhalasi) adalah :

• Kortikosteroid inhalasi (beklometason dipropionat, budesonid, flunisolid, flutikason, triamsinolon asetonid) • Kortikosteroid sistemik (prednison, prednisolon, atau metilprednisolon) • Sodium kromoglikat • Nedokromil sodium • Metilsantin (aminofillin, teofilin) • Agonis beta-2 kerja lama, inhalasi (fenoterol, prokaterol, salbutamol/albuterol, terbutalin, pirbuterol, formoterol, salmeterol) • Agonis beta-2 kerja lama, oral • Leukotrien modifiers • Antihistamin generasi ke dua (antagonis -H1)

• Lebih efektif untuk dapat mencapai konsentrasi tinggi di jalan napas. • Efek sistemik minimal atau dihindarkan. • Beberapa obat hanya dapat diberikan melalui inhalasi, karena tidak terabsorpsi pada pemberian oral (antikolinergik dan kromolin). Waktu kerja bronkodilator adalah lebih cepat bila diberikan inhalasi daripada oral.

Pengobatan Asma

Pelega (Reliever) Prinsipnya untuk dilatasi jalan napas melalui relaksasi otot polos, memperbaiki dan atau


Macam-macam cara pemberian obat inhalasi: • Inhalasi dosis terukur (IDT)/metered-dose inhaler (MDI) • IDT dengan alat Bantu (spacer) • Breath-actuated MDI • Dry powder inhaler (DPI) • Turbuhaler • Nebuliser

MEDICINUS

59


KEPATUHAN PASIEN ASMA Tidak dapat dipastikan bahwa penderita melakukan semua yang disarankan bila penderita tidak menyetujuinya atau bila hanya dijelaskan satu kali/belum memahami. Kepatuhan dapat ditingkatkan jika penderita: 1 • Menerima diagnosis asma. • Percaya bahwa asmanya dapat bermasalah/ berbahaya. • Percaya bahwa ia berisiko untuk mendapatkan bahaya tersebut. • Merasakan bahwa ia dalam pengawasan/kontrol. • Percaya bahwa ia dalam pengobatan yang aman. • Terjadi komunikasi yang baik antara dokter dan pasien.

derita merasakan manfaat penatalaksanaan asma secara konkrit. • Menanyakan kembali tentang rencana penanganan yang disetujui bersama dan yang akan dilakukan, pada setiap kunjungan. • Mengajak keterlibatan keluarga. • Pertimbangkan pengaruh agama, kepercayaan, budaya dan status sosioekonomi yang dapat berefek terhadap penanganan asma. Faktor yang pasien:1

mempengaruhi

kepatuhan

Upaya meningkatkan kepatuhan penderita: 1

Faktor obat: • Kesulitan menggunakan obat inhalasi/alat bantu. • Paduan pengobatan yang tidak menyenangkan (banyak obat, 4 x sehari, dll). • Harga obat mahal. • Tidak menyukai obat. • Apotik jauh/sulit dijangkau.

• Edukasi dan mendapatkan persetujuan penderita untuk setiap tindakan/penanganan yang akan dilakukan. Jelaskan sepenuhnya kegiatan tersebut dan manfaat yang dapat dirasakan penderita. • Tindak lanjut (follow-up). Setiap kunjungan, menilai ulang penanganan yang diberikan dan bagaimana penderita melakukannya. Bila mungkin kaitkan dengan perbaikan yang dialami penderita (gejala dan faal paru). • Menetapkan rencana pengobatan bersamasama dengan penderita. • Membantu penderita/keluarga dalam menggunakan obat asma. • Identifikasi dan atasi hambatan yang terjadi atau yang dirasakan penderita, sehingga pen-

Faktor di luar obat: • Salah pengertian atau kurang informasi, takut efek samping. • Tidak puas dengan layanan dokter/perawat. • Tidak terdiskusikan dan terpecahkan masalah yang dirasakan penderita. • Harapan yang tidak sesuai. • Supervisi, latihan dan tindak lanjut yang buruk. • Takut terhadap kondisi yang diderita dan pengobatannya. • Kurangnya penilaian berat penyakit . • Isu-isu yang beredar di masyarakat, stigmatisasi. • Lupa. • Sikap pasien terhadap sakit dan sehat.

daftar pustaka 1. PDPI. Asma: pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: PDPI; 2003. 2. http://www.cdc.gov/asthma/ 3. http://www.nhs.uk/conditions/asthma/Pages/Introduction.aspx

60 MEDICINUS



MEDICINUS

61

62

MEDICINUS


Vol. 29, No. 1 Edisi April 2016 MEDICINUS 1

Recommend Documents