Vliv chemických látek na chování člověka Josef Fontana
Charakteristika vědomí • Vigilita (bdění-somnolence-sopor-kóma) – kvantitativní poruchy vědomí • Lucidita (jasnost, integrace): Orientace místem, časem, osobou, situací – kvalitativní poruchy vědomí • Nálada (afektivita)
Charakteristika vědomí • Vigilitu podporují stimulancia – kofein, teobromin, teophilin, nikotin, kokain, amfetamin, metamfetamin • Vigilitu snižují depresanty (hypnotika): alkohol, benzodiazepiny, barbituraty
Charakteristika vědomí • Luciditu (jasnost) zvyšují antipsychotika – haloperidol, chlorpromazin, olanzapin clozapin, risperidon • Halucinogeny: THC, LSD, ketamin, psylocybin (lysohlávky), meskalin (kaktusy)
Charakteristika vědomí • Nálada zlepšují antidepresiva (a anxiolytika) – SSRI, SNRI, TCA (tricyklická antidepresiva) • Náladu zhoršují dysforika - reserpin
Mechanismus účinku látek na úrovni neuronu AUTORECEPTOR klonidin NERVOVÉ ZAKONČENÍ (presynaptické)
SYNAPTICKÁ ŠTĚRBINA
PREKURZOR levodopa
POSTSYNAPTICKÝ NEURON
↓ ZPĚTNÉ VYCHYTÁVÁNÍ imipramin
DRUHÝ POSEL kofein SYNTÉZA karbidopa POSTSYNAPTICKÝ RECEPTOR a/agonisté amfetamin b/antagonisté [D2 chlorpromazin, M atropin, N tubokurarin]
SKLADOVÁNÍ reserpin
↓ ODBOURÁVÁNÍ MAO moklobemid
PRESYNAPTICKÝ ÚTLUM morfin
UVOLNĚNÍ amfetamin
ODBOURÁVÁNÍ AChE neostigmin
Hlavní typy drog • Stimulancia: nikotin, kokain, amfetamin, metamfetamin • Depresanty: alkohol, barbituráty, benzodiazepiny • Halucinogeny: LSD, PCP, THC, meskalin, psylocin, harmin, etc. • Narkotika: • Přírodní: morfin • Syntetická: fentanyl, heroin, meperidin, methadon, oxykodein
• Ostatní: inhalanty, sedativa a hypnotika
Depresanty • Vysoká míra závislosti - fyzická závislost • Život ohrožující odvykací stavy • Alkohol • Benzodiazepiny • Barbituráty • Toluen
Ethanol a inhalační anestetika
různé teorie působení:
1) fyzikálně chemické ovlivnění membrány neuronu
2) přímá aktivace GABA receptorů
3) zvýšení syntézy neurosteroidů
fyzikálně chemická teorie je stále použitelná:
společnou vlastností všech inhalačních anestetik a krátkých alkoholů je vysoká lipofilita a malá velikost molekuly molekula plynu či alkoholu pronikne do membrány, kde svými prostorovými nároky začne utláčet okolní molekuly, včetně iontových kanálů
Alkohol • Ovlivnění propustnosti lipidových membrán • ↑ 5-HT, DA, GABA, NA • ↓ acetylcholin • CNS účinky: - především tlumivý - 3 hlavní teorie: • 1) posílení GABA-ergní inhibice (jako benzodiazepiny) • 2) inhibice otevírání Ca2+ kanálů (napěťově řízených) • 3) inhibice funkce NMDA-receptorů • periferní účinky: kožní vazodilatace, ↑diuréza (↓ ADH) • laboratoř: alkoholémie, ↑ GMT, makrocytární anemie • závislost na alkoholu – 4 – 5 % evropské populace
Plasmatická koncentrace ethanolu a účinky na CNS Plasmatické koncentrace ethanolu (promile) 0,2
ÚČINEK pocit relaxace
0,3
mírná euforie
0,5
mírná motorická nekoordinace
1 3 >4
ataxie Stupor koma, smrt - útlum dechového centra
Alkohol výrazně posiluje účinky jiných látek tlumících CNS (barbituráty, benzodiazepiny, H1anithistaminika, opioidy, ...)
Benzodiazepiny (BZD) a Barbituráty • BZD a barbiturátové místo na GABAA (chloridový kanál) zvýšená odpověď na tlumivé účinky GABA • antagonista: flumazenil • psychická i fyzická závislost • riziko intoxikace a respiračního útlumu je mnohem vyšší u barbiturátů! BZD mnohem bezpečnější
Solvencia – toluen a aceton • lipofilní organická rozpouštědla • účinkují jako nespecifická narkotika • inhalace (igelitové pytlíky) • nižší dávky – desinhibice • vysoké dávky – čistě tlumivý účinek na CNS • vysoce nebezpečné a relativně pravděpodobné riziko předávkování s potenciálně fatálními následky • chronický abuse – neurodegenerace + behaviorální a mentální poruchy
Stimulancia - Methylxantiny • účinné látky: kofein, theofylin, theobromin • šálek kávy 50-100mg kofeinu • antagonismus na A1 a A2 adenosinových receptorech • inhibice fosfodiesterasy - ↑ intracelulární cAMP
• účinky: • stimulace CNS, snižuje únavu, zvyšuje úzkost • ↑diuréza (dilatace aferentních glomerulárních arteriol) • kardiotropní účinky – stimulační • relaxace hladkého svalstva
Stimulancia - Methylxantiny • • •
Stimulancia - Nikotin • průměrná cigareta: 0,8-1,5 mg nikotinu • 1) agonista na nikotinových receptorech (ligandemřízený iontový kanál) - významně zastoupeny v mozkové kůře a hippocampu - role v kognitivních funkcích • 2) zvyšuje DA v mesolimbickém okruhu – výrazné odměňující a posilující účinky - závislost • centrální úč.: směs inhibičních a excitačních účinků • periferní úč.: ↑TK a TF, ↑srdeční výdej, pocení, třes, ↑GIT motilita, ↑sekrece (slinné a bronchiální žlázy)
Stimulancia - Kokain • inhibitor reuptake DA a NA (inhibice DAT)
Stimulancia - Kokain • inhibitor reuptake DA a NA (inhibice DAT) • DA je hlavním neurotransmiterem systému odměny (mesolimbického) • blokáda DAT vede ke zvýšení DA např. v nucleus accumbens a tím k intenzivním pozitivním prožitkům • euforie, nadnesená nálada, přemrštěné sebevědomí • významně potencuje ostatní příjemné podněty: jídlo, sex, etc
Stimulancia - Kokain • inhibitor reuptake DA a NA (inhibice DAT) • ↑ PM tempo • ↑ TF, TK • Psychologická závislost • CAVE předávkování: kardiovaskulární selhání • blokuje i napěťově řízený sodíkový kanál – dříve lokální anestetikum
Stimulancia - Amfetamin • převrácení funkce DAT - zvyšuje vyplavování DA a NA do synaptické štěrbiny
Stimulancia - Amfetamin • alpha-methylfenethylamin – analog katecholaminů • excitace - insomnie, anorexie, stereotypní chování • ↑ TF, TK • psychologická závislost
CAVE předávkování: kardiovaskulární selhání, toxická hepatitis, neurotoxické účinky, toxická psychóza příbuzné látky: metamfetamin (pervitin), efedrin, fentermin
Stimulancia - MDMA (Extáze) • 3,4-methylendioxymetamfetamin - derivát amfetaminu • podobné účinky jako amfetamin • zvyšuje vyplavování 5-HT a méně DA a NA • 5-HT způsobuje aktivaci vstřícného sociálního chování a možnost vzniku halucinací • entaktogen = „the touch within“ - látka navozující stav příjemné a uvolněné nálady, pocity empatie, sounáležitosti s okolím lásky, štěstí a míru (Nichols 1986) • nejčastěji na taneční scéně ve formě tabletek
Halucinogeny - přehled • Přirozené – THC (cannabis), psylocin, mescalin, muskarin • Syntetické – LSD, Ketamin, PCP (Angel dust)
Halucinogeny – mechanismus účinku • většina ovlivňuje 5-HT systém – 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT1 receptory • cannabis – CB1 & CB2 receptory • ketamin, PCP – NMDA antagonisté • většinou nevzniká závislost
Halucinogeny - Kanabinoidy
extrakt z konopí (Cannabis sativa, Canabis indica) marihuana – sušené listy a kvetoucí vrcholky, hašiš pryskyřice THC (Δ9-tetrahydrokannabinol) – nejdůležitější zástupce (THC tvoří 0,5-10 % marihuany a hašiše) váže se na kanabinoidní receptory v CNS (CB1, CB2 – s G-proteiny) jejich endogenními ligandy jsou lipidové transmitery např. anandamid (ánanda – v sanskrtu blaženost), dále: arachidonoylethanolamid, hydroxyethylamid kys. arachidonové ↑ DA
Kanabinoidy - Účinky na CNS
kombinace psychotomimetických a tlumivých účinků
pocit relaxace, pohody a euforie
vystupňované vnímání smyslových vjemů
poruchy motoriky, krátkodobé paměti a úsudku
pocit pomalého plynutí času, depersonalizace
vysoké dávky: halucinace, paranoia, anxieta
periferní účinky: vasodilatace, tachykardie, bronchodilatace, snížení nitroočního tlaku
Terapeutický potenciál kannabinoidů
Syntetické analogy: nabilon, dronabilon Potenciální indikace: 1) antiemetická léčba u protinádorové chemoterapie 2) analgézie 3) glaukom 4) sclerosis multiplex
Halucinogeny – ketamin, fencyklidin
antagonisté NMDA receptorů způsobují psychotické stavy velmi podobné jistým komponentám schizofrenie ketamin se používá jako velmi šetrné anestetikum (děti, popálení) tzv. (disociativní anestezie)
Halucinogeny - LSD
lysergic acid diethylamide
agonista 5-HT2 a 5-HT1 receptorů
produkuje čisté halucinace (flash backs i po měsíci od užití) patří mezi nejúčinnější známé látky (1 μg/kg) původně vyvinuto jako potenciální léčivo v laboratořích farmaceutické firmy Sandoz (1938) Albertem Hoffmanem dnes pouze ilegální látka
16. 4. 1943 – objev psychických účinků LSD
A. Hoffman: Minulý pátek, 16. dubna 1943 jsme byl donucen přerušit své laboratorní práce zhruba v polovině odpoledne a odejít domů, protože jsem pociťoval neobvyklý neklid provázený mírnou závratí. Doma jsem si lehl a upadl do nepříjemného stavu podobnému intoxikaci, projevujícím se extrémně podnětnou představivostí. Když jsem zavřel oči, (denní světlo bylo velmi nepříjemně ostré a jasné), ocitl jsem se ve stavu podobnému snění, projevujícím se nepřetržitým tokem představ fantastických výjevů, zobrazujících se s neobyčejnou intenzitou a projevujících se kaleidoskopickou hrou barev. Po dvou hodinách tento stav zmizel. Celkem vzato se jednalo o pozoruhodný zážitek s rychlým počátkem a velmi neočekávaným průběhem. Zdá se, že byl způsoben nějakými vnějšími toxickými vlivy a dávám je ve spojení s látkou se kterou jsem pracoval, tartrát diethylamidu kyseliny lysergové.
Halucinogeny - LSD
Atropin, skopolamin (v rostlinách rodu Beladonae – rulík zlomocný, blín černý, durman): antagonisté muskarinových receptorů: porucha kvality vědomí (halucinace), indukují delirium, bezvědomí a útlum dechového centra Mezkalin (z mexického kaktusu Lophophora): agonista 5-HT2 receptoru Psilocybin (z houby lysohlávka – Psilocybe): agonista 5-HT2 a 5-HT1 receptorů
Opioidní substance mozku • opioidy – endogenní látky s účinkem podobným morfinu (rostlinný alkaloid) • přesněji morfin napodobuje přirozené opioidy • aktivní na opioidních receptorech (µ, κ, σ) • tvoří se z rozměrných peptidových prekurzorů • opioidy tedy patří mezi oligo- až polypeptidy: • enkefaliny (leu a met-enkefalin) jsou pentapeptidy, • endorfiny a dynorfin jsou polypeptidy. • prekurzorem ß-endorfinu složeného z 31 aminokyselin je prohormon proopiomelanokortin.
Klasifikace opioidních receptorů
sec. Dhawan et al 1996
Efekty spojené s aktivací opioidních receptorů Analgézie - supraspinální - spinální - periferní Dechová deprese Zúžení zorniček Snížená motilita GIT Euforie Dysforie Sedace Tělesná závislost
µ
δ
κ
+++ ++ ++ +++ ++ ++ +++ ++ +++
++ ++ ++ -
+ ++ + + +++ ++ +
Opioidní substance mozku
sekrece opioidů je individuálně rozdílná a i u jednoho jedince kolísavá
stoupá při tělesné práci a sportu
Účinky:
1) zvyšují pocit tělesného blaha - „hormony dobré nálady“ 2) analgetický efekt 3) opiody ovlivňují i imunitní systém (podporují rozvoj makrofágů)
šanghajská dívka se svou opiovou dýmkou
“Vždy je ve společnosti potřeba intoxikace: Čína má opium, Islám má hašiš, Západ má ženy.“ André Malraux, Man’s fate
Narkotika: Opiáty •
morfin, heroin, kodein, buprenorfin, …
•
vazba na opioidní receptory (hl. µ)
•
psychotropní účinky souvisí se způsobem podání:
•
1) i.v. - “rush“ and „flush“ účinek (pocit „orgasmu“ a „tepla“)
•
2) orální, inhalační – euforie a štěstí, pocit blaženosti
•
obecně: analgetický účinek, euforie, sedace
•
vagotonický účinek
•
suprese dechového centra
•
vysoký návykový potenciál – fyzický a psychologický
•
antagonista: naloxon
Vybrané choroby a jejich léčba
Deprese
dysfunkce serotoninového a NA systému v CNS způsobena sníženým množstvím 5HT a NA v limbickém systému (vede k up-regulaci jejich receptorů)
nedostatek neurotrasmiteru v synaptické štěrbině vede k up-regulaci receptorů na postsynaptické membráně
Deprese
dysfunkce serotoninového a NA systému v CNS terapie: zvýšit hladiny neurotransmiterů na synapsi 1) inhibice reuptaku monoaminů (SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva - inhibice zpětného vychytávání 5HT, NA, ...) 2) snížení degradace monoaminů (inhibitory MAO a COMT
podávání antidepresiv vede k zvýšení množství neurotransmiteru v synaptické štěrbině a downregulaci receptorů
Změny, ke kterým dochází po podání antidepresiva : modře = down-regulace fialově = ↑neurotransmitérů zeleně – zlepšení pacienta
Parkinsonova choroba
nedostatek DA v subsatntia nigra léčí se dodáváním prekurzoru DA - L-DOPA spolu s inhibitory DOPA-dekarboxylázy možná je též blokáda muskarinových receptorů na úrovni bazálních ganglií je DA a AcChol systém ve vzájemné rovnováze a pokud se jeden utlumí, je třeba jej buď posílit, nebo utlumit i ten druhý
Alzheimerova choroba
jde o difúzní úbytek neuronů (zejména cholinergních) léčí se inhibitory acetylcholinesterázy (donepezil, rivastigmin a galantamin) a podáním prekurzorů acetylcholinu (lecithin - fosfatidylcholin)
Schizofrenie
podle starších teorií je způsobena nadbytkem DA v určitých částech limbického systému prvá účinná antipsychotika byly proto silní antagonisté D2 receptorů – haloperidol odstraňují bludy, halucinace, zlepšují soustředění a schopnost zvládat každodenní zátěž; příznivě ovlivňují integrace psychických funkcí
Klinický efekt antipsychotik
Dopaminergní blokáda: žádoucí a nežádoucí účinky
nigrostriatální trakt: motorika (NÚ: extrapyramidový syndrom) mesolimbický trakt: příjemné pocity, euforie po užití návykových látek, bludy a halucinace v důsledku hyperaktivity dopaminergních neuronů: antipsychotický efekt mesokortikální trakt: pozitivní a negativní schizofrenní příznaky (NÚ: zhoršení kognitivních funkcí, negativní schizofrenní příznaky) tuberoinfundibulární trakt: prolaktin (NÚ: hyperprolaktinemie)
Schizofrenie
dnes se příznaky rozdělují na pozitivní a negativní
1) pozitivní: je něco navíc - halucinace, paranoia
2) negativní: něco chybí - emoční oploštělost, kognitivní deficit na pozitivní příznaky blokáda DA receptorů v limbickém systému funguje dobře negativní příznaky jsou spojeny naopak s nedostatkem DA vlivu v oblasti čelního laloku tvorba atypických antipsychotik, které dokáží snižovat vliv DA v limbickém systému a naopak jej posilovat ve frontálním laloku - clozapin, olanzapin, …
Receptorové profily některých antipsychotik druhé generace
