Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci

ročník 25 | číslo 3/2015

Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci Aktuality

Přehled nejdůležitějších sdělení prezentovaných na světových gastroenterologických fórech (ECCO a DDW) v roce 2015 Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a 1. LF UK v Praze

Souhrn Lukáš M. Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci. Přehled nejdůležitějších sdělení prezentovaných na světových gastroenterologických fórech (ECCO a DDW) v roce 2015. Remedia 2015; 25: 252–256. Ve dnech 18.–20. února 2015 se v Barceloně uskutečnil 10. kongres ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), který je největším setkáním odborníků zabývajících se problematikou idiopatických střevních zánětů (IBD). Největší gastroenterologická akce planety se každoročně koná v USA, obvykle v květnu, a má název Digestive Disease Week (DDW). V tomto roce se kongres DDW uskutečnil ve dnech 19.–22. května ve Washingtonu. Jedním z hlavních témat obou konferencí, které vzbudilo mimořádnou pozornost, byla nová biologická léčba Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Hlavním protagonistou řady přednášek, posterů a sympozií byl vedolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která byla již v květnu 2014 povolena k léčbě obou nemocí v Severní Americe i v zemích Evropské unie. Klíčová slova: vedolizumab – GEMINI I–III – biologická léčba – Crohnova choroba – ulcerózní kolitida.

Summary Lukas M. Vedolizumab in the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease. The most important findings presented at world gastroenterology forums (ECCO a DDW) in 2015. Remedia 2015; 25: 252–256. Between February 18th and 20th, 2015, the 10th ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) Congress took place in Barcelona, representing the biggest meeting of gastroenterologists specialized in inflammatory bowel disease (IBD). The biggest gastroenterological meeting whatsoever takes place in the U.S.A. each year, usually in May, being referred to as Digestive Disease Week (DDW). This year, the DDW Congress was held between May 19th and 22nd in Washington. One of the main topics of both conferences, attracting much attention, was a new biological treatment for Crohn’s disease and ulcerative colitis. Many lectures, posters, and symposia thus dealt with vedolizumab, humanized monoclonal antibody IgG1, licensed in North America and European Union for the treatment of both above mentioned diseases since May 2014. Key words: vedolizumab – GEMINI I–III – biological treatment – Crohn’s disease – ulcerative colitis.

Úvod Zavedení vedolizumabu do klinické praxe je provázeno řadou nových skutečností, které se týkají mechanismu účinku, účin‑ nosti a bezpečnosti léčby, a je spojeno s velkými očekáváními. Až dosud byla bio‑ logická léčba Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy, pomyslný vrchol terapeutické py‑ ramidy střevních zánětů, reprezentována výhradně monoklonálními protilátkami proti solubilnímu a membránově váza‑ nému tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα). Proto je celá skupina těchto léčiv (infliximab, adalimumab, golimumab, cer‑ tolizumab pegol) označována jako léčba anti‑TNFα. Silný protizánětlivý účinek, jeho rychlý nástup a vysoká účinnost, a to pře‑ devším u nemocných s Crohnovou nemocí, jsou hlavními výhodami těchto léčiv. Limity léčby přípravky anti‑TNFα představuje re‑ lativně krátkodobý protizánětlivý účinek a poměrně často se vyskytující nežádoucí účinky, které jsou podmíněny výrazným celkovým imunosupresivním působením těchto látek. Vedolizumab jako představi‑ tel první generace nové biologické léčby ze skupiny antiintegrinových protilátek má

252

odlišný mechanismus účinku, jenž spočívá v ovlivnění výstupu aktivovaných bílých kr‑ vinek z krevního řečiště skrze kapilární stěnu do střevní tkáně. Přilnutí aktivovaného leu‑ kocytu ke stěně kapiláry se děje na zákla‑ dě interakce integrinových receptorů α4β7 s ligandem (adresinem – MAdCAM‑1), kte‑ rý je exprimován na povrchu aktivovaných endoteliálních buněk v místě zánětu. An‑ tiintegrinové protilátky vykazují významný pokrok v léčbě, a to s ohledem na výrazně vyšší bezpečnost léčby, která je podmíně‑ na selektivním působením pouze na trávicí trakt. Vývoj antiintegrinových protilátek pro‑ bíhal již od konce osmdesátých let minulého století a vyvrcholil uvedením natalizuma‑ bu, monoklonální protilátky IgG4 cílené proti integrinové podjednotce α4. Vazbou na ni blokuje nejen aktivitu integrinu α4β7 (ve střevě), ale také aktivitu integrinu α4β1. Široké uplatnění našel v léčbě roztroušené sklerózy. Neselektivní účinek natalizumabu je však spojen s potenciálním rizikem neu‑ roinfekce polyomavirem (JCV) a se vznikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). To byl důvod pro to, aby v zemích EU, na rozdíl od Severní Ameriky, natalizumab

Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci

nebyl v klinické praxi povolen k léčbě pa‑ cientů s Crohnovou nemocí. Na rozdíl od na‑ talizumabu nevede nový lék vedolizumab, jenž selektivně blokuje migraci leukocytů v trávicím ústrojí, ke zvýšenému riziku vzni‑ ku této neuroinfekce. Vysoká bezpečnost a účinnost vedolizumabu v léčbě idiopatic‑ kých střevních zánětů (IBD) byla potvrzena ve velkém projektu, který dostal označení GEMINI; studie GEMINI I byla zaměřena na pacienty se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou, GEMINI II na nemocné se středně až vysoce aktivní Crohnovou ne‑ mocí a GEMINI III byla indukční studie s pa‑ cienty s aktivní Crohnovou nemocí, u nichž v předcházejícím průběhu selhala léčba anti‑TNFα. Protože většina prezentovaných sdělení se týká dodatečných analýz uve‑ dených studií, je nutné základní informace o studiích GEMINI I–II znovu připomenout.

GEMINI I (ulcerózní kolitida)

Výsledky léčby v 6. týdnu Celkem 47,1 % nemocných, jimž byly po‑ dány dvě infuze vedolizumabu v dávce 300 mg intravenózně (i.v.) v týdnu 0 a 2, vykazovalo známky zlepšení v porovnání


Výsledky léčby v 52. týdnu Remise onemocnění v aktivním rameni byly zjištěny u 41,8 % pacientů při léčbě vedo‑ lizumabem podávaným v dávce 300 mg je‑ denkrát za osm týdnů, respektive u 44,8 % pacientů při podávání vedolizumabu je‑ denkrát za čtyři týdny. V placebovém rameni byl počet remisí významně nižší – 15,9 %. Impresivní byly především rozdíly mezi skupinou placebovou a aktivně léčenou: 26,1 % v rameni s dávkováním vedolizuma‑ bu po osmi týdnech (interval spolehlivosti, 95% CI: 14,9–37,2; p < 0,001) a 29,1 % v rame‑ ni s dávkováním vedolizumabu po čtyřech týdnech (95% CI: 17,9–40,4; p < 0,001). Nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti léčby hodno‑ cené dosažením klinické remise a klinické odpovědi mezi oběma aktivními rameny s podáváním vedolizumabu po osmi nebo po čtyřech týdnech [1]. Post hoc analýzy studie GEMINI I prezentované na kongresech ECCO a DDW Účinnost opakovaného podávání vedolizumabu u nemocných s ulcerózní kolitidou po jednoročním přerušení léčby Data do této analýzy byla poskytnuta na zá‑ kladě interim analýzy otevřené studie GEMI‑ NI Long‑Term Safety (GEMINI LTS). Nemocní, kteří dokončili projekt GEMINI I (celkem 199 osob), nebo pacienti, již předčasně ukončili podávání vedolizumabu z důvodu selhání léčby, nebo nemocní „re‑randomizovaní“ v 6. týdnu k podávání placeba, byli zařa‑ zeni do studie GEMINI LTS, ve které bylo po vynucené přestávce („drug holiday“) obnoveno podávání vedolizumabu opět v intervalu po čtyřech týdnech. Cílem stu‑ die bylo zhodnotit účinnost (odpověď a re‑ mise) a nežádoucí účinky po opětovném zahájení léčby, nejdéle v intervalu jednoho roku po přerušení předcházející léčby ve‑ dolizumabem. U pacientů, u nichž byla za‑ znamenána pozitivní odpověď na indukční léčbu ve studii GEMINI I, ale poté měli jeden rok „drug holiday“ z důvodu re‑randomiza‑

ce k podávání placeba, byla po znovuza‑ vedení léčby vedolizumabem v projektu GEMINI LTS zjištěna v 66,7 % případů vý‑ znamná klinická odpověď v 52. týdnu (tj. ve 104. týdnu od počátku studie). Pacienti, kteří dokončili projekt GEMINI I s léčbou ve‑ dolizumabem podávaným v dávce 300 mg jednou za osm týdnů, respektive jednou za čtyři týdny, a byli převedeni do pokraču‑ jící fáze studie (GEMINI LTS), vykázali odpo‑ věď v 52. týdnu studie GEMINI LTS v 78,4 %, respektive v 82,5 % případů. Nemocní, kteří nedokončili základní studii GEMINI I a před‑ časně ji ukončili, měli ještě jednou šanci získat odpověďmi na léčbu vedolizumabem její znovuzavedení. V 52. týdnu vykazova‑ lo ve studii GEMINI LTS klinickou odpověď 56,7 % pacientů původně léčených pla‑ cebem, 40,6 % původně léčených vedo‑ lizumabem podávaným jedenkrát za osm týdnů a 31,3 % nemocných užívajících pů‑ vodně vedolizumab jedenkrát za čtyři tý‑ dny. Nebyl zjištěn vyšší výskyt nežádoucích účinků ani infuzních reakcí při opakované léčbě [2]. Vliv výchozí hladiny fekálního kalprotektinu na celkový výsledek léčby vedolizumabem Analýza byla zaměřena na posouzení účin‑ nosti léčby vedolizumabem v závislosti na výchozí koncentraci fekálního kalprotek‑ tinu (FC) v 6. týdnu, tj. po dvou indukčních infuzích léčiva v porovnání s podáváním placeba. Nemocní byli rozděleni podle výchozí hodnoty fekálního kalprotektinu na skupinu s mírnou elevací hodnot FC (150–250 µg/g), se středně zvýšenou hodno‑ tou FC (250–500 µg/g) a s vysokou hodnotou FC (více než 500 µg/g). Bylo potvrzeno, že snížení hodnot FC po indukci vedolizumabu je významně vyšší než při podávání placeba. Nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti vedolizumabu v závislosti na výchozí hodnotě FC. Remisí i odpovědí bylo u nemocných v aktivním rameni dosaženo srovnatelně, ať měli nízké, nebo velmi vysoké hodnoty FC (odpověď 54 % vs. 48 %, nízká nebo vysoká exkrece FC nebo remise 19 %, resp. 17 %) [3]. Účinek vedolizumabu na dosažení „hluboké remise“ u nemocných s ulcerózní kolitidou Další následná analýza studie GEMINI I byla zaměřena na četnost tzv. hluboké remise („deep remission“) v 6. týdnu (po ukončení indukce) a v 52. týdnu na konci randomi‑ zované, dvojitě zaslepené udržovací fáze studie. Hluboká remise nemoci byla určena na základě kombinace symptomové remise nebo zlepšení zdravotního stavu, jež pacient hodnotil jako významné, a podle endosko‑ pického nálezu, který svědčil pro remisi cho‑ roby nebo pro významné zlepšení. Autoři vytvořili celkem čtyři kombinace hluboké remise (endoskopická remise + klinické zlep‑ šení; endoskopické zlepšení + klinická remise;

endoskopické zlepšení + symptomové zlep‑ šení; totální Mayo skóre 0 nebo 1). Při podává‑ ní vedolizumabu došlo v 6. týdnu k navození tzv. hluboké remise u tří ze čtyř uvedených kritérií. Pouze první kritérium hluboké remise, tj. endoskopická remise a symptomové zlep‑ šení, nebylo v 6. týdnu odlišné od skupiny placeba. V 52. týdnu bylo dosaženo hluboké remise při léčbě vedolizumabem statisticky významně častěji ve všech čtyřech kombi‑ novaných kritériích v porovnání s pacienty léčenými placebem. Analýza ukázala, že vedolizumab je vysoce účinný v dosažení slizničního zhojení a navození kompletní, hluboké remise při delším podávání [4].

Aktuality

s placebovou skupinou, ve které splnilo kri‑ téria klinické odpovědi jen 25,5 % pacientů. Klinická remise byla zjištěna u 16,9 % ne‑ mocných z těch, jimž byla podávána účinná látka, oproti 5,4 % nemocných, kteří do‑ stávali placebo. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky vysoce signifikantní (p = 0,001). Podíl nemocných, kteří dosáhli slizniční‑ ho zhojení, byl v 6. týdnu léčby vedolizu‑ mabem patrný u 40,9 % pacientů, oproti 24,8 % pacientům, kteří dostávali placebo. Výsledky ve druhé „open-label“ kohortě indukční fáze studie byly zcela srovnatel‑ né s předchozí randomizovanou kohortou: 44,3 % nemocných mělo klinickou odpověď a 19,2 % nemocných se nacházelo v klinické remisi, přičemž 36,7 % nemocných dosáhlo slizničního zhojení [1].

Monitorování farmakokinetiky vedolizumabu Monitorování farmakokinetiky se stává ne‑ dílnou součástí léčebného plánu u nemoc‑ ných, jimž je podávána biologická léčba, a to především přípravky anti‑TNFα. Analýza plazmatických koncentrací vedolizumabu před podáním třetí infuze („trough“ kon‑ centrace) v 6. týdnu pozitivně korelovala s endoskopickým nálezem. Slizničního zho‑ jení (klasifikovaného podle endoskopických kritérií jako Mayo 0 nebo 1) dosáhlo 63 % pacientů s koncentrací vedolizumabu vyšší než 35,7 µg/ml, ale jen 20 % nemocných s koncentrací léčiva nižší než 17,1 µg/ml. Tyto nálezy podporují představu, že podobně jako protilátky anti‑TNFα má i vedolizumab u některých nemocných s ulcerózní koliti‑ dou zrychlenou clearance. Monitorování farmakokinetiky se zdá být užitečné také pro nemocné léčené vedolizumabem zvláš‑ tě v těch případech, kde nebylo dosaženo časné terapeutické odpovědi po dokončení indukce [5]. Konkomitantní léčba glukokortikoidy a imunosupresivy a jejich účinek na výsledek léčby vedolizumabem u nemocných s ulcerózní kolitidou Cílem práce bylo posoudit, zda konkomitant‑ ní léčba glukokortikoidy nebo imunosupre‑ sivy v kombinaci s vedolizumabem má další přídatný (synergický) účinek na celkovou léčebnou odpověď. Z 374 nemocných, kteří byli randomizováni k podávání placeba nebo vedolizumabu v indukční fázi (GEMINI I), uží‑ valo 12 % imunosupresivní léčbu, 37 % pro‑ bandů byly podávány glukokortikoidy a 20 % nemocných dostávalo obě léčiva. V 6. týdnu po ukončení indukční léčby ani v 52. týdnu nebyly nalezeny statisticky signifikantní rozdíly mezi účinností léčby u nemocných, jimž byl podáván vedolizumab samostatně, a u pacientů, kteří byli léčeni navíc ještě glu‑ kokortikoidy nebo imunosupresivy, případně oběma léčivy. Retrospektivní post hoc analýza nepotvrdila synergický vliv konkomitantní léčby glukokortikoidy a imunosupresivy na účinek léčby vedolizumabem u nemoc‑ ných s ulcerózní kolitidou. Tento nález je vel‑


253


mi významný pro klinickou praxi a odlišuje se od zkušeností s léčivy anti‑TNFα [6].

Aktuality

GEMINI II (Crohnova nemoc)

Výsledky v 6. týdnu V indukční fázi studie GEMINI II bylo rando‑ mizováno celkem 368 pacientů z kohorty 1. V 6. týdnu vykazovalo po dvou infuzích ve‑ dolizumabu klinickou remisi (CDAI < 150) cel‑ kem 14,5 % nemocných v porovnání s 6,8 % ve skupině s placebem. Rozdíl ve výsledcích obou skupin byl statisticky signifikantní (p = 0,02). Významnou klinickou odpověď (snížení CDAI o více než 100) mělo při léčbě vedolizumabem 31,4 % nemocných a při po‑ dávání placeba 25,7 % nemocných; rozdíly v obou skupinách však nedosáhly statistické významnosti (p = 0,23). Výsledky v 52. týdnu Do udržovací fáze bylo randomizováno cel‑ kem 461 nemocných, klinická remise byla zjištěna u 39 % nemocných léčených vedo‑ lizumabem podávaným jedenkrát za osm týdnů a u 36,4 % nemocných při léčbě ve‑ dolizumabem podávaným jedenkrát za čtyři týdny. V porovnání s placebovou skupinou, v níž byla remise zjištěna u 21,6 % proban‑ dů, byl rozdíl vysoce statisticky významný (p < 0,001). Analýza sekundárních cílů v tý‑ dnu 52 ukázala, že většina z nich byla splně‑ na, podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí a počet nemocných v remisi bez glukokortikoidů byly v aktivních ramenech s vedolizumabem významně vyšší než u ne‑ mocných randomizovaných do placebové větve. Rozdíl v počtu setrvalých remisí nebyl mezi aktivními rameny a placebem prokázán. Jednorázový výskyt protilátek proti vedolizu‑ mabu byl zjištěn u 4,1 % probandů a setrva‑ lý výskyt protilátek pouze v 0,4 % případů. Konkomitantní léčba imunosupresivy vedla ke snížení frekvence výskytu protilátek, avšak neměla signifikantní vliv na celkový výsle‑ dek léčby. Důležitým zjištěním z této studie bylo, že nemocní, kteří dosáhli odpovědi v 6. týdnu a pokračovali v podávání vedo‑ lizumabu v průběhu dalších 46 týdnů, měli počet remisí anebo významných klinických odpovědí v 52. týdnu významně vyšší než pacienti, kteří odpověděli na indukční léčbu vedolizumabem a pokračovali v udržovací léčbě podáváním placeba. Do 28. týdne ne‑ byl v udržovací léčbě rozdíl mezi aktivními rameny a placebem, a to zřejmě proto, že pozitivní protizánětlivý účinek dvou indukč‑ ních infuzí přetrvával relativně dlouhou dobu až do úplné eliminace látky z těla. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 5,5 % nemoc‑ ných léčených vedolizumabem a u 3,0 % pa‑ cientů užívajících placebo [7]. Vliv léčby vedolizumabem na kvalitu života nemocných s Crohnovou nemocí Retrospektivní analýza výsledků studie GE‑ MINI II byla zaměřena na posouzení vlivu

254

vedolizumabu na kvalitu života (Health Re‑ lated Quality of Life), a to na konci studie (v 52. týdnu) v porovnání s výchozí situací (0. týden). Nemocní byli stratifikováni podle toho, zda v minulosti vykazovali známky se‑ lhání při podávání léčby anti‑TNFα, nebo byli před zařazením do studie GEMINI k biolo‑ gické léčbě naivní. Hodnocení kvality života bylo provedeno pomocí několika dotazníků: European Quality of Life‑5 Dimension (EQ‑ ‑5D), pomocí vizuální analogové škály (VAS), Inflammatory Bowel Disease Questionnai‑ re (IBDQ), 36položkové Short‑Form Health Survey (SF‑36) a Physical/mental compo‑ nent score (PCS/MCS). Analýza potvrdila, že hodnoty IBDQ, SF‑36 a MCS byly v 52. týdnu numericky vyšší oproti hodnotám v 0. týdnu u nemocných, jimž byly podány minimál‑ ně dvě infuze vedolizumabu, v porovnání s placebem. Hodnoty EQ‑5D a skóre VAS byly signifikantně vyšší u nemocných s léč‑ bou vedolizumabem. Nemocní, kteří měli v anamnéze selhání předcházející léčby anti‑TNFα, vykazovali signifikantně vyšší hodnoty IBDQ, EQ‑5D, VAS a SF‑36 PCS při léčbě vedolizumabem podávaným v inter‑ valu čtyř týdnů v porovnání s placebem. Počty klinicky významného zlepšení kvali‑ ty života (zvýšení IBDQ o více než 16 bodů nebo dosažení hodnoty IBDQ přesahující 170 bodů) byly vyšší při léčbě vedolizuma‑ bem než při podávání placeba, i když nedo‑ sáhly statické významnosti. Retrospektivní hodnocení studie GEMINI II ukázalo, že léčba novým biologickým přípravkem je spoje‑ na s významným zlepšením kvality života nemocných. Výsledky však byly ovlivněny re‑randomizací v 6. týdnu, protože části pa‑ cientů pak bylo v udržovací fázi podáváno placebo [8]. Výskyt nežádoucích účinků při léčbě vedolizumabem u starších nemocných s Crohnovou nemocí Autoři analyzovali účinnost léčby a výskyt nežádoucích účinků v závislosti na věku pacientů s Crohnovou nemocí ve studii GEMINI II. Ze skupiny pacientů starších 55 let bylo celkem 17 nemocných v placebové větvi a 55 nemocných bylo léčeno vedoli‑ zumabem. Výskyt nežádoucích účinků byl u pacientů mladších 35 let zaznamenán v 85 % případů a u nemocných ve skupině starších 55 let v 91 % případů. Výskyt zá‑ važných nežádoucích účinků byl v mladší věkové skupině zaznamenán u 27 % pa‑ cientů, ve skupině pacientů starších 55 let byly závažné nežádoucí účinky pozorová‑ ny u 18 % léčených. Výskyt nežádoucích účinků léčby vedolizumabem se ve věko‑ vých skupinách nelišil. Pro klinickou praxi je významný průkaz vysoké bezpečnosti léčby vedolizumabem, který svědčí pro potenciální využití vedolizumabu také u starších rizikových pacientů s Crohno‑ vou nemocí [9].


Účinek vedolizumabu na hojení perianálních píštělí u pacientů s Crohnovou nemocí Post hoc analýza zaměřená na účinnost ve‑ dolizumabu na hojení perianálních píštělí u pacientů s Crohnovou nemocí, která byla založena na datech ze studie GEMINI II, při‑ nesla následující zjištění: u 57 nemocných ve studii byly přítomny převážně (74 % přípa‑ dů) perianální píštěle – u poloviny těchto ne‑ mocných probíhala již v minulosti neúspěš‑ ná léčba přípravky anti‑TNFα. Ve 14. týdnu, po aplikaci celkem čtyř infuzí vedolizumabu, bylo zjištěno, že u 28 % z probandů došlo k uzavření zevního ústí píštěle, v porovnání s 11 % ve skupině pacientů léčených place‑ bem. Při pokračující léčbě vedolizumabem bylo ve 24. týdnu a v 52. týdnu dosaženo uzavření píštělí u 29 %, respektive u 33 % nemocných. Další studie ověřující účinnost vedolizumabu v této indikaci jsou však velmi potřebné, protože projekt GEMINI II nebyl primárně zaměřen na hodnocení účinnosti hojení perianálních píštělí a rovněž počet nemocných v dlouhodobém sledování byl relativně nízký [10]. Vliv konkomitatní léčby imunosupresivy a glukokortikoidy na účinnost léčby vedolizumabem u pacientů s Crohnovou nemocí Analýza výsledků studie GEMINI II se zaměřila na posouzení možného synergického účinku glukokortikoidů a imunosupresivních léčiv na léčebnou odpověď při kombinované nebo izolované léčbě vedolizumabem. U ne‑ mocných, kteří byli léčeni glukokortikoidy, byla v 6. týdnu i v 52. týdnu numericky vyš‑ ší četnost dosažených remisí, avšak rozdíly nedosáhly statistické významnosti. Imuno‑ supresivní léčba musela být v amerických centrech ukončena ve fázi udržovací léčby (rozhodnutí FDA). Projekt nebyl zaměřen na ověření účinnosti konkomitantní léčby, navíc počet pacientů byl relativně nízký. Nicméně užití glukokortikoidů může být především v indukční fázi velmi výhodné s ohledem na dosažení rychlejšího zlepšení symptomového skóre těchto pacientů [11]. Účinnost znovuzavedení léčby vedolizumabem u pacientů s Crohnovou nemocí po jednoročním přerušení léčby Retrospektivní analýza studie GEMINI II byla zaměřena na posouzení účinnosti a výskytu nežádoucích účinků při znovuzavedení léčby vedolizumabem po jejím jednoročním pře‑ rušení. Nemocní, kteří dokončili udržovací fázi studie (n = 205) nebo kteří studii před‑ časně ukončili (n = 156), byli posléze zařazeni do „open-label“ fáze onačené jako GEMINI LTS, ve které dostávali vedolizumab v dávce 300 mg i.v. jedenkrát za čtyři týdny. Hodno‑ cena byla odpověď a remise po opětovném podání vedolizumabu. Studie zahrnovala pa‑ cienty, kteří byli zařazeni ve studii GEMINI II


Reakce na infuzi ve studiích GEMINI I a GEMINI II Infuzní reakce byly pozorovány u 28 pacientů (5 %) ve studii GEMINI I a u 33 pacientů (4 %) ve studii GEMINI II. Více než 70 % reakcí se vyskytlo do dvou hodin po skončení infuzí. Nejčastějšími projevy byla nauzea a pak bo‑ lesti hlavy. U jednoho pacienta s Crohnovou nemocí byla pozorována těžce probíhající alergická reakce, která se po léčbě antihis‑ taminiky během dvou hodin upravila [13].

Metaanalýzy a zprávy z klinické praxe

Účinnost léčby vedolizumabem s ohledem na předcházející léčbu přípravky anti‑TNFα u pacientů s Crohnovou nemocí Do metaanalýzy byly vybrány tři studie zahrnující celkem 1 716 pacientů s těžkým průběhem Crohnovy nemoci. Cílem analýzy bylo zjistit poměr nemocných s léčbou ve‑ dolizumabem, kteří dosáhli remise nebo kli‑ nické odpovědi v 8. týdnu od zahájení léčby. Klinická remise byla definována na základě hodnoty CDAI < 150 a klinická odpověď sní‑ žením hodnoty CDAI proti výchozí hodnotě nejméně o 100 bodů. Účinnost léčby byla vyjádřena pomocí poměru rizik (risk ratio, RR), který činil v případě klinické remise v po‑ rovnání s placebem 1,75 (95% CI: 1,27–2,42); v případě klinické odpovědi představoval RR 1,42 (95% CI; 1,17–1,73). U kohorty pacientů, kteří byli naivní k předcházející biologic‑ ké léčbě, byly hodnoty RR pro remisi 2,03 (95% CI: 1,33–3,08) a 1,36 (95% CI: 1,05–1,76). Naproti tomu u nemocných s anamnézou předcházející léčby přípravky anti‑TNFα byla hodnota RR 1,41 (95% CI: 0,84–2,34) a 1,42 (95% CI: 0,85–2,35). Metaanalýza potvrdila, že účinnost vedolizumabu v indukci remise nebo významné klinické odpovědi je výrazně vyšší oproti placebu a léčba je také účinněj‑ ší u nemocných, kterým nebyla podávána předcházející léčba anti‑TNFα. Výskyt závaž‑ ných nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem (RR = 1,06) [14].

Zkušenosti z terciárních evropských center „VDZ in real life“ u nemocných s Crohnovou nemocí primárně neodpovídajících na léčbu anti‑TNFα Retrospektivní studie ze tří velkých terci‑ árních evropských center (Nancy, Leuven a Athény) monitorovala účinnost další léč‑ by u nemocných s IBD, kteří byli primárními non‑respondéry na biologickou (anti‑TNFα) léčbu. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 198 pacientů s IBD, 75 z nich trpělo Croh‑ novou nemocí a 123 ulcerózní kolitidou. U většiny nemocných selhala úvodní léčba infliximabem (n = 140). Medián sledování činil 3,1 roku; u 37 nemocných (18,7 %) byla úspěšně provedena změna („switch“) na léč‑ bu jiným přípravkem anti‑TNFα, u 15,2 % nemocných byla zavedena jiná léčba než anti‑TNFα (většina z nich užívala vedolizu‑ mab); 5,1 % pacientů bylo léčeno oběma strategiemi, 58 % nemocných bylo indiková‑ no k chirurgickému výkonu. Logistickou re‑ gresní analýzou bylo určeno, že nezávislými prediktory pro nutnost chirurgického výko‑ nu byla akutní fulminantní ulcerózní kolitida a nízká hodnota albuminu na počátku léčby. Zajímavé je, že nebyl zjištěn signifikantní roz‑ díl v účinnosti léčby mezi pacienty, u nichž došlo ke změně léčby podáváním jiného přípravku anti‑TNFα, a nemocnými, kteří byli převedeni na jinou léčbu bez přípravků anti‑TNFα. Zavedení léčby vedolizumabem bylo spojeno se snížením nutnosti chirurgic‑ kých výkonů v porovnání s těmi pacienty, kteří byli při primárním selhání převedeni na podávání jiného léčiva anti‑TNFα (63 % vs. 43 %). Tato důležitá práce ukazuje, že při selhání léčby jedním přípravkem anti‑TNFα je výhodnější převést nemocného na léčbu vedolizumabem [15]. Vedolizumab – šampion v léčbě ulcerózní kolitidy s ohledem na účinnost a náklady Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických zkoušek všech biologických léčiv, která jsou používána v současné době v léčbě ulcerózní kolitidy, zahrnovala infliximab, adalimumab, goli‑ mumab a vedolizumab. Základním kritériem byla klinická odpověď a remise hodnocená na základě indexu Mayo v 52. týdnu; dalším kritériem bylo hodnocení pomocí NNT (num‑ ber needed to treat) k dosažení terapeutické odpovědi a remise s ohledem na náklady na léčbu jednoho pacienta. Bylo zjištěno, že NNT a také náklady na dosažení setrva‑ lé odpovědi nebo remise v 52. týdnu pro pacienty naivní k léčbě anti‑TNFα jsou nej‑ nižší pro vedolizumab, pak následuje inflixi‑ mab, adalimumab a nakonec golimumab. Pravděpodobnost indukce odpovědi byla zjištěna hodnotou 0,63 pro infliximab; pro adalimumab představoval poměr rizik 0,49, pro golimumab 0,57, pro placebo 0,34. Prav‑ děpodobnost setrvalé odpovědi v 52. týdnu pro vedolizumab byla stanovena hodnotou

RR = 0,40, pro infliximab RR = 0,34, pro adali‑ mumab RR = 0,22, pro golimumab RR = 0,31 a pro placebo RR = 0,12. Hodnoty NNT pro do‑ sažení odpovědi v 52. týdnu byly následující: vedolizumab 3,6, infliximab 4,5, golimumab 5,2, adalimumab 10,2. Náklady na dosažení setrvalé klinické odpovědi činily 53 130 £ při léčbě vedolizumabem, 58 685 £ při léčbě infliximabem, 67 529 £ při podávání adalimu‑ mabu a 77 581 £ při podávání golimumabu. Z hlediska indukce remise v 6. týdnu byla pravděpodobnost nejvyšší pro infliximab (0,34), pak pro vedolizumab (0,28), následo‑ val golimumab (0,23) a nakonec adalimumab (0,17); v porovnání s placebem byla hodnota 0,09. Nejvyšší pravděpodobnosti dosažení remise v 52. týdnu dosáhl vedolizumab (0,19), pak infliximab (0,16), golimumab (0,13) a na‑ konec adalimumab (0,08). V kategorii NNT (remise v 52. týdnu) byla nejvyšší hodnota pro dosažení remise zjištěna ve studiích s ve‑ dolizumabem (6,6), pak s infliximabem (8,5), s golimumabem (10,2) a nakonec s adalimu‑ mabem (22,4). Rovněž náklady na dosažení remise v 52. týdnu představovaly pro vedo‑ lizumab 95 833 £, pro infliximab 111 435 £, pro adalimumab 148 087 £ a pro golimumab 153 213 £ [16].

Aktuality

a po indukční fázi byli re‑randomizováni k podávání placeba, nebo nemocné, kteří svoji účast ve studii předčasně ukončili pro ztrátu odpovědi, nebo ty, kteří neodpověděli na úvodní léčbu, aniž by odpověděli na léčbu vedolizumabem v dávce 300 mg i.v. jeden‑ krát za čtyři týdny. Míra dosažené remise se pohybovala od 63,3 % (nemocní původně užívající placebo) do 69,6 % (nemocní pů‑ vodně léčení vedolizumabem jedenkrát za osm týdnů). Ve skupině nemocných, kteří léčbu ukončili předčasně, bylo v 52. týdnu studie GEMINI LTS dosaženo remise ve 44,1 % případů (většinou nemocní původně užíva‑ jící placebo), respektive ve 31,6 % (nemocní původně léčení vedolizumabem jedenkrát za osm týdnů) a ve 25,0 % (nemocní původ‑ ně léčení vedolizumabem jedenkrát za čtyři týdny) [12].

Vedolizumab a průběh gravidity Souhrnná data ze všech studií zahrnují 24 pacientek (14 nemocných s Crohnovou ne‑ mocí a 10 nemocných s ulcerózní kolitidou), které v průběhu léčby otěhotněly; deset žen porodilo v termínu zdravé dítě, u pěti pacien‑ tek bylo doporučeno přerušení těhotenství, u čtyř nemocných došlo ke spontánnímu potratu a u zbývajících čtyř pacientek neby‑ la zajištěna dostatečná dokumentace. Navíc u dvaceti případů došlo k otěhotnění part‑ nerek pacientů léčených vedolizumabem. V devíti případech bylo porozeno v termínu zdravé dítě, ve dvou případech došlo k plá‑ novanému ukončení gravidity, ve dvou přípa‑ dech nastal spontánní potrat a u tří případů nebyla zajištěna dostatečná dokumentace. Dosavadní výsledky nevykazují žádné alar‑ mující známky negativního účinku vedo‑ lizumabu na průběh gravidity. Byl založen registr pro pacientky, které byly v graviditě exponovány léčbě vedolizumabem [17]. Potenciální možnost pro klinickou praxi: kalcineurinové inhibitory a vedolizumab? Popsáno bylo celkem sedm pacientů (jeden s Crohnovou nemocí a šest s ulcerózní koli‑ tidou), kteří byli v indukční fázi léčby vedoli‑ zumabem léčeni současně kalcineurinovými inhibitory (cyklosporin A, tacrolimus); čtyři z nich měli stále aktivní chorobu a tři ne‑ mocní byli v remisi, avšak závislí na podává‑ ní kalcineurinových inhibitorů. Po zavedení léčby vedolizumabem dosáhli všichni pa‑ cienti klinické remise ve 14. týdnu a u pěti z nich bylo možné léčbu kalcineurinovými inhibitory definitivně ukončit. Při kombi‑


255


Aktuality

nované léčbě kalcineurinovými inhibitory a vedolizumabem nebyly pozorovány žádné závažné komplikace léčby [18]. Slizniční hojení a exprese genů při léčbě vedolizumabem a infliximabem Slizniční zhojení je považováno za zásad‑ ní klinický ukazatel a zároveň cíl léčby u nemocných s ulcerózní kolitidou. Studie porovnávala expresi genů ve sliznici před léčbou a po léčbě infliximabem u 23 pa‑ cientů a u 40 nemocných léčených vedoli‑

zumabem. Při každém odběru biopsie bylo provedeno zároveň zhodnocení endosko‑ pického nálezu. Většina genových analýz ve sliznici vykazovala výrazné odlišnosti v expresi genů před léčbou a v 52. týdnu léčby. Jednalo se především o expresi genů ovlivňujících hybnost imunokompetentních buněk (trafficking) a o buněčnou zánětlivou reakci. V 63 % případů se změna exprese genů při léčbě vedolizumabem překrývala se změnami při léčbě infliximabem. Po skon‑ čení léčby zůstalo mnoho genů významně

dysregulovaných v porovnání s kontrolními zdravými osobami. Tato studie demonstro‑ vala, že léčba vedolizumabem nebo inflixi‑ mabem pouze částečně restauruje expresi genů ve sliznici tlustého střeva, přestože většina z nich dosáhla slizničního zhojení. Perzistující genové abnormality mohou být odpovědné za to, proč po skončení léčby dochází u většiny nemocných k exacerbaci zánětu. Výsledky experimentu podporují důležitost setrvalé udržovací léčby u ne‑ mocných s IBD [19].

(HRQoL) in patients with Crohn´s Disease. P300, JCC 2015; S227.

[16] Jansen J, Mody R, Ursan I, et al. Cost per clinical outcomes with biologics for the treatment of mo‑ derately to severely active ulcerative colitis. P322, JCC 2015; S239.

Literatura [1] Feagan BC, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699–710. [2] Sands BE, Shafran I, Farraye FA, et al. Efficacy and safety of retreatment with vedolizumab in patients with ulcerative colitis. DOP028, JCC 2015; S37.

[9] Yajnik V, Khan N, Dubinsky M, et al. Efficacy and safe‑ ty of vedolizumab with advancing age in patients with Crohn´s disease: Results from GEMINI II study. P330, JCC 2015; S244.

[3] Reinisch W, Lewis JD, Dassopoulos T, et al. Clinical response and remission with vedolizumab across a range of baseline fecal calprotectin levels in ul‑ cerative colitis: Results from GEMINI I. DOPP042, JCC 2015; S47.

[10] Feagan B, Schwartz D, Danese S, et al. Vedolizumab for the treatment of fistulising Crohn´s disease: An exploratory analysis of data from GEMINI 2 P508, JCC 2015: S333.

[4] Sandborn W, Colombel JF, Panaccione R, et al. Deep clinical remission in patients with ulcerative colitis. Evaluating the effects of vedolizumab on various combinations of endoscopic and patients‑reported outcomes. P319a, JCC 2015; S237. [5] Rosario M, Abhyankar B, Sankoh S, et al. Relation‑ ship between vedolizumab pharmacokinetics and endoscopic outcomes in patients with ulcerative colitis. DOP040, JCC 2015; S46. [6] Colombel JF, Loftus AV, Siegel CA, et al. Efficacy of vedolizumab with concomitant corticosteroid or immunomodulator use in patients with ulcerative colitis from GEMINI I. P433, JCC 2015; S296. [7] Sandborn WJ, Feagan BC, Rutgeerts P, et al. Vedoli‑ zumab for induction and maintenance therapy for Crohn´s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711–721. [8] Sandborn W, Reinisch W, Loftus EV, et al. Effect of vedolizumab on health‑related quality of life

256

[11] Colombel JF, Loftus EV, Siegel CA, et al. Efficacy of vedolizumab with concomitant corticosteroid or immunomodulator use in patients with Crohn´s di‑ sease in GEMINI II. P528, JCC 2015; S344. [12] Sands BE, Shafran I, Farraye FA, et al. Efficacy and safety of re‑treament with vedolizumab in patients with Crohn´s disease. P593, JCC 2015; S377. [13] Sands BE, Cohen R, Isaac K, et al. Infusion related reactions with vedolizumab treatment in patients with UC or CD during the GEMINI I and GEMINI II clinical trilas. P622, JCC 2015; S392. [14] Lam MCW, Fu N, Bressler B, Rosenfeld G. Vedolizu‑ mab for induction of remission in Crohn´s disease in adults. A systematic review and meta‑analysis. P301, JCC 2015; S227. [15] Papamichail K, Rivals O, Biliet T, et al. Long term outcome of IBD patients with primary non‑response to anti‑TNF therapy. DOP060, JCC 2015; S58.


[17] Dubinsky M, Mahadevan U, Vermeire S, et al. Ve‑ dolizumab exposure in pregnancy: Outcomes from clinical studies in inflammatory bowel disease. P563, JCC 2015; S361. [18] Christensen B, Goeppinger SR, Colam R, et al: Calci‑ neurin inhibitors are safe and effective for induction of remission in patients commencing vedolizumab for IBD. P404, JCC 2015; S28. [19] Arijs I, De Hertogh G, Van Lommel L, et al. Persistent dysregulated colonic mucosal gene expression in ulcerative colitis patients with endoscopic healing after infliximab or vedolizumab therapy. DOP075, JCC 2015; S66.

Doručeno do redakce: 10. 7. 2015 Přijato k publikaci: 15. 7. 2015 Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 e‑mail: [email protected]

Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci

Recommend Documents