Příloha I Vědecké závěry, závěry týkající se podobnosti a uplatnění výjimky z výhradního práva a zdůvodnění zamítnutí registrace předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky
Vědecké závěry předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Elelyso Kvalita S ohledem na poskytnuté informace o výrobě, testování a uchovávání jak léčivé látky, tak konečného přípravku lze kvalitu přípravku Elelyso považovat za přijatelnou. Fyzikálně-chemické a biologické aspekty
významné
pro
jednotnou
klinickou
účinnost
přípravku
jsou
sledovány
a regulovány
uspokojivým způsobem. Byly předloženy údaje ujišťující o virové bezpečnosti a bezpečnosti z hlediska přenosné spongiformní encefalopatie (TSE). Neklinické aspekty Neklinický program zaměřený na taliglucerázu alfa sestával z primárních farmakodynamických studií, včetně studií in vitro, porovnávajících kinetické parametry enzymu i vychytávání makrofágy a inhibici vychytávání u taliglucerázy alfa za použití myších a lidských makrofágů. Byly také provedeny studie s jednou dávkou a opakovanými dávkami a studie fertility a embryonální/fetální toxicity. Pokud chyběly specifické studie, byla tato skutečnost příslušně zdůvodněna. Celkově dospěl výbor CHMP k závěru, že rozsah předklinických informací je přijatelný, stejně jako zdůvodnění absence určitých studií. Klinická účinnost Program klinického vývoje taliglucerázy alfa při léčbě systémových symptomů u dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou Gaucherovy nemoci sestával ze studie fáze I u zdravých subjektů a ze tří studií fáze III a studií klinické účinnosti u pacientů s Gaucherovou nemocí; včetně jedné stěžejní dokončené studie a dvou podpůrných probíhajících studií. Na základě objemu sleziny a počtu krevních destiček u populace účastnící se studie ukazují klinické údaje ze stěžejní studie PB-06-001 u dosud neléčených pacientů s non-neuronopatickou Gaucherovou nemocí na účinnost nejvyšší dávky taliglucerázy alfa (60 U/kg). Následná analýza pacientů, kteří odpověděli na léčbu, toto zjištění potvrdila. Jelikož účinnost nejnižší dávky taliglucerázy alfa (30 U/kg) nebyla dostatečně prokázána, nelze ji zvažovat jako počáteční dávku. Na základě hodnocení jednotlivých pacientů lze dávku 30 U/kg používat jako udržovací. Jelikož chybějí údaje o pacientech, u nichž byla diagnostikována Gaucherova nemoc jiného než 1. typu, nelze u těchto populací účinnost taliglucerázy alfa stanovit. Proto je taligluceráza alfa indikována pouze k léčbě Gaucherovy nemoci 1. typu. Výbor CHMP nezvažoval žádné konkrétní opatření k řešení problematiky účinnosti, budou však shromažďovány údaje o klinické účinnosti z registru, který je součástí farmakovigilance v rámci plánu řízení rizik.
Klinická bezpečnost Základní údaje týkající bezpečnosti taliglucerázy alfa vycházejí z dokončené studie fáze I zahrnující 6 zdravých subjektů hodnocení (P-01-2005), dokončené stěžejní studie fáze III (studie PB-06-001) zahrnující 32 pacientů, kteří dosud neprošli enzymovou substituční léčbou (ERT), a dvou dosud probíhajících studií: studie u pacientů, kteří byli na taliglucerázu alfa převedeni z imiglucerázy (PB-06002), a pokračovací studie (PB-06-003), do níž byli přijati pacienti, kteří prošli studiemi PB-06-001 a PB-06-002. Výsledky prokazují, že taligluceráza je celkově dobře tolerována, jen s menšími nežádoucími účinky, které jsou omezené a ustupují bez lékařského zásahu. S přípravkem podávaným nitrožilně v dávkování až 60 mg/kg jednou každé dva týdny se nepojily žádné závažné nežádoucí příhody, které by bylo možno tomuto přípravku přičítat. Databázi informací o bezpečnosti pocházejících z klinických studií podporují i další informace o bezpečnosti z průběžných údajů ze sledování ve studiích PB-06-001 a PB-06-002. Bezpečnostní profil taliglucerázy alfa odpovídá současným znalostem o dalších způsobech enzymové substituční terapie při léčbě Gaucherovy nemoci. Přesto však výbor CHMP vzhledem k omezené velikosti dosud studované populace a navrhované celoživotní léčbě taliglucerázou alfa doporučil pokračovat s následným sledováním pacientů a bylo dohodnuto vhodné opatření k vytvoření registru pro získání informací o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti, tvorbě protilátek a jejich vlivu na účinnost a bezpečnost léčby taliglucerázou alfa, zkřížené reaktivitě s dalšími léčebnými možnostmi a závislosti nežádoucích příhod a jaterních enzymů na dávce. Založení registru bylo jakožto součást farmakovigilance zařazeno do plánu řízení rizik přípravku Elelyso. Zvláštní pozornost při dlouhodobém následném sledování bude také věnována klinické významnosti tvorby protilátek, což bylo jako součást farmakovigilance zařazeno do plánu řízení rizik. Lze tedy shrnout, že na základě svého přezkoumání údajů o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti dospěl výbor CHMP k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravku Elelyso indikovaného k dlouhodobé enzymové substituční léčbě dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou Gaucherovy nemoci 1. typu je příznivý.
Závěry týkající se podobnosti a uplatnění výjimky z výhradního práva předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky Evropská komise přiznala přípravku Elelyso pro léčbu Gaucherovy nemoci (EU/3/10/726) status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. V souladu s článkem 8 nařízení (ES) č. 141/2000 poskytl žadatel při předkládání žádosti o registraci zprávu k posouzení podobnosti mezi přípravkem Elelyso a přípravky pro vzácná onemocnění Zavesca a Vpriv. Výbor CHMP dospěl k závěru, že z hlediska navrhované indikace, základní charakteristiky molekulární struktury a mechanismu působení těchto molekul není přípravek Elelyso podobný přípravku Zavesca, je však podobný přípravku Vpriv. Následně pak žadatel předložil zdůvodnění uplatnění výjimky z výhradního práva na trhu léčivých přípravků pro vzácná onemocnění u přípravku Vpriv podle čl. 8 odst. 1 a odst. 3 nařízení (ES) č. 141/2000. Žadatel se odvolal na ustanovení čl. 8 odst. 3 písm. b) (držitel rozhodnutí o registraci původního léčivého přípravku pro vzácná onemocnění není schopen dodávat dostatečné množství léčivého přípravku) a čl. 8 odst. 3 písm. c) (druhý žadatel může v žádosti prokázat, že druhý léčivý přípravek, třebaže je podobný již registrovanému léčivému přípravku pro vzácná onemocnění, je bezpečnější, účinnější nebo jinak klinicky nadřazený).
Pro tvrzení o klinické nadřazenosti předložil žadatel argumenty týkající se výrazného příspěvku k péči o pacienty na základě:
výhody používání rostlin v porovnání s přípravky na bázi savčích buněk, které, jak žadatel předpokládá, by neumožňovaly šíření virů a vedly by ke stálé glykosylaci, a
možných klinických důsledků přerušení enzymové substituční léčby nebo snížení dávky kvůli nedostatečnému zásobení léčivým přípravkem.
Pokud jde o údajnou výhodu přípravků Elelyso v porovnání s přípravkem Vpriv spočívající ve snížené citlivosti k virové kontaminaci, výbor CHMP konstatoval, že není jasné, zdali by se rostlinné buňky nestaly vnímavými vůči jiným typů infekce, a proto nemůže přijmout žadatelův argument, že tento nový výrobní postup zajišťuje nepřerušené a dlouhodobě stálé dodávky. Výbor CHMP dále zvážil, zda nepřítomnost virové infekce u savců může znamenat pro pacienty výhodu z hlediska bezpečnosti. Na podporu tohoto tvrzení však žadatel nepředložil žádné údaje, protože dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Elelyso není dosud plně určen a zkušenosti z doby po uvedení přípravku na trh chybějí. Postup výroby přípravku Vpriv je navíc považován z hlediska použití přípravku u člověka za bezpečný. Klinická bezpečnost přípravku navíc nebyla po dobu, kdy je přípravek registrován, zpochybněna. Co se týká lepší stálosti vzorce glykosylace, nepředložil žadatel žádné údaje, které by prokazovaly, že je přípravek Elelyso klinicky výhodnější než přípravek Vpriv. Výbor CHMP také v současnosti nemá žádné údaje o klinických potížích, co se týká suboptimální péče o pacienta vzhledem ke vzorci glykosylace u přípravku Vpriv. Co se týká žadatelova tvrzení o klinické nadřazenosti na základě výrazného příspěvku k péči o pacienta v případě registrace přípravku Elelyso, protože tím bude u pacientů léčených enzymovou substituční terapií vyloučeno přerušení léčby nebo snížení dávky, výbor CHMP konstatuje, že tyto argumenty jsou spekulativní povahy. Zejména s přihlédnutím ke skutečnosti, že žadatel nijak neprokázal, že by v současnosti byly s dodávkami registrovaného přípravku pro vzácná onemocnění nějaké potíže, jak je rozvedeno níže, dospěl výbor CHMP k závěru, že toto tvrzení není řádně podložené. Proto, s ohledem na žadatelovu interpretaci pojmu „výrazný příspěvek k péči o pacienty“ v souvislosti s uplatněním výjimky z výhradního práva podle čl. 8 odst. 3 písm. c) nařízení (ES) č. 141/2000 a s ohledem na definici „klinické nadřazenosti“ uvedenou v čl. 3 odst. 3 písm. d) bod 3 nařízení (ES) č. 847/2000 výbor CHMP soudí, že argumentace a údaje předložené žadatelem jsou nedostatečné a neopravňují k uplatnění výjimky s odvoláním na klinickou nadřazenost. Tvrzení o neschopnosti dodávat registrovaný léčivý přípravek pro vzácná onemocnění v dostatečných množstvích se opíralo o argumenty týkající se:
dodávek a dostupnosti přípravku Vpriv a dalších léčivých přípravků pro enzymovou substituční léčbu pacientů s Gaucherovou nemocí v EU,
používání k léčbě z humánních důvodů,
léčby pacientů s Gaucherovou nemocí.
Převážná většina údajů, které žadatel předložil, se zaměřovala na dřívější nedostatky v dodávkách přípravku Cerezyme, který ovšem nemá status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, spolu s dalšími spekulacemi o možných budoucích nedostatcích v dodávkách přípravků pro enzymovou substituční léčbu v Evropském hospodářském prostoru (EHP). Čl. 8 odst. 3 písm. b) nařízení (ES) č. 141/2000 se výslovně týká neschopnosti dodávat dostatečné množství léčivého přípravku pro vzácná onemocnění. S ohledem na toto znění nebral výbor CHMP tvrzení týkající se nedostatků v dodávkách přípravku, který není léčivým přípravkem pro vzácná onemocnění, v úvahu. Pokud jde o registrovaný léčivý přípravek pro vzácná onemocnění Vpriv, nebyl předložen žádný důkaz o současné neschopnosti jej dodávat v dostatečném množství. Byla sice učiněna zmínka o „možné neschopnosti“, taková spekulace směrem do budoucna však nebyla brána v potaz, protože hodnocení neschopnosti dodávat léčivý přípravek pro vzácná onemocnění v dostatečném množství se musí zaměřovat na současnou situaci v těchto dodávkách. Žadatel dále informoval výbor CHMP o tom, že v některých členských státech probíhá program podávání taliglucerázy alfa z humánních důvodů, ovšem existence takového programu není sama o sobě důkazem neschopnosti dodávat léčivý přípravek pro vzácná onemocnění v dostatečných množstvích. U třetí části této argumentace, kterou je celková léčba pacientů s Gaucherovou nemocí v Evropské unii (EU), uplatnil žadatel tyto dva argumenty: 1) informace, které poskytly Organizace pacientů s Gaucherovou nemocí a přední specialisté a ošetřující lékaři a 2) informace z průzkumu, který uspořádala společnost Intercontinental Marketing Services (IMS). Výbor CHMP dospěl k závěru, že jelikož se u těchto dvou metodik používaly vzorky pouze z výběru členských států a že tyto neposkytly souvislé a srovnatelné výsledky, nemá třetí část požadavku na zrušení výjimky opodstatnění a není dokladem pro tvrzení, že se léčivý přípravek pro vzácná onemocnění nedodává v dostatečných množstvích. Žadatel předložil ještě některé další body, které však podle výboru CHMP neprokazují tvrzení, že do dvou členských států se v současnosti léčivý přípravek pro vzácná onemocnění nedodává v dostatečném množství. K získání důkladných informací o situaci v dodávkách léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, zejména z hlediska možných nedostatků v dodávkách přípravku Vpriv v Evropské unii, konzultoval výbor CHMP ředitele úřadů pro léčivé přípravky v EU, zástupce pacientů (Eurordis) a představitele lékařů (EWGGD). Také držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku pro vzácná onemocnění byl konzultován a měl možnost předložit informace k doplnění tvrzení žadatele. Nebyl však podán žádný jasný důkaz toho, že by některému pacientovi s Gaucherovou nemocí nebyla poskytována patřičná léčba v důsledku potíží s dodávkami přípravku Vpriv.
Zdůvodnění zamítnutí předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky Vzhledem k tomu, že: na základě předložených údajů o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti dospěl výbor CHMP jednomyslně k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravku Elelyso je příznivý, za předpokladu, že jsou dodržovány podmínky
nebo
omezení
týkající
se
dodávek
a používání
a podmínky
a požadavky
uvedené
v rozhodnutí o registraci; s ohledem na potvrzenou podobnost přípravků Elelyso a Vpriv a na výsledek
přezkoumání žadatelova požadavku na uplatnění výjimky z výhradního práva na trhu udělené registrovanému léčivému přípravku pro vzácná onemocnění Vpriv je však výbor CHMP toho názoru, že
požadavek na uplatnění výjimky z výhradního práva z důvodu klinické nadřazenosti podle čl. 8 odst. 3 písm. c) nařízení (ES) č. 141/2000 je nepodložený,
požadavek na uplatnění výjimky z výhradního práva z důvodu nedostatečných dodávek podle čl. 8 odst. 3 písm. b) nařízení (ES) č. 141/2000 je nepodložený,
výbor CHMP doporučuje zamítnout udělení registrace přípravku Elelyso.
