Utóbbi 5 év az epileptológiában
Janszky József egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinika
ILAE: mi az epilepszia? • Definíció:Az epilepszia diagnózisa egyetlen nemprovokált roham alapján is kimondható, ha nagy a valószínűsége a roham ismétlődésének (például epileptogén lézió, egyértelmű genetikai prediszpozíció, egyértelmű EEG eltérések esetén)
Egy rohamnál, a kockázat mérlegelésével ki lehet mondani az epilepsziát (gyógyszerbeállítás szükségességét): fontos az on-label terápia miatt (pld. OEP, GYEMSZI)
Strukturális MRI szerepe • Epilepszia diagnózisa • Epilepszia szindróma felállítása • Epilepszia szindrómát okozó betegség meghatározása („etiológia”) • Kezelés gyógyszeres és műtéti prognózisa • Epilepsziás fókusz lokalizálása (epilepszia sebészi jelenség)
Strukturális MRI szerepe • Epilepszia diagnózisa • Epilepszia szindróma felállítása • Epilepszia szindrómát okozó betegség meghatározása („etiológia”) • Kezelés gyógyszeres és műtéti prognózisa • Epilepsziás fókusz lokalizálása (epilepszia sebészi jelenség)
1 nem-provokált epilepsziás roham + bizonyíték a spontán roham-hajlamra = epilepszia • (ILAE, 2005)
1 epilepsziás roham + 1 epileptogén MRI lézió = epilepszia
Krónikus epilepsziát okozó neokortikális epileptogén léziók • 57% Kortikális fejlődés zavara – kimutathatósága az MRI technikával arányos
• 17% Tumor: – – – – –
pilocitás astrocytoma 10-22% low-grade astrocytoma 7-18% oligodendroglioma 11-12% GANGLIOGLIOMA 13-51% DYSEMBRIOPLASTICUS NEUROEPITELIÁLIS TUMOR (DNT) 1-12%
Kortikális fejlődés 3 fő fázisa (átfedésekkel!!) Kortikális organizáció migráció
proliferáció
10.
20.
30. Gest. hét
Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika ...abnormalis idegsejt-proliferáció •FCD ballon sejtekkel, •hemimegalencephalia, •ganglioglioma/DNT
...abnormalis neuronalis migráció •heterotopia
...abnormalis kortikális organizáció •polymicrogyria, •schizencephalia, •FCD ballon sejtek nélkül
Barkovich AJ et al,
Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika ...abnormalis idegsejt-proliferáció •FCD ballon sejtekkel, •hemimegalencephalia, •ganglioglioma/DNT
...abnormalis neuronalis migráció •heterotopia
...abnormalis kortikális organizáció •polymicrogyria, •schizencephalia, •FCD ballon sejtek nélkül
Barkovich AJ et al, Neurology 2005
GANGLIOGLIOMA • 1920-as évek óta ismert • hisztológia: – – – –
neoplastikus astrocyták+ganglionsejtek gangliocytoma: ha a ganglionsejtek dominálnak gyakran jár együtt dysgenesissel könnyű astrocytomával összekeverni
• 90%-ban okoz epilepsziát • ritkán anaplasztikus lehet!
DYSEMBRIOPLASTICUS NEUROEPITELIÁLIS TUMOR (DNT) • 1988-tól ismert mint önálló entitás • hisztológia: – jóindulatú, supratentoriális, kevert glianeuronális tumor, mely intracorticálisan helyezkedik el – hamartomától nincs egyértelműen elkülönítve – gyakran jár együtt dysplasiával
Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika ...abnormalis glialis + neuronalis proliferáció microcephaly/-lissencephaly, FCD ballon sejtekkel, hemimegalencephalia, ganglioglioma/DNT
...abnormalis neuronalis migráció lissencephalia/subcortical-band-spektrum, heterotopia
...abnormalis kortikális organizáció polymicrogyria, schizencephalia, FCD ballon sejtek nélkül forrás: Barkovich AJ et al, Neurology 2005
Peritrigonális noduláris heterotopia
Heterotopia definiciója: normális neuronok abnormális helyen Pathomechanismus: A neuroblastok radiális migrációja a periventricularis germinális központból a pialis felszin felé megreked MRI: szürkeállománnyal azonos intenzitás Janszky J et al Clin Neurosci/Ideggy Szle, 1999;52:364-369.
bilaterális forma: legtöbbször X-hez kötött öröklődé (Xq21 locus)
- >95%-ban okoz epilepsziát
Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika ...abnormalis glialis + neuronalis proliferáció microcephaly/-lissencephaly, FCD ballon sejtekkel, hemimegalencephalia, ganglioglioma/DNT
...abnormalis neuronalis migráció lissencephalia/subcortical-band-spektrum, heterotopia
...abnormalis kortikális organizáció polymicrogyria, schizencephalia, FCD ballon sejtek nélkül forrás: Barkovich AJ et al, Neurology 2005
Ha a lézió nem látható, az nem jelenti az, hogy ne lehetne kimutatni más MRI technikákkal 1. Vizuális detekció növekedése: •
új szekvenciák
•
nagyobb felbontás
•
(nagyobb térerő)
2. kvantiatív MR
3.Jó leletező!!!
„Epilepszia-protokollos” MR Nem úri huncutság, mivel: • A leggyekoribb epileptogén léziókat (hippocampalis sclerosis és fejlődési rendellenességeket) csak így tudjuk kimutatni • A kimutatott lézió alapvetően befolyásolja az epilepszia gyógyszeres, sebészi kezelését és prognózisát • Az epilepszia 70%-ban gyógyszerrel, a rezisztens betegek 20-30%-a műtéttel rohammentesíthető (gyógyítható)
A közheidelemmel ellentétben… • A fejlődési rendellenességek gyermekkorban kezdő epilepszia ELSŐ • Felnőttkorban kezdődő epilepszia HARMADIK leggyakoribb oka • Leggyakoribb központi idegrendszeri lézió a stroke, trauma és tumor után • Általuk okozott tünetek jól kezelhetőek (ha megfelelően kezelik őket) • Többségük nem okoz semmiféle mentális rendellenességet
Miért nincsen: • • • •
Mentális retardáció „klasszikus” neurológiai tünetek? Csak epilepszia??? (ellentmondás van a strukturális MR és klinikai kép között, mint pld. SM-ben)
Left
Left
Left Left
Epilepsziák és epilepsziás rohamok klasszifikációja
Lokalizációhoz kötött epilepszia
Generalizált epilepszia Időskori absence
Olvasási epilepszia
ADN-FLE AD-TLE auditoros rohamokkal AD Fokális epilepszia változó fókusszal Benignus centrotemporális epilepszia
10 éves Landau-
Juvenilis absence Ébredési GM
Kleffner ESES
Súlyos csecsemőkori Absence mioklónusos epilepsziaepilepszia
Idiopátiás BEOS epilepszia
1 éves 1 hónapos
Juvenilis mioklónusos epilepszia Genetikai reflexepilepsziák
BNFC BMEI
Symptomás epilepszia
West Doose EME szindróma szindróma EIEE
Temporális lebeny epilepszia NR Fontális lebeny epilepszia Parietális lebeny epilepszia Occipitális lebeny epilepszia Rasmussen encephalitis
Epilepszia mioklónus absence-szal Rövidítések:
NR: neonatális rohamok PME ESES: Epilepszia folyamatos SW-kel alvás alatt EME: Korai myoclusos Lennox Gastaut encephalopátia szindróma EIEE: Korai infantilis epilepsziás encephalopátia BNFC: Benignus neonatalis familiáris convulsió BMEI: Benignus csecsemőkori mioklónusos epilepszia
2005-2009 Commission Report, Epilepsia 2010;51:676-685
Epilepsziák és epilepszia szindrómák terminológiája
Javasolt kategóriák: • Genetikus • Structuralis-Metabolikus • Ismeretlen
Korábbi kategóriák: Idiopathiás, cryptogen, symptomatogén
Genetikus
• Koncepció hogy az epilepszia fő oka genetikai mutáció. Rohamok a fő tünet! • „Genetikus” kifejezés NEM ZÁRJA KI A KÖRNYEZETI HATÁSOK JELETŐSÉGÉT
Új: Első választandó kezelés
A hatásosság/bizonyítékok ILAE vizsgálatának célja, hogy megtalálja a választ: „Újonnan diagnosztizált vagy kezeletlen epilepsziában, mely antiepileptikum esetében állnak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok a kiindulási monoterápiaként való alkalmazás hosszú távú hatékonyságával és hatásosságával kapcsolatban?”
Az ILAE következtetése az antiepileptikumok hatékonyságával/hatásosságával kapcsolatban újonnan diagnosztizált vagy kezeletlen felnőtteknél parciális rohamok esetén
Bizonyítottan hatásos/hatékony („A” szintű) összehasonlító készítmény: CBZ, LEV, PHT, ZNS A VPA valószínűleg („B” szintű) hatásos/hatékony A GBP, LTG, OXC, PB, TPM és VGB lehetségesen („C” szintű) hatásos/hatékony
A CZP és PRM esetlegesen („D” szintű) hatásos/hatékony Glauser et al. Epilepsia 2013;54:551-563
34
Javaslat az antiepileptikumok választására (Magyar konszenzus, 2013) • A. Első választandó szerek: • karbamazepin (fokális epilepsziában), lamotrigin (fokális epilepsziában), valproát (generalizált vagy nemkategorizálható epilepsziában), levetiracetam (juvenilis mioklónus epilepsziában), ethosuximid (iskoláskori absence) • B. A csoportbéli szerekkel nem kezelhető (azokra nem reagáló, ill. mellékhatások miatt azokat nem toleráló) betegeknél elsőként használható szerek: • valproát, lamotrigin, levetiracetam, karbamazepin, zonisamid (M) oxcarbazepin, topiramat, klobazam (K), fenitoin, lacosamid (K) • C. Speciális helyzetekben és ritka epilepszia szindrómákban elsőként is választható szerek
Epilepsia, 2012
Azonos hatóanyag tartamú antiepileptikumok cserélhetősége (generikus vs. eredeti készítmény, MEL ajánlás) (i) egy adott gyógyszerre rohammentes vagy közel rohammentes betegnél a kiszerelés cseréjének kockázata a bioekvivalencia mellett is fennálló +/- 20%-os hatáskülönbség. Mivel ezeknél a betegeknél egyetlen új roham is jelentős egészségügyi és pszicho-szociális változásokat indíthat be, a gyógyszer cseréjét lehetőleg kerülni kell. (ii) A nehezen kezelhető betegek esetében az azonos hatóanyagú gyógyszerek különböző kiszerelései között minden valószínűség szerint nincsen jelentős terápiás különbség, ilyenkor a kiszerelések cseréjének nincsen akadálya. (iii) Az újonnan beállított epilepsziás betegek esetében nem tartjuk lényegesnek a gyógyszer gyártmányát megfelelő engedélyek és bioekvivalencia vizsgálatok esetében. Fontos azonban, hogy olyan gyógyszert válasszunk, melynek hosszú távú ellátása – már amenniyre ez megítélhető - biztosítottnak tűnik. (iv) A fentiek miatt a gyógyszerek cseréje esetén a beteg epilepsziában jártas kezelőorvosával történő konzultáció javasolt (A beteg háziorvosa, gyógyszerésze nem kompetens ebben a kérdésben.)
NINCSENEK (SAJNOS) I-es szintű evidenciák
Új: Status epilepticus prehospitalis kezelése
Légzésdepresszió vs. Hatékonyság: randomizált kettősvak vizsgálat: Lorazepam vs. Seduxen vs. Placebo 2mg LOR (66 beteg) vs. 5mg DZP (68 beteg) vs.PLB (71 beteg)
• Siker: 59% vs. 43% vs. 21% • Kardiorespiratorikus szövődmény: 10% vs. 10% vs. 20%
• Respiráció/intubáció volt szükséges légzésleállás miatt: 10% LOR vs. 9% DZP vs. 15% PLB). • A BZD „légzésdepresszív” hatásától való félelem alaptalan! Alldredge BK,, et al. A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med. 2001
Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus (Silbergleit et al,N Engl J Med 2012 )
• Következtetések: im. midazolam legalább olyan jó, mint az iv. lorazepam prehospitalis rohamgátlásban
Új iv. gyógyszer (status, halmozott rohamok: bevezetés alatt)
iv. lacosamid
Új masinák
Neuromoduláció I.: Elülső talamuszmag stimuláció (ANT-DBS)
Hatékonyság: 40% ≥ 50%- rohamszámcsökkenés Rohammentesség: kb 10-15%
Electródák (4 kontakt)
További neuromodulációs célpontok a jövőben • Thalamus Centrum Medianum - status epileptikus kezelése, IGE és secunder generalizált rohamokal járó epilepszia kezelése • Hippocampus stimulatio- bi és unilateralis – TLE-ben
Neuromoduláció II.: Vagus Stimuláció
Hatékonyság: 33% ≥ 50%- rohamszám-csökkenés Rohammentesség: kb 1-15%
Neuromoduláció III.: Trigminus (V/1) stimuláció
Rohamok miatt halálozás epilepsziában (4,001 halál elemzése svéd epiedemiológiai adatok alapján) Causes
Percent of deaths
SMR
Transport accident
0.3%
1.8 (0.9-3.4)
Accidental falls
1.7%
4.6 (3.5-5.8)
Accdents (fire/flame)
0.4%
10.3 (5.8-17.0)
Accidents (drowning, suffocation, foreign body)
0.6%
8.2 (5.2-12.1)
Other injuries
1.6%
11.1 (8.5-14.1)
SUDEP
8.6%
20.3
EPILEPSZIÁS HIRTELEN HALÁL (SUDEP) • leggyakoribb halálok fiatal epilepsziás betegekben • pathomechanizmusa: – Kardiovaszkuláris változások? – Légzésszabályozás zavara? – Komplex perriktális vegetatív zavar?
Az epilepszia és a hirtelen halál (SUDEP) • Magyarországon közelítőleg 60.000 epilepsziás beteg él. • Gyógyszeres vagy műtéti terápiával 70-75%-uk válik rohammentessé. • A terápiára nem megfelelően reagálók aránya: 25-30% (15.00020.000). • A rohammentessé nem tehető epilepsziások 2-18%-át hirtelen halál miatt veszítjük el. • A hirtelen halál epilepsziával élőkben 20x gyakoribb, mint egészségesekben; fiatal betegek esetén a vezető halálok.
Hirtelen epilepsziás halál (SUDEP) Rizikófaktorok és lehetséges mechanizmusok • Rizikófaktorai: – fiatal életkor – grand mal roham – férfi nem – Na-csatorna blokkoló antiepileptikumok • Hátterében neurovegetatív zavarok állhatnak.
Pulmonális Apnoe – iktális hipoventilláció és posztiktális apnoe - parciális rohamokban is
Neurogén tüdőödéma – főként status epilepicusban
Kardiális Szívritmuszavarok
