UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI Lékařská fakulta
DIZERTAČNÍ PRÁCE
2012
Mgr. Silvie Magnusková
UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI Lékařská fakulta
Doktorská dizertační práce
Analýza rizikových faktorů u vybraných nádorových onemocnění
Mgr. Silvie Magnusková
Ústav preventivního lékařství LF UP Olomouc Školitelka: Doc. MUDr. Helena Kollárová, PhD. Obor hygiena, preventivní lékařství a epidemiologie
2012
© Silvie Magnusková, Univerzita Palackého v Olomouci, 2012
Prohlašuji, ţe jsem disertační práci na téma “Analýza rizikových faktorů u vybraných nádorových onemocnění” vypracovala pod vedením školitele samostatně za pouţití v práci uvedených pramenů a literatury. Dále prohlašuji, ţe tato dizertační práce nebyla vyuţita k získání jiného nebo stejného titulu.
V Olomouci dne
………………………….. Mgr. Silvie Magnusková
Ráda bych touto cestou vyjádřila poděkování Doc. MUDr. Heleně Kollárové, PhD. za její cenné rady, čas, podporu, trpělivost a motivaci nejen při vedení mé dizertační práce., ale i po celou dobu doktorského studia. Dále bych chtěla poděkovat Mgr. Kateřině Azeem, PhD. za projevený zájem a všestrannou podporu, kterou mi během doktorského studia poskytovala. Rovněţ bych chtěla poděkovat Doc. MUDr. Vojtěchu Kamarádovi, DrSc. za vstřícnost, cenné rády a připomínky, bez nichţ by tato práce jen stěţí vznikala.
Obsah Teoretická část ........................................................................................................................ 8 1
Epidemiologie....................................................................................................... 9 1.1
Epidemiologie nádorových onemocnění – svět .......................................... 10
1.2
Epidemiologie nádorových onemocnění – Česká republika ....................... 15
1.3
Rizikové faktory nádorových onemocnění ................................................. 19
1.3.1
Výţiva ................................................................................................... 19
1.3.2
Kouření ................................................................................................. 23
1.3.3
Infekce .................................................................................................. 25
1.3.4
Genetické faktory .................................................................................. 27
1.3.5
Sexuální a reprodukční chování ............................................................ 28
1.3.6
Profesní vlivy ........................................................................................ 29
1.3.7
Alkohol ................................................................................................. 29
1.3.8
Faktory ţivotního prostředí ................................................................... 29
1.3.9
Léky, průmyslové výrobky, aditiva ...................................................... 30
1.3.10
Pohybová aktivita ................................................................................ 31
2
Epidemiologie karcinomu jícnu ......................................................................... 32 2.1
Histologické typy karcinomu jícnu ............................................................. 33
2.2
Epidemiologie karcinomu jícnu – svět ........................................................ 34
2.3
Epidemiologie karcinomu jícnu – Česká republika .................................... 39
2.3.1
Incidence ............................................................................................... 39
2.3.2
Úmrtnost ............................................................................................... 42
2.3.3
Doba přeţívání ...................................................................................... 44
2.4
Rizikové faktory karcinomu jícnu ............................................................... 45
2.4.1
Rizikové faktory spinocelulárního karcinomu jícnu ............................. 45
2.4.2
Rizikové faktory adenokarcinomu jícnu ............................................... 48
2.4.3
Společné
rizikové
faktory
pro
spinocelulární
karcinom
a
adenokarcinom jícnu ..................................................................................................... 51 2.5
Cíl studie ..................................................................................................... 56
Analytická část ...................................................................................................................... 57
3
Analýza moţných rizikových faktorů na vznik karcinomu jícnu ....................... 58 3.1
Soubor ......................................................................................................... 59
3.2
Metodika ..................................................................................................... 61
3.3
Statistické zpracování.................................................................................. 64
4
Výsledky ............................................................................................................. 65 4.1
Analýza 1 .................................................................................................... 66
4.2
Diskuze k analýze 1 .................................................................................... 73
4.3
Analýza 2 .................................................................................................... 77
4.4
Diskuze k analýze 2 .................................................................................... 82
4.5
Epidemiologická opatření ........................................................................... 86
4.6
Závěr ........................................................................................................... 88
5
Souhrn................................................................................................................. 90
6
Summary............................................................................................................. 92
7
Seznam zkratek ................................................................................................... 94
8
Seznam tabulek, obrázků, grafů a schémat ........................................................ 96
9
8.1
Seznam tabulek ........................................................................................... 97
8.2
Seznam obrázků .......................................................................................... 98
8.3
Seznam grafů ............................................................................................... 99
8.4
Seznam schémat ........................................................................................ 100 Literatura .......................................................................................................... 102
TEORETICKÁ ČÁST
8
1 EPIDEMIOLOGIE
9
1.1 Epidemiologie nádorových onemocnění – svět Zhoubné nádory jsou na celém světě jednou z nejčastějších nemocí a také příčinou smrti, obzvláště ve vyšším věku. Celosvětově zhoubné nádory jsou po kardiovaskulárních chorobách druhou nejčastější příčinou smrti a odpovídají téměř za 1/3 všech úmrtí. Zhruba polovina všech pacientů s diagnózou zhoubného nádorového onemocnění na svoji nemoc zemře [1]. Proto Světová zdravotnická organizace (WHO) zaloţila v roce 1965 Mezinárodní agenturu pro výzkum rakoviny (IARC – International Agency for Research on Cancer). Agentura má za cíl vést výzkum příčin a mechanismů kancerogeneze a vyvíjet účinnou strategii pro prevenci a kontrolu zhoubného nádorového bujení [2]. V roce 2008, bylo nahlášeno 12 662 554 nových případů zhoubného nádorového onemocnění z toho 6 617 844 (52,2 %) muţů a 6 044 710 (47,8 %) ţen, z toho 5 555 281 nových případů pochází z vyspělých zemí a 7 107 273 z méně vyspělých zemí (graf 1) [2, 3]. V témţe roce zemřelo na zhoubná nádorová onemocnění 7 564 802 z toho 4 219 626 (55,8 %) muţů a 3 345 176 (44,2 %) ţen. 1 222 472 zemřelých pochází z vyspělých zemí a 2 122 704 z méně vyspělých zemí. Mezi nejčastější nádorová onemocnění patří celosvětově karcinom plic, prsu a tlustého střeva, nejčastější nádorová onemocnění končící smrtí jsou pak karcinomy plic, ţaludku a jater (graf 2–4) [2].
10
Graf 1. Nejvyšší incidence a mortalita nádorových onemocnění u obou pohlaví ve světě [3]
Graf 2. Odhady standardizované incidence a mortality nádorových onemocnění u obou pohlaví ve světě [3]
11
Graf 3. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů u muţů v roce 2008 - svět [3]
Plíce 16%
0statní 27%
Prostata 14%
Tlusté střevo 10%
Leukémie 3% NonHodgkin lymfom 3%
Žaludek 10%
Játra 8%
Jícen Močový měchýř 5% 4%
Graf 4. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů u ţen v roce 2008 - svět [3]
Prs 23%
Ostatní 29%
Štítná žláza 3% Vaječník 4% Játra
Plíce 8%
4% Corpus uteri 5%
Žaludek 6%
12
Cervix uteri 9%
Tlusté střevo 9%
Nejčastější nádorové onemocnění u muţů ve vyspělých zemích jsou karcinomy plic, prostaty a tlustého střeva, zatímco v rozvojových zemích následují po karcinomu plic, karcinom ţaludku a jater. U ţen ve vyspělých zemích má nejvyšší výskyt karcinom prsu, plic a tlustého střeva, zatímco v rozvojových zemích je to karcinom prsu, děloţního hrdla a plic (graf 5, 6) [2, 3]. Graf 5. Srovnání nejčastějších zhoubných nádorů ve vyspělých a méně vyspělých zemích u muţů [3]
13
Graf 6. Srovnání nejčastějších zhoubných nádorů ve vyspělých a méně vyspělých zemích u ţen [3]
14
1.2 Epidemiologie nádorových onemocnění – Česká republika Význam epidemiologie zhoubných nádorových onemocnění neustále roste, jistě i v důsledku vysokého počtu nádorových onemocnění. Česká republika v tomto není výjimkou, naopak v řadě onkologických diagnóz (ledviny, tlusté střevo, konečník) patříme mezi nejzatíţenější populace ve světě. Hlavním zdrojem dat o epidemiologii zhoubných nádorů je Národní onkologický registr České republiky (NOR), který byl zaloţen v roce 1976. NOR je nedílnou součástí komplexní onkologické péče. Registrace novotvarů je legislativně zakotvena a je povinná [4]. V České republice bylo v roce 2009 nově nahlášeno do NOR celkem 78 846 případů zhoubných novotvarů a novotvarů in situ, z toho 40 903 případů u muţů a 37 943 případů u ţen (mapa 1 a 2) [4]. Mapa 1. Incidence zhoubných nádorů a novotvarů in situ na 100 000 muţů (průměr 20052009) [4]
15
Mapa 2. Incidence zhoubných nádorů a novotvarů in situ na 100 000 ţen (průměr 20052009) [4]
Zatímco incidence novotvarů v České republice v dlouhodobém pohledu roste, úmrtnost na zhoubné nádory vykazuje trend opačný. Rostoucí počet hlášených případů zhoubných nádorových onemocnění lze vysvětlit především stárnutím populace České republiky, protoţe věk je hlavním rizikovým faktorem nádorových onemocnění (graf 7). Stále lepší diagnostika zhoubných novotvarů a vyšší celková kvalita lékařské péče vede k tomu, ţe stále více osob se doţívá vyššího věku, kdy riziko nádorového onemocnění je nejvyšší [4].
16
Graf 7. Výskyt zhoubných nádorů a novotvarů in situ dle věku v roce 2009 [4]
Nejčastějším zhoubným nádorem muţů v České republice je karcinom prostaty. Mezi další četné malignity patří zhoubné nádory průdušek, průdušnice a plic, karcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom močového měchýře a karcinom ledvin (graf 8) [4]. Graf 8. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů v roce 2009 u muţů [4] Žaludek 4%
Tlusté střevo 9% Konečník, ostatní 7%
Ostatní 22%
Slinivka břišní 3%
Leukémie 2% Pánvička, močovod, měchýř a ostatní 7% Ledvina 6%
Průdušnice, průdušky, plíce 15% Prostata 21% Melanom 4%
17
U ţen je na prvním místě jednoznačně karcinom prsu následovaný karcinomem tlustého střeva a konečníku, dále následují zhoubné nádory dělohy a zhoubné nádory průdušnice, průdušek a plic (graf 9) [4]. Graf 9. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů v roce 2009 u ţen [4] Tlusté střevo 8%
Konečník, ostatní 5%
Žlučník, žlučové cesty 2% Průdušnice, průdušky, plíce 8% Melanom 4%
Ostatní 27%
Leukémie 2%
Prs 24%
Ledvina 4% Vaječník a jiné ženské pohlavní Tělo děložní 7% orgány 5%
Hrdlo děložní 4%
18
1.3 Rizikové faktory nádorových onemocnění Etiologie nádorových onemocnění má multifaktoriální charakter. Na vzniku se podílí celá řada faktorů, ať uţ samostatně nebo v kombinaci a můţeme pak hovořit o shlukování rizikových faktorů neboli “clusteringu” [5]. Na vzniku nádorů se podílí zejména faktory ţivotního stylu a zdravotní stav jedince, chronické demografické faktory, pracovní expozice, ţivotní prostředí a genetická dispozice (tabulka 1) [5, 6]. Tabulka 1. Předpokládaný procentuální podíl rizikových faktorů na vzniku nádorových onemocnění [6] Rizikový faktor
Podíl v %
Výţiva
35 %
Kouření
30 %
Infekce
10 %
Genetické faktory
*
Sexuální a reprodukční chování
7%
Profesionální expozice
4%
Alkohol
3%
Faktory ţivotního prostředí
do 5 %
Průmyslové výrobky, léky
1%
Nízká pohybová aktivita
＃
*podíl genetických faktorů nebyl dosud vyčíslen, podíl se odhaduje mezi 5 aţ 10 %. Vliv genetických faktorů bude i nadále narůstat. ＃předpokládaný podíl do 5 %, můţe se uplatňovat i samostatně
1.3.1 Výživa Vlivu výţivy je přisuzován aţ třicetipětiprocentní podíl na vzniku nádorových onemocnění. Výţivu nelze chápat jako jednotlivou příčinu, jedná se o komplex velmi 19
různorodých faktorů. Výţiva obsahuje jak faktory protektivní, tak faktory zvyšující riziko vzniku. Pravděpodobně hlavní úlohu u nádorových onemocnění má genetická dispozice a strava působí jako napomáhající faktor. Mimořádnost výţivy je dána především stálou expozicí (kaţdodenní příjem), variabilitou výţivových zvyklostí (výţivové zvyklosti u různých populací), vysokým počtem působících látek v potravě (chemické a přírodní látky) a genetickou variabilitou [6-8]. Vysoký příjem příjem makronutrientů (cukry, tuky, bílkoviny) má vliv zejména na výţivu ve vyspělých státech, kde je vyšší výskyt nádorů tlustého střeva, konečníku, prostaty. Naopak v rozvojových zemích je příjem makronutrientů niţší, ale niţší je také příjem mikronutrientů (minerální látky a vitamíny) a s tím souvisí i odlišná skladba nádorů, převáţně karcinomy ţaludku, jater, jícnu a slinivky břišní [5]. 1.3.1.1 Energie a související faktory Příliš vysoký příjem energie se ve svém důsledku zpravidla projeví vzrůstem BMI (body mass index), zejména při spolupůsobení nízkého energetického výdeje fyzickou aktivitou. Proto, vysoký příjem energie je hodnocený spíš ve formě výsledného BMI, nebo přinejmenším v úzké souvislosti s uvedenými faktory. Při izolovaném hodnocení se potvrdil vztah k nádorům pankreatu, tlustého střeva, ledvin, ţlučníku, endometria a prsu [9]. Vysoký energetický příjem spojený s nízkou pohybovou aktivitou vede k hromadění tuků v organismu, ve kterých se mohou ve zvýšené míře ukládat škodliviny rozpustné v tucích, tuková tkáň se podílí na produkci a metabolismu hormonů. Obezita je pak rizikovým faktorem pro nádory hormonálně závislé (postmenopauzální nádory prsu, vaječníku a endometria) a pro nádory hormonálně nezávislé (nádory tlustého střeva a konečníku, pankreatu, ledvin, adenokarcinomu jícnu a jiné) [5, 7]. Naopak vysoká pohybová aktivita se projevuje jako významný protektivní faktor proti nádorům. Rychlý růst a vyšší vzrůst v dospělosti, je-li následkem rychlého růstu 20
v dětství, představují zvýšení rizika nádorů prsu, zároveň tyto faktory úzce souvisí s věkem menarché a rovněţ s příjmem energie [9]. 1.3.1.2 Základní nutriční složky Výsledky epidemiologických studií ukázaly moţný protektivní efekt komplexních neškrobových polysacharidů proti nádorům tlustého střeva a konečníku, pankreatu a prsu. Jelikoţ komplexní polysacharidy se nacházejí zpravidla v potravinách, kde jsou i jiné protektivní látky (zelenina a ovoce, cereálie), je nesnadné hodnotit jejich efekt izolovaně. Naopak nepříznivý efekt zvýšením rizika se ukázal u vysoké konzumace jednoduchých cukrů, a to vzhledem k nádorům tlustého střeva a konečníku [9]. Vysoká konzumace tuků se ukázala jako moţný rizikový faktor - celkový tuk a saturované / ţivočišné tuky u karcinomu plic, tlustého střeva, prsu a prostaty. Vysoký cholesterol zvyšuje riziko karcinomu plic, pankreatu, prostaty a dalších. U tuků se také projevuje i jejich významný nepřímý efekt, neboť jejich vysoká konzumace zvyšuje riziko obezity, která prokazatelně zvyšuje riziko vzniku nádorových onemocnění [9]. Karotenoidy mají protektivní vliv zejména proti karcinomu plic, jícnu, ţaludku, tlustého střeva, prsu a děloţního hrdla. Vitamín C má protektivní účinek proti nádorům ţaludku, ústní dutiny a nosohltanu, jícnu, plic, pankreatu a děloţního hrdla. Vitamin E působí ochranně proti karcinomu plic a děloţního hrdla. Naopak vitamíny v purifikované formě suplement se ukázaly jako neúčinné a některé studie, mající původně ověřit protektivní efekt vitaminových preparátů, dokonce naopak zjistily zvýšení vzniku nádorů po podávání beta-karotenu [9]. Strava s deficientním jódem pravděpodobně zvyšuje riziko nádorového onemocnění štítné ţlázy a strava bohatá na selen sniţuje riziko rakoviny plic [9].
21
1.3.1.3 Potraviny a nápoje Protektivní efekt zeleniny a ovoce je vůbec nejrozsáhlejší a nejpřesvědčivější ze všech dietárních faktorů. Nejvýraznější je tento účinek u nádorů dutiny ústní a nosohltanu, jícnu, plic, ţaludku a tlustého střeva, dále pak pro nádory hrtanu, prsu, pankreatu a močového měchýře. Epidemiologické studie potvrdily protektivní účinky rovněţ pro nádory děloţního hrdla, vaječníků, endometria, štítné ţlázy, jater, prostaty a ledvin. Za zprostředkovatele účinku zeleniny a ovoce lze povaţovat kombinaci jednak známých nutričních komponent jako vlákniny, vitamínů a minerálních látek, jednak velkého mnoţství bioaktivních látek [9]. Strava obsahující značné mnoţství červeného masa (zejména s vysokým obsahem tuku) pravděpodobně zvyšuje riziko karcinomu tlustého střeva, moţné je zvýšení rizika nádorů pankreatu, prsu, prostaty a ledvin. Vysoká konzumace vajec můţe zvyšovat riziko karcinomu tlustého střeva. Strava obsahující velké mnoţství masa je zpravidla rovněţ bohatá na energii a tuk, coţ jsou další faktory ovlivňující riziko vzniku nádorových onemocnění [9]. U mléka a mléčných výrobků se hovoří o moţném zvýšení rizika pro nádory prostaty a ledvin při vysoké konzumaci [9]. 1.3.1.4 Zpracování, uchování a příprava potravy Strava bohatá na sůl a slané potraviny pravděpodobně zvyšuje riziko rakoviny ţaludku. Existují přesvědčivé epidemiologické důkazy, ţe zmrazování potravin chrání proti rakovině ţaludku. Vysoká konzumace uzenin zvyšuje riziko karcinomu tlustého střeva [9]. Příprava potravy při uţití velmi vysokých teplot, zejména při grilování, způsobuje tvorbu karcinogenních látek, jako například heterocyklických aminů. Zvýšené riziko je především u ţaludečního karcinomu a karcinomu tlustého střeva [9].
22
1.3.2 Kouření Kouření má klíčovou úlohu ve stoupající incidenci zhoubných nádorových onemocnění. V roce 1986 byl tabákový kouř zařazen v seznamu IARC mezi prokázané humánní karcinogeny [10]. Tabákový kouř obsahuje 3–5 tisíc různých chemických sloučenin, které jsou buď ve formě tuhých částic či plynu. V tabákovém kouři je asi 63 lidských karcinogenů (z toho 11 prokázaných, 6 pravděpodobných, 46 moţných), dále mnoho kokarcinogenů, promotorů a iniciátorů nádorů, mutageny, alergeny a toxické látky a zhruba 700 aditiv [10-12]. Škodliviny v tabákovém kouři lze také rozdělit podle jejich účinku na toxické, dráţdivé, karcinogenní a kokarcinogenní [11-13]. Mezi látky toxické se řadí především nikotin, nornikotin, myosmin, anabasin, některé dusíkaté báze, jako jsou pyridin, pyrolidin, pikolin, lutidin a piperidin. Dále se zde mohou zařadit oxid uhelnatý, arsenik, tetrakarbonyl niklu, metan, kyanovodík, sirovodík, těţké kovy a mnoho dalších [11-12]. Mezi látky dráţdivé patří zejména formaldehyd, acetaldehyd, akrolein, metanol, aceton, metyletylketon, amoniak, oxidy dusíku a sirovodík [11-12]. Ze skupiny karcinogenů, jsou v tabákovém kouři přítomny například polycyklické aromatické uhlovodíky, dehet, chinolin a jeho deriváty, dibenzantracen, benzo(a)pyren, dimetylnitrosamin, dietylnitrosamin, vinylchlorid, metylnitrosamino-butanon (NNK), nitrosonornikotin (NNN), sloučeniny arsenu a niklu, ale také radioaktivní izotopy, zejména polonium a řada dalších [11-12]. Téměř 90 % úmrtí na karcinom plic je způsobeno kouřením [14]. Kouření je odpovědné za 30 % všech úmrtí na nádorová onemocnění. Bylo zjištěno, ţe kouření je prokázaným rizikovým faktorem i pro další nádorová onemocnění (tabulka 2). Velikost rizika je ovlivněna typem tabáku, mnoţstvím tabáku vykouřeného za den, dobou kouření, způsobem inhalace kouře a individuální vnímavostí jedince. Pokud ţeny kouří stejně jako muţi, není rozdíl v relativním riziku mezi pohlavími [9]. Účinky kouření mohou potencovat další faktory jako například ionizující záření, azbest, alkohol [9]. Alkohol 23
výrazně zvyšuje karcinogenní účinky cigaretového kouře u rakoviny dutiny ústní, hltanu, hrtanu a jícnu [9]. Tabulka 2. Síla vztahu, mezi kouřením a vznikem nádorového onemocnění, vyjádřená relativním rizikem (RR) je pro jednotlivá nádorové onemocnění [15] Nádorová lokalizace
RR
Plíce
15
Hltan
10
Hrtan
10
Jícen
7
Dutina ústní
4
Pánvička ledvinná
4
Močový měchýř
3
Slinivka břišní
2
Riziko roste s dávkou (intenzitou a délkou kuřáctví) a po zanechání kouření opět klesá. Je také prokázáno významně vyšší riziko u lidí, kteří začali pravidelně kouřit v mladistvém věku (před 20. rokem ţivota). Rozsáhlé studie prokázaly, ţe kuřáci se v průměru doţívají o 10–15 let méně [16]. Zcela nesporně prokázaným karcinogenním rizikem zejména pro karcinom plic a ledvin je i pasivní kouření, tedy vdechování cigaretového kouře v místnosti zakouřené jiným kuřákem [17].
24
1.3.3 Infekce Na základě specifického typu statistické analýzy, tzv. reprezentativního výběru ze základního
souboru
(population
attributable
fraction,
PAF),
bylo
zjištěno,
ţe z 12,7 milionů nových případů nádorových onemocnění zjištěných v roce 2008, 16,1 % bylo způsobeno infekčním agens, coţ znamená, ţe asi 2 miliony nových případů nádorového onemocnění má infekční etiologii. Infekční etiologie byla vyšší v rozvojových zemích (22,9 %) neţ ve vyspělých zemích (7,4 %). Helicobacter pylori, hepatitida typu B (HBV) a C (HBC) a lidský papilomavirus (HPV) se podíleli na 1,9 milionu nových případů nádorového onemocnění zejména ţaludku, jater a děloţního čípku (tabulka 3). Přibliţně 30 % nádorových onemocnění způsobených infekčním agens se vyskytla u lidí mladších 50 let [18]. Tabulka 3. Počet nových případů nádorového onemocnění způsobeného infekčním agens dle vyspělosti země. Počet nových případů nádorového onemocnění přiřazených k jednotlivým infekčním agens [18] Infekční agens
Rozvojové země
Vyspělé země
Svět
HBV a HBC
520 000 (32,0 %)
80 000 (19,4 %)
600 000 (29,5 %)
HPV
490 000 (30,2 %)
120 000 (29,2 %)
610 000 (30,0 %)
Helicobacter pylori
470 000 (28,9 %)
190 000 (46,2 %)
660 000 (32,5 %)
Epstain-Barr virus (EPV)
96 000 (5,9 %)
16 000 (3,9 %)
110 000 (5,4 %)
Lidský herpes virus 8
39 000 (2,4 %)
4 100 (1,0 %)
43 000 (2,1 %)
1 500 (0,4 %)
2 100 (0,1 %)
0 (0,0 %)
2 000 (0,1 %)
Lidský
T-lymphotropic 660 (0,0 %)
virus typu 1 (HTLV-1). Opisthorchis viverrini a 2 000 (0,1 %) Clonorchiasa Schisostomiasa
6 000 (0,4 %)
0 (0,0 %)
6 000 (0,3 %)
Celkem
1 600 000 (100,0 %)
410 000 (100,0 %)
2 000 000 (100,0 %)
25
Infekce některými viry a bakteriemi prokazatelně zvyšuje riziko těchto typů nádorů [5,19]: HPB a HBC – hepatocelulární karcinom HPV – karcinom děloţního čípku, karcinom penisu, koţní karcinomy Helicobacter pylori – karcinom ţaludku EPV – Burkittův lymfom Lidský herpes virus 8 – Kaposiho sarkom HTLV - T-buněčná leukemie, T-buněčný lymfom Lidský virus imunitní nedostatečnosti (HIV) – imunosuprese navozená virem zvyšuje riziko lymfomu a Kaposiho sarkomu Clonorchiasa – karcinom ţlučníku Schisostomiasa – karcinom tlustého střeva
26
1.3.4 Genetické faktory Nádorová onemocnění jsou jen ojediněle podmíněna hereditární predispozicí. Nádorová onemocnění s prokázanou dědičnou příčinou (hereditárni forma) tvoří 5–10 % všech nádorových onemocněních. Naprostá většina nádorových onemocnění není dědičná, ale vznikají tzv. sporadicky, tedy bez rozhodující dědičné příčiny (schéma 1). Schéma 1. Formy výskytu nádorových onemocnění
NÁDORY
Sporadický výskyt 80-90 %
Familiární výskyt 10 %
Dědičný výskyt 5-10 %
2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně
2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně
Výskyt v pozdějším věku
Časný výskyt
Nejasná dědičnost
Autosomálně dominatní obraz dědičnosti
-
náhodný výskyt vliv zevního prostředí genetické faktory – geny s nízkou penetrací, polygenní dědičnost
Pro dědičné formy je charakteristický výskyt nádorového onemocnění v mladém věku, vícenásobný nebo opakovaný výskyt malignity u postiţené osoby a opakovaný výskyt určitých typů nádorového onemocnění v rodině [20]. Nejčastější formou nádorů 27
s hereditární predispozicí jsou především karcinomy prsu, vaječníku, konečníku a tlustého střeva (tabulka 4) [9, 21-22]. Tabulka 4. Přehled základních genů podílejících se na vzniku dědičně podmíněných nádorových onemocnění [9, 23] Gen
Syndrom
Nádorová onemocnění
BRCA1
Hereditární forma
Karcinom prsu, vaječníku, tlustého střeva
nádorů prsu/vaječníku
a prostaty
Hereditární forma
Karcinom prsu, vaječníku, tlustého střeva,
nádorů prsu/vaječníku
prostaty, ţlučníku a ţlučových cest, ţaludku,
BRCA2
slinivky, melanom P53
Li-Fraumeni sy.
Sarkomy, hematologické malignity, karcinom prsu, nádory nadledvin, tumory CNS
ATM
Ataxia teleangiectatica
Hematologické malignity, karcinom prsu
STK11
Peutz-Jeghersův sy.
Karcinom prsu, tlustého střeva, pankreatu a ţaludku
PTEN
Cowdenův sy.
Karcinomy štítné ţlázy (ne medulární), karcinom prsu, další karcinomy (plic, GIT), hamartomy kůţe
MMR geny-
Lynchův syndrom
karcinom prsu, kolorektální karcinom,
MLH1, MSH2, PMS1,
nádory dělohy, hepatobiliárního a močového
PMS2, MLH6
traktu, CNS, kůţe
1.3.5 Sexuální a reprodukční chování Reprodukční faktory mohou ovlivnit riziko vzniku nádorového onemocnění prsu a reprodukčních orgánů. Mezi rizikové faktory vzniku karcinomu prsu patří časný věk první menstruace (před 11. rokem ţivota), pozdní nástup menopauzy (po 55. roku ţivota), nuliparita (ţena, která nikdy nerodila) a pozdní porod (po 30. roku ţivota) [9]. 28
1.3.6 Profesní vlivy Odhaduje se, ţe zhruba 5 % zhoubných nádorových onemocnění má profesionální etiologii. Riziko profesního vlivu kolísá do 20 % dle geografické oblasti. V Austrálii se udává podíl profesní expozice na nádorové mortalitě 13,8 % u muţů a 2,2 % u ţen [24]. Podíl profesionální etiologie na vznik zhoubného nádorového onemocnění se liší podle jeho lokalizace a pohlaví. U muţů se nejvýznamněji profesionální faktory podílejí na vzniku difůzního mezoteliomu pleury, novotvarů průdušek a plic, sinonazální oblasti, leukémie a novotvarů močového měchýře. U ţen se hlavně jedná o mezoteliom pleury, novotvary sinonazální oblasti, děloţního hrdla, ţaludku, bronchů a plic a jater [24].
1.3.7 Alkohol Čistý etanol nemá prokazatelně karcinogenní účinky. Karcinogenně působí pravděpodobně jeho metabolit acetaldehyd a také některé příměsi alkoholickych nápojů. Proto byly alkoholické nápoje klasifikovány jako karcinogeny první třídy. Je známo, ţe alkohol dobře rozpouští řadu látek, můţe usnadňovat vstup jiných karcinogenů přes tkáňové bariéry změnou jejich permeability a můţe způsobit nutriční deficienci [6, 9, 25]. Konzumace alkoholu zvyšuje nádorové riziko zejména u nádorů dutiny ústní, hrtanu, jícnu, ţaludku a tlustého střeva, jater a prsu, a to především v kombinaci s kouřením [6, 9, 25].
1.3.8 Faktory životního prostředí Vliv ţivotního prostředí můţe být poměrně významný, coţ je dáno akumulací nových chemických a kancerogenních látek v ţivotním prostředí. K faktorům ţivotního prostředí řadíme znečištěné ovzduší s prachovými částicemi (azbest, smog, polétavý prach atd.), znečištěná voda (dusitany atd.) a znečištěná půda (pesticidy, těţké kovy atd.). Tyto faktory mohou také zvyšovat riziko vzniku nádorových onemocnění. Kvalitu ţivotního prostředí můţeme sami jen málo ovlivnit [5, 9]. 29
Ionizující záření má prokazatelně schopnost vyvolávat maligní onemocnění. Převáţná část populační expozice ionizujícímu záření pochází z přirozených zdrojů radiačního pozadí, dalším významným zdrojem je lékařské vyuţití, pro běţnou populaci zejména diagnostické. Ve srovnání s ostatními uvedenými zevními faktory je reálný význam ionizujícího záření relativně nízký [26]. Ultrafialové záření (sluneční paprsky, hlavně UVB) se podílí aţ 90 % na vzniku nádorových onemocnění kůţe, včetně melanomu [27].
1.3.9 Léky, průmyslové výrobky, aditiva Do potravin se v průběhu celého potravního řetězce mohou dostávat nejrůznější znečisťující chemické látky. Patří mezi ně rezidua pesticidů, herbicidů, fertilizérů, veterinárních léků, průniky chemikálií z obalů, rezidua průmyslových chemikálií, těţké kovy a rovněţ rezidua v pitné vodě [9]. Aditiva jsou chemické látky, které jsou na rozdíl od kontaminant přidávány do potravin úmyslně za účelem vylepšení vlastností či konzervace. Do této skupiny patří barviva, aromata, ochucovadla, rozpouštědla, umělá sladidla, náhraţky tuku a dále řada konzervačních látek, jako antioxidanty, dusičnany, dusitany a další. Vysoká kontaminace způsobená nesprávným pouţitím, zneuţitím či průmyslovou havárií je zcela jinou situací a nepochybně můţe představovat zvýšení rizika [9]. Terapie estrogeny u menopauzálních ţen je spojována s moţností nádoru endometria. Uţívání estrogenů v těhotenství můţe pro plod znamenat v dospělosti výskyt nádorových onemocnění pochvy. Dlouhodobé uţívání antikoncepce je spojováno s výskytem nádorových onemocnění jater a prsu v premenopauze. Anabolické steroidy podporují výskyt nádorového onemocnění jater. Při uţívání tamoxifenu jsou doporučovány pravidelné gynekologické kontroly pro moţný výskyt nádoru endometria. Riziko pro vznik nádoru vaječníků mohou zvýšit některé léčebné prostředky pro řešení neplodnosti (Pergonal). Růstové hormony podávané dětem mohou zvýšit riziko vzniku leukemie [28]. 30
1.3.9.1 Pohybová aktivita Je prokázáno, ţe tělesný pohyb se jako protektivní prvek uplatňuje dvojím způsobem – sniţováním nadváhy a podporou střevní pasáţe, tedy urychlením posunu potravy ve střevech, které má příznivý vliv i na obranyschopnost organismu. Pravidelná pohybová aktivita působí protektivně především u karcinomu tlustého střeva, konečníku a prsu [16].
31
2 EPIDEMIOLOGIE KARCINOMU JÍCNU
32
2.1 Histologické typy karcinomu jícnu Karcinom jícnu je zhoubné nádorové onemocnění vyššího věku, které se vyznačuje rychlým průběhem a vysokou letalitou. Jeho největší výskyt je mezi 50. aţ 70. rokem ţivota [2, 29]. Rozlišujeme dva hlavní histologické typy: spinocelulární karcinom (zejména proximální 2/3 jícnu, vyskytují se v 15 % v krčním a ve 45 % v hrudním a ve 40 % v dolním úseku jícnu) a adenokarcinom (distální část jícnu a gastroezofageální junkce). Většina nádorů jícnu jsou maligní, jen 0,5 % z nich jsou benigní [30]. Spinocelulární karcinom jícnu je v mnoha případech pokládán za nádor indukovaný ve sliznici chronickou expozicí dráţdivým látkám, kouřením, konzumací horkých nápojů a alkoholu, zejména koncentrovaného. Prekurzorem spinocelulárního karcinomu je epiteliální dysplazie, která přechází v karcinom in situ a následně pak v invazivní karcinom, který se projevuje jako rychle rostoucí, ulcerující nebo infiltrující léze epitelu jícnu [31]. Reflux gastroduodenálního obsahu do jícnu, jeţ vede k chronickému poškození sliznice jícnu, je povaţován za nejsilnější rizikový faktor pro adenokarcinom jícnu. Nejvíce jsou postiţeny distální partie jícnu. Vrstevnatý dlaţdicový epitel jícnu je nahrazen cylindrickým epitelem s pohárkovými buňkami. Dochází k intestinální metaplázii a vzniká Barrettův jícen, který je v současné době povaţován za prekancerózu. Jde o získaný stav, který je výsledkem dlouhodobého poškozování jícnové sliznice. Patogenní mechanismus je doposud předmětem výzkumu. Důleţité faktory pro vznik Barrettova jícnu jsou povaţovány: časté a dlouhotrvající období kyselého refluxu, kouření, nadměrné poţívání alkoholu, abnormální tvorba ţaludeční kyseliny, sníţený tlak dolního jícnového svěrače a porucha motility. V Barrettově jícnu mohou vznikat dysplázie a karcinom [31].
33
2.2 Epidemiologie karcinomu jícnu – svět Karcinom jícnu je osmým nejčastějším nádorovým onemocnění na světě a šestou nejčastější příčinnou úmrtí na nádorová onemocnění. V roce 2008 byla incidence tohoto onemocnění 481 645 osob, z toho bylo 326 245 muţů a 155 400 ţen. Poměr mezi počtem muţů a ţen je udáván 2–5:1, 3:1 pro spinocelulární karcinom a 7–10:1 pro adenokarcinom jícnu [30]. Úmrtnost celosvětově představovala ve stejném roce 406 533 úmrtí na toto onemocnění, z toho 276 007 u muţů a 130 526 u ţen (graf 10) [2]. Incidence karcinomu jícnu se vyznačuje poměrně významnou geografickou variabilitou. Nejvyšší incidence a zároveň úmrtnost u obou pohlaví je ve východní a jiţní Africe a východní Asii. Téměř polovina všech případů karcinomu jícnu se vyskytla v Číně. Oblast s vysokou incidencí i mortalitou tzv. středoasijský pás karcinomu jícnu se táhne od Kazachstánu, Uzbekistánu, Turkmenistánu aţ po severovýchodní Irán, severní Afghánistán, Čínu a Mongolsko. Ačkoli incidence podle histologického typu není často dostupná, jedná se téměř vţdy v těchto státech o spinocelulární karcinom jícnu (mapa 3, 4, obrázek 1) [2].
34
Graf 10. Země s nejvyšší standardizovanou incidencí zhoubného nádoru jícnu (počet případů/100 000 osob) [3]
Mapa 3. Incidence karcinomu jícnu ve světě v roce 2008 (světový standard) – muţi [3]
35
Mapa 4. Incidence karcinomu jícnu ve světě v roce 2008 (světový standard) – ţeny [3]
Obrázek 1. Středoasijský pás karcinomu jícnu
36
V evropských státech byl v roce 2008 nejvyšší výskyt karcinomu jícnu u muţů ve Velké Británii se standardizovanou incidencí na 100 000 obyvatel 9,5, v Holandsku 9,3 a Irsku 8,4. U ţen byla standardizovaná incidence na 100 000 obyvatel nejvyšší shodně ve Velké Británii a Holandsku 3,6 a Irsku 2,7 [2]. Jak je patrné z tabulky 5, v méně vyspělých zemích je stále incidence a mortalita mnohonásobně vyšší neţ ve vyspělých zemích [2]. Tabulka 5. Srovnání počtu nových případů a počtu úmrtí na karcinom jícnu celosvětově za rok 2008 [3]
Vyspělé země Méně vyspělé země
Počet nových případů 63 588 262 657
Muži Počet úmrtí 52 919 223 088
Počet nových případů 17 673 137 727
Ženy Počet úmrtí 14 790 115 736
Spinocelulární karcinom představoval v minulosti 90 % všech nádorů jícnu. I kdyţ se celková incidence spinocelulárního karcinomu sníţila, v rozvojových zemích zůstává spinocelulární karcinom dominantním typem rakoviny jícnu. Incidence spinocelulárního karcinomu je nejvyšší mezi Afričany, Američany černé pleti a Asiaty [32]. U populace černé pleti je kratší doba přeţití v porovnání s populací bílé pleti, velkou roli zde hraje pozdní diagnostika, kdy karcinom jícnu bývá většinou diagnostikován v pokročilém stádiu, kdyţ je jiţ málo pravděpodobné, ţe bude operabilní [30]. V posledních třech dekádách došlo k významnému vzestupu incidence adenokarcinomu jícnu, který v současnosti tvoří 60 % všech nádorů jícnu v západních zemích. Tento typ převaţuje u muţů bílé pleti. Nárůst adenokarcinomu jícnu je spojován s rostoucím počtem obézních osob v západních zemích (graf 11, 12).
37
Graf 11. Srovnání incidence v České republice s vybranými zeměmi světa (světový standard) – muţi [3]
Graf 12. Srovnání incidence v České republice s vybranými zeměmi světa (světový standard) – ţeny [3]
38
2.3 Epidemiologie karcinomu jícnu – Česká republika Zhoubné nádory jícnu představují 0,7 % všech malignit v České republice a jsou odpovědné za 1,4 % všech úmrtí na nádorová onemocnění. V roce 2009 bylo toto onemocnění nově diagnostikováno u 595 osob, z toho bylo 490 muţů a 105 ţen. V témţe roce na toto onemocnění zemřelo 437 osob, 363 muţů a 74 ţen.
2.3.1 Incidence Současné údaje hovoří o meziročním nárůstu incidence karcinomu jícnu o 6,6 % [33]. Při posouzení časového vývoje incidence je patrný vzestupný trend (graf 13, 14). V roce 1977 byla hrubá incidence u muţů 3,13/100 000 a u ţen 0,4/100 000, v roce 2009 9,5/100 000 u muţů a 1,96/100 000 u ţen. Standardizovaná incidence zhoubného nádoru jícnu v roce 2009 u muţů představovala 5,88/100 000 a u ţen 0,92/100 000 [34]. Graf 13. Časový vývoj hrubé incidence – srovnání muţů a ţen [34]
39
Graf 14. Časový vývoj incidence a mortality karcinomu ledvin (světový standard) [34]
Relativní incidence plynule narůstá s věkem u muţů od 35 let, u ţen od 45 let. Nejvyšší incidence je ve věkové skupině 55–59 let u muţů a 75–79 let u ţen (graf 15, 16) [35]. Graf 15. Výskyt karcinomu jícnu podle věku – muţi [34]
40
Graf 16. Výskyt karcinomu jícnu podle věku – ţeny [34]
Geografické rozloţení případů karcinomu jícnu není rovnoměrné (mapa 5). Nejvyšší incidence se nachází v Moravskoslezském, Zlínském a Libereckém kraji. Zvýšená incidence je také v kraji Jihomoravském a Královéhradeckém. Nejniţší incidence se naopak nachází v kraji Jihočeském, na Vysočině a v Praze [34]. Příčiny nerovnoměrného výskytu karcinomu jícnu lze zvaţovat na úrovni odlišného ţivotního stylu či ţivotního prostředí [35].
41
Mapa 5. Incidence karcinomu jícnu podle regionů České republiky [34]
2.3.2 Úmrtnost Karcinom jícnu je závaţné fatální onemocnění, jehoţ úmrtnost je přibliţně 90 % roční incidence. Horší prognózu má jen karcinom jater, pleury a slinivky břišní [29]. V roce 2009 zemřelo v České republice na karcinom jícnu 363 muţů a 74 ţen. Hrubá mortalita byla v roce 1977 1,98/100 000 u muţů a 0,21/100 000 u ţen, v roce 2009 7,04/100 000 u muţů a 1,38/100 000 u ţen. Při přepočtu na světový standard je mortalita u muţů 4,25/100 000, u ţen 0,6/100 000 (graf 17) [34].
42
Graf 17. Časový vývoj hrubé mortality – srovnání muţů a ţen [34]
Mortalita na karcinomu jícnu má u ţen spíše stacionární trend, zatímco u muţů lze sledovat v posledních letech vzestupnou tendenci. Přes rostoucí incidence karcinomu jícnu u obou pohlaví, index mortality/incidence vykazuje klesající trend (graf 18) [34]. Graf 18. Časový vývoj indexu mortalita/incidence [34]
43
Co se týče geografického rozloţení úmrtnosti na karcinom jícnu v krajích České republiky, je nejvyšší mortalita pozorována ve Zlínském a Libereckém kraji (mapa 6) a v podstatě kopíruje incidenci [34]. Mapa 6. Mortalita karcinomu jícnu podle regionů České republiky [34]
2.3.3 Doba přežívání Špatná prognóza pacientů s karcinomem jícnu je většinou dána pozdní diagnostikou karcinomu jícnu. Karcinom jícnu se zpravidla manifestuje dysfágií aţ v době, kdyţ je jiţ karcinom jícnu v pokročilém stádiu. Bereme-li v úvahu pacienty se všemi stádii choroby, pak 5-leté přeţití je asi u 15 % z nich, přičemţ většina pacientů umírá jiţ během prvního roku. Největší šance na vyléčení existuje tehdy, kdyţ je karcinom lokalizován pouze ve sliznici jícnu, pak 5-leté přeţití je asi u 80 % pacientů. Pokud karcinom prorůstá pod sliznici je 5-leté přeţití méně neţ 50 %. U pacientů s pokročilým karcinomem jícnu pronikající do muscularis propria je 5-leté přeţití jen 20 % a pokud karcinom proniká ještě hlouběji pak jen 7 % pacientů přeţívá pět let. U inoperabilních pacientů s metastázami je 5leté přeţití méně neţ 3 % [36]. 44
2.4 Rizikové faktory karcinomu jícnu Karcinom jícnu je onemocnění s multifaktoriální etiologií a s moţnými rozdíly s ohledem na histologický typ. K rizikovým faktorům jsou řazeny zejména kouření a nadměrná konzumace alkoholu, faktory pracovního prostředí, chronická expozice dráţdivým látkám a horkým nápojům, vliv ionizujícího záření, hereditární faktory, expozice v pracovním prostředí, socioekonomické faktory a u adenokarcinomu jícnu i obezita a také Barrettův jícen. Z protektivních faktorů se uplatňují zejména faktory výţivové [31]. Váha jednotlivých faktorů se liší sílou asociace, ale tyto faktory se navzájem ovlivňují, shlukují a potencují.
2.4.1 Rizikové faktory spinocelulárního karcinomu jícnu 2.4.1.1 Kouření Kouření cigaret má mnohem větší vliv na vznik spinocelulárního karcinomu neţ je tomu u adenokarcinomu. Hashibe et al. uvádí, ţe riziko spinocelulárního karcinomu je u kuřáků ve střední a východní Evropě v průměru sedmkrát vyšší. V této studii, kouření se zdálo být nejdůleţitějším rizikovým faktorem pro rozvoj spinocelulárního karcinomu ve střední a dolní části jícnu [37]. Rovněţ bylo potvrzeno, ţe kouření dýmky či doutníků představuje stejné riziko jako kouření cigaret [38]. Po pěti aţ deseti letech od zanechání kouření se riziko karcinomu jícnu poměrně rychle sniţuje [39-40]. IARC potvrdila ţvýkání betelu, který je rozšířený hlavně v asijských zemích, jako rizikový faktor pro vznik spinocelulárního karcinomu. Sousto pro ţvýkání obsahuje kus ořechu z palmy arekové, pinangu v určitém stadiu zralosti a trochu páleného vápna. Obě sloţky se zabalují do srdčitého listu pepře betelového. Je prokázáno, ţe je ţvýkání betelu lehce návykové, navozuje dobrou náladu a tiší hlad a ţízeň [41]. Studie, která byla prováděna v oblasti s vysokou incidencí v provinci Golestan v Iránu, prokázala, ţe uţívání opia představuje dvojnásobně vyšší riziko vzniku nádoru jícnu [42]. 45
2.4.1.2 Alkohol IARC potvrdila konzumaci alkoholu jako rizikový faktor pro vznik karcinomu jícnu [43]. Riziko vzniku karcinomu vzrůstá se zvyšující se denní spotřebou alkoholu. Konzumace nadměrného mnoţství alkoholu (více neţ 39 g alkoholu za den) vedlo k tříaţ pětinásobnému zvýšení rizika [44-45]. Ukázalo se, ţe celkové mnoţství alkoholu obsaţeného v nápoji je důleţitější neţ typ nápoje. U osob konzumující 200 aţ 250 g čistého alkoholu denně bylo riziko dokonce dvacetkrát vyšší neţ u abstinentů [46]. Abstinence riziko spinocelulárního karcinomu sníţila, ačkoli významný pokles rizika byl pozorován aţ po 10 a více letech od ukončení konzumace alkoholu [47-48]. Relativní riziko se mnohonásobně zvyšuje při společné konzumaci alkoholu a cigaret, jelikoţ se oba tyto faktory navzájem umocňují [39, 49-50]. 2.4.1.3 Horké jídlo a nápoje Předpokládá se, ţe konzumace horkých potravin zvyšuje riziko karcinomu jícnu. Získané důkazy jsou nejednoznačné hlavně kvůli obtíţnosti sledování a měření teploty potravin [51]. Maté (výtaţek z rostliny cesmíny paraguayské) je nápoj konzumovaný horký ve velkém mnoţství (1–2 litry/denně) v oblastech Jiţní Ameriky [52]. V roce 1991 IARC označila vztah mezi konzumací horkého maté a kancerogenitou jícnu jako pravděpodobný (skupina 2A) [53, 54]. Relativní riziko rakoviny jícnu při konzumaci více neţ jednoho litru horkého maté denně je kolem 2,95. Při kumulativní konzumaci maté, alkoholu a tabáku je riziko vzniku karcinomu jícnu aţ sedminásobné [55]. Opakované teplotní poškození sliznice způsobené vysokou teplotou nápoje a vliv polycyklických aromatických uhlovodíků (PAU) obsaţených v maté se mohou uplatnit při vzniku tohoto karcinomu [56]. 2.4.1.4 Nakládaná zelenina Konzumace nakládané zeleniny v některých oblastech Číny je povaţována za příčinu spinocelulárního karcinomu jícnu [57]. IARC zařadila konzumaci tradiční asijské 46
nakládané zeleniny za moţnou příčinu kancerogenity, skupina 2B [53, 58]. Plísně a kvasinky obsaţené v nakládané zelenině mohou uvolňovat potencionálně karcinogenní látky, jako jsou N-nitrosaminy a Roussin. Metaanalýza studií případů a kontrol a kohortových studií ukázala aţ dvojnásobně vyšší riziko karcinomu spojené s konzumací nakládané zeleniny [59]. Ne všechny studie ale tuto souvislost potvrdily [60]. 2.4.1.5 Atrofie žaludeční sliznice Islami et al. ve své metaanalýze z roku 2010 uvádí aţ dvojnásobné zvýšení rizika spinocelulárního karcinomu u pacientů s atrofií ţaludeční sliznice [61]. Je moţné, ale nejisté, ţe vztah mezi gastrickou atrofií a spinocelulárním karcinomem je kauzální (infekce Helicobacter pylori můţe indukovat vznik atrofické gastritidy). Infekce Cag A pozitivním Helicobacter pylori můţe zvýšit riziko spinocelulárního karcinomu (na rozdíl od protektivního vlivu Helicobacter pylori u adenokarcinomu jícnu) [62]. 2.4.1.6 Vliv profese U osob pracujících s nitrosaminy, křemenem, černým uhlím, kyselinou sírovou a tetrachlorethylenem bylo zjištěno zvýšené riziko spinocelulárního karcinomu [63-65]. 2.4.1.7 Radioterapie Ionizující záření bývá uváděno jako rizikový faktor pro vznik nádorů obecně [66]. Na ozáření osob se podílí jak přírodní radionuklidy (přirozené radiační pozadí), tak záření z umělých zdrojů. Průměrná roční dávka ozáření člověka z přírodních zdrojů činí zhruba 2,4 mSv, z umělých zdrojů ionizujícího záření se odhaduje na cca 0,6 mSv/rok [66]. Radioaktivita pozadí nebývá chápána jako faktor způsobující signifikantní riziko vzniku nádoru u daného jedince [67]. Umělé zdroje ionizujícího záření představují přístroje a zařízení uţívané převáţně v medicíně, technice, energetice a jinde. Umělé zdroje přispívají průměrně roční efektivní dávkou as 1 mSv na obyvatele v České republice. Z toho je 0,6 mSv z radiodiagnostických 47
vyšetření, 0,005 mSv z profesionálních expozic, zatímco atmosférické jaderné testy a jaderné havárie přispívají roční efektivní dávkou 0,007 mSv [66]. Santibañez et al. zjistili, ţe expozice ionizujícímu záření významně zvyšují riziko vzniku karcinomu jícnu (p=0,05) [68]. 2.4.1.8 Spinocelulární karcinom v ORL oblasti Některé studie popsaly vztah mezi předešlým spinocelulárním karcinomem v ORL oblasti a častějším vznikem spinocelulárního karcinomu jícnu. Pravděpodobně se tak děje v souvislosti s působením stejných rizikových faktorů (kouření a alkohol). Studie však neprokázaly, zda riziko endoskopického screeningu převáţí výhody včasného stanovení spinocelulárního karcinomu jícnu. V současné době neexistuje doporučení k rutinnímu endoskopickému screeningu k identifikaci synchronního spinocelulárního karcinomu jícnu po předešlém spinocelulárním karcinomu v ORL oblasti, ale jednotlivá endoskopie můţe být u těchto osob indikovaná [69]. 2.4.1.9 Genetické predispozice Jediným dosud známým hereditárním syndromem asociovaným s karcinomem jícnu je tylóza, autosomálně dominantní onemocnění vyznačující se hyperkeratózou dlaní a chodidel, kde se zhoubný nádor jícnu vyskytuje u 40 % postiţených. Také u ţen s Plummer-Vinsonovým syndromem charakterizovaným sideropenickou anemií, glositidou a esofagitidou se nádory jícnu vyskytují aţ v 10 % případů [70].
2.4.2 Rizikové faktory adenokarcinomu jícnu 2.4.2.1 Barrettův jícen, gastroezofageální reflux Barrettův jícen jako komplikace refluxní choroby jícnu bývá označován za prekancerózu jícnu s výskytem 0,4 aţ 0,5 % pacientů/rok [71]. Barrettův jícen je definován jako náhrada čili metaplázie dlaţdicovitého epitelu sliznice jícnu epitelem 48
cylindrickým, který má alespoň v některých úsecích intestinální charakter. Je to získaný stav, ke kterému dochází při dlouhodobém poškozování sliznice jícnu [72]. Ve švédské studii Lagergren et al. prokázali závislost vzniku adenokarcinomu jícnu na frekvenci a stupni závaţnosti refluxní choroby jícnu. Čím závaţnější, častější a déle přetrvávající symptomy refluxu byly přítomny, tím bylo vyšší riziko adenokarcinomu jícnu [73]. Dosud však není známo, u kterých nemocných s refluxní chorobou se vyvine Barrettův jícen a u kterých z nich dojde aţ ke vzniku adenokarcinomu jícnu, protoţe 40 % pacientů s adenokarcinomem jícnu nemá ţádnou refluxní symptomatologii [73-74]. Barrettův jícen jako rizikový faktor lze ovlivnit v zásadě třemi způsoby: léčbou refluxní choroby jícnu, endoskopickou dispenzarizací a včasným odhalením dysplázie a léčbou dysplázie. Další moţností je chemoprevence [75]. 2.4.2.2 Tělesná hmotnost Nárůst výskytu obezity v západních zemích doprovází zvýšená incidence adenokarcinomu jícnu. Dvě metaanalýzy potvrdily vztah mezi nadváhou (BMI 25 30 kg/m2), obezitou (BMI
30 kg/m2) a vyšším výskytem adenokarcinomu jícnu [76-77].
Bylo zjištěno, ţe riziko je u těchto osob dvou- aţ trojnásobné a s rostoucím BMI se riziko dále zvyšuje [77]. Obezita zvyšuje riziko refluxní choroby jícnu a nepřímo tedy riziko Barrettova jícnu [78]. Význam má zejména typ obezity, přičemţ bylo prokázáno, ţe centrální typ obezity (typ jablka) představuje v rozvoji metaplázie a následně adenokarcinomu jícnu mnohem větší nebezpečí neţ hodnota BMI. Tato skutečnost můţe být vysvětlením, proč u muţů dochází k častějšímu výskytu tohoto karcinomu. Viscerální tuk je více metabolicky aktivní neţ tuk podkoţní, aktivita polypeptidů tukové tkáně jako jsou leptin a adiponektin, také můţe přispívat k patofyziologii adenokarcinomu jícnu [62].
49
2.4.2.3 Infekce Helicobacter pylori Vztah infekce Helicobacter pylori a atrofie ţaludeční sliznice byl dlouhodobě předmětem zkoumání. Infekce Helicobacter pylori, zejména Cag-A pozitivní, se ukázala být protektivním faktorem pro vznik adenokarcinomu jícnu, ale zároveň i rizikovým faktorem pro spinocelulární karcinom jícnu [34]. Moţné vysvětlení protektivního účinku, tím, ţe infekce vede ke sníţení sekrece ţaludeční kyseliny, a tak dochází ke sníţení intenzity refluxu z ţaludku do jícnu [79], bylo později zpochybněno ve studii Ye et al., která vyloučila mechanismus navození atrofie a sníţení kyselé sekrece infekcí Helicobacter pylori [62]. Názory na eradikaci Helicobacter pylori nejsou u refluxní choroby jícnu jednotné. Eradikace se doporučuje při současné vředové chorobě. V ostatních případech refluxní choroby jícnu se spíše doporučuje neeradikovat [80]. Whitemann et al. ve studii případů a kontrol zjistili, ţe vzájemný inverzní vztah mezi infekcí Helicobacter pylori a adenokarcinomem jícnu je nezávislý na genetických faktorech a faktorech ţivotního prostředí [81]. Statisticky významný vzájemný inverzní vztah byl pozorován i u Barrettova jícnu [82]. Rovněţ Helicobacter pylori můţe sníţit produkci ghrelinu, hormonu zvyšujícího chuť k jídlu, který je produkován buňkami sliznice ţaludku. Díky tomu dochází k menšímu nárůstu obezity, která je rizikovým faktorem pro vznik adenokarcinomu jícnu [83]. 2.4.2.4 Hiátová hernie Při hiátové hernii dochází ke zkrácení délky a tlaku dolního jícnového svěrače a k poškození vlivu bráničních snopců. Sniţuje se jícnová peristaltika, zvyšuje se průměr lumen v oblasti gastroezofageální junkce, vak kýly účinkuje jako rezervoár refluxátu a zvyšuje se styk jícnové sliznice s kyselým obsahem. Hiátová hernie je faktorem, který ezofagitidu zhoršuje tím, ţe prodluţuje čas styku s refluxátem, zvětšuje objem refluxátu
50
a umoţňuje proniknutí refluxátu do orálnějších partií jícnu [84]. Hiátová hernie můţe přispívat ke dvou- aţ šestinásobnému riziku adenokarcinomu jícnu [85]. 2.4.2.5 Kouření Ačkoliv je u kuřáků zvýšení rizika vzniku adenokarcinomu jícnu méně významné neţ u spinocelulárního karcinomu jícnu, řada studií potvrdila dvojnásobně zvýšené riziko pro adenokarcinom jícnu [45, 49, 86-88]. Bylo potvrzeno, ţe riziko narůstá s délkou a intenzitou kouření [88]. Na rozdíl od spinocelulárního karcinomu jícnu se riziko sniţuje asi aţ po třiceti letech od zanechání kouření [45]. 2.4.2.6 Vliv profese Ačkoli byl prokázán vztah mezi výkonem profese a adenokarcinomem jícnu (např. u stavebních dělníků vystavených azbestu nebo cementovému prachu nebo u zdravotnických pracovníků), souvislost profesního rizika s adenokarcinomem jícnu je velmi malá [89-91].
2.4.3 Společné
rizikové
faktory
pro
spinocelulární
karcinom
a adenokarcinom jícnu 2.4.3.1 Nedostatečný příjem ovoce a zeleniny Ovoce a zelenina jsou zdrojem antioxidantů, fytosterolů, kyseliny listové a dalších látek, které inhibitují karcinogenezi různými mechanismy včetně bránění vzniku volných radikálů a blokování tvorby N-nitroso sloučenin [92]. Nedostatečný příjem ovoce a zeleniny je obecně spojován s vyšším rizikem vzniku karcinomu jícnu. Kohortové studie prokázaly, ţe pravidelný příjem ovoce a zeleniny vedl ke sníţení rizika karcinomu jícnu [93, 94]. Světový fond pro výzkum rakoviny a Americký institut pro výzkum rakoviny (WCRF-AICR - The World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research Joint Committee) [95] stejně jako COMA (The 51
Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy) [96] došli k závěru, ţe příjem ovoce a zeleniny má přesvědčivý protektivní vliv na vznik karcinomu jícnu. Příznivý účinek konzumace zeleniny můţe být specifický pro určité druhy zeleniny. Tmavě zelená a brukvovitá zelenina (brokolice, květák, kapusta) obsahuje vysoké mnoţství isothiokyanátu a indol-3-karbinolu u nichţ se předpokládá, ţe chrání před vznikem nádorového onemocnění [97]. Nedávná studie publikovaná Bobe et al. zjistila inverzní asociaci mezi příjmem antokyanidinu, flavonoidu, který je běţně obsaţen v syrové zelenině a rizikem vzniku adenokarcinomu jícnu u muţů bílé pleti [92, 98]. Hajizadeh et al. zjistili protektivní vliv konzumace ovoce (ale ne zeleniny) na výskyt spinocelulárního karcinomu jícnu [99]. Sapkota et al. zjistili inverzní asociaci mezi konzumací rajčat a špenátu a karcinomem jícnu ve studii, která probíhala ve střední a východní Evropě [100]. Také u Barrettova jícnu, má ovoce a zeleniny protektivní charakter. Ve studii případů a kontrol, příjem ovoce (2,5 porce na 2 000 kcal/den) a zeleniny (4,6 porce na 2 000 kcal/den) byl spojen s největším sníţením rizika Barrettova jícnu [101]. 2.4.3.2 Achalázie jícnu Achalázie jícnu je primární porucha motility jícnu charakterizovaná zvýšeným tlakem dolního jícnového svěrače se špatnou relaxací a narušením peristaltiky v jícnu. Městnání a fermentace potravy v jícnu pak můţe vést k zánětu a vyššímu riziku vzniku nádoru jícnu [102]. Desetinásobně zvýšené riziko pro oba histologické typy u pacientů s achalázií popisuje ve švédské kohortové studii Zendehdel et al. [103]. Achalázie byla tradičně povaţována za rizikový faktor pro spinocelulární karcinom jícnu a případy adenokarcinomu byly povaţovány za vzácné a přičítaly se iatrogennímu refluxu po myotomii. Zendehdel et al. na základě své studie upozorňují na fakt, ţe riziko vzniku 52
adenokarcinomu jícnu je u osob s achalázií významně zvýšené, ale zároveň nenašli důkaz, ţe by myotomie toto riziko ovlivňovala. 2.4.3.3 Aspirin/Nesteroidní protizánětlivé léky Řada epidemiologických studií nalezla inverzní asociaci mezi uţíváním aspirinu a jiných nesteroidních protizánětlivých léků a rizikem vzniku karcinomu jícnu. Sníţené riziko se vyskytuje u obou histologických typů karcinomu jícnu. Častější uţívání těchto léků celkově sniţuje riziko onemocnění, celkové sníţení rizika je asi 40 % [104]. Výsledky, které v roce 2010 zveřejnil časopis Lancet, ukázaly, ţe dlouhodobě podávané nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (75 mg denně) sniţují úmrtnost na zhoubný nádor tlustého střeva o více neţ jednu třetinu. Hlavní přínos terapie byl patrný po uplynutí následného pětiletého sledování (mortalita klesla o 34 % u všech druhů nádorů a v případě nádorů trávicího traktu o 54 %). Sníţení mortality po dvaceti letech terapie dosáhlo 40 % v případě kolorektálního karcinom a 60 % v případě karcinomu jícnu [105]. 2.4.3.4 HPV Výsledky z jednotlivých studií jsou velmi rozporuplné. Zatímco některé studie našly velmi silný vztah (relativní riziko 5 a vyšší) [106, 107] mezi lidským papilomavirem, zejména HPV 16 nebo HPV 18 a karcinomem jícnu, jiné potvrdily střední riziko (relativní riziko 2–5) [108] a další nenašly ţádný vztah nebo dokonce inverzní asociaci [109]. Na základě těchto rozporuplných výsledků IARC vydala stanovisko, ţe neexistuje dostatek podloţených informací o karcinogenním působení lidského papilomaviru na jícen [110]. 2.4.3.5 Socioekonomický status Lidé, u kterých byl diagnostikován spinocelulární karcinom jícnu, mají průměrný věk o deset let niţší neţ pacienti s adenokarcinomem. Ţijí v oblastech s nízkou socioekonomickou úrovní, kde vedle nedostatečné výţivy často naduţívají ve velké míře alkohol a tabák, coţ často vede také ke zhoršení jaterních funkcí aţ k jaterní cirhóze. 53
Adenokarcinom jícnu, který je naopak převaţujícím typem v západních zemích s vysokou socioekonomickou úrovní, je spojen s vysokým BMI a s kardiovaskulárními rizikovými faktory [111]. 2.4.3.6 Genetické predispozice Vliv genetických predispozic je dalším důleţitým faktorem vedoucí ke vzniku karcinomu jícnu. Schéma 2 zachycuje sled histopatologických fází od normálního epitelu aţ po spinocelulární karcinom jícnu (horní část schématu) nebo adenokarcinom (spodní část schématu) [30]. Schéma 2. Stádia genetických změn u karcinomu jícnu
Hlavní rizikové a protektivní faktory jsou shrnuty v tabulce 6. Mnoho rizikových faktorů se objevuje jen u jednoho histologického typu, ale kouření tabáku a nadměrná konzumace alkoholu jsou rizikové faktory u obou [32]. 54
Tabulka 6. Souhrn rizikových a protektivních faktorů podle histologického typu [112-113] Rizikový faktor
Spinocelulární
Adenokarcinom
karcinom jícnu
jícnu
Kouření tabáku
+++
++
Nadměrná konzumace alkoholu
+++
0
Obezita/vysoký BMI (Body Mass Index)
--
+++
Nedostatečný příjem ovoce a zeleniny
++
++
Konzumace horkých jídel a nápojů
++
0
Refluxní ezofagitida
0
+++
Barrettův jícen
0
+++
Infekce Helicobacter pylori
+/-
-
HPV virus
+
0
Aspirin/nesteroidní protizánětlivé léky
--
--
Onemocnění jícnu
++
0
Chudoba/Nízký socioekonomický status
++
+
Radioterapie
++
++
Profesní rizikové faktory
+
0
55
2.5 Cíl studie Vlastní práce a zejména její analytická část se zabývá výskytem a vlivem rizikových faktorů na vznik karcinomu jícnu a proto další kapitoly včetně analýz jsou zaměřeny na toto nádorové onemocnění. Cílem studie bylo zjistit významnost vlivu vybraných rizikových a protektivních faktorů na vysokou incidenci karcinomu jícnu, jenţ má narůstající trend v České republice.
56
ANALYTICKÁ ČÁST
57
3 ANALÝZA MOŽNÝCH RIZIKOVÝCH FAKTORŮ NA VZNIK KARCINOMU JÍCNU
58
3.1 Soubor Studie byla prováděna v rámci multicentrické studie pod vedením IARC pro země střední a východní Evropy za účelem objasnění vztahů mezi ţivotním stylem, ţivotním a pracovním prostředím. Pro sledování byla pouţita forma nemocniční (hospital-based study) analytické observační studie případů a kontrol, ve které se zjišťovaly vybrané faktory ţivotního stylu u skupiny pacientů s nově diagnostikovaným karcinomem jícnu a skupiny kontrolních osob. Studie probíhala od března 2000 do listopadu 2002. Ve sledovaném období bylo identifikováno 90 pacientů vhodných pro účast ve studii. Návratnost dotazníků byla 98 %. Studovaný soubor tvořilo 88 pacientů s karcinomem jícnu (76 muţů a 12 ţen) a 200 osob (123 muţů a 77 ţen), které tvořily kontrolní skupinu. Z 88 osob s karcinomem jícnu (ICD-O-2 kód C15) se u 48 osob jednalo o histologicky ověřenou formu spinocelulárního karcinomu jícnu (41 muţů a 7 ţen) a u 34 osob o adenokarcinom jícnu (30 muţů a 4 ţeny). U 6 osob (5 muţů a 1 ţena) nebylo histologické vyšetření jednoznačné. Kontrolní skupina byla vybírána ve stejném zdravotnickém zařízení, kdy kritériem pro zařazení byl věk (s moţnou odchylkou 3 let), shodné pohlaví a zdravotní stav, kdy byly vybírány osoby, které neměly ţivot ohroţující onemocnění a jejich nemoc nesouvisela se sledovaným nádorovým onemocněním. Vzhledem k tomu, ţe analýzy probíhaly bez ohledu na pohlaví a nejednalo se o párový výběr, nebyla proporce ţen v kontrolní skupině shodná s poměrem ve skupině případů. Pro posouzení poměru mezi muţi a ţenami u karcinomu jícnu je důleţitý pouze poměr ve skupině s karcinomem jícnu. Studie probíhala ve spolupráci s Fakultní nemocnicí Olomouc, kde byly získávány jak případy (I. a II. chirurgická klinika), tak kontroly. Osoby v kontrolní skupině byly z klinik: Klinika chorob koţních a pohlavních (lupénka, atopická dermatitida), Otolaryngologická klinika (hypocusis, zánětlivá onemocnění), Ortopedická klinika (stavy po úrazech), Neurologická klinika (vertebrogenní sy.), Klinika pracovního lékařství. 59
Studie byla schválena etickou komisí Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice v Olomouci. Informovaný souhlas byl získán od všech zúčastněných osob před jejich zařazením do studie.
60
3.2 Metodika Informace byly získávány od zúčastněných osob přímo, formou rozhovoru s vyškoleným tazatelem a byly zaznamenávány do standardizovaného dotazníku. Dotazník ţivotního stylu se zaměřil na následující charakteristiky: Pohlaví Věk Výška a hmotnost pro výpočet BMI Kouření Konzumace alkoholu Počet RTG vyšetření z důvodu pracovního zařazení Výţivové zvyklosti Výška dosaţeného vzdělání Profesní zařazení Pyróza a regurgitace Hodnoty pro výpočet BMI se zjišťovaly 2 roky před vznikem karcinomu jícnu a byly pro analýzu rozděleny do kategorií normální váha (≥18,5, <25 kg/m²), nadváha (>25, <30 kg/m²) a obezita (>30 kg/m²). Ve studii byl sledován vztah kouření a zhoubného nádoru jícnu, neboť kuřáctví je povaţováno za jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro toto onemocnění. Pro analýzu 1 se osoby ve studovaném souboru byly rozděleny na základě jejich odpovědi ano/ne na kuřáky a nekuřáky. I v případě, ţe jako kuřák byla hodnocena osoba, která vykouřila za ţivot nejméně 100 cigaret, osoby v hodnoceném souboru můţeme zařadit mezi středně silné a silné kuřáky (20 a více cigaret za den). Ve druhé analýze se jako nekuřák označovala osoba, která nikdy nekouřila nebo přestala kouřit před 20 a více lety, ex-kuřák byla osoba, která přestala kouřit před 5–19 lety a současný kuřák byla osoba, která kouří nebo přestala kouřit před 5 a méně lety. 61
Konzumace alkoholu byla zjišťována dotazem, zda osoba během ţivota pila alkohol, a pokud uvedla, ţe ano, byla povaţována za konzumenta. Dále byla konzumace zjišťována počtem dávek v průměru za týden, kde jedna dávka alkoholu představovala 20 g etanolu, coţ odpovídá 500 ml piva, 200 ml vína nebo 50 ml destilátu. Konzumace alkoholu byla rozdělena do 4 kategorií (0–4) podle konzumace v gramech za týden (0=0 g, 1=1–99 g, 2=100–299 g, 3= ≥300 g). Studie se snaţila zjistit, zda expozice rentgenovému záření zvyšuje riziko vzniku karcinomu jícnu. V rámci šetření se zjišťovalo, zda respondenti v rámci svého pracovního zařazení byli exponováni ionizujícímu záření. Respondent byl tázán, zda musel kvůli svému zaměstnání podstoupit RTG vyšetření a pokud ano, kolikrát. Hodnotilo se RTG vyšetření během preventivních prohlídek u závodních lékařů. Respondenti byli vybráni ze stejné oblasti, aby se zabránilo vlivu rozdílné úrovně radioaktivního pozadí. Na základě počtu RTG vyšetření, byli respondenti rozděleni do skupin a to 1–9, 10–19 a 20 a více RTG vyšetření. Respondenti tento počet určovali sami a jednalo se zejména o RTG vyšetření plic. Dostatečná konzumace ovoce a zeleniny je povaţovaná za ochranný faktor. V rámci studie se zjišťovala četnost konzumace čerstvého ovoce a zeleniny. Respondenti byli rozděleni do skupin podle frekvence konzumace čerstvého ovoce a zeleniny za týden a to nízká, střední a vysoká konzumace (nízká konzumace představovala 1–5 porcí, střední 6–7 porcí a vysoká 8 a více porcí za týden). Dotazník obsahoval rovněţ otázku na nejvyšší dosaţené vzdělání. Na základě vzdělání byly osoby rozděleny do skupin na základní, vyučen, středoškolské a vysokoškolské vzdělání. Součástí dotazníku byla i otázka týkající se povolání a délky výkonu této profese. Profese, ve které osoba strávila nejvíce let, byla povaţována za referenční. Osoby byly rozděleny
podle
profese
do
5
skupin:
1
-
technicko-administrativní
profese
(např. sekretářka, učitel, prodavačka), 2 - profese exponované zplodinám spalování, 62
azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí (např. čerpadlář, zedník, horník), 3 technické profese (např. zámečník, soustruţník, strojník), 4 - zemědělství (např. dělník v zemědělství, dojička, mlynář), 5 - profese v chemickém a jiném průmyslu (např. dřevozpracující profese, farmaceutická nebo koţedělná výroba). V rámci dotazníku bylo rovněţ zjišťováno, zda se u osob minimálně 1x týdně objevují potíţe, jako jsou pyróza (pálení ţáhy) a regurgitace.
63
3.3 Statistické zpracování Analýza byla provedena pomocí hrubého odds ratio (OR) s 95% intervaly spolehlivosti (IS) a pomocí logistické regrese přizpůsobením k potenciálním proměnným. Modely logistické regrese byly přizpůsobeny na nejvýznamnější rizikové faktory vzhledem k moţným confounderům. Jako hladina významnosti byla zvolena hodnota p menší neţ 0,05. Statistické hodnocení bylo provedeno pomocí programu STATA v. 10.
64
4 VÝSLEDKY
65
4.1 Analýza 1 Na začátku analýzy bylo provedeno srovnání případů a kontrol podle věku a pohlaví. Tabulka 7 ukazuje vybrané charakteristiky, které byly zařazeny do analýzy 1. Ve studovaném souboru bylo zjištěno, ţe muţi jsou při stanovení diagnózy karcinomu jícnu bez ohledu na histologické rozdělení mladší neţ ţeny a tento rozdíl je statisticky významný. Statisticky významný rozdíl byl zjištěn i u spinocelulárního karcinomu jícnu. Také u skupiny kontrol byl průměrný věk u muţů niţší neţ u ţen, coţ bylo dáno podmínkami výběru kontrolní skupiny. U adenokarcinomu jícnu nebyl zjištěn rozdíl v průměrném věku u muţů a ţen. Vyšší výskyt karcinomu jícnu byl zjištěn u muţů neţ u ţen a tento rozdíl je statisticky významný. Průměrný věk případů bez ohledu na histologické rozdělení byl 59 let (věkové rozmezí 34–81 let) a pro kontroly 60 let (věkové rozmezí 27–79). Průměrný věk muţů se spinocelulárním karcinomem jícnu byl 57,1 let s odchylkou ± 8,3, u ţen 67,4 s odchylkou ± 6,1. Průměrný věk u muţů s adenokarcinomem jícnu byl 60,8 let s odchylkou ± 9,4, u ţen 60,8 s odchylkou ± 10,9 (tabulka 8). Tabulka 8 ukazuje vybrané charakteristiky, které byly zařazeny do analýzy 1.
66
Tabulka 7. Vybrané charakteristiky případů a kontrol u karcinomu jícnu Rizikový faktor
Kategorie
Věk
≤49 50–64 65–74 ≥75 Muţ Ţena
Pohlaví BMI
≥ 18,5<25 kg/m² >25<30 kg/m² >30 kg/m²
Kouření
Nekuřák Kuřák 0 1–99 100–299 ≥300 Základní Vyučen Středoškolské Vysokoškolské 1 2 3 4 5 Ne Ano Neuvedeno Ne Ano Neuvedeno Spinocelulární Adenokarcinom Neuvedeno
Alkohol g/týden
Vzdělání
Profese
Pyróza Regurgitace Histologie
Počet celkem 33 155 78 22 199 89 105 125 58 102 186 81 66 99 42 52 110 106 20 99 102 44 19 23 160 23 105 167 16 105 48 34 6
Karcinom jícnu případy kontroly 10 23 53 102 21 57 4 18 76 123 12 77 48 57 31 94 9 49 11 91 77 109 7 74 21 45 36 63 24 18 15 37 44 66 28 78 1 19 23 76 42 60 19 25 2 17 2 21 64 96 19 4 5 100 69 98 15 1 4 101 48 * 34 * 6 *
*kontrolní skupina
67
Tabulka 8. Rozdělení souboru podle pohlaví, průměrného věku a histologického typu Pohlaví Spinocelulární
Adenokarcinom
Karcinom jícnu
Kontroly
karcinom jícnu
jícnu
věk
počet
věk
počet
věk
počet
věk
počet
Muži
57,1
41
60,8
30
58,7
76
59,3
123
Ženy
67,4
7
60,8
4
63,6
12
62,5
77
48
60,8
34
61,2
88
60,9
200
Celkem 62,3
Grafy 19 a 20 ukazují, ţe karcinom jícnu byl diagnostikován ve střední a vyšší věkové skupině. Graf 19. Karcinom jícnu dle histologických typů - věková struktura
50% 40% 30% 20% 10% 0%
Spin. Aden.
<49
40-49 50-59 60-69
≥70 věk
Graf 20. Karcinom jícnu celkem - věková struktura
50% 40% 30% 20% 10% 0% <49 40-49 50-59 60-69 ≥70 věk
68
V rámci analýzy 1 byla zjišťována asociace pomocí hrubého OR (tabulka 9), coţ pomohlo při výběru sledovaných proměnných pro model logistické regrese. Tabulka 9. Vztah mezi BMI, kouřením, konzumací alkoholu, vzděláním, profesním zaměřením, regurgitací, pyrózou a karcinomem jícnu bez ohledu na histologický typ (hrubé OR) Rizikové faktory
Kategorie
Hrubé OR
Věk
≤49 50–64 65–74 ≥75 Muţ Ţena ≥18,5<25 kg/m² >25<30 kg/m² >30 kg/m² Nekuřák Kuřák 0 1-99 100-299 ≥300
1* 1,11 0,96 0,63 1* 0,27 1* 0,38 0,22 1* 5,84 1* 4,93 6,04 14,10
Základní Vyučen Střední s maturitou Vysokoškolské 1 2 3 4 5 Ne Ano Ne
1* 1,64 0,89 0,13 1* 2,31 2,51 0,39 0,31 1* 21,30 1*
Pohlaví BMI
Kouření Alkohol g/týden
Vzdělání
Profese
Regurgitace Pyróza
IS 95 % 0,48–2,56 0,38–2,41 0,16–2,42 0,13–0,52 0,21–0,68 0,09–0,51 2,81–12,41 1,94–12,53 2,51–14,51 5,25–37,82
0,81–3,35 0,42–1,85 0,16–1,06 1,26–4,26 1,18–5,36 0,08–1,81 0,07–1,44 2,74–165,08
1* základní kategorie
Na základě zjištěného hrubého OR byla provedena analýza pomocí přizpůsobeného OR, kdy se zjišťovala asociace mezi jednotlivými sledovanými proměnnými ve vztahu k základním histologickým typům u karcinomu jícnu. Do sledovaných proměnných byly 69
zařazeny: věk, BMI, kouření, konzumace alkoholu, profese, pálení ţáhy a regurgitace (tabulka 10). Tabulka 10. Analýza vlivu věku, BMI, kouření, konzumace alkoholu, profese, pyrózy a regurgitace na riziko vzniku karcinomu jícnu podle histologických typů v modelech logistické regrese Rizikové faktory
Kategorie
≤49 50–64 65–74 ≥75
Věk
≥18,5<25 kg/m² >25<30 kg/m² >30 kg/m²
BMI Kouření Alkohol g/týden
Profese
Pyróza a regurgitace
Nekuřák Kuřák 0 1–99 100–299 ≥300 1 2 3 4 5 Ne Ano
Spinocelulární karcinom jícnu OR 95% IS
Adenokarcinom jícnu
1* 1,53 2,31 4,26 1* 0,88 0,15 1* 2,94 1* 5,42 3,51 3,31 1* 1,03 2,01 + + 1* 12,44
1* 0,39 1,98 0,56 1* 0,46 0,17 1* 26,89 1* 4,06 4,05 4,21 1* 2,03 5,34 1,23 1,83 1* 25,98
0,23–3,90 0,32–16,70 0,38–47,40 0,28–2,74 0,02–1,00 0,92–9,41 0,98–29,98 0,61–20,21 0,49–22,08 0,29–3,62 0,40–10,15 + + 2,68–57,69
OR
95% IS 0,07–2,14 0,32–12,30 0,03–10,95 0,15–1,39 0,04–0,76 6,07–119,22 0,64–25,58 0,66–24,66 0,57–31,11 0,56–7,34 1,06–26,92 0,12–13,33 0,18-18,34 4,01–168,22
1* základní kategorie + chybějící údaj pro profese 4 a 5 (nedostatečný počet respondentů v těchto profesích)
Při hodnocení nadváhy a obezity pomocí hrubého OR byla zjištěna statisticky významná inverzní asociace pro nadváhu i obezitu (OR=0,38, respektive OR=0,22). Výsledky ukazuje tabulka 9. Inverzní asociace byla nalezena i po přizpůsobení sledovaným
70
faktorům včetně histologických typů, ale pouze některé výsledky byly statisticky významné (tabulka 10). U současných kuřáků byla při analýze pomocí hrubého OR nalezena statisticky významná pozitivní asociace (OR=5,84) (tabulka 9). Po adjustaci sledovaným faktorům byla nalezena velmi silná statisticky významná pozitivní asociace pouze u adenokarcinomu jícnu (OR=26,89), ale ne u spinocelulárního karcinomu jícnu (tabulka 10). Ačkoli hrubé OR ukázalo na vyšší riziko vzniku karcinomu jícnu u osob, které konzumovaly alkohol (OR=14,10), ve vztahu k histologickým subtypům v modelu logistické regrese se tuto závislost nepodařilo prokázat (tabulka 9 a 10). Významná asociace byla nalezena mezi zvyšující se dávkou konzumovaného alkoholu a rostoucím rizikem vzniku karcinomu jícnu, kdy OR narůstalo v závislosti na dávce od 4,93 u dávky do 100 g čistého alkoholu za týden do 14,10 u konzumace 300 g a více čistého alkoholu za týden (tabulka 9). Vliv vzdělání na vznik karcinomu jícnu naznačil statisticky nevýznamnou inverzní asociaci u vysokoškolského vzdělání. Vzhledem ke zjištěné asociaci nebylo vzdělání zařazeno do analýzy v modelu logistické regrese. Výsledky hrubého OR pro jednotlivé profese ukázaly na vyšší riziko u profesí exponovaných zplodinám spalování, azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí (profese 2), kdy nalezené OR bylo 2,31 a výsledek byl statisticky významný a také u technických profesí (profese 3), pro které byla zjištěna poměrně silná pozitivní asociace (OR=2,51). Výsledky ukazuje tabulka 9. Při rozdělení případů na základě jejich histologického zařazení a po adjustaci na vybrané sledované faktory zůstala statisticky významná pozitivní asociace pouze u technických profesí (profese 3) pro adenokarcinom jícnu s nalezeným rizikem (OR=5,34). Ostatní výsledky nebyly statisticky významné (tabulka 10). Regurgitace a pyróza patřila k dalším sledovaným proměnným. V rámci sledování frekvence těchto příznaků u osob s karcinomem jícnu a v kontrolní skupině bylo zjištěno, 71
ţe osoby s karcinomem jícnu udávají ve významně vyšší míře uvedené potíţe (tabulka 9). Protoţe více neţ polovina osob s uvedenými potíţemi udávala, ţe trpí zároveň pyrózou i regurgitací, byly v modelu logistické regrese tyto sledované faktory analyzovány společně. Pro
pyrózu
a
regurgitaci
bylo
adjustované
OR
dvojnásobně
vyšší
u adenokarcinomu jícnu (OR=25,98) v porovnání se spinocelulárním karcinomem jícnu (OR=12,44). Výsledky analýz pomocí adjustovaného OR ukazuje tabulka 10.
72
4.2 Diskuze k analýze 1 Karcinom jícnu je zhoubné nádorové onemocnění postihující častěji muţe [30]. V literatuře uváděný poměr mezi muţi a ţenami je pro Českou republiku 5,4:1 [33], ve světě se tento poměr pohybuje mezi 2–5:1 [2, 30]. Ve studovaném souboru byl nalezen poměr mezi muţi a ţenami 6,3:1 nezávisle na histologickém rozdělení, coţ je na horní hranici udávaného poměru. U spinocelulárního karcinomu jícnu je poměr mezi počtem muţů a ţen 3:1, u adenokarcinomu se pohybuje od 7:1 aţ 10:1 [30, 114]. V předkládané studii je tento údaj vyšší, konkrétně s poměrem 5,8:1 u adenokarcinomu jícnu. U spinocelulárního karcinomu jícnu byl nalezen poměr 7,5:1. Karcinom jícnu je zhoubné nádorové onemocnění vyššího věku, které se vyznačuje rychlým průběhem a vysokou letalitou. Celosvětově jeho největší výskyt je mezi 50. aţ 70. rokem ţivota [2, 29]. Předkládaná studie tento trend potvrdila. V hodnoceném souboru byla nejvyšší četnost tohoto onemocnění ve věkové skupině 50–64 let, následována věkovou skupinou 65–74 let. Tato struktura se potvrdila i po rozdělení podle histologických typů, coţ je v souladu s publikacemi autorů Coleman et al. a Ferlay et al. [2, 29]. Průměrný věk byl u muţů se spinocelulárním karcinomem jícnu 57,1 let a byl přibliţně o 10 let niţší neţ u ţen, u kterých byl průměrný věk 67,4 let. U adenokarcinomu jícnu byl průměrný věk pro muţe i ţeny shodně 60,8 let. Věková struktura studovaného souboru je v souladu s publikovanými daty. Při porovnání věkové struktury u karcinomu jícnu v České republice je nejvyšší četnost bez ohledu na pohlaví ve věkové skupině 55–59 let a při rozdělení dle pohlaví je to u muţů ve věku 55–59 let a u ţen ve věku 75–79 let [34] a průměrný věk u muţů v době stanovení diagnózy je tedy niţší neţ u ţen. Věková struktura studovaného souboru je v souladu s publikovanými daty. Zatímco u osob se spinocelulárním karcinomem jícnu bývají nalezeny niţší hodnoty BMI, tedy v kategorii normální váhy a podvýţivy [111, 115], u osob s adenokarcinomem jícnu je nadváha a obezita povaţována za faktor zvyšující riziko vzniku tohoto nádorového 73
onemocnění. Kubo et al. uvádí [77], ţe osoby s nadváhou a obezitou mají dvojnásobné riziko vzniku adenokarcinomu jícnu ve srovnání s osobami s normální hmotností a také nárůst incidence adenokarcinomu jícnu u muţů, zejména bílé rasy, je dáván do souvislosti s nárůstem obezity ve vyspělých západních státech [116-118]. S nadváhou a obezitou souvisí i gastro-ezofageální reflux. Proto je významným zjištěním nalezení inverzní asociace mezi obezitou a adenokarcinomem jícnu. Tento výsledek můţe být ovlivněn prevalencí nadváhy a obezity v kontrolním souboru, kde 71,5 % osob mělo nadváhu a obezitu, přičemţ hodnoty BMI byly rovny nebo vyšší neţ 30 u 24,5 % osob v kontrolním souboru ve srovnání se skupinou s karcinomem jícnu, kde obezitu mělo pouze 10,2 % osob a celkově nadváhu či obezitu 45,5 % osob. Přitom údaje týkající se hodnot pro výpočet BMI nemohly být ovlivněny počínajícím onemocněním, protoţe se zjišťovaly k datu 2 roky před vznikem onemocnění u osob s karcinomem jícnu, respektive před hospitalizací u kontrolního souboru. Kouření je kauzálním rizikovým faktorem zejména u spinocelulárního karcinomu jícnu, ale i u adenokarcinomu jícnu. Výsledky předkládané studie ukazují na mnohem silnější asociaci u adenokarcinomu jícnu, neţ je běţně uváděno v literatuře [45, 49]. U kouření je třeba zváţit také konzumaci alkoholu jako moţného ovlivňujícího faktoru, protoţe osoby, které více kouří většinou i současně konzumují alkoholické nápoje, stejně tak jako moţný vliv různých expozic v rámci profesního zaměření. I kdyţ při analýze se přihlíţelo i k bývalým kuřákům, neměla tato skutečnost vliv na zjištěnou asociaci [39, 49, 119]. Výsledky analýzy mohou být zkresleny i designem studie (hospital-based study), kdy prevalence kuřáctví u kontrolní skupiny, která je vybírána z hospitalizovaných osob neodpovídá prevalenci kuřáctví v běţné populaci a výsledky jsou potom podhodnoceny. Konzumace alkoholu je tradičně uváděna jako kauzální rizikový faktor pro vznik karcinomu jícnu, zejména spinocelulárního [37, 45]. U adenokarcinomu jícnu jsou výsledky epidemiologických studií rozdílné, kdy u některých asociace nalezena nebyla [120-122], zatímco jiné našly středně silnou asociaci [123-124]. V předkládané studii se tato asociace potvrdila pouze při analýze bez ohledu na histologický typ, kdy nalezené OR bylo aţ 14,1 [125]. Při analýze rozdělené podle histologických typů se asociace nepotvrdila 74
ani u spinocelulárního karcinomu jícnu ani u adenokarcinomu jícnu. Nicméně závislost mezi konzumací alkoholu a karcinomem jícnu ukazuje na vztah mezi dávkou a účinkem, kdy s rostoucí konzumací alkoholu se zvyšovalo i riziko vzniku karcinomu jícnu stejně jako u jiných publikovaných studií [120-122, 126], i kdyţ výsledek nebyl statisticky významný. V předkládané studii je vzdělání nahrazeno profesním zařazením, protoţe asociace mezi vzděláním a karcinomem jícnu nebyla nalezena a zařazení do jednotlivých profesních skupin lépe vystihuje moţné expozice v pracovním prostředí. U profesí exponovaných zplodinám spalování, azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí (např. čerpadlář, zedník, horník) byla při analýze hrubého OR nalezena středně silná statisticky významná pozitivní asociace. Také analýza u technických profesí (např. zámečník, soustruţník, strojník) zjistila statisticky významnou pozitivní asociaci. Po adjustaci dalším sledovaným proměnným však tato asociace byla potvrzena jen u adenokarcinomu jícnu a technických profesí, nalezená asociace byla velmi silná a statisticky významná (OR=5,34). U technických profesí je popisována vyšší expozice např. minerálním olejům a mazadlům. Zhao et al. a Sullivan et al. zaznamenali nárůst rizika vzniku karcinomu jícnu právě u takto exponovaných osob [127-128]. Zvýšené riziko karcinomu jícnu je známo u horníků [68, 129], zedníků [130-131], profesí exponovaných zplodinám spalování [131-133], coţ jsou profese, které byly součástí i studovaného souboru zařazeného do skupiny 2. Zatímco při analýze pomocí hrubého OR byl vztah mezi těmito profesemi a vyšším rizikem vzniku karcinomu jícnu nalezen, po adjustaci se nalezená asociace nepotvrdila, pravděpodobně z důvodu malého počtu respondentů. Haguenoer et al. a Engel et al. upozorňují na zvýšené riziko vzniku karcinomu jícnu při práci se dřevem [90, 129]. Meyer et al. ukazují na nárůst rizika karcinomu jícnu v zemědělství [134]. Ve studovaném souboru byla četnost těchto profesí velmi nízká a proto při analýze se asociace neprojevila. Engel et al. a Ward et al. ukazují na moţný vztah mezi administrativní profesí (profese 1) a vyšším rizikem vzniku adenokarcinomu jícnu, coţ můţe souviset s niţší 75
pohybovou aktivitou a vyššími hodnotami BMI [129, 135]. Ve studovaném souboru se tato asociace
mezi
technicko-administrativními
profesemi
a
adenokarcinomem
jícnu
nepotvrdila. Při analýze podle histologických typů se pouze technické profese ukázaly být rizikové pro vznik adenokarcinomu jícnu. Studie je limitována poměrně nízkým počtem osob, a proto se po rozdělení do histologických typů a analýze dle jednotlivých profesí vyskytly potíţe s malými čísly, které nebylo moţno dále statisticky analyzovat. I přesto přináší zajímavé výsledky a ukazuje na vztah mezi některými profesemi a vyšším rizikem vzniku karcinomu jícnu. I kdyţ u karcinomu jícnu k nejsilnějším rizikovým faktorům patří kouření a konzumace alkoholu, nedá se podceňovat ani vliv profesionální expozice. V předkládané studii byly asociace většinou pouze naznačeny, coţ můţe být dáno celkovou velikostí souboru. Vzhledem k tomu, ţe očekávané asociace jsou slabé aţ středně silné, musí být soubor pro potvrzení vztahu poměrně velký. Při analýze u skupin s nízkým zastoupením osob v jednotlivých profesích vycházely také intervaly spolehlivosti velmi široké. V rámci analýzy podle histologických typů u karcinomu jícnu se zjišťoval i výskyt pyrózy a regurgitace a rozdíly jejich výskytu u spinocelulárního karcinomu jícnu a adenokarcinomu jícnu. Analýza byla provedena pomocí hrubého OR i přizpůsobením dalším sledovaným faktorům. Vzhledem k tomu, ţe více neţ polovina respondentů s karcinomem jícnu uváděla pyrózu i regurgitaci současně, byly tyto poloţky při adjustaci sloučeny. Pyrózu i regurgitaci uváděly statisticky významně více osoby s karcinomem jícnu ve srovnání s osobami v kontrolní skupině a to nejenom ty s adenokarcinomem jícnu, kde je moţná souvislost s etiologií gastroezofagealního refluxu a Barretova jícnu [73-74, 136 ], ale i osoby se spinocelulárním karcinomem jícnu. Významného rozdílu ve výskytu těchto obtíţí u osob s karcinomem jícnu ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou by se mohlo vyuţít jako markeru pro včasný záchyt tohoto závaţného nádorového onemocnění.
76
4.3 Analýza 2 Analytická část 2 zahrnuje nejvýznamnější rizikové faktory při vzniku karcinomu jícnu stejně jako analýza 1, ale základní sledované faktory jsou rozšířené o vliv RTG záření z důvodu pracovního zařazení a o vliv konzumace ovoce a zeleniny. Vybrané charakteristiky případů a kontrol jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 12 uvádí vliv věku, kouření cigaret, BMI, spotřeby alkoholu, expozici rentgenovému záření a konzumace ovoce a zeleniny na riziko vzniku karcinomu jícnu v modelu logistické regrese. Tabulka 11. Demografické charakteristiky a expozice dalším proměnným u případů a kontrol Rizikové faktory Věk
Pohlaví
Kouření
Alkohol
BMI
RTG vyšetření
Kategorie
Spinocelulární karcinom jícnu n=48 počet % 7 14,6
Adenokarcinom jícnu n=34 počet % 2 5,9
Neurčené
Kontroly
≤49
Případů celkem n=88 počet % 10 11,4
n=6 počet % 1 16,7
n=200 počet % 23 11,5
50–64
53
60,2
28
58,3
21
61,8
4
66,7
102
51,0
65–74
21
23,9
12
25,0
8
23,5
1
16,7
57
28,5
≥75
4
4,5
1
2,1
3
8,8
0
0
18
9,0
Muţ
76
86,4
41
85,4
30
88,2
5
83,3
123
61,5
Ţena
12
13,6
7
14,6
4
11,8
1
16,7
77
38,5
Nekuřák
17
19,3
7
14,6
9
26,5
1
16,7
117
58,5
Ex-kuřák
10
11,4
3
6,2
6
17,6
1
16,7
23
11,5
Kuřák
61
69,3
38
79,2
19
55,9
4
66,7
60
30
Abstinent
2
2,3
1
2,1
1
2,9
0
0
45
22,5
Konzument
86
97,7
47
97,9
33
97,1
6
100
155
77,5
<25
48
54,5
28
58,3
16
47,1
4
66,7
57
28,5
25–30
31
35,2
15
31,3
14
41,2
2
33,3
94
47
＞30
9
10,2
5
10,4
4
11,8
0
0
49
24,5
0
40
45,5
18
37,5
18
53,9
4
66,7
147
73,5
1–9
7
8,0
4
8,3
3
8,8
0
0
15
7,5
10–19
23
26,1
16
33,3
7
20,6
0
0
25
12,5
≥20
18
20,4
10
20,8
6
17,7
2
33,3
13
6,5
77
Tabulka 12. Vliv věku, kouření cigaret, BMI, spotřeby alkoholu, expozici rentgenovému záření a konzumace ovoce a zeleniny na riziko vzniku karcinomu jícnu v modelu logistické regrese Rizikové faktory
Kategorie
Spinocelulární karcinom jícnu OR 95% IS 1* 1,05 0,28–3,90 2,22 0,47–10,46 0,16 0,01–3,98 1* 1,52 0,24–9,71 10,64 3,46–32,72 1* 0,31 0,12–0,82 0,09 0,02–0,37 1* 3,30 0,59–18,50 3,76 0,75–18,91 5,34 0,81–35,24 1* 7,50 1,60–35,22 4,06 1,38–11,92 9,08 2,33–35,35 1* 0,37 0,11–1,25 0,70 0,18–2,78 0,08 0,02–0,36 1* + 1,00 0,89–1,13
Adenokarcinom jícnu OR 95% IS 1* 2,26 0,43–11,78 2,15 0,35–13,26 2,44 0,28–21,51 1* 3,77 0,99–14,45 3,53 1,26–9,88 1* 0,44 0,17–1,14 0,16 0,04–0,66 1* 4,31 0,99–18,72 2,24 0,51–9,85 5,81 1,17–28,85 1* 1,97 0,37–10,53 2,37 0,75–7,43 4,93 1,27–19,04 1* 0,50 0,14–1,75 0,68 0,20–2,29 0,11 0,03–0,43 1* + 0,91 0,85–0,97
Karcinom jícnu
OR 95% IS ≤49 1* 50–64 1,34 0,47–3,78 65–74 1,53 0,45–5,17 ≥75 0,84 0,14–4,85 1* Kouření** Nekuřák Ex-kuřák 2.,63 0,83–8,40 Kuřák 6,20 2,78–13,83 18–24 1* BMI 25–30 0,32 0,15–0,68 >30 0,13 0,05–0,39 Abstinent 1* Alkohol 1–99 g/týden 3,09 0,99–9,69 100–299 g/týden 1,92 0,59–6,28 ≥300 g/týden 4,41 1,09–17,84 0 1* RTG 1–9 3,72 1,12–12,33 10–19 2,28 0,95–5,49 ≥20 5,74 1,98–16,61 Ţádná konzumace 1* Zelenina Nízká konzumace 0,32 0,12–0,86 Střední konzumace 0,45 0,15–1,30 Vysoká konzumace 0,07 0,02–0,22 Ţádná konzumace 1* Ovoce Střední konzumace 2,68 1,01–7,12 Vysoká konzumace 1,34 0,42–4,24 1*základní kategorie +analýza neprovedena kvůli malému počtu **Nekuřák – osoba, která nikdy nekouřila nebo přestala kouřit před 20 a více lety, Ex-kuřák – osoba, která přestala kouřit před 5–19 lety, Současný kuřák – osoba, která kouří nebo přestala kouřit před 5 a méně lety Věk
Při analýze rizika vzniku karcinomu jícnu v závislosti na věku se neprojevil ţádný statisticky významný rozdíl. Byl však naznačen nejvyšší výskyt ve věkové skupině (65–74 let). 78
U
bývalých
kuřáků
byla
zjištěna
významná
pozitivní
asociace
u osob
s adenokarcinomem jícnu, i kdyţ výsledek byl na hranici statistické významnosti. U spinocelulárního karcinomu jícnu se tuto závislost nepodařilo prokázat. Kouření bylo významným
rizikovým
faktorem
pro
současné
kuřáky
u
obou
typů
nádorů.
U spinocelulárního karcinomu bylo zjištěné OR 10,64 (95% CI 3,46–32,72), coţ ukazuje na velmi silnou pozitivní asociaci. U adenokarcinomu bylo zjištěné OR 3,53 (95% CI 1,26– 9,88), coţ potvrdilo, ţe kouření je rovněţ významným rizikovým faktorem pro tento typ karcinomu. Při analýze bez ohledu na histologický typ, OR vyšlo 6,20 (95% CI 2,78– 13,83). Při analýze, zda nadváha a obezita má vztah ke spinocelulárnímu karcinomu a adenokarcinomu jícnu, byla zjištěna inverzní asociace pro oba tyto histologické typy, ačkoliv u adenokarcinomu vliv nadváhy není statisticky významný. Silná a statisticky významná asociace byla nalezena u skupiny, která konzumovala alkohol bez ohledu na histologický typ, OR bylo 4,41 (95% CI 1,09–17,84). Ve studii byla naznačena pozitivní, ale staticky nevýznamná, asociace mezi konzumací alkoholu a vznikem spinocelulárního karcinomu jícnu. Vztah dávky a účinku byl naznačen u kumulativní spotřeby konzumace alkoholu u spinocelulárního karcinomu jícnu. U adenokarcinomu byla zjištěna poměrně silná pozitivní asociace se staticky významným výsledkem pouze ve skupině, která konzumovala více neţ 300 g alkoholu týdně, OR bylo 5.81 (95% CI 1.17–28.84). V rámci prováděných analýz se sledoval počet RTG vyšetření z důvodu pracovního zařazení. Za nadměrnou zátěţ byl zvolen počet RTG vyšetření 20 a více. Tento počet vyšetření uvedlo 16 osob s karcinomem jícnu a 13 osob v kontrolní skupině. Silná pozitivní asociace byla nalezena v analýze bez ohledu na histologický typ. U nejvyššího počtu podstoupených RTG vyšetření byla zjištěna velmi silná statisticky významná pozitivní asociace jak u spinocelulárního karcinomu a tak i adenokarcinomu ve srovnání se skupinou osob, které nepodstoupily RTG vyšetření, která byla zvolena za skupinu základní. Zejména u spinocelulárního karcinomu se počet RTG vyšetření projevuje jako významný rizikový 79
faktor i přesto, ţe kouření jako silnější faktor by mohlo tuto asociaci zakrýt. Tato asociace zůstala významná i po adjustaci dalším rizikovým faktorům. Nalezené riziko vzniku spinocelulárního karcinomu jícnu pro osoby, které podstoupily RTG vyšetření z důvodu pracovního zařazení, bylo statisticky významné. Ukazuje na moţný vztah mezi vyšším počtem RTG vyšetření a vzestupem rizika vzniku spinocelulárního karcinomu jícnu ve srovnání se skupinou osob, které nepodstoupily RTG vyšetření a byly zvoleny za skupinu základní. Tato asociace v případě adenokarcinomu jícnu byla statisticky významná pouze u nejvíce exponovaných osob. V publikované literatuře, se silný ochranný efekt připisuje konzumaci zeleniny a ovoce. V rámci analýzy dat nebyl ve sledovaném souboru nalezen protektivní efekt konzumace ovoce u obou typů karcinomu jícnu. U konzumace zeleniny byla nalezena inverzní asociace. Tato inverzní asociace však byla statisticky významná pouze při konzumaci více neţ 8 porcí zeleniny týdně, a to jak u spinocelulárního karcinomu tak i adenokarcinomu jícnu. Ochranný účinek konzumace zeleniny byl zjištěn v analýze bez ohledu na histologický typ. Při konzumaci 8 a více dávek zeleniny týdně bylo OR 0,07 (95% CI 0,02–0,22). V předkládané analýze se nepotvrdil ochranný účinek konzumace ovoce. Vzhledem k tomu, ţe kouření a konzumace alkoholu patří k faktorům s nejsilnější asociací, byla provedena základní analýza všech nejvýznamnějších sledovaných faktorů pomocí logistické regrese doplněna o multivariabilní analýzu zaměřenou pouze na kouření, konzumaci alkoholu a společné působení kouření a konzumace alkoholu. Tato analýza byla vzhledem k velikosti souboru provedena bez ohledu na histologické typy. Výsledky této analýzy ukazuje tabulka 13.
80
Tabulka 13. Vliv kouření cigaret a konzumace alkoholu na riziko vzniku karcinomu jícnu pomocí hrubého OR (multivariabilní analýza) Rizikové faktory
Kategorie OR
Kouření Alkohol Kouření a alkohol
Nekuřák Kuřák Abstinent Konzument Nekuřák, abstinent Nekuřák, konzument Kuřák, abstinent Kuřák, konzument
1* 5,84 1* 3,14 1* 2,78 5,23 10,69
1* základní kategorie
81
Karcinom jícnu 95% IS 2,93–11,66 1,85–5,35 0,77–10,02 1,98–13,87 4,30–26,58
4.4 Diskuze k analýze 2 Ve studii provedené u kuřáků ve střední a východní Evropě bylo riziko vzniku spinocelulárního karcinomu jícnu v průměru sedmkrát vyšší neţ u nekuřáků [37]. V této studii bylo kouření nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro rozvoj spinocelulárního karcinomu jícnu. Předkládaná studie prokázala, ţe kouření cigaret má mnohem větší vliv na vznik spinocelulárního karcinomu neţ adenokarcinomu jícnu. V předkládané studii bylo OR=10 a potvrzuje výsledky zjištěné v jiných studiích [37, 137]. V literatuře je uváděno, ţe po pěti aţ deseti letech od zanechání kouření se riziko karcinomu jícnu poměrně rychle sniţuje [39-40], coţ je ve shodě s předkládanými výsledky. V předkládané studii skupina nekuřáků zahrnovala i osoby, které nekouří více neţ 20 let a tato skupina byla zvolena za skupinu základní. Pokud osoba přestala kouřit před 5–19 lety, riziko vzniku spinocelulárního karcinomu se významně sníţilo proti tomu, kdyby osoby zůstaly kuřáky. U kuřáků dosáhlo OR hodnoty 10,64 coţ je extrémně vysoké riziko. Ačkoliv je u kuřáků zvýšení rizika vzniku adenokarcinomu jícnu méně významné neţ u spinocelulárního karcinomu jícnu, výsledky v předkládané studii ukázaly 3,5x vyšší riziko. Dříve prováděné studie se zmiňují v průměru o dvojnásobně zvýšeném riziku pro adenokarcinom jícnu [49, 86-88, 137] a ukazují i na narůstající riziko s délkou a intenzitou kouření [88]. Tento trend závislosti dávky a účinku se v analyzovaném souboru nepodařilo potvrdit. Je uváděno, ţe na rozdíl od spinocelulárního karcinomu jícnu se riziko adenokarcinomu jícnu sniţuje asi aţ po třiceti letech od zanechání kouření [40]. Tento trend je patrný i analyzovaném souboru. Osoby se spinocelulárním karcinomem jícnu mívají niţší hodnoty BMI [138, 139], tato inverzní asociace byla zjištěna i v předkládané studii. Niţší hodnoty BMI ve studovaném souboru nesouvisely s kachexií [140], která bývá často přítomna u probíhajícího onemocnění, protoţe hodnoty pro výpočet BMI se zjišťovaly 2 roky
82
před vznikem onemocnění. Spíše by mohly souviset s prevalencí kuřáctví a vyšší konzumací alkoholu. Vyšší výskyt adenokarcinomu jícnu je u osob s nadváhou a obezitou [76-77, 141]. Bylo zjištěno, ţe riziko je u těchto osob dvou- aţ trojnásobné a s rostoucím BMI se riziko dále zvyšuje [76]. Předkládaná studie tuto pozitivní asociaci mezi vyššími hodnotami BMI a
adenokarcinomem
jícnu
nenalezla.
Při
hodnocení
vztahu
mezi
obezitou
a adenokarcinomem jícnu byla zjištěna inverzní asociace. Inverzní asociace byla naznačena i u osob s nadváhou, ale výsledek nebyl statisticky významný. Výsledky v předkládané studii však mohou být ovlivněny vysokým zastoupením osob s nadváhou (n=94, coţ je 47 %) a obezitou (n=49, coţ je 24,5 %) v kontrolní skupině. Případů s nadváhou a obezitou bylo 45,4 %, zatímco kontrol 71,5 %. Vysoké BMI v kontrolní skupině můţe být způsobeno vysokým počtem lidí s nadváhou či obezitou v populaci (přibliţně 52 %) nebo designem studie, kdy nadváha a obezita bývají uváděny jako významné rizikové faktory vedoucí k hospitalizaci. Proto, souvislost můţe být v předkládané studii podhodnocena [142-143]. Riziko vzniku spinocelulárního karcinomu jícnu vzrůstá se zvyšující se denní spotřebou alkoholu. [44, 137]. Tento trend byl patrný i ve studovaném souboru. Rostoucí konzumace alkoholu zvyšovala úměrně i riziko vzniku spinocelulárního karcinomu jícnu. Výsledky však zůstaly pod hladinou statistické významnosti. Konzumace alkoholu zvyšovala i riziko vzniku adenokarcinomu jícnu. Statisticky významná pozitivní asociace byla nalezena u skupiny konzumujících více neţ 300 g čistého alkoholu týdně, u niţší konzumace byly výsledky statisticky nevýznamné. Kouření a alkohol a především jejich kombinace mnohonásobně zvyšují riziko vzniku karcinomu jícnu [39, 49, 50]. Přestoţe byla u spinocelulárního karcinomu jícnu zjištěna významná asociace pro kouření u alkoholu byla pouze naznačena. Naproti tomu u adenokarcinomu byla zjištěna významná asociace u vysoké konzumace alkoholu i silného kuřáctví.
83
Tabulky 12 a 13 ukazují multivariabilní analýzy, kdy jednotlivé rizikové faktory jsou analyzovány s přihlédnutím k dalším působícím faktorům. Odlišit samostatně vztah mezi kouřením, konzumací alkoholu a společným působením obou těchto faktorů je obtíţné, protoţe většina kuřáků i konzumovala alkohol a vzhledem k velikosti studovaného souboru je při dalším rozdělení problém s příliš malými skupinami pro následné analýzy. Nicméně výsledky v tabulce 3 ukazují, ţe kouření a konzumace alkoholu patří k nejsilnějším rizikovým faktorům a také, ţe byl statisticky významný rozdíl mezi kuřáky a konzumenty alkoholu ve skupině s karcinomem jícnu ve srovnání s kontrolní skupinou. Karcinom jícnu patří mezi vzácné sekundární malignity objevující se po expozici ionizačnímu záření [144]. Nádory způsobené ozářením představují méně neţ 1 % všech karcinomů jícnu [145]. Zatím neexistuje epidemiologická studie, která by dokládala přímé důkazy k podpoře toho, ţe nádor vznikl v souvislosti s pouţitím radiologických metod v medicíně [146]. Společným znakem většiny studií o biologických účincích ionizujícího záření bývá to, ţe se jedná o střední, vyšší a vysoké dávky (od několika desetin Sv aţ do mnoha desítek Sv). Pro nízké dávky ionizujícího záření (jednotky a desítky Sv) je obtíţné prokázat kauzalitu [147]. V rámci prováděných analýz se sledovala expozice RTG vyšetření. U počtu RTG vyšetření 20 a více byla zjištěna velmi silná statisticky významná pozitivní asociace jak u spinocelularního karcinomu, tak i u adenokarcinomu jícnu. Zatímco u spinocelulárního karcinomu byly statisticky významné výsledky u všech úrovní expozice, u adenokarcinomu jícnu byl statisticky významný výsledek pouze u expozice 20 a více RTG vyšetření. Rizikové faktory jako jsou kouření, alkohol a chronická zánětlivá onemocnění budou mít pravděpodobně mnohem větší vliv neţ samotná RTG vyšetření. Protoţe se v předkládané studii jednalo o subjektivní informace respondentů, mohla být provedena analýza pouze této skutečnosti, bez přihlédnutí ke konkrétní dávce ozáření a radiačnímu pozadí. Při pohovoru během vyplňování dotazníku se potvrdilo, ţe se jednalo zejména o kontrolní RTG vyšetření plic a vzhledem ke stanoveným podmínkám výběru do studie, kdy osoby s nádorovým onemocněním a osoby v kontrolní skupině pocházely 84
ze stejných lokalit se dá předpokládat, ţe vliv radiačního pozadí byl u obou skupin stejný a výsledky neovlivnil. Pro přímé prokázání vztahu ionizujícího záření a etiologie karcinomu jícnu by byla vhodnější prospektivní studie, jenţ by mohla přímo sledovat typ vyšetření, pouţitou dávku, počet a dobu vyšetření a tím umoţnit eliminování vlivu řady dalších rizikových faktorů. Konzumace dostatečného mnoţství ovoce a zeleniny je povaţována za vysoce protektivní faktor u většiny nádorových onemocnění. V rámci předkládané analýzy se zkoumal případný protektivní účinek konzumace čerstvého ovoce a zeleniny. Zatímco u ovoce se protektivní efekt po zařazení do logistické regrese nepotvrdil, u konzumace 8 a více porcí zeleniny týdně byla nalezena statisticky významná inverzní asociace jak u spinocelulárního karcinomu, tak i u adenokarcinomu jícnu a to i přesto, ţe konzumace nedosahovala doporučovaný počet porcí za den. Výsledky předkládané studie naznačují, ţe zvýšený příjem ovoce a zeleniny souvisí s niţší incidencí karcinomu jícnu a jsou konzistentní se současnou prací Anderson et al. [148]. Vlivy jednotlivých faktorů na výskyt obou typů karcinomu jícnu se různí. Rizikových faktorů, které působí na vznik karcinomu jícnu je celá řada, předloţená analýza je zaměřená pouze na některé. Protoţe však vznik nádorových onemocnění je proces multifaktoriální, dá se předpokládat, ţe i u karcinomu jícnu se jednotlivé vlivy shlukují (clustering) a modifikují. A znalosti těchto vlivů i jejich vzájemného působení se dá vyuţít právě v prevenci karcinomu jícnu. Předloţená analýza je limitovaná pouţitím dotazníku a tedy informacemi, které se opírají o subjektivní údaje od respondentů zařazených do studie a proto mohou být zatíţené informačním bias (moţnou chybou vzniklou v souvislosti se získáváním podkladů). Vzhledem k tomu, ţe byl pouţit stejný typ dotazníku pro skupinu osob s karcinomem jícnu a pro kontrolní skupinu, včetně vyplňování dotazníku školeným tazatelem, jsou tyto chyby minimalizovány. I přes určitá omezení přináší analýza výsledky, které jsou konzistentní s jiţ publikovanými studiemi a tím ukazují na moţné asociace.
85
4.5 Epidemiologická opatření Je všeobecně známo, ţe záchyt onkologických onemocnění v méně pokročilém klinickém stadiu (anebo nejlépe ve fázi prekancerózy) výrazně zvyšuje naději na dobrý výsledek léčby a na dlouhodobé přeţití [4]. Podstatou a cílem primární prevence je redukce mortality cestou redukce incidence nádorových onemocnění. To je zásadní rozdíl oproti sekundární prevenci, podle které je cílem rovněţ sníţení mortality, ale cestou časného záchytu a následně efektivnější léčby (incidence není sniţována, respektive při zlepšení záchytu se můţe naopak statisticky zvýšit) [149]. Jednoznačným východiskem pro primární prevenci je tedy znalost etiologie nádorů. Prakticky velmi důleţitým prvkem je přitom reálná míra ovlivnitelnosti etiologických faktorů. Při ovlivňování jde jednak o redukci rizikových faktorů, ale rovněţ o zvýšení působení protektivních faktorů. Z převáţné většiny se jedná o ovlivnitelné faktory a nejvýznamnější z nich jsou prvky chování (faktory ţivotního stylu), které tedy závisí hlavně na vůli jednotlivce [149]. V etiologii karcinomu jícnu je řada suspektních rizikových faktorů, které však vyţadují další podrobné epidemiologické studium, aby byly jednoznačně potvrzeny a tím otevřely cestu k prevenci, zejména primární, tohoto onemocnění. Specifická prevence karcinomu jícnu neexistuje. Je všeobecně známo, ţe záchyt onkologických onemocnění v méně pokročilém klinickém stadiu (anebo nejlépe ve fázi prekancerózy) výrazně zvyšuje naději na dobrý výsledek léčby a na dlouhodobé přeţití [4]. Pozornost je třeba tedy věnovat prekancerózám, k nimţ patří achalazie jícnu, chronická refluxní esofagitida a hlavně metaplastické změny distálního jícnu označované jako Barrettův jícen, kde je vhodné vyšetření doplnit i o endoskopické vyšetření jícnu (u pyrózy se doporučuje).
86
Z obecně onkologického hlediska škodí a zvyšuje rovněţ riziko vzniku karcinomu jícnu nadměrné pití alkoholu, zvláště koncentrovaného, a kouření. Rizikové je také chronické poţívání nadměrně horkých a kořeněných jídel [26]. Nemocní po radikální léčbě karcinomu jícnu vyţadují trvalou dispenzarizaci kvůli riziku recidivy a moţných komplikací v důsledku léčby. Péče o nemocné s inoperabilním karcinomem jícnu je obvykle doţivotní, i kdyţ ji lze u velké části případů zajistit ambulantně. Stavy pokročilé nádorové kachexie nezřídka vyţadují opakovanou hospitalizaci, psychosociální pomoc a následně terminální hospicovou péči [26].
87
4.6 Závěr Spinocelulární karcinom představoval v minulosti 90 % všech nádorů jícnu. I kdyţ se incidence spinocelulárního karcinomu jícnu ve vyspělých státech sniţuje, v rozvojových zemích zůstává dominantním typem rakoviny jícnu. V posledních třech dekádách došlo k významnému vzestupu incidence adenokarcinomu jícnu, který v současnosti tvoří aţ 60 % všech nádorů jícnu v západních zemích. O závaţnosti karcinomu jícnu vypovídá i vzestupný trend v incidenci a mortalitě v České republice. K omezení tohoto nepříznivého trendu je potřebné znát moţné rizikové faktory vedoucí k rozvoji karcinomu jícnu a v rámci primární prevence omezit vliv tohoto rizika. Sekundární prevence je pak zaměřena na včasný záchyt jiţ existujících nádorů, a poskytnutí včasné léčby. Předkládaná studie sledovala výskyt rizikových faktorů ţivotního stylu, pracovního a ţivotního prostředí a jejich moţný vliv na vznik karcinomu jícnu. Etiologie karcinomu jícnu je multifaktoriální s moţnými rozdíly s ohledem na histologický typ. K rizikovým faktorům jsou řazeny zejména kouření a nadměrná konzumace alkoholu, faktory pracovního prostředí, chronická expozice dráţdivým látkám a horkým nápojům, vliv ionizujícího záření, hereditární faktory, expozice v pracovním prostředí, socioekonomické faktory a u adenokarcinomu jícnu i obezita a také Barrettův jícen. Nalezené výsledky prokázaly vliv tradičních rizikových faktorů jako je kouření, konzumace alkoholu, expozice RTG záření a pracovního prostředí na vznik karcinomu jícnu. Vliv obezity jako rizikového faktoru pro vznik adenokarcinomu jícnu v předkládané studii se něpodařilo prokázat, nicméně i v této studii je zřetelný významný nárůst incidence adenokarcinomu jícnu v poměru ke spinocelulárnímu karcinomu jícnu. V předkládané studii bylo nalezeno 39 % osob s adenokarcinomem jícnu ve srovnání s 55 % osob se spinocelulárním karcinomem (6 % případů nebylo histologicky zařazeno). 88
Studie nehodnotila pouze tradiční rizikové faktory karcinomu jícnu, ale také protektivní účinek konzumace ovoce a zeleniny. Zvýšená konzumace zeleniny (více neţ 8 porcí za týden) prokázala významný protektivní účinek proto karcinomu jícnu. Přestoţe 8 porcí týdně jen zlomek doporučené denní dávky WHO (500 g ovoce a zeleniny týdně), výsledky potvrdily protektivní účinek u obou typů karcinomu jícnu. Předloţená studie je výjimečná analýzou rizikových faktorů ve vztahu k jednotlivým histologickým typům karcinomu jícnu. V České republice nebylo dosud provedeno sledování rizikových faktorů karcinomu jícnu v takovém rozsahu. Výsledky jsou proto srovnávány se zahraniční literaturou. Význam předkládané práce spočívá v tom, ţe jsou výsledky vztaţeny k jednotlivým histologickým subtypům, coţ jsou údaje, které nejsou dostatečně popsány ani v zahraniční literatuře. Vzhledem k tomu, ţe studie nepřinesla vţdy jednoznačné a také předpokládané výsledky ve vztahu k histologickým typům, bylo by vhodné studii dále rozšířit, případně její výsledky vyhodnotit v rámci metaanalýzy s obdobnými studiemi.
89
5 SOUHRN Dizertační práce měla za cíl ověřit, významnost vlivu vybraných rizikových a protektivních faktorů na vysokou incidenci karcinomu jícnu. Studie byla prováděna formou nemocniční (hospital-based) analytické observační studie případů a kontrol ve Fakultní nemocnici Olomouc u 88 pacientů s karcinomem jícnu a kontrolní skupinou, kterou tvořilo 200 osob. Z 88 osob s karcinomem jícnu se u 48 osob jednalo o histologicky ověřenou formu spinocelulárního karcinomu jícnu, u 34 osob o adenokarcinom jícnu a u 6 osob nebylo histologické vyšetření jednoznačné. Informace byly získávány od osob přímo, formou rozhovoru a zaznamenávány do dotazníku. Dotazník obsahoval otázky týkající se ţivotního stylu a dalších rizikových faktorů – kouření, konzumaci alkoholu, údaje pro výpočet BMI, o výši dosaţeného vzdělání, o profesním zařazení, o zdravotním stavu, včetně informací o pyróze a regurgitaci, o výţivových zvyklostech, RTG vyšetření a jiné. Ve studovaném souboru bylo zjištěno, ţe muţi jsou při stanovení diagnózy karcinomu jícnu bez ohledu na histologické rozdělení mladší neţ ţeny. Z výsledků vyplynulo, ţe kouření, nadměrná konzumace alkoholu, hodnota BMI, RTG vyšetření, technické profese a konzumace ovoce a zeleniny ovlivňují riziko vzniku karcinomu jícnu. Kouření cigaret zvyšuje riziko karcinomu jícnu zejména spinocelulárního karcinomu jícnu. Významná asociace byla nalezena mezi zvyšující se dávkou konzumovaného alkoholu a rostoucím rizikem vzniku karcinomu jícnu. Pozitivní asociace byla nalezena mezi RTG vyšetřením u obou histologických typů, ačkoli u adenokarcinomu jícnu byla zjištěna statisticky významná pozitivní asociace u počtu 20 a více RTG vyšetření. Významná pozitivní asociace a vznikem karcinomu jícnu byla nalezena u technických profesí (zámečník, soustruţník, strojník). V prezentované studii se vyšší BMI prokázalo být protektivním faktorem pro karcinom jícnu.
90
Otázka BMI je sloţitá, a (niţší) hodnoty BMI nemohou být samostatně povaţovány za ochranný případně rizikový faktor, protoţe sledované faktory působí společně a také další faktory ţivotního respektive pracovního prostředí mohou mít vliv. Konzumace 8 a více porcí zeleniny týdně prokázala silný protektivní účinek proti karcinomu jícnu. Nalezené výsledky neprokázaly vztah mezi konzumací ovoce a rizikem karcinomu jícnu. Je nepravděpodobné, ţe by přesná povaha vztahu mezi konzumací ovoce a zeleniny mohla být zjištěna v retrospektivních studiích. Pro přímé prokázání vlivu by byla vhodnější prospektivní studie. Výsledky předkládané studie se pokouší objasnit etiologii karcinomu jícnu a tím stanovit moţnosti primární prevence tohoto zhoubného nádorového onemocnění. Znalost rizikových faktorů zevního prostředí a omezení jejich vlivu můţe být uplatněna při formulaci vhodných epidemiologických opatření, které by měly vést ke sníţení rizika karcinomu jícnu.
91
6 SUMMARY The doctoral thesis sought to verify whether there is a relationship between selected risk and protective factors on high incidence of oesophageal carcinoma. A hospital-based analytical observational case-control study of 88 oesophageal cancer cases and 200 controls was conducted in the University Hospital Olomouc. Of the 88 incident oesophageal cancer cases 48 cases represented oesophageal squamous cell carcinoma and 34 cases were classified as oesophageal adenocarcinoma. The histological type was ambiguous in six cases. Each case or control was interviewed using a standardized questionnaire to obtain information about the patient’s lifestyle and selected risk factors such as smoking status, alcohol consumption, data for calculating BMI, education, occupation, health status including information about pyrosis and regurgitation, dietary habits, number of X-ray examinations and other. The results concluded that smoking, excessive consumption of alcohol, BMI, X-ray examinations, technical occupation and consumption of fruit and vegetable influence the risk of oesophageal cancer development. Tobacco smoking increases the risk of oesophageal cancer, especially squamous cell carcinoma. A dose-response relationship was revealed for frequency of cumulative consumption of alcohol and risk of oesophageal carcinoma development. A strong positive association was found regardless of histological type; in the case of adenocarcinoma, however, the result was statistically significant only in the group with 20 or more X-ray examinations. The results indicated a significant positive association technical occupation (locksmith, turner, machine operator) and the risk of oesophageal cancer. Higher BMI was found to be a protective factor for oesophageal cancer. BMI is a complex issue, and (lower) BMI cannot be separately identified as a protective or risk factor because those factors work simultaneously, or because other environmental factors or the work environment can contribute. 92
Consumption of 8 or more portions of vegetables weekly showed a strong protective effect against oesophageal cancer. No association was found between the risk of oesophageal cancer and fruit consumption. It is unlikely that the exact nature of the relationship between vegetable consumption and oesophageal cancer could be determined in retrospective studies, suggesting the need for large-scale prospective studies of this relationship in future research.
93
7 SEZNAM ZKRATEK
AICR
Americký institut pro výzkum rakoviny (American Institute for Cancer Research Joint Committee)
ASR(W)
age world standardized rate
BMI
body mass index
CNS
centrální nervový systém
COMA
The Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy
CT
počítačová tomografie
EBV
Epstain-Barr virus
GIT
gastrointestinální trakt
IARC
Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (International Agency for Research on Cancer)
IS
interval spolehlivosti
HBV
hepatitida typu B
HBC
hepatitida typu C
HIV
lidský virus imunitní nedostatečnosti
HPV
lidský papilomavirus
HTLV-1
lidský T-lymphotropic virus typ 1
NOR
Národní onkologický registr České republiky
NNK
metylnitrosamino-butanon
NNN
nitrosonornikotin
OR
odds ratio
ORL
ušní-nosní-krční
p
hladina významnosti
RR
relativní riziko
RTG
radiologické vyšetření
g
gram 94
mg
miligram
PAF
Population attributable fiction
PAU
polycyklické aromatické uhlovodíky
UVB
ultrafialové záření B
WCRF
Světový fond pro výzkum rakoviny (The Word Cancer Research Fund)
WHO
Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)
95
8 SEZNAM
TABULEK,
OBRÁZKŮ,
SCHÉMAT
96
GRAFŮ
A
8.1 Seznam tabulek Tabulka 1. Předpokládaný procentuální podíl rizikových faktorů na vzniku nádorových onemocnění [6] ..................................................................................................................... 19 Tabulka 2. Síla vztahu, mezi kouřením a vznikem nádorového onemocnění, vyjádřená relativním rizikem (RR) je pro jednotlivá nádorové onemocnění [15] ................................ 24 Tabulka 3. Počet nových případů nádorového onemocnění způsobeného infekčním agens dle vyspělosti země. Počet nových případů nádorového onemocnění přiřazených k jednotlivým infekčním agens [18] ..................................................................................... 25 Tabulka 4. Přehled základních genů podílejících se na vzniku dědičně podmíněných nádorových onemocnění [9, 23] ........................................................................................... 28 Tabulka 5. Srovnání počtu nových případů a počtu úmrtí na karcinom jícnu celosvětově za rok 2008 [3] .......................................................................................................................... 37 Tabulka 6. Souhrn rizikových a protektivních faktorů podle histologického typu [112-113] .............................................................................................................................................. 55 Tabulka 7. Vybrané charakteristiky případů a kontrol u karcinomu jícnu ........................... 67 Tabulka 8. Rozdělení souboru podle pohlaví, průměrného věku a histologického typu ...... 68 Tabulka 9. Vztah mezi BMI, kouřením, konzumací alkoholu, vzděláním, profesním zaměřením, regurgitací, pyrózou a karcinomem jícnu bez ohledu na histologický typ (hrubé OR)........................................................................................................................................ 69 Tabulka 10. Analýza vlivu věku, BMI, kouření, konzumace alkoholu, profese, pyrózy a regurgitace na riziko vzniku karcinomu jícnu podle histologických typů v modelech logistické regrese .................................................................................................................. 70 Tabulka 11. Demografické charakteristiky a expozice dalším proměnným u případů a kontrol ................................................................................................................................ 77 Tabulka 12. Vliv věku, kouření cigaret, BMI, spotřeby alkoholu, expozici rentgenovému záření a konzumace ovoce a zeleniny na riziko vzniku karcinomu jícnu v modelu logistické regrese ................................................................................................................................... 78 Tabulka 13. Vliv kouření cigaret a konzumace alkoholu na riziko vzniku karcinomu jícnu pomocí hrubého OR (multivariabilní analýza) ..................................................................... 81 97
8.2 Seznam obrázků Obrázek 1. Středoasijský pás karcinomu jícnu ..................................................................... 36
98
8.3 Seznam grafů Graf 1. Nejvyšší incidence a mortalita nádorových onemocnění u obou pohlaví ve světě [3] .............................................................................................................................................. 11 Graf 2. Odhady standardizované incidence a mortality nádorových onemocnění u obou pohlaví ve světě [3] ............................................................................................................... 11 Graf 3. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů u muţů v roce 2008 - svět [3] .................. 12 Graf 4. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů u ţen v roce 2008 – svět [3] ..................... 12 Graf 5. Srovnání nejčastějších zhoubných nádorů ve vyspělých a méně vyspělých zemích u muţů [3] ................................................................................................................................ 13 Graf 6. Srovnání nejčastějších zhoubných nádorů ve vyspělých a méně vyspělých zemích u ţen [3] ................................................................................................................................ 14 Graf 7. Výskyt zhoubných nádorů a novotvarů in situ dle věku v roce 2009 [4] ................. 17 Graf 8. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů v roce 2009 u muţů [4] ............................ 17 Graf 9. Výskyt nejčastějších zhoubných nádorů v roce 2009 u ţen [4] ............................... 18 Graf 10. Země s nejvyšší standardizovanou incidencí zhoubného nádoru jícnu (počet případů/100 000 osob) [3]..................................................................................................... 35 Graf 11. Srovnání incidence v České republice s vybranými zeměmi světa (světový standard) – muţi [3] .............................................................................................................. 38 Graf 12. Srovnání incidence v České republice s vybranými zeměmi světa (světový standard) – ţeny [3] .............................................................................................................. 38 Graf 13. Časový vývoj hrubé incidence – srovnání muţů a ţen [34] ................................... 39 Graf 14. Časový vývoj incidence a mortality karcinomu ledvin (světový standard) [34] .... 40 Graf 15. Výskyt karcinomu jícnu podle věku – muţi [34] ................................................... 40 Graf 16. Výskyt karcinomu jícnu podle věku – ţeny [34].................................................... 41 Graf 17. Časový vývoj hrubé mortality – srovnání muţů a ţen [34].................................... 43 Graf 18. Časový vývoj indexu mortalita/incidence [34]....................................................... 43 Graf 19. Karcinom jícnu dle histologických typů - věková struktura .................................. 68 Graf 20. Karcinom jícnu celkem - věková struktura ............................................................ 68 99
8.4 Seznam schémat Schéma 1. Formy výskytu nádorových onemocnění ............................................................ 27 Schéma 2. Stádia genetických změn u karcinomu jícnu ....................................................... 54
100
8.5 Seznam map Mapa 1. Incidence zhoubných nádorů a novotvarů in situ na 100 000 muţů (průměr 20052009) [4] ............................................................................................................................... 15 Mapa 2. Incidence zhoubných nádorů a novotvarů in situ na 100 000 ţen (průměr 20052009) [4] ............................................................................................................................... 16 Mapa 3. Incidence karcinomu jícnu ve světě v roce 2008 (světový standard) – muţi [3] ... 35 Mapa 4. Incidence karcinomu jícnu ve světě v roce 2008 (světový standard) – ţeny [3] .... 36 Mapa 5. Incidence karcinomu jícnu podle regionů České republiky [34] ............................ 42 Mapa 6. Mortalita karcinomu jícnu podle regionů České republiky [34] ............................ 44
101
9 LITERATURA
1.
Češka R et al. Interna 1. vyd. Praha/Kroměříţ: Triton; 2010. 855 s. ISBN 978-80387-423-0.
2.
Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;127(12):2893-917.
3.
Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [online]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. [cit. 2012-08-08]. Available from: http://globocan.iarc.fr.
4.
Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. Novotvary 2009 ČR. Praha: ÚZIS; 2012. 264 s. ISBN 978-80-7280-975-2.
5.
Kollárová H, Matoušková I, Horáková D et al. Vybrané kapitoly z epidemiologie. 1. vyd. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci; 2011: 206 s. ISBN 978-80244-2715-7.
6.
Fiala J, Brázdová Z. Výţiva v prevenci nádorových onemocnění. Klin Onkol. 2000;zvláštní číslo:8-16.
7.
Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J. Speciální onkologie. Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén; 2010. 417 s. ISBN 978-80-7262-648-9.
8.
Ţaloudík J. Vyhněte se rakovině: aneb prevence zhoubných nádorů pro kaţdého. 1. vyd. Praha: Grada; 2008. 192 s. ISBN 978-80-247-2307-5.
9.
Kolektiv autorů. Onkologická rizika. 1. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav; 2001. 96 s. ISBN 80-238-7620-1. 102
10.
IARCMonographs on the evalution of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Vol. 38. Tobacco Smoking [online]. International Agency for Research on Cancer, Lyon. [cit. 2012-08-08]. Available from:http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/allmonos47.php
11.
Králíková E, Býma S, Cífková R et al. Doporučení pro léčbu závislosti na tabáku. Čas Lek Čes. 2005;144(5):327–333.
12.
Kollárová K, Číţek L, Koutná J et al. Kouření a riziko vzniku karcinomu plic podle histologických typů. Klin Onkol. 2005;2:69-73.
13.
Smith CJ, Livingston,SD, Doolittle DJ. An international literature survey of „IARC group I Carcinogens” reported in mainstream cigarette smoke. Food and Chemical Toxicol. 1997;35:1107-1130.
14.
Peto R, Lopez AD, Boreham J, et al. Developing populations: the future health effects of current smoking patterns. In: Mortality from smoking in developed countries, 1950-2000. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1994. 553 p. ISBN 0-19-262619-1.
15.
Doll R, Peto R. Epidemiology of cancer. In: Warrell DA, Cox TM, Firth JD (eds). Oxford Textbook of Medicine. 4th ed. Oxford: Oxford University Press 2001.
16.
Dienstbier Z, Stáhalová V. Onkologie pro laiky. 1. vyd. Praha: Liga proti rakovině; 2009. 125 s. ISBN 978-80-86031-86-6
17.
Hirayama T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study in Japan. Br Med J. 1981;282:183-5.
18.
de Martel C, Ferlay J, Franceschi S et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012;13(6):60715.
103
19.
Beneš J et al. Infekční lékařství. 1. vyd. Praha: Galén; 2009. 651 s. ISBN 978-807262-644-1.
20.
Goetz P, Foretová L, Puchmajerová A. Hereditární etiologie nádorových onemocnění a význam genetického poradenství a testování v onkologii. Klin Onkol. 2006;Suppl:44-47.
21.
Kleibl Z, Novotný J. Hereditární nádorové syndromy. 1. vyd. Praha: Triton; 2003. 31 s. ISBN 80-7254-357-1
22.
Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Klinická genetika. 4. vyd. Praha. Triton; 2004. 426 s. ISBN 80-7254-475-6.
23.
Rebbeck TR. Inherited genetic predisposition in breast cancer. A population-based perspective. Cancer 1999;86:2493-2501.
24.
Brhel P, Fenclová Z. Profesionální nádorová onemocnění v České republice. Pracov Lék. 2008;60(4):162–167.
25.
Ţaloudík J. Kouření a rakovina. 1. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav; 2006. 16 s.
26.
Ţaloudík J. Doporučené postupy pro praktické lékaře. Karcinom jícnu. Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně 2001. 8 s.
27.
Vorlíček J, Vorlíčková H, Konečný M. Klinická onkologie pro sestry. Praha: Grada; 450 s. ISBN 978-80-247-3742-3.
28.
Hrubá M, Foretová L, Vorlíčková H. Role sestry v prevenci a časné diagnostice nádorových onemocnění. Brno: Masarykův onkologický ústav; 2001. 77 s. ISBN 80-238-7618-X.
104
29.
Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A et al. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol. 2003;14(Suppl 5):128-49.
30.
Mao WM, Zheng WH, Ling ZQ. Epidemiologic risk factors for esophageal cancer development. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(10):2461-6.
31.
Lambert R, Hainaut P. Epidemiology of oesophagogastric cancer. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(6):921-945.
32.
Hongo M, Nagasaki Y, Shoji T. Epidemiology of esophageal cancer: Orient to Occident. Effects of chronology, geography and ethnicity. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(5):729-35.
33.
Dušek et al. Epidemiology of malignant tumours of the oesophagus (C15). In: Czech cancer care in numbers 2008 - 2009. Praha: Grada; 2010. 112 s. ISBN 97880-247-3244-2.
34.
Dušek L, Muţík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2012-10-08]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007].
35.
Klener P. Karcinom jícnu. In: Klinická onkologie. Praha: Karolinum-Galén; 2002. 397-8 s. ISBN 80-246-0468-X.
36.
Polednak AP. Trends in survival for both histologic types of esophageal cancer in US
surveillance,
epidemiology
and
end
results
areas.
Int
J
Cancer.
2003;105(1):98-100. 37.
Hashibe M, Boffetta P, Janout V et al. Esophageal cancer in Central and Eastern Europe: tobacco and alcohol. Int J Cancer. 2007:120(7):1518-22.
38.
Koop CE, Luoto J. "The Health Consequences of Smoking: Cancer," overview of a report of the Surgeon General. Public Health Rep. 1982;97(4):318-24. 105
39.
Lee CH, Lee JM, Wu DC et al. Independent and combined effects of alcohol intake, tobacco smoking and betel quid chewing on the risk of esophageal cancer in Taiwan. Int J Cancer. 2005;113(3):475-82.
40.
Jankowski JA, Wright NA, Meltzer SJ et al. Molecular evolution of the metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus. Am J Pathol. 1999;154(4):965-73.
41.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. Betelquid and areca-nut chewing and some areca-nut derived nitrosamines. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2004;85:1-334.
42.
Nasrollahzadeh D, Kamangar F, Aghcheli K et al. Opium, tobacco, and alcohol use in relation to oesophageal squamous cell carcinoma in a high-risk area of Iran. Br J Cancer. 2008;98(11):1857-63.
43.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. IARC Alcoholic Beverage Consumption and Ethyl Carbamate (Urethane). IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2007;96.
44.
Brown LM, Hoover R, Silverman D et al. Excess incidence of squamous cell esophageal cancer among US Black men: role of social class and other risk factors. Am J Epidemiol. 2001;153(2):114-22.
45.
Freedman ND, Abnet CC, Leitzmann MF et al. A prospective study of tobacco, alcohol, and the risk of oesophageal and gastric cancer subtypes. Am J Epidemiol. 2007;165(12):1424-33.
46.
Bosetti C, La Vecchia C, Negri E et al. Wine and other types of alcoholic beverages and the risk of esophageal cancer. Eur J Clin Nutr. 2000;54(12):918-20.
106
47.
Castellsague X, Munoz N, De Stefani E et al. Independent and joint effects of tobacco smoking and alcohol drinking on the risk of esophageal cancer in men and women. Int J Cancer. 1999;82(5):657-64.
48.
Bosetti C, Franceschi S, Levi F et al. Smoking and drinking cessation and the risk of oesophageal cancer. Br J Cancer. 2000;83(5):689-91.
49.
Wu AH, Wan P, Bernstein L. A multiethnic population-based study of smoking, alcohol and body size and risk of adenocarcinomas of the stomach and esophagus (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(8):721-32.
50.
Kollarova H, Machova L, Horakova D et al. Risk factors of oesophageal cancer. Gastroenterol Hepatol. 2008;62(2):79-83.
51.
De Jonge UW, Day NE, Mounier-Kuhn PL et al. The relationship between the ingestion of hot coffee and intraoesophageal temperature. Gut 1972;13(1):24-30.
52.
Castellsague X, Munoz N, De Stefani E et al. Influence of mate drinking, hot beverages and diet on esophageal cancer risk in South America. Int J Cancer. 2000;88(4):658-64.
53.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. Overall Evaluations of carcinogenicity: An updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42, Supplement 7. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum;1987.
54.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. Coffee, tea, mate, methylxanthines and methylglyoxal. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1991;51:1-513.
55.
Sewram V, De Stefani E, Brennan P et al. Mate consumption and the risk of squamous cell esophageal cancer in Uruguay. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(6):508-13.
107
56.
Kamangar F, Schantz MM, Abnet CC et al. High levels of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons in mate drinks. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(5):1262-8.
57.
Yang CS. Research on esophageal cancer in China: a review. Cancer Res. 1980;40(8 Pt 1):2633-44.
58.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans Pickled vegetables. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1993;56:83-113.
59.
Islami F, Ren JS, Taylor PR et al. Pickled vegetables and the risk of oesophageal cancer: a meta-analysis. Br J Cancer. 2009;101(9):1641-7.
60.
Tran GD, Sun XD, Abnet CC et al. Prospective study of risk factors for esophageal and gastric cancers in the Linxian general population trial cohort in China. Int J Cancer. 2005;113(3):456-63.
61.
Islami F, Sheikhattari P, Ren JS et al. Gastric atrophy and risk of oesophageal cancer and gastric cardia adenocarcinoma - a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol Ann Oncol. 2011;22(4):754-60.
62.
Ye W, Held M, Lagergren J et al. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst. 2004;96(5):388-96.
63.
Ruder AM, Ward EM, Brown DP. Mortality in dry-cleaning workers: an update. Am J Ind Med. 2001;39(2):121-32.
64.
Parent ME, Siemiatycki J, Fritschi L. Workplace exposures and oesophageal cancer. Occup Environ Med. 2000;57(5):325-34.
65.
Straif K, Weiland SK, Bungers M et al. Exposure to high concentrations of nitrosamines and cancer mortality among a cohort of rubber workers. Occup Environ Med. 2000;57(3):180-7. 108
66.
United nations scientific committee on the effects of atomic radiation unscear 2008 (Unscear 2008). Sources of ionizing radiation: report to the general assembly, with scientific annexes, report vol. I. Vienna:2010.
67.
Lee CI, Elmore JG. Radiation-related risks of imaging studies. 2011: 05–25. Dostupný z http://www.uptodate.com/contents/radiation-related-risks-of-imagingstudies? source=search_result&selectedTitle=6~150.
68.
Santibañez M, Vioque J, Alguacil J et al. Occupational exposures and risk of oesophageal cancer by histological type: a case-control study in eastern Spain. Occup Environ Med. 2008;65(11):774-81.
69.
Hirota WK, Zuckerman MJ, Adler DG et al. ASGE guideline: the role of endoscopy in the surveillance of premalignant conditions of the upper GI tract. Gastrointest Endosc. 2006;63(4):570-80.
70.
Lukanich JM. Section I: epidemiological review. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2003;15(2):158-66.
71.
Thomas T, Abrams KR, De Caestecker JS et al. Meta analysis: Cancer risk in Barrett's oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(11-12):1465-77.
72.
Lukáš K. Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa. Novinky z gastroenterologie 2000;1:3-6.
73.
Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A et al. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med. 1999;340(11):82531.
74.
Chak A, Faulx A, Eng C et al. Gastroesophageal reflux symptoms in patients with adenocarcinoma of the esophagus or cardia. Cancer. 2006;107(9):2160-6.
75.
Spechler SJ, Fitzgerald RC, Prasad GA et al. History, molecular mechanisms, and endoscopic treatment of Barrett's esophagus. Gastroenterol. 2010;138(3):854-69. 109
76.
Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005;143(3):199-211.
77.
Kubo A, Corley DA. Body mass index and adenocarcinomas of the esophagus or gastric cardia: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(5):872-8.
78.
Cook MB, Greenwood DC, Hardie LJ et al. A systematic review and metaanalysis of the risk of increasing adiposity on Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2008;103(2):292-300.
79.
Chow WH, Blaser MJ, Blot WJ et al. An inverse relation between cagA+ strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Cancer Res. 1998;58(4):588-90.
80.
Lukáš K. Vztah infekce Helicobacter pylori a refluxní choroby jícnu. Interní Med. 2006;2:76-78.
81.
Whiteman DC, Parmar P, Fahey P et al. Association of Helicobacter pylori infection with reduced risk for esophageal cancer is independent of environmental and genetic modifiers. Gastroenterol. 2010;139(1):73-83.
82.
Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and esophageal neoplasia: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(12):1413-7.
83.
Whiteman DC, Sadeghi S, Pandeya N et al. Combined effects of obesity, acid reflux and smoking on the risk of adenocarcinomas of the oesophagus. Gut. 2008;57(2):173-80.
84.
Lukáš K. Je hiátová hernie synonynem pro refluxní chorobu jícnu? Gastroent Hepatol. 2004;58(3):110-115. 110
85.
Kamangar F, Chow WH, Abnet CC et al. Environmental causes of esophageal cancer. Gastroenterol Clin North Am. 2009;38(1):27-57.
86.
Veugelers PJ, Porter GA, Guernsey DL et al. Obesity and lifestyle risk factors for gastroesophageal
reflux
disease,
Barrett
esophagus
and
esophageal
adenocarcinoma. Dis Esophagus. 2006;19(5):321-8. 87.
Chen Z, Yang G, Zhou M et al. Body mass index and mortality from ischaemic heart disease in a lean population: 10 year prospective study of 220,000 adult men. Int J Epidemiol. 2006;35(1):141-50.
88.
Gammon MD, Schoenberg JB, Ahsan H et al. Tobacco, alcohol, and socioeconomic status and adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. J Natl Cancer Inst. 1997;89(17):1277-84.
89.
Jansson C, Johansson AL, Bergdahl IA et al. Occupational exposures and risk of esophageal and gastric cardia cancers among male Swedish construction workers. Cancer Causes Control. 2005;16(6):755-64.
90.
Engel LS, Vaughan TL, Gammon MD et al. Occupation and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Am J Ind Med. 2002;42(1):11-22.
91.
Jansson C, Jeding K, Lagergren J. Job strain and risk of esophageal and cardia cancers. Cancer Epidemiol. 2009;33(6):473-5.
92.
Kubo A, Corley DA, Jensen CD et al. Dietary factors and the risks of oesophageal adenocarcinoma and Barrett's oesophagus. Nutr Res Rev. 2010;23(2):230-46.
93.
Guo W, Blot WJ, Li JY et al. A nested case-control study of oesophageal and stomach cancers in the Linxian nutrition intervention trial. Int J Epidemiol. 1994;23(3):444-50.
94.
Gonzalez CA, Pera G, Agudo A et al. Fruit and vegetable intake and the risk of stomach and oesophagus adenocarcinoma in the European Prospective 111
Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-EURGAST). Int J Cancer. 2006;118(10):2559-66. 95.
Glade MJ. Food, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, 1997. Nutrition 1999;15(6):523-6.
96.
Nutritional aspects of the development of cancer. Report of the Working Group on Diet and Cancer of the Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy. Rep Health Soc Subj. (Lond) 1998;48:i-xiv:1-274.
97.
Riboli E, Norat T. Epidemiologic evidence of the protective effect of fruit and vegetables on cancer risk. Am J Clin Nutr. 2003;78(3 Suppl):559S-569S.
98.
Bobe G, Peterson JJ, Gridley G et al. Flavonoid consumption and esophageal cancer among black and white men in the United States. Int J Cancer. 2009;125(5):1147–54.
99.
Hajizadeh B, Jessri M, Moasheri SM et al. Fruits and vegetables consumption and esophageal squamous cell carcinoma: a case-control study. Nutr Cancer. 2011;63(5):707-713.
100. Sapkota A, Hsu CC, Zaridze D et al. Dietary risk factors for squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract in central and eastern Europe. Cancer Causes Control. 2008;19(10):1161-70. 101. Thompson OM, Beresford SA, Kirk EA et al. Vegetable and fruit intakes and risk of Barrett's esophagus in men and women. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):890-6. 102. Leeuwenburgh I, Haringsma J, Van Dekken H et al. Long-term risk of oesophagitis, Barrett's oesophagus and oesophageal cancer in achalasia patients. Scand J Gastroenterol Suppl. 2006;(243):7-10.
112
103. Zendehdel K, Nyren O, Edberg A et al. Risk of esophageal adenocarcinoma in achalasia patients, a retrospective cohort study in sweden. Am J Gastroenterol. 2011;106(1):57-61. 104. Corley DA, Kerlikowske K, Verma R et al. Protective association of aspirin/NSAIDs and esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterol. 2003;124(1):47-56. 105. Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010;376(9754):1741-50. 106. Dillner J, Knekt P, Schiller JT et al. Prospective seroepidemiological evidence that human papillomavirus type 16 infection is a risk factor for oesophageal squamous cell carcinoma. Bmj. 1995;311(7016):1346. 107. Bjorge T, Hakulinen T, Engeland A et al. A prospective, seroepidemiological study of the role of human papillomavirus in esophageal cancer in Norway. Cancer Res. 1997;57(18):3989-92. 108. Han C, Qiao G, Hubbert NL et al. Serologic association between human papillomavirus type 16 infection and esophageal cancer in Shaanxi Province, China. J Natl Cancer Inst. 1996;88(20):1467-71. 109. Kamangar F, Qiao YL, Schiller JT et al. Human papillomavirus serology and the risk of esophageal and gastric cancers: results from a cohort in a high-risk region in China. Int J Cancer. 2006;119(3):579-84. 110. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. Human papillomaviruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2007;90:1-636.
113
111. Smith M, Zhou M, Whitlock G et al. Esophageal cancer and body mass index: results from a prospective study of 220,000 men in China and a meta-analysis of published studies. Int J Cancer. 2008;122(7):1604-10. 112. Brown LM, Devesa SS. Epidemiology and risk of esophageal cancer: clinical. In: Jobe BA, Thomas C, Hunter JG. Esophageal Cancer: Principles and Practice. New York: Demos Medical Publishing; 2009. p103-13. 113. Zavoral M. Epidemiologie, screening, současná diagnostika a staging karcinomu jícnu. Bulletin HPB. 2008;16(1-2):9-10. 114. van Blankenstein M, Looman CW, Hop WC et al. The incidence of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the esophagus: Barrett’s esophagus makes a difference. Am J Gastroenterol. 2005;100:766-774. 115. Corley DA, Kubo A, Zhao W. Abdominal obesity and the risk of esophageal and gastric cardia carcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(2):352-8. 116. Engel LS, Chow WH, Vaughan TL et al. Population attributable risks of esophageal and gastric cancers. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1404−13. 117. Lagergren J. Controversies surrounding body mass, reflux, and risk of oesophageal adenocarcinoma. Lancet Oncol. 2006;7(4):347-9. 118. Rubenstein JH, Taylor JB. Meta-analysis: the association of oesophageal adenocarcinoma with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(10):1222-7. 119. Kollarova H, Machova L, Horakova D et al. Epidemiology of esophageal cancer an overview article. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2007;151(1):17-20.
114
120. de Jonge PJ, Steyerberg EW, Kuipers EJ et al. Risk factors for the development of esophageal adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2006;101(7):1421-9. 121. Lagergren J, Bergström R, Lindgren A et al. The role of tobacco, snuff and alcohol use in the aetiology of cancer of the oesophagus and gastric cardia. Int J Cancer. 2000;85(3):340-6. 122. Lagergren J. Adenocarcinoma of oesophagus: what exactly is the size of the problem and who is at risk? Gut. 2005;54 Suppl 1:i1-5. 123. Vaughan TL, Davis S, Kristal A et al. Obesity, alcohol, and tobacco as risk factors for cancers of the esophagus and gastric cardia: adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4(2):85-92. 124. Kabat GC, Ng SK, Wynder EL. Tobacco, alcohol intake, and diet in relation to adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Cancer Causes Control. 1993;4(2):123-32. 125. Kollarova H, Machova L, Horakova D et al. Risk of oesophageal cancer. Gastroent Hepatol. 2008;62(2):79-83. 126. Vioque J, Barber X, Bolumar F et al. Esophageal cancer risk by type of alcohol drinking and smoking: a case-control study in Spain. BMC Cancer. 2008;8:221. 127. Zhao Y, Krishnadasan A, Kennedy N et al. Estimated effects of solvents and mineral oils on cancer incidence and mortality in a cohort of aerospace workers. Am J Ind Med. 2005;48(4):249-58. 128. Sullivan PA, Eisen EA, Woskie SR et al. Mortality studies of metalworking fluid exposure in the automobile industry: VI. A case-control study of esophageal cancer. Am J Ind Med. 1998;34(1):36-48.
115
129. Haguenoer JM, Cordier S, Morel C et al. Occupational risk factors for upper respiratory tract and upper digestive tract cancers. Br J Ind Med. 1990;47(6):3803. 130. Brophy JT, Keith MM, Gorey KM et al. Cancer and construction: what occupational histories in a Canadian community reveal. Int J Occup Environ Health. 2007;13(1):32-8. 131. Verma DK, Kurtz LA, Sahai D et al. Current chemical exposures among Ontario construction workers. Appl Occup Environ Hyg. 2003;18(12):1031-47. 132. Kirkeleit J, Riise T, Bjørge T et al. Increased risk of oesophageal adenocarcinoma among upstream petroleum workers. Occup Environ Med. 2010;67(5):335-40. 133. Lagorio S, Forastiere F, Iavarone I et al. Mortality of filling station attendants. Scand J Work Environ Health. 1994;20(5):331-8. 134. Meyer A, Alexandre PC, Chrisman Jde R et al. Esophageal cancer among Brazilian agricultural workers: case-control study based on death certificates. Int J Hyg Environ Health. 2011;214(2):151-5. 135. Ward MH, Dosemeci M, Cocco P. Mortality from gastric cardia and lower esophagus cancer and occupation. J Occup Med. 1994;36(11):1222-7. 136. Gatenby PA, Caygill CP, Ramus JR et al. Short segment columnar-lined oesophagus: an underestimated cancer risk? A large cohort study of the relationship between Barrett's columnar-lined oesophagus segment length and adenocarcinoma risk. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(11):969-75. 137. Lin J, Zeng R, Cao W et al. Hot beverage and food intake and esophageal cancer in southern China. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(9):2189-92. 138. Lindblad M, Rodríguez LA, Lagergren J. Body mass, tobacco and alcohol and risk of esophageal, gastric cardia, and gastric non-cardia adenocarcinoma among men 116
and women in a nested case-control study. Cancer Causes Control. 2005;16(3):285-94. 139. Vial M, Grande L, Pera M. Epidemiology of adenocarcinoma of the esophagus, gastric cardia, and upper gastric third. Recent Results Cancer Res. 2010;182:1-17. 140. Ouattara M, D'Journo XB, Loundou A et al. Body mass index kinetics and risk factors of malnutrition one year after radical oesophagectomy for cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(5):1088-93. 141. Thompson CL, Khiani V, Chak A et al. Carbohydrate consumption and esophageal cancer:an ecological assessment. Am J Gastroenterol. 2008;103(3):555-61. 142. Sovová E, Hobzová M, Pastucha D. et al. Syndrom obstrukční spánkové apnoe a kardiovaskulární komplikace - úloha mezioborové spolupráce. Cesk Slov Neurol. 2010;73/106(1):68-72. 143. Pastucha D, Sovová E, Mailinčíková J et al. Pohybové aktivity jako součást prevence kardiovaskulárních onemocnění v ordinaci praktického lékaře. Prakt Lék. 2010;90(8):467-70. 144. Micke O, Schafer U, Glashorster M et al. Radiation-induced esophageal carcinoma 30 years after mediastinal irradiation: case report and review of the literature. Jpn J Clin Oncol. 1999;29:164-70. 145. Marchese MJ, Liskow A, Chang CH. Radiation therapy associated cancer of the esophagus. N Y State J Med. 1986;86(3):152-3. 146. Lee CI, Elmore JG. Radiation-related risks of imaging studies. [cit. 2012-08-08]. Available
from:
http://www.uptodate.com/contents/radiation-related-risks-of-
imaging-studies?source=search_result&selectedTitle=6~150 147. Ullmann V. Biologické účinky ionizujícího záření. [cit. 2012-08-08]. Dostupný z http://astronuklfyzika.sweb.cz/RadiacniOchrana.htm. 117
148. Anderson LA, Watson RG, Murphy SJ et al. Risk factors for Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: results from the FINBAR study. World J Gastroenterol. 2007;13:1585-94. 149. Kolektiv autorů. Manuál prevence a časné detekce nádorových onemocnění. 1. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav; 2002. 96 s.
118
