Uji Toksisitas Merupakan uji keamanan pra-klinis z Untuk penapisan spektrum efek toksik z Hewan roden dan non-roden z
UJI TOKSISITAS AKUT Dripa Sjabana, dr., M.Kes. Mata kuliah Toksikologi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2006
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Beda antara jenis uji toksisitas umum
Macam Uji Toksisitas z
Uji Toksisitas Umum / Tak Khas z z
Sifat pemberian z Lama pemberian / pemejanan z Sasaran uji z Luaran uji z
Dosis tunggal: Uji Toks. Akut Dosis berulang: Sub-akut Sub-kronis z Kronis (uji reversibilitas) z z
z
2
Uji Toksisitas Khusus / Khas z
Reproduksi, karsinogenik, mutagenik, investigatif Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
3
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
4
1
Uji Toksisitas Akut
Jargon Uji Toksisitas
Sifat pemberian: dosis tunggal z Tujuan utama:
z
z
z
z
potensi toksisitas akut (kuantitatif) z menilai berbagai gejala toksik yang timbul (kualitatif) z adanya efek toksik yang khas (kualitatif) z mode of death (kualitatif) z
z
z z
z
grafik Lithfield & Wilcoxon kertas grafik probit logaritma Miller dan Tainter rerata bergerak
No Effect Dose Minimum Lethal Dose
5
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Tata Laksana Uji Toksisitas Akut (1)
6
Tata Laksana Uji Toksisitas Akut (2)
≥2 jenis hewan, saran: >4 (roden+non) z Jantan dan betina, satu galur, dewasa sehat, variasi bobot ≤10% z ≥4 kelompok + kontrol negatif (@ ≥5 ekor) z Kisaran dosis diperkirakan Æ 10-90% mati z ≥ 3 jalur (WHO). Setidaknya 1 jalur sesuai rencana pada manusia z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Besaran statistik Æ dosis tunggal suatu senyawa diperkirakan Æ kematian/efek toksik 50% hewan uji Metode: z
z Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Median Lethal Dose (LD50) Median Toxic Dose (TD50)
7
Pengamatan 24 jam (s.d. 14 hari) z Kriteria pengamatan: z
Secara fisik terhadap gejala toksik z Perubahan berat badan z Jumlah hewan mati z Gros dan histopatologi organ vital z
z
Hasil: spektrum efek toksik, LD50/TD50, potensi toksisitas Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
8
2
Toxicity class (AIHA)
Kasus 1
LD50 single oral dose on rat
LD50 ekstrak ethanol buah A = 10 g.
1. 2.
z
Informasi tambahan?
3.
(spesies, jalur, per BB) z z
4.
Apa maknanya? Bagaimana potensi toksisitas akutnya?
5. 6.
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Extremely toxic ≤ 1 mg/kg bw Highly toxic 1
15 g/kg bw
9
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Konversi dosis antar spesies
Kasus 2
(berdasar luas permukaan tubuh) mencit
Dosis terapi Chloramphenicol 500 mg. z
Informasi tambahan? (harian atau perkali atau per BB, Eropa / Asia)
z
10
Berapa perkiraan dosis untuk tikus?
tikus marmot
kelinci
anjing manusia
20g
200g
400g
1,5kg
12kg
70kg
mencit 20g
1,0
7,0
12,25
27,8
124,2
387,9
tikus 200g
0,14
1,0
1,74
3,9
17,8
56,0
marmot 400g
0,08
0,57
1,0
2,25
10,2
31,5
kelinci 1,5kg
0,04
0,25
0,44
1,0
4,5
14,2
anjing 12kg
0,008
0,06
0,10
0,22
1,0
3,1
manusia 70kg
0,0026
0,018
0,031
0,07
0,32
1,0
(Laurence & Bacharach, 1964) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
11
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
12
3
Kasus 3
Kasus 4
LD50 ekstrak-air tanaman A pada mencit 100 mg/kg BB. z
LD50 Subtansi Z pada tikus 10 g/kg BB. Konsentrasi larutan maksimum 200 mg/mL.
Berapa dosis awal untuk penelitian efek ekstrak tersebut pada anjing? z z
zBerapa
hasil konversi LD50 pada mencit? zBagaimana perkiraan hasil uji toksisitas pada mencit? Berhasil menentukan LD50?
LD50 anjing 5-10% LD50
DS1
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
13
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
Volume maksimum larutan sediaan uji
14
Kasus 5
yang dapat diberikan pada beberapa spesies hewan coba (mL)
ED50 obat X pada mencit 50 mg/kg BB.
i.v.
i.m.
p.o
Mencit 20-30g
0,5
0,05
1,0
Tikus 100g
1,0
0,1
5,0
Kelinci 2,5kg
5-10
0,5
20,0
z
Anjing 5kg
10-20
20-50
100,0
z
z
Berapa dosis awal untuk dicoba pada manusia? Potensi toksisitas (kelas) ? Informasi tambahan?
(Ritschel,1974)
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
15
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
16
4
Slide 14 DS1
LD50 semu atau LD0
Dripa Sjabana, 10/13/2003
Ringkasan
e-assignment LD50 obat Z pada mencit = abc mg/kg BB;
Toksisitas: umum-khusus, tunggalberulang, akut (beda) z Minimum LD, No ED z LD50 Æ potensi toksisitas (kelas) z Konversi, kapasitas maksimum z Aplikasi & makna uji toksisitas akut z
z z
Bagaimana potensi (kelas) toksisitas akutnya? Berapa rekomendasi dosis awal untuk dicoba pada manusia?
Rincikan setiap proses mencapai jawaban! abc = 3 angka terakhir (NIM gasal) atau 2 angka terakhir (NIM genap) masing2 NIM;
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
17
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
e-assignment
18
Next Session
Self motivation assignment (no obligation)
z
Uji Toksisitas Berulang / Kronis Toksisitas Sub-akut z Toksisitas Sub-kronis z Toksisitas Kronis z Reversibilitas toksisitas z
Individual responses of each competency (no score) Email feedback for each participant Prize for right answers of both questions (valuable files) Date line: 5 days from this lecture Email: [email protected] Subject: Toksikologi FFUA Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
19
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut
20
5
