Ringkasan Uji Toksisitas Akut Toksisitas: umum-khusus, tunggalberulang, akut (beda) z Minimum LD, No ED z LD50 Æ potensi toksisitas (kelas) z Konversi, kapasitas maksimum z Aplikasi & makna uji toksisitas akut z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas akut
1
e-assignment LD50 obat Z pada mencit = abc mg/kg BB; z z
Bagaimana potensi (kelas) toksisitas akutnya? Berapa rekomendasi dosis awal untuk dicoba pada manusia?
Rincikan setiap proses mencapai jawaban! abc = 3 angka terakhir (NIM gasal) atau 2 angka terakhir (NIM genap) masing2 NIM;
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas akut
2
1
UJI TOKSISITAS KRONIS Dripa Sjabana Mata kuliah Toksikologi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2006
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
3
Uji Toksisitas Kronis Sifat pemberian: dosis berulang z Tujuan utama: z
Spektrum efek toksik terkait dengan organ sasaran z Relasi dosis dengan spektrum efek toksik z Reversibilitas spektrum efek toksik z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
4
2
Faktor validitas z z
Rancangan penelitian Sediaan: bentuk, stok, jalur, dosis, volume, dd, durasi, siklus alami
z
Subjek: pemilihan, kondisi, jumlah, keterbatasan ukuran
z z
Pengamatan & organ sampling Analisis data, evaluasi hasil, penarikan kesimpulan Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
5
Tata Laksana Uji Toksisitas Kronis (1) ≥2 jenis hewan z Jantan dan betina, satu galur, dewasa sehat, variasi bobot ≤10% z ≥3 kelompok + 1-2 kontrol negatif (@ ≥10 ekor) z Kisaran dosis diperkirakan Æ tertinggi ada yg toksik/mati, terendah tidak ada gejala; meliputi dosis terapi z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
6
3
Tata Laksana Uji Toksisitas Kronis (2) Sesuai rencana jalur pada manusia z Sebagian dari setiap kelompok dikorbankan di akhir uji z Sisanya (terutama dosis tertinggi & terendah) Æ uji reversibilitas (2-4 minggu) z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
7
Wujud Efek Toksik Perubahan biokimiawi, fungsional, &/ struktural (kualitatif & kuantitatif) z Pemeriksaan & pengamatan: z
z
gejala & tanda toksik, sistem hematologi, fungsi organ secara biokimiawi, morfologi organ (gross & histopatologi), dan analisis urin.
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
8
4
Manfaat Uji Toksisitas Berulang Dasar evaluasi batas aman pemakaian z Panduan perancangan uji toksisitas selanjutnya, teratogenitas, dan farmakokinetika dosis berulang (terutama dalam z
pemilihan hewan uji dan peringkat dosis)
z
Panduan dalam menjalankan uji klinik (efek toksik & berbagai tolok ukur klinis)
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
9
Kasus 6 Sebuah kapsul kombinasi dari ekstrak daun A dan ekstrak buah B. Akan digunakan sebagai food supplement. zBagaimana z
rancangan uji toksisitas akut?
Uji Potensiasi
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
10
5
BEDA UJI TOKSISITAS Berulang z Semua organ & kelenjar Terkait penyebab kematian z Keterkaitan dengan dosis (spt gerak, perilaku, dan z Reversibilitas pernapasan) z 10% harapan hidup (subkronis) s.d. seumur hidup
Tunggal z Beberapa fungsi vital z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
11
Kasus 7 Senyawa baru, dripamycin, akan digunakan sebagai antidiabetika oral. DS2 LD50 tikus 550 mg/kgBB, ED50 11 mg/kgBB DS3 LD50 anjing 125 g/kgBB, ED50 1,4 mg/kgBB Bagaimana rancangan uji toksisitas berulang? z Durasi Æ sub-akut s.d. kronis ? z Rentang peringkat dosis Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
12
6
Slide 12 DS2
moderately toxic
DS3
highly toxic
Dripa Sjabana, 10/20/2003 Dripa Sjabana, 10/20/2003
Panduan Umum durasi perlakuan dalam uji toksikologi Masa pemberian pada manusia Dosis tunggal atau beberapa Hingga 4 minggu > 4 minggu
Masa pemberian pada lebih dari satu jenis hewan yang disarankan Paling tidak 2 minggu 13-26 minggu ≥26 minggu (tidak termasuk uji karsinogenitas) (WHO)
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
13
Keterkaitan Waktu antara pemberian bahan pada hewan uji, masa hidup, dan kesetaraan waktu dengan manusia Lama uji
Anjing
tikus
(bln)
Masa hidup (%)
Setara manusia (bln)
Masa hidup (%)
Setara manusia (bln)
1
4,1
34
0,82
6,5
2
8,2
67
1,6
14
3
12
101
2,5
20
6
25
202
4,9
40
12
29
404
9,8
81
24
99
808
20
162 (Benitz, 1970)
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
14
7
Keterbatasan Uji Keamanan Praklinis Waktu lama & mahal z Perlu banyak hewan coba Æ kultur sel/jar z Ekstrapolasi tidak sepenuhnya reliabel z Efek yang jarang muncul akan sulit terdeteksi z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
15
Ringkasan Uji toksisitas berulang z Uji reversibilitas z Beda & keterbatasan z Aplikasi & makna uji toksisitas berulang z
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
16
8
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis
17
9
