Academiejaar 2012 - 2013
Uitbreiding van het borstkankeropsporingsprogramma van de Vlaamse Gemeenschap naar de leeftijdsgroep 40-49 jaar: pro en contra’s
Elien LECOMTE
Promotor: Prof. Dr. H.Thierens
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
I
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student)
(promotor)
II
III
Inhoudstafel Abstract ............................................................................................................................................................... 1 1.
Voorwoord................................................................................................................................................... 2
2.
Inleiding....................................................................................................................................................... 2 2.1 Definitie borstkanker ................................................................................................................................. 2 2.2 Anatomie en ontwikkeling van de borst .................................................................................................... 3 2.3 Borstkankergezwellen ............................................................................................................................... 4 2.3.1 Goedaardige gezwellen....................................................................................................................... 4 2.3.2 Kwaadaardige gezwellen .................................................................................................................... 4 2.4 Symptomen borstkanker ............................................................................................................................ 5 2.5 Staging en prognose .................................................................................................................................. 6 2.6 Risicofactoren voor borstkanker ................................................................................................................ 7 2.7 Borstkanker in cijfers ................................................................................................................................ 8 2.8 Mammografie, echografie, MRI, BSE en CBE ....................................................................................... 10 2.8.1 Mammografie ................................................................................................................................... 10 2.8.2 Echografie......................................................................................................................................... 11 2.8.3 MRI................................................................................................................................................... 11 2.8.4 BSE ................................................................................................................................................... 12 2.8.5 CBE .................................................................................................................................................. 12 2.9 Borstkankerscreeningsprogramma’s ....................................................................................................... 13
3.
Vraagstelling.............................................................................................................................................. 15
4.
Materialen en methoden ............................................................................................................................ 15
5.
Resultaten .................................................................................................................................................. 17 5.1 Voordelen ................................................................................................................................................ 17 5.1.1 Mortaliteitsreductie........................................................................................................................... 17 5.1.2 Detectieratio ..................................................................................................................................... 24 5.2 Nadelen .................................................................................................................................................... 25 5.2.1 DCIS, overdiagnose en overbehandeling ......................................................................................... 25 IV
5.2.2 Stralingsgeïnduceerde kankers, inductieratio, DIR .......................................................................... 28 5.2.3 Sensitiviteit, specificiteit, FP en FN ................................................................................................. 30 5.2.4 Pijn, angst, stress .............................................................................................................................. 33 5.3 NNS ......................................................................................................................................................... 34 5.4 Kosten-effectiviteit .................................................................................................................................. 35 5.5 Hoog risico vrouwen ............................................................................................................................... 39 6.
Discussie .................................................................................................................................................... 42
7.
Conclusie ................................................................................................................................................... 48
8.
Bibliografie ................................................................................................................................................ 49
9.
Bijlagen ....................................................................................................................................................... 1
V
Afkortingenlijst BI-RAD: Breast Imaging-Reporting and Data System BRCA: Breast Cancer BSE: Breast-Self Examination CBE: Clinical Breast Examination CBO: Centrum voor Borstkankeropsporing CM: Christelijke Mutualiteit CNBSS: Canadian National Breast Screening Study DCIS: Ductaal Carcinoma In Situ DIR: Detectie-inductieratio DNA: Desoxyribonucleïnezuur FN: False Negative FNAC: Fine Needle Aspiration Cytology FP: False Positive Gy: Gray, eenheid hoeveelheid geabsorbeerde ioniserende straling HIP: Health Insurance Plan HST: Hormonale Substitutietherapie IARC: International Agency for Research on Cancer LCIS: Lobulair Carcinoma In Situ LOGO: Lokaal Gezondheidsoverleg MRI: Magnetische Resonantie Imaging NNS: Number Needed to Screen NNT: Number Needed to Treat QALY: Quality Adjusted Life Years RCT: Randomized Controlled Trial RIZIV: Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering RR: Relatief Risico SERM: Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator TN: True Negative TNM: Tumor, Nodi, Metastasen TP: True Positive USPSTF: US Preventive Service Task Force v.i.: vide infra v.s. : vide supra WHO: World Health Organization VI
Abstract Inleiding. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen evenals de belangrijkste doodsoorzaak ten gevolge van kanker. In 2001 is in Vlaanderen het screeningsprogramma opgericht dat vrouwen tussen 50 en 69 jaar om de twee jaar screent met behulp van mammografie. Het doel van dit screeningsprogramma is om borstkanker in een vroeger stadium te ontdekken, waardoor de mortaliteit zal dalen. Vraagstelling. Er is veel discussie of de screeningsprogramma’s uitgebreid moeten worden naar de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Het doel van deze masterscriptie is om op basis van literatuuronderzoek de voor-en nadelen hiervan te onderzoeken en een aanbeveling te geven voor Vlaanderen. Materialen en methoden. Artikels werden bekomen via ISI, Web of Science. Ook werd er gebruik gemaakt van websites van overheden en (inter)nationale organisaties. Resultaten. Voor de leeftijdsgroep 40-49 jaar wordt er een mortaliteitsreductie van 15-20% aanvaard, welke kan oplopen tot 25% bij de participerende vrouwen. De mortaliteitsreductie ligt lager dan bij vrouwen ouder dan 50 jaar door een lagere incidentie van borstkanker, denser borstweefsel, lagere sensitiviteit, meer FP, agressievere en sneller groeiende tumoren. De detectieratio ligt voor vrouwen tussen 40-49 jaar rond 11,5/1000 gescreende vrouwen. Overdiagnose is het belangrijkste nadeel. Bij jongere vrouwen zal het percentage overdiagnose echter lager liggen dan bij oudere vrouwen door de langere levensverwachting. Het percentage wordt geschat rond 10-20%. Jongere vrouwen zijn gevoeliger voor straling en hebben bijgevolg een hoger risico op een stralingsgeïnduceerde kanker. De DIR bedraagt 10-25 bij vrouwen tussen 40-49 jaar tegenover 50 bij vrouwen ouder dan 50 jaar. Het aantal FN en FP ligt hoger bij vrouwen onder 50 jaar door de lagere sensitiviteit en specificiteit van een mammografie op jongere leeftijd. De kans op een FN bedraagt 2025% en het risico op een FP resultaat ligt rond 30-50% na 10 mammografieën. Pijn, angst en stress zijn geen argumenten om te pleiten tegen screening. Het NNS is merkelijk hoger bij vrouwen onder 50 jaar, namelijk 1900-2500 tegenover 400-1300 bij vrouwen tussen 50-69 jaar. Screening van vrouwen onder 50 jaar is ook niet kosten-effectief. Discussie en conclusie. Het screenen van vrouwen tussen 40-49 jaar geeft teveel nadelen t.o.v. de voordelen. Het is voorlopig niet aangewezen om deze leeftijdsgroep regelmatig te screenen binnen het Vlaamse bevolkingsonderzoek. Aangezien er geen grote verschillen in incidentie zijn tussen 45-49 jaar en 50-55 jaar en bepaalde studies het toch voordelig vinden voor deze leeftijdsgroep, zou er idealiter een pilootproject opgericht moeten worden in Vlaanderen voor vrouwen tussen 45-49 jaar met jaarlijkse screening en een opvolging van minimum 10-15 jaar om de mortaliteitsreductie, overdiagnose, sensitiviteit, specificiteit, NNS en kosten-effectiviteit te evalueren.
1
1. Voorwoord Allereerst wil ik mijn promotor Professor Dr. H. Thierens, stralingsdeskundige, fysicus en vakgroepvoorzitter van de vakgroep Medische Basiswetenschappen aan de Universiteit Gent bedanken. Zonder Prof. Dr. H. Thierens was het verwezenlijken van mijn masterproef niet mogelijk geweest. Hij heeft informatie en discussiepunten aangebracht omtrent het thema, mijn masterproef gelezen en bekritiseerd en aandachtspunten en richtlijnen meegegeven. Verder wil ik graag Prof. Dr. G. Villeirs en de dienst mammografie op het UZ Gent bedanken. Dankzij Prof. Dr. G. Villeirs kon ik screeningsmammografieën meevolgen op de afdeling radiologie in het UZ Gent. Ook heeft hij mij interessante bedenkingen en kritische noten aangereikt. Mijn dank gaat eveneens uit naar Dr. L. Bleyen, de dienst Kankerpreventie en Opsporing en het personeel van de vakgroep Fysica van de Universiteit Gent. Dank ook aan Prof. L. Annemans voor zijn hulp met de interpretatie over de kosten-effectiviteit. Vervolgens wil ik het personeel van het Kankerregister, in het bijzonder de heer Kris Henau bedanken voor het verschaffen van informatie en het aanreiken van gegevens en statistieken over borstkanker in Vlaanderen. Hij heeft daarenboven interessante sites aangereikt voor het bekomen van informatie uit Europa en wereldwijd. Tevens wil ik mevrouw Reinhilde Van Eeckhout van het Vlaamse Agentschap voor Zorg en Gezondheid bedanken voor de informatie omtrent de vergoedingen en subsidies van de Vlaamse Overheid. Mijn dank gaat eveneens uit naar mevrouw Kristel Mareels voor het oplossen van problemen met het programma EndNote en het personeel van de Helpdesk van UGent voor het bijstaan bij de moeilijkheden met Athena en EndNote. Als laatste wil ik mijn broer, Michiel Lecomte vermelden voor zijn hulp met het ontwerpen van grafieken en mijn ouders en vrienden voor de morele steun en het nalezen en bekritiseren van mijn masterproef.
2. Inleiding 2.1 Definitie borstkanker Borstkanker is een maligne (kwaadaardige) woekering van cellen in het klierweefsel van de borst. Deze kwaadaardige cellen blijven delen waardoor er een gezwel ontstaat (33, 34). Sommige cellen kunnen zich ook losmaken van de initiële tumor en zich verspreiden. Wanneer dit plaatsvindt, is de kanker gemetastaseerd (uitgezaaid). De metastasering kan via de bloedbaan of het lymfestelsel plaatsvinden.
2
Er bestaan ook benigne (goedaardige) gezwellen van de borst (v.i.). Deze zullen zich in tegenstelling tot maligne gezwellen, niet verspreiden in het lichaam (34).
2.2 Anatomie en ontwikkeling van de borst De borst bestaat uit verschillende lobuli of melkklieren en ducti of melkafvoergangen. Via deze ducti wordt de melk naar de tepel gebracht. Rond dit klierweefsel ligt er bindweefsel en vetweefsel. Ook vinden we bloedvaten en lymfevaten terug in de borst (fig. 1).
Fig. 1. Anatomie van de borst. Bronnen: (33, 34)
Sommige kankercellen kunnen zich verspreiden via de lymfevaten die vooral in de oksel draineren. Als tumorcellen zich dus verspreiden, komen ze in de oksel terecht en zullen hier verder delen. Dit zorgt voor een gezwel in de oksel van waaruit de cellen zich makkelijk kunnen verspreiden over de rest van het lichaam. Om de juiste behandeling te kunnen bepalen, is het belangrijk om te weten of tumorcellen zich reeds verspreid hebben (33, 34). De borst is een hormoongevoelig weefsel. Dit wil zeggen dat de borst verandert en groeit onder invloed van hormonen. Vanaf de puberteit en de eerste menstruatie komen er grote hoeveelheden hormonen vrij. Deze hormonen (oestrogenen en progestagenen) zorgen dat de borsten verder groeien en ontwikkelen. De thelarche (pubertaire ontwikkeling) kan ingedeeld worden in de 5 Tanner stadia (35). Bij het ouder worden, neemt de hoeveelheid klierweefsel af en de hoeveelheid vetweefsel toe. Oudere vrouwen hebben bijgevolg minder dense borsten (v.i.) (33, 34).
3
2.3 Borstkankergezwellen
2.3.1 Goedaardige gezwellen Tabel 1. Goedaardige gezwellen van de borst. -
-
-
-
-
Borstcyste Borstcysten komen zeer frequent voor tussen 35 en 55 jaar (35). Symptomen zijn voornamelijk pijn en een spanningsgevoel in de borst. Deze cysten zijn gevuld met vloeistof. De behandeling bestaat uit een evacuerende punctie1 (33, 34). Fibroadenoom Fibroadenomen komen voornamelijk voor op jongere leeftijd, tussen 15 en 30 jaar. Het fibroadenoom bestaat uit bindweefsel (fibro) en klierweefsel (adenoom). Ze zijn de meest voorkomende goedaardige gezwellen van de borst (33-35). Phyllodestumor De phyllodestumor komt voornamelijk voor op oudere leeftijd, ongeveer ¾ tussen de leeftijd van 40 en 50 jaar. De tumor kan onderverdeeld worden in 4 stadia, van goedaardig (stadium I) tot kwaadaardig (IV). Excisie en jaarlijkse follow-up zijn dan ook aangewezen (33, 35). Ductaal papilloom Een ductaal papilloom is een gezwel dat zich in de afvoergangen bevindt. Ze kunnen aanleiding geven tot een bloederig secreet. Er bestaan solitaire2 papillomen en multiple papillomen. De solitaire komen voornamelijk na 50 jaar voor, de multiple voornamelijk rond 40 jaar. Papillomen kunnen moeilijk onderscheiden worden van maligne papillaire letsels, daarom worden papillomen steeds geëxciseerd (33, 35). Lipoom Lipomen komen niet zo frequent voor. Ze zijn uitsluitend goedaardig en kennen dus geen maligne degeneratie. Ze bestaan uit vetweefsel (33).
2.3.2 Kwaadaardige gezwellen Borstkanker gaat meestal uit van de ducti (ductaal carcinoma) of van de lobuli (lobulair carcinoma) (v.s.). De kwaadaardige gezwellen kunnen onderverdeeld worden in niet-invasieve en invasieve tumoren (tabel 2). Niet-invasieve tumoren beperken zich tot de melkklier of de melkgang en infiltreren dus niet in het omliggende weefsel. De basale membraan3 blijft onaangetast. Dergelijke gezwellen worden ook carcinoma in situ genoemd. Invasieve tumoren zijn tumoren die wel buiten de grenzen van de melkklier of melkgang infiltreren. De basale membraan wordt hier wel doorbroken (34). Een carcinoom is een kwaadaardig gezwel van dek- , klier- of zintuigepitheel. Bij de borst gaat een carcinoom uit van het klierepitheel.
1
Een punctie waarbij het vocht uit de cyste wordt verwijderd door middel van een naald. Enkelvoudig, komen alleen voor. 3 Dit is een dun laagje waarop de epitheelcellen verankerd zitten en dus de verschillende weefseltypes omringt 2
4
Tabel 2. Maligne gezwellen van de borst. -
-
-
-
DCIS (ductaal carcinoma in situ) DCIS is een niet-invasieve tumor van de melkgang. Dit is de meest frequente vorm van een niet-invasieve borsttumor. DCIS kan onderverdeeld worden in verschillende types. Als een DCIS niet wordt behandeld, kan een deel invasief worden. Een DCIS wordt dus altijd weggesneden (33-36). LCIS (lobulair carcinoma in situ) LCIS is een niet-invasieve tumor van de melkklier. Deze komen niet zo frequent voor als DCIS. LCIS wordt beschouwd als een risicofactor om een invasieve tumor te ontwikkelen in dezelfde of de contralaterale (andere, tegenovergestelde) borst. Deze invasieve tumor kan zowel van het ductale of het lobulaire type zijn (33-36). Invasief ductaal en lobulair carcinoom (90% van de invasieve tumoren) De meest voorkomende invasieve tumor is het ductaal carcinoma (80%). Minder frequent is het lobulair carcinoma (10%) (34-36). Overige invasieve tumoren (10% van de invasieve tumoren) Medullair carcinoom, mucineus of colloïd carcinoom, tubulair carcinoom, ziekte van Paget, phyllodestumor (zelden invasief), inflammatoir carcinoom (mastitis carcinomatosa; deze invasieve tumor heeft de slechtste prognose) (34, 36).
2.4 Symptomen borstkanker Borstkanker kan zonder symptomen blijven en toevallig ontdekt worden op een mammografie. In andere gevallen kunnen er wel symptomen aanwezig zijn zoals een zwelling van de borst of een knobbeltje (meestal pijnloos, hard en onregelmatig begrensd), zwelling of knobbel in de oksel, huidirritatie, tepelafscheiding, retractie (intrekking) van de tepel, pijnlijke tepel, pijnlijke borst (meestal doet borstkanker geen pijn), verharding in de borst, ontsteking van de borst (rood, warm en pijnlijk), intrekkingen of kuiltjes in de borst. Indien één van deze symptomen zich voordoet, is het belangrijk verdere onderzoeken te verrichten om borstkanker uit te sluiten (34-36).
Aanpak van vrouwen met symptomen: -
“Aanwijzingen voor maligniteit (onregelmatige of slecht afgrensbare tumor, tumor die vastzit aan de huid en/of onderlaag, schilfering of eczeem van de tepel, huid- en/of tepelintrekking, regionale lymfeklierzwelling, non-puerperale mastitis die niet vlot geneest): verwijzen naar mammapoli (37, 38).”
-
“Bij lokale palpabele afwijking zonder aanwijzingen voor maligniteit en ≥30 jaar: mammogram. Bij vrouwen < 30 jaar: echografie, tenzij de afwijking verdwenen is in een andere fase van de menstruele cyclus (37, 38). o Bij verdachte uitslag: verwijs naar mammapoli. o Bij gunstige uitslag: controle na drie maand. Bij nog aanwezige palpabele afwijking of toename in grootte: verwijs naar mammapoli.”
-
“Bij lokale pijn of gevoeligheid in één borst: controle na twee weken. Bij aanhoudende klachten na drie maand; bij persisterende klachten: verricht mammografie. Bij aanhoudende pijnklachten drie maanden na een negatieve uitslag van het mammogram: verwijs naar mammapoli (37, 38).” 5
-
“Lokale palpabele afwijking, lokale pijn of gevoeligheid in één borst, bruine of bloederige tepelvloed: verwijzen naar mammapoli (37, 38). (Een tepelvloed die niet bruin/bloederig is en diffuse pijnklachten in de borsten zijn bij afwezigheid van afwijkingen bij klinisch onderzoek geen indicatie voor beeldvormende diagnostiek.) (37, 38).”
Op de mammapoli worden verdere diagnostische onderzoeken gedaan: mammografie, MRI, echografie, punctie.
2.5 Staging en prognose Borstkanker wordt geclassificeerd volgens de TNM classificatie (zie bijlage): -
T staat voor de diameter van de primaire tumor (score tussen 0 en 4),
-
N staat voor de aangetaste lymfeklieren (score tussen 0 en 3),
-
M staat voor metastasen op afstand (score 0 of 1).
Hoe hoger het cijfer, hoe slechter de prognose. T1N0M0 (kleine tumor zonder lymfeklieraantasting en zonder metastasen) heeft bijvoorbeeld een veel betere prognose dan T2N1M0. Deze TNM classificatie kan verder verdeeld worden in verschillende stadia (stadium 0 t.e.m. 4) (zie bijlage). Deze opdeling groepeert borstkankers met ongeveer dezelfde prognose en overleving. Stadium 0 heeft de beste prognose, stadium 4 (metastasen) uiteraard de slechtste (39). Borstkanker zaait voornamelijk uit naar longen, lever en bot. Bijkomende onderzoeken zijn een RX Thorax, echo lever, botscan en bloedonderzoek (35). Andere belangrijke prognostische4 factoren zijn: - leeftijd patiënt (hoe jonger, hoe slechter de prognose aangezien tumoren op jonge leeftijd vaak agressiever zijn) - oestrogeen/progesteronreceptor status (positief, betere prognose) - Her2 Neu status (positief, slechtere prognose) - histologisch type (40)
4
Voorspellende factoren voor de uitkomst/prognose van de patiënt.
6
2.6 Risicofactoren voor borstkanker Tabel 3. Risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker. Risicofactor Patiëntgebonden risicofactoren Leeftijd
RR en
levensstijl >10
Geslacht Menarche
1,2-1,3
Menopauze
1,2-1,3
Pariteit en leeftijd 1e zwangerschap
1,2-1,7
Geografische factoren, kaukasische ras Benigne borstaandoening Borstvoeding
1,1-1,5
Ioniserende straling, therapeutische bestraling thorax Alcohol
7-17
Roken
↑, ↓ of ═ ?
Postmenopauzale obesitas
1,2-1,9
Dieet Sedentaire levensstijl
1,5 1,1-1,8
HST
1,5
Orale contraceptiepil Densiteit borsten
1,24 ? 5-6
Chemicaliën Anti-transpirantia
↑? ↑?
Erfelijke factoren Persoonlijke antecedenten Genetica
4 10-32
Familiale antecedenten borstkanker
>2
4-5
1,3
Oudere leeftijd. <30 jaar: zelden, vanaf 50 jaar: piek. >99% vrouwen, <1% mannen. <11 jaar. Per jaar vroeger: stijging van risico met 5%. Langere blootstelling aan vrouwelijke geslachtshormonen, periode tot 1e zwangerschap is langer. >55 jaar. Per jaar later: stijging van risico met 3%. Menopauze <45 jaar: helft risico als >55 jaar. Langere blootstelling aan hormonen. >30 jaar en nulliparae. 1e zwangerschap zorgt dat immature borstcellen (die heel gevoelig zijn aan chemicaliën en oestrogenen) maturiseren. Kortere periode menarche-zwangerschap: lager risico. Leven in de westerse wereld. Atypische hyperplasie, papilloom. >1 jaar: daling risico. Minder menstruele cycli, minder blootstelling oestrogenen, gezonder eten, niet roken, geen alcohol, meer groenten/fruit. <40 jaar. >2 glazen wijn/dag of equivalenten. Stijging endogene oestrogenen. ↓: meer oestrogeenafbraak door tabak. ↑: carcinogenen in tabak. niet duidelijk of risico verhoogt, verlaagt of gelijk blijft. BMI>35. Meer endogene oestrogenen (vetweefsel: aromatase zet androgenen uit bijnier om in oestrogenen). Hoge inname verzadigde vetten. 4-7u sport/week: daling risico. Gezonder lichaamsgewicht, minder vetweefsel. Gebruik >10 jaar van alleen oestrogenen. Gebruik van combinatie oestrogenen/progestagenen ongeacht duur geeft 75% verhoging. Nog niet duidelijk. Dense borsten. BI-RAD classificatie. Te weinig studies. Niet bewezen.
Ovarium/tubacarcinoom, uteruscarcinoom, LCIS, borstkanker. 5-10% door genetische mutatie. Belangrijkste zijn BRCA1/2-mutatie. BRCA-gen zorgt voor herstel van celschade en normale groei borstklieren. => mutatie: 60-80% kans op borstkanker. 1e en/of 2e graadsverwant met borstkanker, voornamelijk op jonge leeftijd.
Bronnen: (2, 33, 35, 36, 41)
7
Om de densiteit van borsten te classificeren, werd de BI-RAD classificatie voor borstdensiteit geïntroduceerd. Hoe denser de borst, hoe meer klierweefsel (fibroglandulair weefsel) en hoe minder vetweefsel. Vrouwen met dense borsten hebben een hoger risico op borstkanker (tabel 4) (42).
Tabel 4. BI-RAD classificatie voor borstdensiteit. BI-RADS type 1 (‘fatty’) BI-RADS type 2 (‘scattered’) BI-RADS type 3 (‘heterogeneous’) BI-RADS type 4 (‘dense’)
Bijna volledig vet. <25% klierweefsel 25-50% klierweefsel 51-75% klierweefsel >75% klierweefsel
Bron: (42)
2.7 Borstkanker in cijfers In 2008 werden er in België 9697 nieuwe gevallen van borstkanker ontdekt. In Vlaanderen waren dit er 5528. Deze cijfers bleven ongeveer gelijk in 2009: 9596 nieuwe gevallen in België waarvan 5533 in Vlaanderen. De meeste diagnoses werden gesteld bij vrouwen tussen de 50 en 64 jaar (tabel 5, fig. 2 en 3). De leeftijdsgestandaardiseerde incidentie in 2008 bedroeg 106 per 100 000 vrouwen in België en 103,2 per 100 000 inwoners in Vlaanderen. In 2009 waren dat respectievelijk 103,6 en 101,2 per 100 000 vrouwen in België en Vlaanderen. Deze cijfers zijn gebaseerd op de Wereldstandaardpopulatie. De cijfers o.b.v. de Europese standaardpopulatie zijn respectievelijk 143,6 en 139,6 per 100 000 vrouwen voor 2008 en 140,4 en 137,1 voor 2009 (Kankerregister, zie bijlage). In Europa bedroeg het aantal nieuwe vaststellingen van borstkanker 420 800 (28,2% van alle kankers bij vrouwen), in de EU-27 waren dit er 332 800 in 2008 (43). In de USA werden 230 480 nieuwe invasieve borstkankers ontdekt en 57 650 in situ borstkankers in 2011 (36, 44). Tabel 5. Absolute incidentiecijfers borstkanker bij vrouwen per leeftijdscategorie en per regio (België, 2008). Leeftijd (jaar)
20-
25-
30-
Totaal België 9697 10 30 119 Vlaanderen 5528 7 22 69 Antwerpen 1490 1 4 22 Limburg 657 2 4 8 Oost1249 3 4 18 Vlaanderen Vlaams994 4 13 Brabant West1138 1 6 8 Vlaanderen Bron: Kankerregister (zie bijlage)
35-
40-
45-
50-
55-
60-
65-
70-
75-
80-
85+
288 168 51 23 30
668 402 112 52 94
1067 638 155 85 153
1119 646 202 81 135
1196 666 169 85 167
1195 617 147 53 155
998 605 161 70 122
894 497 129 65 101
878 509 142 50 117
698 403 106 58 94
537 279 89 21 56
26
78
125
111
124
118
120
89
79
57
50
38
66
120
117
121
144
132
113
121
88
63
8
Incidentie borstkanker bij vrouwen (België, 2009) 1400 België
1200
Vlaanderen
Aantal
1000
800 600 400 200 0 20-25 25-30 30-35 35-40 40-45 45-50 50-55 55-60 60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 >85 Leeftijd (jaar)
Fig. 2. Absolute cijfers van het aantal nieuwe diagnoses in België en Vlaanderen in 2009. Grafiek gemaakt o.b.v. cijfers Kankerregister 2009. Tussen 45 en 70 jaar is er een duidelijke piek waarneembaar.
Leeftijdsgestandaardiseerde incidentie (N/100000)
Leeftijdsgestandaardiseerde incidentie van borstkanker bij vrouwen (België, 2009) 450 400 350 300 België
250
Vlaanderen 200 150 100 50 0 20-25
25-30
30-35
35-40
40-45
45-50
50-55
55-60
60-65
65-70
70-75
75-80
80-85
>85
Leeftijd (jaar)
Fig. 3. Leeftijdsspecifieke incidentiecijfers in België en Vlaanderen in 2009. Grafiek gemaakt o.b.v. cijfers Kankerregister 2009.
In vergelijking met andere EU-landen heeft België de hoogste incidentie van borstkanker (zie bijlage) (43). In Duitsland bijvoorbeeld bedroeg de leeftijdsgestandaardiseerde incidentie op basis van de Europese standaardpopulatie in 2001 97,6 per 100 000 en 96,6/100 000 in 2005 (45). Eén vrouw op 9 à 10 zal te maken krijgen met borstkanker in Vlaanderen (35, 46). In de USA is dit 1 op 8 (36). Eén vierde van de gevallen komt voor bij vrouwen onder de leeftijd van 50 jaar (41).
In 2008 waren er 129 300 doden ten gevolge van borstkanker in Europa (17% van alle sterftes door kanker). In België waren dat er 2420 in 2008. In 2009 stierven 1377 vrouwen in Vlaanderen aan deze aandoening (36). 9
De leeftijdsgestandaardiseerde mortaliteit in België in 2008 kwam overeen met 30,7 per 100 000 vrouwen wat hoger is dan andere Europese landen (43). De gemiddelde leeftijdsgestandaardiseerde mortaliteit in Europa in 2008 bedroeg 24,4 per 100 000 inwoners en 23,9 per 100 000 inwoners in de EU-27. In de buurlanden van België waren de mortaliteitscijfers respectievelijk 25,5; 24,5; 21,3; 28,3 per 100 000 vrouwen voor Frankrijk, Duitsland, Luxemburg en Nederland (43). De mortaliteits-incidentieratio in België bedraagt 24,7%. Dit betekent dat ongeveer 1 op 4 vrouwen met borstkanker uiteindelijk zal overlijden. De vijfjaarsoverleving in Vlaanderen bedraagt 81,6% (46). Naast het feit dat borstkanker de meest voorkomende kanker bij vrouwen vormt (16% van alle nieuwe gevallen in Vlaanderen en 30%
van alle kankers bij vrouwen in Europa in 2008), is het tevens de
belangrijkste doodsoorzaak ten gevolge van kanker bij vrouwen (20% van de sterftes door kanker in Vlaanderen en 17% in Europa in 2008) (zie bijlage) (43, 47). “Borstkanker is de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen jonger dan 70 jaar en is verantwoordelijk voor een kwart van de verloren levensjaren door kanker (41).”
2.8 Mammografie, echografie, MRI, BSE en CBE 2.8.1 Mammografie Een mammografie is een X-stralen genomen foto van de borsten en kan gebruikt worden als screeningstechniek voor het vroegtijdig detecteren van borstkanker. Dit wordt een screeningsmammografie genoemd. Aan de hand van X-stralen kunnen tumoren ontdekt worden die klinisch niet merkbaar zijn (<1 cm). Mogelijke bevindingen die wijzen op borstkanker zijn o.a. microcalcificaties. Het doel van een screeningsmammografie is het vinden van een borstkanker in een vroeger stadium dat dus beter behandelbaar is waardoor de overlevingskans stijgt (48). Bij het optreden van symptomen zoals retractie van de tepel, tepelafscheiding, een knobbeltje, huidreactie, zwelling of pijn (v.s.) kan een mammografie uitsluitsel geven of het al dan niet om borstkanker gaat. In dat geval wordt gesproken van een diagnostische mammografie (48). In deze masterscriptie gaat het specifiek over de screeningsmammografie. Vandaag wordt vooral gebruik gemaakt van digitale mammografie i.p.v. de traditionele screenfilm mammografie.
Gevonden afwijkingen worden ingedeeld volgens de BI-RAD classificatie. Dit is een andere classificatie dan deze voor borstdensiteit (v.s.) (tabel 6).
10
Tabel 6. BI-RAD (Breast Imaging Reporting and Data System). Categorie 0 1 2 3
Interpretatie Insufficiënt onderzoek Normaal Benigne letsel Benigne letsel, <2% maligniteit
4
4a. licht verdacht (kans op maligniteit tussen 2% en 50%) 4b. sterk verdacht (kans op maligniteit tussen 50% en 90%) Maligne (>90% kans op maligniteit)
5
kans
op
Aanpak Additionele beeldvorming Routinescreening Routinescreening Controle na 6 maand - Indien normaal: herhaling elke 6 tot 12 maand tot 2 jaar - Abnormaal: FNAC5 of biopt onder echo. In geval van cyste: ev. aspiratie Biopsie (core biopt of mammatoombiopt)6 Verdere uitwerking afhankelijk van resultaat biopsie.
Biopsie (core biopt of mammatoom biopt) Verdere uitwerking afhankelijk van resultaat biopsie.
Bron: (41)
2.8.2 Echografie Het gebruik van echografie als screeningstool staat ter discussie. De huidige richtlijnen zien geen voordeel in toevoegen van echografie aan mammografie. Belangrijke nadelen zijn onder andere: geen standaardisatie, nood aan training, moeilijke technische controle/double reading, lagere specificiteit, meer FP 7 en FN 8 resultaten. De combinatie van een mammografie en een echografie heeft daarenboven een lagere sensitiviteit dan mammografiescreening alleen. Echografie als screeningstechniek heeft wel een meerwaarde bij vrouwen met een hoog risico (v.i.), vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen met borstimplantaten of met extreem dense borsten (mammografie moeilijk interpreteerbaar). Op populatieniveau wordt echografie evenwel niet aanbevolen als screeningsmethode (1, 5, 38, 41).
2.8.3 MRI MRI heeft een hogere sensitiviteit dan mammografie waardoor het minder vals negatieve resultaten oplevert. De specificiteit is echter lager, wat leidt tot meer vals positieve resultaten (1, 5, 38). Dit zorgt voor tweemaal meer onnodige onderzoeken en drie keer meer onnodige biopsies (1). Bijkomende nadelen zijn de beschikbaarheid en de kostprijs van het onderzoek. MRI wordt niet aangeraden als screeningsmethode op bevolkingsniveau. Screening met behulp van een combinatie van MRI en mammografie wordt alleen gebruikt
5
Fine Needle Aspiration Cytology. Vacuüm geassisteerde biopsie, bij micro-calcificaties. 7 Fals Positive: vrouwen die de diagnose borstkanker krijgen, terwijl ze geen borstkanker hebben. 8 Fals Negative: vrouwen die borstkanker hebben, maar niet gediagnosticeerd worden (gemiste kankers). 6
11
bij vrouwen met een sterk verhoogd risico, bijvoorbeeld vrouwen met een mutatie van het BRCA 1/2-gen (v.i.) (1, 5, 38).
2.8.4 BSE BSE staat voor ‘Breast-Self Examination’: vrouwen onderzoeken zelf hun borsten en als er iets verdachts opgemerkt wordt, gaan ze naar hun gynaecoloog voor verder onderzoek (49). Volgens een studie in de USA onderzoekt slechts 1 vrouw op 3 regelmatig haar borsten (49). De sensitiviteit van BSE is overigens zeer laag, namelijk rond 20-30% waardoor veel gevallen gemist worden (veel vals negatieve resultaten) (49). Verder is de specificiteit ook zeer beperkt en zijn er bijgevolg veel FP resultaten wat leidt tot onnodige biopsies (49). Overigens geeft deze methode geen aanleiding tot een mortaliteitsreductie (38, 49). Indien een vrouw een knobbel voelt, is er wel een positieve relatie met de aanwezigheid van een massa in de borst. Hoewel de sensitiviteit van BSE stijgt bij aanwezigheid van een voelbare knobbel, daalt de specificiteit daarentegen. Dit is zeker het geval bij jongere vrouwen aangezien zij een lagere kans hebben op borstkanker en een hogere kans op een benigne afwijking (38). BSE wordt bijgevolg niet aangeraden voor screening op borstkanker. Dit betekent echter niet dat vrouwen met een palpabele afwijking niet verder onderzocht moeten worden (38).
2.8.5 CBE CBE staat voor ‘Clinical Breast Examination’ of klinisch borstonderzoek uitgevoerd door de arts. De sensitiviteit is eerder laag en ligt rond 54% (49). Daarentegen is de specificiteit vrij hoog, namelijk 94% (49). De sensitiviteit zal stijgen door meer tijd te spenderen aan CBE en door systematisch de borsten te onderzoeken. Het aantal FP zal echter stijgen (specificiteit daalt) na training (49). De USPSTF vond geen bewijzen om CBE aan- of af te raden (17). De CNBSS trial toonde verder geen verschil in mortaliteit bij screening met of zonder CBE (4). Sommige studies stellen echter dat CBE bijdraagt bij mammografie tot de detectie van borstkanker (17). CBE is echter niet kosten-effectief als screeningstechniek (38). Een belangrijk aspect is tijd nemen voor het onderzoek en systematisch de borsten onderzoeken (17). CBE is een deel van een klinisch consult bij de gynaecoloog en is vooral aangewezen bij vrouwen met symptomen. Als screeningstechniek heeft CBE echter maar een beperkte meerwaarde en valt het bijgevolg niet aan te raden (38).
12
2.9 Borstkankerscreeningsprogramma’s Het doel van screening is het vroegtijdig opsporen van borstkanker, wanneer een vrouw nog geen symptomen vertoont. Europa heeft daarom sinds 1988 ‘Guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis’ opgesteld waarvan een voorlopig laatste versie (4e editie) in 2006 verscheen (50). De Belgische richtlijnen voor borstkankerscreening zijn hierop gebaseerd. Vanaf de jaren ’80-’90 was er in België een nietgeorganiseerde screening. Het Vlaamse screeningsprogramma is gestart in juni 2001 (51). Het borstkankerscreeningsprogramma van de Vlaamse Overheid heeft als doel asymptomatische vrouwen van 50 tot 69 jaar tweejaarlijks te screenen. In juni 2002 werd het programma ook in Brussel en Wallonië opgestart. De screening bestaat uit een mammografie om de twee jaar. Voor vrouwen van 50 tot 69 jaar wordt dit kosteloos aangeboden (51). Met behulp van screening wordt borstkanker in een vroeger stadium ontdekt. Screening moet de sterfte aan borstkanker doen dalen (51). In Vlaanderen zijn er 5 erkende screeningscentra ook wel CBO (Centrum voor Borstkankeropsporing) genoemd: Gent, Antwerpen, Leuven, Brussel en Brugge (52). Zij versturen de uitnodigingsbrieven, voeren de tweede en derde lezingen uit, versturen de resultaatbrieven, volgen de kwaliteit van de mammografische eenheden in hun werkgebied op, registreren de relevante gegevens inclusief follow-up en hebben een gratis telefoonlijn om de communicatie met vrouwen uit de doelgroep te verzekeren (52). Vrouwen tussen 50 en 69 jaar kunnen gratis een mammografie laten nemen in een erkende mammografische eenheid. Een mammografische eenheid is een radiologische dienst van een ziekenhuis, een vennootschap of een zelfstandig radioloog die erkend is door de Vlaamse overheid. De mammografie bestaat uit 4 foto’s zijnde, een cranio-caudale opname en oblique (schuine) opname van elke borst. In de mammografische eenheid wordt al een eerste lezing verricht. Alle foto’s worden vervolgens doorgestuurd naar het CBO waar een tweede lezing plaatsvindt. Indien de eerste en tweede lezing niet conform is, wordt er tenslotte nog een derde onafhankelijke lezing verricht (33, 51, 52). Het resultaat wordt doorgestuurd naar de huisarts en de patiënte in kwestie. Vanaf mei 2007 werd de digitale screening erkend in België (52). In vergelijking met andere Europese landen is België overigens later gestart met georganiseerde screening. In Frankrijk bijvoorbeeld werd al rond ’87 in bepaalde regio’s een bevolkingsonderzoek o.b.v. mammografie opgezet. In ’94 werd dit uitgebreid op nationaal niveau en sinds 2005 worden alle vrouwen tussen 50 en 74 jaar om de twee jaar gescreend (33). Ook in Nederland en Groot-Brittannië werd rond ’88 een nationaal programma opgestart (tabel 7).
13
Tabel 7. Mammografiescreening in verschillende landen. Land
Leeftijdsgroep, interval
Startdatum screening
Vlaanderen Wallonië Frankrijk Nederland Duitsland Luxemburg UK
50-69 jaar, 2 jaarlijks 50-69 jaar, 2 jaarlijks 50-74 jaar, 2 jaarlijks 50-75 jaar, 2 jaarlijks 50-69 jaar, 2 jaarlijks 50-65 jaar, 2 jaarlijks 50-70 jaar, 3 jaarlijks (47-73 jaar vanaf 2010 en compleet in 2016) Aangeraden: 50-74 jaar, 2 jaarlijks Alles wordt regionaal georganiseerd 50-74 jaar, 2 jaarlijks (regio Ontario) Andere regio’s vooral 50-69 jaar, 2 jaarlijks (regionaal georganiseerd) 50-69 jaar, 2 jaarlijks 50-69 jaar, 2 jaarlijks 50-69 jaar, 2 jaarlijks 50-69 jaar, 2 jaarlijks
2001 2002 1989 1989 1999 (2005 op nationaal niveau) 1992 1988
USA
Canada
Noorwegen Finland Denemarken Spanje
1991 (NBCCEDP)*
1988
1996 1986 1991-1993 1990
*“National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program provides lowincome, uninsured, and underserved women access to timely breast and cervical cancer screening and diagnostic services.” (53)
Bronnen: Frankrijk: (54), België: (51), Nederland: (55, 56), Duitsland: (57), UK: (57, 58), USA: (53), Canada (59, 60), andere landen: (33)
De Europese richtlijnen zijn gebaseerd op IARC (International Agency for Research on Cancer) en de Europese Raad. De WHO (World Health Organization) hanteert dezelfde richtlijnen als IARC (61). Deze voorschriften raden aan om vrouwen tussen 50 en 69 jaar tweejaarlijks te screenen met behulp van mammografie. De richtlijnen van de ‘USPSTF’ (US Preventive Service Task Force) bevolen in 2002 verder aan om ook vrouwen tussen 40 en 50 jaar jaarlijks of tweejaarlijks te screenen. In 2009 werd er een herziene richtlijn uitgegeven waarin het afgeraden werd om vrouwen jonger dan 50 jaar te screenen. Ze raadden wel aan om vrouwen tussen 50 en 74 jaar om de twee jaar te screenen (4, 24, 25, 62). De ‘American Cancer Society’ raadt vrouwen vanaf 40 jaar aan om deel te nemen aan jaarlijkse mammografie zolang de vrouw in goede gezondheid verkeert, evenals een driejaarlijkse CBE door een gynaecoloog tussen 20 en 30 jaar en jaarlijks vanaf 40 jaar en een BSE van de borst vanaf 20 jaar (48).
In 2006 werden er Vlaamse Gezondheidsdoelstellingen opgesteld. Deze dienen verwezenlijkt te worden tegen 2012. M.b.t. borstkanker luidt de doelstelling als volgt: “Tegen 2012 verloopt het Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker bij vrouwen van 50 tot en met 69 jaar doelmatiger, d.w.z. voldoende vrouwen nemen deel, meer kankers worden tijdig gevonden en er gebeuren zo weinig mogelijk overbodige onderzoeken.” Concreet wil dit zeggen “dat ten minste 75% vrouwen uit de doelgroep deelnemen aan het bevolkingsonderzoek; dat meer kankers tijdig gevonden worden, d.w.z. dat bij een eerste screening ten minste 25% en bij een vervolgscreening 30% van de gevonden (invasieve) kankers kleiner is dan 1 centimeter; dat 14
het aantal verwijzingen van deelnemende vrouwen niet meer bedraagt dan 5%, zodat zo weinig mogelijk overbodige onderzoeken gebeuren.” (46)
3. Vraagstelling Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Het is daarenboven de belangrijkste oorzaak van sterfte ten gevolge van kanker bij vrouwen. Om dit tegen te gaan, werden in de jaren ’90-2000 borstkankerscreeningsprogramma’s opgericht. Zij hebben als doel borstkanker in een vroeger stadium te ontdekken waardoor de mortaliteit zou dalen. De meeste programma’s starten vanaf 50 jaar en lopen tot 70 of 75 jaar. Recent is er echter een discussie ontstaan of vrouwen vanaf 40 jaar ook al in de doelgroep van deze screeningsprogramma’s opgenomen dienen te worden. Hierover heerst er alvast heel wat controverse in de literatuur. Het doel van deze masterproef is dan ook om een licht te werpen op dit discussiepunt en een mogelijke conclusie te poneren over de bevolkingsgroep 40-49 jaar, specifiek toegepast op de regio Vlaanderen. Op basis van een literatuurstudie zullen de voor- en nadelen van mammografiescreening onder de loep genomen worden met oog op vrouwen tussen 40 en 49 jaar.
4. Materialen en methoden Vooraleer specifiek de voor- en nadelen van borstkankerscreening bij jonge vrouwen te onderzoeken, werd er eerst algemene informatie gezocht over borstkanker, borstkankerscreening en het bevolkingsonderzoek in Vlaanderen als wereldwijd. Websites van de Wereldgezondheidsorganisatie (www.who.com), www.breastcancer.org, www.zorg-engezondheid.be,
www.borstkanker.net,
www.cancer.org,
nhg.artsennet.nl,
www.cdc.gov,
www.cancerscreening.nhs.uk, www.cancercare.on.ca, www.cwhn.ca werden gebruikt voor algemene informatie omtrent borstkanker, risicofactoren, statistieken. Deze sites werden door middel van de zoekmachine Google gevonden. Officiële sites van de overheid van Frankrijk, Duitsland, Nederland, UK, USA, Canada en België evenals de site van de USPSTF werden geraadpleegd voor algemene informatie inzake borstkanker, recente cijfergegevens en borstkankerscreeningsprogramma’s. Deze werden gevonden met zoekmachine Google en met de hulp van de heer Kris Henau, contactpersoon van het Kankerregister. Verder werden de sites Domus Medica en Oncoline gebruikt voor algemene informatie over borstkankerscreening en richtlijnen uit België en Nederland.
15
Via het internet werd het KCE report uit België gevonden en uit de referentielijst werden interessante artikels geselecteerd op basis van hun publicatiedatum: enkel documenten vanaf het jaar 2000 werden in het onderzoek opgenomen. Het boek “Handboek Gynaecologie” verschaft algemene informatie over borstkanker. Dit boek werd aangekocht in het kader van de lessen gynaecologie in de 1e master geneeskunde. Het artikel van Ferlay et al. werd gevonden door middel van de termen ‘breast cancer mortality rates, Europe, 2007-2012’ wat 26 resultaten opleverde. Ook werden de zoekwoorden ‘prognostic and predictive factors in early stage breast cancer’ gebruikt voor de prognostische factoren. ‘Breast cancer mortality rate and age’ leverde 727 resultaten op in de laatste 5 jaar, waaruit 5 relevante artikels werden geselecteerd. De heer Henau heeft eveneens excelbestanden verschaft met cijfers over borstkanker van de jaren 2008 en 2009 specifiek in België en Vlaanderen (deze bestanden werden gekopieerd en in bijlage opgenomen). In ISI, Web of Science werden volgende trefwoorden gebruikt: ‘Screening breast cancer’ wat 19 323 resultaten opleverde. Deze zoekterm werd gespecificeerd naar ‘screening for breast cancer with mammography’. Deze combinatie leverde nog steeds 2279 resultaten op. Met advanced search werden enkel reviews van 2003-2011 gefilterd waaruit 56 artikels werden gekozen. Selecties werden gemaakt o.b.v. de relevantie van de titel en het abstract. De zoekwoorden ‘cost-effectiveness, DCIS, overdiagnosis, mortality, radiation risk’ werden afzonderlijk gecombineerd met bovenstaande combinatie van zoektermen. De zoekopdracht ‘ductal carcinoma in situ and breast cancer and mammography and prognosis’ vanaf 2002 leverde 38 resultaten op. De combinatie van zoektermen ‘overdiagnosis and breast cancer and mammography and screening and 40 year’ vanaf 2002 zorgde voor 21 resultaten. Achteraf werden er nog specifieke artikels gezocht over verschillende RCT’s en de mortaliteitsreductie namelijk UK Age Trial, Göteborg, Malmö, Edinburgh, CNBSS-I, Stockholm, Two-County, New York. Ook werd er nog gezocht op artikels over sensitiviteit, specificiteit, FN/FP en NNS. Voor het onderdeel kosten-effectiviteit werd contact opgenomen met het Vlaams Agentschap voor Zorg en Gezondheid. Op de site www.zorg-en-gezondheid.be werden de gegevens teruggevonden over de jaarlijkse subsidies van de screeningscentra. De kostprijs van een mammografie werd gevonden op de site van het RIZIV. Op de site van Domus Medica werd een studie gevonden over kosten-effectiviteit met betrekking tot Vlaanderen. Voor de richtlijnen voor vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker werd de site Oncoline gehanteerd. Inzake de participatiegraad van Vlaanderen werd gebruik gemaakt van de site van de CM en www.zorg-engezondheid.be. Bij de relevante geselecteerde artikels werd telkens in de referentielijst gekeken en in de geciteerde lijst om recentere artikels te vinden. Alle artikels, websites, documenten werden ingevoerd in het programma EndNote om correct te refereren.
16
Allereerst werden alle gevonden artikels gelezen en samengevat. Op basis van de inhoud van het artikel en het publicatietype werd vervolgens een eerste selectie gemaakt van de bruikbare artikels. Voor de topics mortaliteitsreductie en overdiagnose werd gekozen om een samenvattende tabel te maken van alle relevante artikels om zo een beter overzicht weer te geven. Deze tabellen werden gerangschikt op basis van de impactfactor van het tijdschrift waarin de artikels verschenen zijn (zie bijlage). Per onderdeel werd eveneens een samenvatting gemaakt van de gevonden literatuur. Waar mogelijk werd dit geïllustreerd met een grafiek of figuur. Tenslotte werd een nieuwe tabel opgemaakt met alle voor- en nadelen en werden deze vergeleken tussen de leeftijdsgroep 40-49 jaar en 50-69 jaar. Op basis van deze gegevens werd een aanbeveling geformuleerd.
5. Resultaten 5.1 Voordelen 5.1.1 Mortaliteitsreductie Mortaliteitsreductie is het belangrijkste voordeel van screening met behulp van mammografie. Het doel is om kankers in een vroeger stadium te ontdekken waardoor de kanker beter te behandelen is en waardoor de overlevingskansen stijgen. Dit wordt het meest frequent uitgedrukt in een mortaliteitsreductie, een cijfer dat berekend wordt door de mortaliteit zonder screening te vergelijken met de mortaliteit wanneer er wel gescreend wordt. Op basis hiervan wordt een relatief risico berekend waaruit dan de mortaliteitsreductie kan bepaald worden. Een relatief risico van 0,80 bijvoorbeeld wil zeggen dat de mortaliteit van de gescreende groep 80% bedraagt van de niet-gescreende groep. Dit komt overeen met een reductie van 20%.
Borstkankers ontdekt door screening worden vroeger gedetecteerd en hun biologische en histologische kenmerken zijn goedaardiger dan wanneer een kanker ontdekt wordt tussen 2 screeningsrondes of buiten het screeningsprogramma (1). Door het vroegtijdig detecteren van borsttumoren zijn er minder agressieve behandelingen noodzakelijk: er vinden minder mastectomieën plaats wat leidt tot een beter cosmetisch resultaat, alsook is er minder adjuvante chemotherapie nodig. Dit zorgt voor lagere kosten en een betere levenskwaliteit van de vrouw (geen amputaties, geen bijwerkingen van chemotherapie) (20). De ‘awareness’ van vrouwen draagt ook bij tot een daling in de mortaliteit. Vrouwen zijn meer op de hoogte van borstkanker, waardoor ze sneller naar een arts gaan als ze iets ‘verdachts’ voelen en zich sneller zullen laten screenen (8, 10). Verschillende mediacampagnes zoals ‘Kom om tegen kanker’ hebben hier zeker toe bijgedragen.
17
Over de mortaliteitsreductie bij vrouwen ouder dan 50 jaar zijn de meeste studies het eens. Deze leeftijdsgroep heeft duidelijk voordeel bij screenen. Algemeen wordt een reductie van de sterfte tussen 20 en 30% aanvaard (1, 5, 20). Aangezien de participatiegraad aan screeningsprogramma’s geen 100% bedraagt en meestal een stuk lager ligt, kan de mortaliteitsreductie bij participerende vrouwen soms oplopen tot 35% (12, 20). De incidentie van borstkanker is echter lager bij vrouwen onder de 50 jaar (v.s.) en stijgt met de leeftijd. Een lagere incidentie zal dus leiden tot een lagere mortaliteitsreductie (1, 17). Jongere vrouwen hebben densere borsten dan oudere vrouwen (v.s.) wat ervoor zorgt dat mammografieën moeilijker geïnterpreteerd kunnen worden. Er kan bijgevolg getwijfeld worden aan het nut van een mammografie bij jonge vrouwen met dense borsten (1, 17). Daarenboven zouden tumoren op jongere leeftijd agressiever zijn en sneller groeien. Ook dit draagt bij tot een lagere mortaliteitsreductie op jongere leeftijd door screening (1, 17).
Men kan algemeen stellen dat vrouwen tussen 40 en 49 jaar minder voordeel (en dus minder sterftereductie) zullen ondervinden ten gevolge van mammografiescreening in vergelijking met vrouwen ouder dan 50 jaar omwille van een lagere incidentie van borsttumoren, denser borstweefsel, lagere sensitiviteit van mammografie, meer vals positieve resultaten en agressievere en sneller groeiende tumoren (1, 17).
Recent wordt ook de vraag gesteld welk percentage van de mortaliteitsreductie het gevolg is van screening en welk deel door betere behandelingen. Volgens de review van Tice en Kerlikowske wordt iets minder dan de helft van de daling veroorzaakt door snellere diagnoses en iets meer dan de helft door betere behandelingsmogelijkheden (19). Het artikel van Duffy spreekt over een aandeel van 60% door vroegere diagnose en 40% door betere en andere behandelingen (63). Onder betere behandelingsmogelijkheden wordt voornamelijk de introductie van Tamoxifen9 begrepen (10).
Een interessante studie over het aandeel van vroegtijdige diagnoses op de kankermortaliteit betreft het artikel van Autier et al. Hij vergeleek verschillende Europese landen op vlak van borstkankermortaliteit in de jaren ’86-2006 en stelde een dalende trend vast in Noord-Amerika, Australië en West- en Noord-Europa. In het artikel wordt vervolgens nagegaan welk percentage van de mortaliteitsreductie verklaard kan worden door screening en hoeveel door betere behandelingstechnieken. In Zweden is de screening geïmplementeerd in ’86. In ’90 kregen 90% van de vrouwen een eerste invitatie. In ’97 werd heel het land gescreend. De doelgroep was 50-69 jaar, maar in de meeste steden werden 40-49 jarigen ook gescreend. Men vond een mortaliteitsreductie van 16%.
9
Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator met anti-oestrogene werking op de borst. Wordt gebruikt bij oestrogeenreceptor positieve-borsttumoren en geeft een significante betere overleving.
18
In Noorwegen werd er in ’96 gestart met het screenen van 40% van de populatie. In 2005 werd heel het land gescreend. De doelgroep waren vrouwen tussen 50 en 69 jaar en screening vond tweejaarlijks plaats. Dit gaf een sterftereductie van 24,1%. In Nederland werd in ’89 screening ingevoerd. De participatie lag heel hoog, tussen de 70 en 79%, en bleef constant. Vrouwen tussen 50 en 69 jaar werden tweejaarlijks gescreend. Er werd een 25% daling in mortaliteit gevonden. In België bedroeg de participatiegraad minder dan 30% voor ’99 en 59% sinds 2005. De start van de screening vond plaats eind jaren ’90, begin 2000. Er werd een daling van 19,9% opgemerkt in België en een daling van 24,6% in Vlaanderen. In Noord-Ierland (UK) werden vrouwen tussen 50 en 59 jaar vanaf ’90 driejaarlijks gescreend. De participatie lag in ’95 op 70-75% en werd er een mortaliteitsreductie van 29,6% gevonden. In de Republiek Ierland startte de screening in het jaar 2000. Vrouwen tussen 50 en 69 jaar werden tweejaarlijks gescreend. De participatiegraad in 2002 lag slechts op 30%, in 2008 bedroeg deze 76%. Men ziet een reductie van 26,7%. De grootste reductie werd echter gevonden in de leeftijdsgroepen 40-49 jaar. Tussen ’91 en ’96 werd een daling in het aantal sterftegevallen gezien in Noorwegen, België, Republiek Ierland, N-Ierland en Nederland. In Zweden zag men al sinds ’72 een dalende trend in mortaliteit. Hieruit kan geconcludeerd worden dat mammografiescreening deze mortaliteitsreductie niet volledig kan verklaren aangezien de dalende trend te vroeg na het invoeren van de screening gezien wordt (Nederland, NIerland) of de screening nog niet algemeen ingevoerd werd voor de overige landen (Zweden, Noorwegen, België, Republiek Ierland) (6).
Over de mortaliteitsreductie ten gevolge van screening in de leeftijdsgroep 40-49 jaar zijn er veel controverses. Een aantal RCT’s vinden geen significante resultaten. Andere trials, reviews of meta-analyses spreken dit tegen en tonen wel een significante mortaliteitsreductie aan.
Hieronder willen we een onderscheid maken tussen artikels die wel een positieve verandering merken en zij die dit tegenspreken. Een aantal opvallende artikels zullen wat meer gedetailleerd besproken worden. De resultaten worden samengevat in een tabel. Bij het maken van de tabel werd er rekening gehouden met het soort tijdschrift, de impactfactor van het tijdschrift in het jaar van publicatie (voor 2012 is dit de impactfactor van 2011), publicatietype en doelgroep. Op basis van deze gegevens werd een rankschikking gemaakt waarbij het artikel uit het tijdschrift met de grootste impactfactor op de eerste plaats komt. De tabel kan teruggevonden worden in de bijlage. Na het kort bespreken van enkele opvallende gegevens, wordt een mogelijke interpretatie gegeven van de mortaliteitsreductie met betrekking tot leeftijdsgroep 40-49 jaar.
19
5.1.1.1 Significante mortaliteitsreductie
Een significante reductie in mortaliteit wordt gevonden in de artikels van Elmore (1), Knutson (17) Armstrong (5), Tice (19), Greif (64), Nelson (4), van Schoor (11), Kerlikowske (15), Bjurstam (13), Jorgensen (10), Magnus (22), Mandelblatt (24), Smith (21), Law (18), Kopans (27), Kremer (28), Hellquist (29) en Jonsson (2007) (31). De exacte cijfers kunnen gevonden worden in de tabel in bijlage. Het opvallendste resultaat staat in het artikel van van Schoor et al. uit 2010. Hier wordt een odds ratio gevonden van 0,50 met een betrouwbaarheidsinterval tussen 0,30 en 0,82 voor de leeftijdscategorie 40-49 jaar (11). Deze studie vindt de grootste mortaliteitsreductie. De vraag is echter of zo’n grote daling in sterfte correct kan zijn. Opmerkelijk is ook het resultaat van de Göteborg Breast Screening Trial, een RCT in Zweden, waarbij vrouwen tussen 39 en 59 jaar gescreend werden met een screeningsinterval van 18 maand in de periode ’82-’91 en een follow-up tot ’96. Evaluatie van de leeftijdsspecifieke mortaliteitsreductie toont opvallende resultaten. Er werd geen daling gevonden voor vrouwen tussen 50 en 54 jaar en de grootste reductie werd opgemerkt in de leeftijdscategorieën 39-44 jaar, 40-49 jaar en 55-59 jaar, waarbij er zelfs een 31 tot 44% mortaliteitsreductie gevonden werd voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Deze resultaten staan in sterk contrast met andere studies (tabel 8) (13). Eenzelfde opmerkelijk resultaat wordt gevonden in het artikel van Jorgensen et al. uit Radiology. In Europa zou een mortaliteitsdaling van 37% merkbaar zijn onder de leeftijd van 50 jaar en 21% tussen 50 en 69 jaar in de periode ’89-2005. Verklaring hiervoor volgens Jorgensen et al. is de introductie van Tamoxifen aangezien deze daling al te merken is voor de screening geïntroduceerd werd. Hiermee kan ook het verschil verklaard worden tussen jongere vrouwen en 50-plussers aangezien jongere vrouwen meer oestrogeenreceptor positievetumoren hebben (10). De review van Kopans bediscussieert het arbitraire afkappunt van de leeftijd van 50 jaar in alle screeningsprogramma’s. Volgens hem is er vanaf 50 jaar geen grote sprong in toename van incidentie: 1/1000 vrouwen per jaar krijgen de diagnose borstkanker in de leeftijdsgroep 40-49 jaar, 2/1000 voor 50-59 jaar, 3/1000 voor 60-69 jaar en 4/1000 voor ouder dan 70 jaar. Deze cijfers tonen geen abrupte stijging vanaf 50 jaar. Ook werd vroeger als reden aangehaald om pas te screenen vanaf 50 jaar omdat vrouwen jonger dan 50 jaar densere borsten (meer klierweefsel) hebben waardoor mammografie moeilijker interpreteerbaar is (v.i.). Er zijn echter veel vrouwen ouder dan 50 jaar die nog dense borsten hebben en vrouwen jonger dan 50 jaar kunnen ook al vette borsten hebben. Volgens Kopans is het dan ook onlogisch om een grens van 50 jaar op te stellen (27). In mei 2006 werd er in Bologna, Italië een consensus reference gehouden door het Italian Mammography Screening Network (GISMA). Zij besloten dat een uitbreiding naar 40-49 jaar overwogen kan worden op voorwaarde dat: “er voldoende middelen beschikbaar zijn, er een 1-jaars interval wordt gehandhaafd, er voldoende informatie over de limieten wordt gegeven aan de deelnemende vrouwen, er prioriteit wordt gegeven aan vrouwen tussen 45-50 jaar” (65). 20
Kremer et al. bestudeerde niet de mortaliteitsreductie, maar het verschil in stadium van de ontdekte borstkankers tussen de studie- en controlegroep. Er werd een significant verschil gevonden. In de studiegroep werden meer DCIS en stadium I invasieve kankers ontdekt. In de controlegroep waren er meer stadium II-IV invasieve kankers. De vijfjaarsoverleving van een stadium I kanker bedraagt 100%, voor stadium II is dit 86,2%, stadium III 57,2% en stadium IV 19,9%. Kremer besluit hieruit dat screening een duidelijk voordeel oplevert aangezien de kankers in een vroeger en beter (100% in geval van stadium I en DCIS) geneesbaar stadium ontdekt worden (28).
5.1.1.2 Niet-significante mortaliteitsreductie
Volgende artikels vinden geen significante daling in sterfte bij 40-49 jaar: artikel van Gotzsche (8, 9), Calonge (25), Miller (7), Moss (3), Norman (14), Nystrom (26), Van Ravesteyn (66), Jonsson (2000) (32). De twee recente artikels van Autier et al. uit 2011 en 2012 vinden quasi geen verschil in mortaliteit tussen gescreende en niet-gescreende vrouwen. Screening is niet de enige reden om de daling in sterfte te verklaren, beweert Autier et al. (23, 67). De Age Trial (een grote studie uitgevoerd in de UK, gestart in ’91 en eindigend in ’96) vindt geen significante reductie, RR = 0,83 (BI 0,66-1,04) (15, 19). De follow-up bedroeg hier slechts 8 tot 9 jaar wat misschien de oorzaak is van een niet-significant resultaat (tabel 8) (29, 58). Hellquist et al. geeft als verklaring dat zij wel een significant resultaat vinden in tegenstelling tot de Age Trial dat ze een 6 jaar langere follow-up hanteren (29). Ook de RCT’s: Canadian National Breast Screening Study (CNBS), Malmö, Göteborg, Stockholm, HIP, Two-County, Edinburgh vinden geen significante resultaten (tabel 8) (15). Opvallend is echter dat wanneer er een meta-analyse plaatsvindt van deze resultaten, zoals Smith et al. en Magnus et al. uitgevoerd hebben, wordt er wel een significante RR van 0,85 gevonden (fig. 4) (21). Er werd een tabel gemaakt met een samenvatting van de RCT’s evenals van de meta-analyse (tabel 8, fig. 4). In de review van Kerlikowske worden een aantal interessante cijfers aangehaald: “Voor de leeftijdsgroep 5074 jaar worden na 12 screeningsrondes 7,5 borstkankerdoden per 1000 gescreende vrouwen vermeden, 121 levensjaren gered, 11 109 mammografieën uitgevoerd, 940 vals positieve resultaten bekomen die leiden tot 66 vals positieve biopsies. Er zijn 125 vals positieve resultaten per dode dat vermeden wordt of 7,8 vals positieve resultaten per levensjaar dat gered wordt. Indien vrouwen vanaf 40 jaar om de twee jaar gescreend zouden worden, spreekt men van 0,7 doden per 1000 gescreende vrouwen vermeden, 21 levensjaren gered, 4921 mammografieën uitgevoerd, 470 vals positieve resultaten die leiden tot 33 vals positieve biopsies. Er zijn bijgevolg 671 vals positieve resultaten per vermeden dode of 22 vals positieve resultaten per gered levensjaar.” Uit deze resultaten blijkt dat screening onder 50 jaar duidelijk minder effectief is. De relatieve reductie zou gelijk zijn voor 40-49 jaar en 50-69 jaar, maar het absoluut voordeel is groter bij de oudste leeftijdsgroep door o.a. de hogere incidentie van borstkanker en de hogere incidentie van tumoren die, als ze 21
ontdekt worden, de overlevingskansen drastisch verhogen (tumoren op jongere leeftijd zijn agressiever). Hoewel er wellicht een mortaliteitsreductie van 15% bij de leeftijdsgroep 40-49 jaar is, concludeert Kerlikowske dat de voordelen niet opwegen tegen de nadelen. Vrouwen onder de 50 jaar met een verhoogd risico zouden wel voordeel ondervinden van mammografiescreening samen met MRI. Vrouwen zonder verhoogd risico hebben teveel nadelen en dienen bijgevolg niet gescreend te worden met behulp van mammografie (15). Een opvallende studie is de review van Gotzsche en Nielsen voor de Cochrane Collaboration in 2011 die verschillende trials bestudeert. Hierin concluderen zij dat in de groep vrouwen onder 50 jaar er geen enkele RCT een significant resultaat aantoont. Bij vrouwen ouder dan 50 jaar tonen enkel de suboptimaal gerandomiseerde studies een significant resultaat. Deze studies zijn echter onbetrouwbaar volgens hen aangezien de mortaliteitsdaling gebiasd is. De New York Trial bijvoorbeeld classificeert de doodsoorzaak verkeerd in de helft van de gevallen in het voordeel van screening, wat bijdraagt tot een vals verhoogde mortaliteitsreductie. Gotzsche en Nielsen verklaren dat screening de mortaliteit zelfs kan doen stijgen door het toenemende gebruik van radiotherapie. Radiotherapie heeft voordelen bij vrouwen met hoog risico op lokaal herval. Vrouwen met een lager risico zouden een hogere mortaliteit hebben door vaatschade, cardiovasculaire aandoeningen en longkanker op lange termijn. Deze mortaliteitsstijging zou echter eerder klein zijn in vergelijking met de reductie ten gevolge van screening (9). Net als de review van Gotzsche en Nielsen, waarschuwt de studie uit de UK van Moss et al. dat er rekening moet gehouden worden met een zekere bias. Borstkanker wordt meer gediagnosticeerd bij vrouwen die gescreend worden en de sterfgevallen in deze groep worden bijgevolg toegeschreven aan borstkanker. Dit in tegenstelling tot vrouwen die niet gescreend worden (3). Opmerkelijk is de studie van Miller (CNBSS-I) die vrouwen tussen 40-49 jaar gedurende 11 tot 16 jaar opgevolgd heeft in Canada vanaf de jaren ’80. Er werden meer kankers gevonden bij gescreende vrouwen dan bij niet-gescreende vrouwen, maar de mortaliteit tussen beide groepen was identiek. Een duidelijke verklaring hiervoor is nog niet gevonden (tabel 8) (7).
5.1.1.3 Interpretatie gegevens mortaliteitsreductie
Samenvattend kunnen we stellen dat er, in het beste geval, een significante reductie van de mortaliteit kan gevonden worden voor de leeftijdsgroep 40-49 jaar rond de 15-20% na 10 jaar screening. Om zoveel mogelijk voordeel te verkrijgen, is het van essentieel belang om een voldoende hoge participatie te hebben. De mortaliteitsreductie kan dan oplopen tot 24%.
22
Tabel 8. Samenvatting RCT’s mammografiescreening. Mortaliteitsreductie specifiek voor 40-49 jaar. Studie
Populatie
RR (95% BI)
Bron
Edinburgh (UK) - ’78-‘81
44 288 vrouwen tussen 4564 jaar, screening om de twee jaar 51 611 vrouwen tussen 3959 jaar, screening om 18 maand
0,78 (0,46-1,31) na 10 jaar follow-up 0,75 (0,48-1,18) na 14 jaar follow-up
(68, 69)
0,65 (0,40-1,05) volgens EPC 0,56 (0,34-0,91) volgens SBC 0,69 (0,49-1,05) volgens SCB followup
(13)
Suboptimaal gerandomiseerd
60 495 vrouwen tussen 4064 jaar, jaarlijkse screening
0,77 (0,53-1,11) Na 14 jaar follow-up: significante 24% reductie 0,74 (0,44-1,25) (45-49 jaar) 0,65 (0,39-1,08) (43-49 jaar)
(3, 70)
Suboptimaal gerandomiseerd
(3, 71)
I:adequaat gerandomiseerd II:suboptimaal gerandomiseerd Adequaat gerandomiseerd
Göteborg (Zweden) - ’82-‘91, followup tot ‘96 HIP/New York (USA) - ’63-‘66 Malmö I en II (Zweden) - ’76-‘78
42 283 vrouwen vanaf 45 jaar, screening om 18-24 maand
Optimaal Gerandomiseerd Volgens Gotzsche en Nielsen Nee en gebiasd
CNBSS-I 50 430 vrouwen tussen 40- 0,97 (0,74-1,27) (72) (Canada) 49 jaar, jaarlijkse screening - ’80-‘85 Stockholm 40 318 vrouwen tussen 40- 1,08 (0,54-2,17) (73) Suboptimaal (Zweden) 64 jaar, screening om 28 gerandomiseerd - ’81-‘83 maand - 11 jaar followup Two-County (74) Suboptimaal 133 065 vrouwen tussen 40- 0,93 (0,63-1,37) (Zweden) gerandomiseerd 74 jaar, screening om 24-33 (Ostergötland + maand Kopparberg) UK Age Trial 160 921 vrouwen van 39-41 0,83 (0,66-1,04) (3) Adequaat (UK) jaar, jaarlijkse screening tot Na correctie voor non-compliance: gerandomiseerd - ’91-‘97 48 jaar 0,76 (0,51-1,01) - 10 jaar followup Opmerkingen bij tabel: Het resultaat van de HIP studie is een onderschatting volgens Kopans aangezien vrouwen niet gedwongen kunnen worden om zich te laten screenen. Vrouwen die dus in de studiegroep zitten die zich niet laten screenen en sterven aan borstkanker worden beschouwd als een overlijden uit de screeningsgroep (non-compliance). Omgekeerd kan ook niemand belet worden om niet deel te nemen aan screening. Vrouwen uit de controlegroep kunnen zich toch laten screenen. Dit leidt tot een contaminatie. Alles bij elkaar zal de gevonden RR dus een onderschatting zijn (27). Volgens Gotzsche en Nielsen echter is er een bias bij de HIP studie in het voordeel van de screeningsgroep door een onevenwicht in exclusies na randomisatie aangezien vrouwen die al gediagnosticeerd zijn met borstkanker niet in de screeningsgroep opgenomen worden (75). De CNBSS-I studie vindt geen significante RR. Dit zou volgens Kopans te wijten zijn aan te weinig power van de studie. Er waren onvoldoende vrouwen die deelnamen om genoeg borstkankers te ontwikkelen en sterftegevallen te onderzoeken om een significante RR te vinden. Verder is de kwaliteit van de mammografie ondermaats en was het geen ‘dubbel blinde’ studie. Voor toewijzing werd er namelijk eerst een CBE gedaan en werd er niet blind een selectie gemaakt van studie- en controlegroep (27). Gotzsche daarentegen houdt geen rekening met deze aspecten en verklaart dat de CNBSS-I
23
studie wel een goed gerandomiseerde trial is. Verder gaat Gotzsche er volgens Kopans van uit dat de Malmö trial geen voordeel toont, terwijl dit wel het geval is (27). De Edinburgh trial is niet goed gerandomiseerd volgens Gotzsche, dit kan afgeleid worden uit o.a. een groot verschil in socio-economische status tussen de studie- en controlegroep (75). In de Malmö II trial werd er zowel een fout gevonden in het protocol als in de administratie: vrouwen met geboortedatum 1934 werden opgenomen in de studiegroep. In de Stockholm trial werd er een discrepantie gevonden in het aantal deelnemende vrouwen. Het aantal vrouwen in de controlegroep steeg, wat er volgens Gotzsche op wijst dat de resultaten van deze studie niet vertrouwd kunnen worden (75). In de Göteborg trial waren de vrouwen uit de studiegroep significant jonger dan de controlegroep, namelijk 0,09 jaar. Dit wijst op een inadequate randomisatie volgens Gotzsche waardoor ook hier de resultaten onbetrouwbaar zijn (75). Hier kan echter een grote bedenking geformuleerd worden: de vrouwen verschilden nog geen tiende van een jaar met elkaar (dus 1,2 maand), wat zo goed als geen invloed zal hebben op de uitkomst van de trial. Dezelfde conclusie trekt Gotzsche voor de Two-County trial. In Kopparberg waren de vrouwen 0,45 jaar ouder dan de controlegroep en in Ostergötland 0,27 jaar ouder (75). Opnieuw kan hier dezelfde bedenking geformuleerd worden. Een klein leeftijdsverschil zal geen grote impact hebben op de uitkomst en de betrouwbaarheid van de trial.
Fig. 4. Systematische review van verschillende RCT’s voor leeftijd 40-49 jaar. De gecombineerde RR is 0,85 (0,73- 0,98) Bron: (21)
5.1.2 Detectieratio Een detectieratio berekent hoeveel tumoren worden gedetecteerd met behulp van screening. Een detectieratio van 2 per 1000 vrouwen bijvoorbeeld betekent dat per 1000 gescreende vrouwen er 2 kankers worden ontdekt. Dit cijfer dient vergeleken te worden met het incidentiecijfer. Een studie van Law et al. over de risico’s van stralingsgeïnduceerde kanker vindt een detectieratio tussen 1 en 1,5 per 1000 gescreende vrouwen voor de leeftijd 40-49 jaar. Voor de leeftijdsgroep 50-64 jaar bedraagt deze 5,2 per 1000 gescreende vrouwen, wat dus opmerkelijk hoger is. Het voordeel van screening bij vrouwen jonger dan 50 jaar is kleiner dan bij oudere vrouwen (76). De cijfers van Vlaanderen kunnen in de jaarrapporten van het Consortium teruggevonden worden (tabel 9) (46). 24
Tabel 9. Detectieratio van mammografiescreening in Vlaanderen per 1000 gescreende vrouwen tussen 50-69 jaar, 2008-2010. Jaar 2008 2009 2010
1e screening 5,8 5,8 6,1
vervolgronde 4,2 4,7 5,1
Bron: (46)
5.2 Nadelen 5.2.1 DCIS, overdiagnose en overbehandeling Overdiagnose is het ontdekken van een kanker die nooit klinisch merkbaar zal worden en bijgevolg niet zal bijdragen tot sterfte (5, 19). DCIS kan in sommige gevallen gezien worden als overdiagnose. Het is niet eenvoudig om te weten wanneer een DCIS overdiagnose is en wanneer niet (5). Bij een laaggradige DCIS zal slechts één vrouw op twee voordeel hebben bij de behandeling. Eén vrouw op twee wordt dus overbehandeld, dit zijn behandelingen die geen bijkomend voordeel opleveren. Hooggradige DCIS zijn agressiever en zullen meer invasief worden. Het risico op overdiagnose en overbehandeling is lager bij een hooggradig DCIS. Het is echter niet voorspelbaar welke laaggradige of hooggradige DCIS invasief zullen worden (77). Bijgevolg worden alle DCIS behandeld en geëxciseerd (5). Deze behandeling bestaat het meest frequent uit lumpectomie10 en radiotherapie. Sommige vrouwen ondergaan zelfs een mastectomie 11 (19). Overdiagnose leidt bijgevolg tot overbehandeling, namelijk behandelingen die onnodig zijn en geen bijkomend voordeel opleveren (20). Patiënten krijgen alle nadelen van behandelingen (straling door radiotherapie, littekenweefsel, amputatie), maar ondervinden hier geen voordelen van (19). Overbehandeling heeft ook een enorme economische impact. Het risico op sterfte bij een behandeld DCIS is zeer laag: tussen 0 en 6% (78). De 10-jaarsmortaliteit na resectie bedraagt minder dan 2% (79). Tussen ’78 en ’89 zijn er in de USA 7020 DCIS gediagnosticeerd waarvan 1293 vrouwen gestorven zijn. Van deze overlijdens zijn er 145 toe te schrijven aan borstkanker, 414 aan cardiovasculaire aandoeningen en 734 aan andere ziektes. De meeste doden zijn het gevolg van aandoeningen die niets met de kanker in kwestie te maken hebben (78). Aangezien het risico op sterfte bij een behandeld DCIS zeer laag is, worden alle DCIS tegenwoordig chirurgisch weggenomen (mastectomie of lumpectomie met radiotherapie) (79).
Overdiagnose wordt als het belangrijkste nadeel van mammografiescreening beschouwd (20).
10 11
Borstsparende operatie waarbij de tumor en het omliggende gezonde weefsel wordt verwijderd. Borstamputatie, de volledige borst wordt verwijderd.
25
Het probleem van overdiagnose zal alleen maar vergroten door nieuwe technologieën of meer intense screening (10). Tweejaarlijkse screening vermindert daarentegen het risico op overdiagnose in vergelijking met jaarlijks screenen (19).
Het percentage overdiagnose zal hoger liggen bij oudere vrouwen dan bij jongere. Oudere vrouwen hebben een kortere levensverwachting waardoor de kans groter is dat ze aan een andere oorzaak sterven en hun borsttumor dus nooit ontdekt wordt. Jongere vrouwen hebben een langere levensverwachting waardoor een tumor meer tijd heeft om zich klinisch te manifesteren. Vrouwen onder de 60 jaar kunnen als laag-risico beschouwd worden (19, 20). Bij een autopsie bij vrouwen tussen 40 en 54 jaar die gestorven zijn aan een andere oorzaak dan borstkanker, vond men bij 37% van de vrouwen invasieve en niet-invasieve tumoren (80).
In een eerste deel zal de incidentie van DCIS en invasieve tumoren besproken worden. De incidentie in de loop van de jaren zal geëvalueerd worden evenals het verschil in incidentie tussen gescreende en nietgescreende vrouwen. Verder worden het aantal mastectomieën en lupectomieën ter behandeling van DCIS onder de loep genomen. Een grote stijging in incidentie of een groot verschil in incidentie tussen de gescreende en niet-gescreende groep kan wijzen op een substantiële overdiagnose. Vervolgens zullen een aantal opvallende artikels besproken worden met betrekking tot overdiagnose. Voor alle resultaten met betrekking tot overdiagnose wordt verwezen naar de samenvattende tabel die kan gevonden worden in bijlage. Als laatste zal er geprobeerd worden een interpretatie te geven aan deze resultaten.
5.2.1.1 Incidentie
Sinds mammografiescreening worden er meer DCIS gedetecteerd. DCIS bedraagt tegenwoordig 15-25% van alle nieuw gediagnosticeerde borsttumoren (77, 81-83). Voor de screening geïntroduceerd werd, bedroeg het percentage DCIS minder dan 5% en volgens sommige bronnen minder dan 3% van alle ontdekte borsttumoren. Sinds
de
jaren
’90,
wat
ongeveer
overeenkomt
met
de
implementatie
van
mammografiescreeningsprogramma’s, wordt een verviervoudiging tot verzevenvoudiging gezien van het aantal DCIS (41, 77, 83). Eén op 1300 mammografieën zou een DCIS ontdekken, waarvan 85% na 10 jaar niet invasief zou geworden zijn (15). Dit percentage lijkt wel enorm hoog. In de USA bijvoorbeeld zijn 1 op 4 borsttumoren DCIS waarvan er ongeveer 50% invasief zullen worden. Hieruit kan een overdiagnose van 13% berekend worden (10). Dit percentage lijkt waarheidsgetrouwer. Van alle DCIS in de USA wordt 90% door mammografiescreening ontdekt (82). Andere mogelijke verklaringen voor een stijgende incidentie van DCIS zijn: “stijging van opportunistische screening, betere detectiemethoden (digitale mammografie detecteert meer DCIS dan screenfilm mammografie), verandering in patronen van potentiële risicofactoren (toename HRT, reproductiepatronen, obesitas) en stijging van de rapportering van DCIS (82, 83).” 26
In 6 regio’s in Italië werd gedurende de jaren ’90 het aantal carcinoma in situ bijgehouden bij de leeftijdsgroep 40-79 jaar voor en na implementatie van screening. DCIS bedroeg 11% van het totaal aantal screendetected tumoren. Voor screening waren er 367 DCIS en LCIS, tijdens screening bedroeg dit aantal 704 (periode pre-screening ligt tussen 3 en 6 jaar, periode screening tussen 1 en 7 jaar) (82).
De UK Age Trial vond een 8% stijging van invasieve kankers en 17% stijging van totaal aantal kankers bij gescreende vrouwen. Ook in Zweden (Two-County, Stockholm, Malmö en Göteborg) en Canada (CNBSS-I en II) werden er meer DCIS in de studiegroep dan in de controlegroep gevonden. Canadese trials vonden 11 tot 14% meer kankers bij gescreende vrouwen, dit waren hoofdzakelijk DCIS (81).
Na de Malmö trial werden gescreende en niet-gescreende vrouwen 15 jaar opgevolgd en werd het aantal kankers vergeleken. In de groep gescreende vrouwen werden 1320 kankers gevonden waarvan 91% invasieve tumoren. Bij de controlegroep werden er 1205 borsttumoren gevonden waarvan 93% invasief. Dit wijst op een overdiagnose van 10% en 7% als DCIS wordt uitgesloten. Studies die hogere percentages vinden van overdiagnose zouden te wijten zijn aan een inadequate follow-up (een Noorse studie bijvoorbeeld toont 50% overdiagnose) of aan een bias door HRT (een Zweedse studie vindt 21-54% overdiagnose) (84). Ook in Noorwegen werd via een retrospectieve studie de incidentie van DCIS opgevolgd. De leeftijdsgestandaardiseerde incidentie bedroeg 4 per 100 000 vrouwen voor screening en 11 per 100 000 vrouwen in periode 2006-2007 (tijdens screening), wat wijst op een significante stijging in aantal DCIS (83).
Gescreende vrouwen ondergaan significant meer borstoperaties dan niet-gescreende vrouwen met een relatief risico van 1,31. Deze toename in behandelingen kan niet alleen verklaard worden door meer gedetecteerde kankers. Hoewel het percentage DCIS dat behandeld wordt met mastectomie gedaald is in de USA van 71% in ’83 tot 10% in ’93, is het absoluut aantal mastectomieën bijna verdrievoudigd. Ook in de UK vinden we gelijkaardige trend. Het absoluut aantal mastectomieën daar is gestegen met 36% voor invasieve tumoren en met 422% voor DCIS. Gotzsche en Nielsen besluiten hieruit dat er een substantiële overdiagnose is in de gescreende groep (9). Er moet wel rekening gehouden worden met het feit dat deze cijfers niet recent zijn. In de USA is er nog altijd geen consequent screeningsprogramma dus deze resultaten zijn moeilijk te extrapoleren en naar waarheid in te schatten.
5.2.1.2 Overdiagnose
Opvallende cijfers worden gevonden in de systematische review van Jorgensen en Gotzsche in BMJ. In de UK zou de overdiagnose 57% bedragen, in Canada (Manitoba) 44%, in Australië (New South Wales) 53%, in Zweden 46% en in Noorwegen 52%. Van de borsttumoren kan 52% geclassificeerd worden als overdiagnose 27
en 35% als het enkel over invasieve tumoren gaat (80). Deze percentages zijn enorm hoog en er kan bijgevolg getwijfeld worden of deze correct zijn. In een kleinschalige studie werden sinds de jaren vijftig 28 vrouwen met DCIS opgevolgd. Elf vrouwen ontwikkelden een invasieve kanker waarvan er 5 stierven ten gevolge van metastasen. De overige 17 vrouwen bleven ‘gezond’. Zij (ongeveer 60%) hadden bijgevolg een borsttumor die niet klinisch merkbaar werd en bijgevolg als een overdiagnose geclassificeerd kan worden (77). Een andere studie volgde 80 patiënten met DCIS in de jaren ’80. Hiervan ontwikkelde 14% een invasief carcinoom. De gemiddelde progressie van een onbehandeld DCIS zou rond de 43% schommelen (79). Volgens de cohortestudie van Hellquist et al. is er geen significante overdiagnose merkbaar bij de leeftijdsgroep 40-49 jaar. De overdiagnose gevonden door Gotzsche en Nielsen zou incorrect zijn door bias aangezien er niet gecorrigeerd werd voor lead time12. Het resultaat van Moss et al. ligt betrekkelijk lager dan dat van Gotzsche en Nielsen door een langere follow-up in de studie van Moss et al. (3, 9, 85). In de richtlijnen van Vlaanderen met betrekking tot mammografiescreening wordt geschat dat 1 DCIS op 7 invasief zal worden na 7 jaar (41).
5.2.1.3 Interpretatie resultaten overdiagnose
Het belangrijkste nadeel van mammografiescreening is overdiagnose. Het is niet makkelijk om in te schatten welke tumoren zich wel of niet klinisch zullen manifesteren. Vrouwen op jongere leeftijd hebben een langere levensverwachting. Het risico op overdiagnose zal bijgevolg lager zijn bij vrouwen tussen 40-49 jaar dan bij vrouwen ouder dan 50 jaar. Er worden echter zeer uiteenlopende resultaten gevonden. Sommige studies spreken van een overdiagnose tot wel 60%. Deze cijfers liggen wel heel hoog. Andere studies spreken eerder van een mildere overdiagnose rond 1-10%. Samenvattend kan men stellen dat het percentage overdiagnose tussen 10 en 20% zal liggen (voornamelijk tussen 10 en 15%) en dat dit percentage hoger zal liggen bij oudere vrouwen.
5.2.2 Stralingsgeïnduceerde kankers, inductieratio, DIR Aangezien bij mammografiescreening gebruik gemaakt wordt van X-stralen, kan de vraag gesteld worden hoe schadelijk deze straling is voor het borstweefsel. Röntgenstralen behoren tot de groep van ioniserende straling. Deze straling kan leiden tot mutaties in het DNA waardoor er kanker kan ontstaan. Mammografiescreening brengt op zich dus een risico mee op stralingsgeïnduceerde kankers (1, 16, 20, 86, 87). De latentieperiode
12
Periode van het ontdekken van een kanker (d.m.v. screening) tot het theoretisch optreden van de eerste symptomen.
28
bedraagt ongeveer 10 jaar. Sommige stralingsgeïnduceerde kankers zullen bijgevolg pas merkbaar worden op een leeftijd buiten de screeningspopulatie (18). Bij screening maakt men van elke borst 2 foto’s (cranio-caudaal en oblique). Dit geeft een stralingsbelasting van ongeveer 4mGy per borst (5, 20). Bij screening van vrouwen tussen 40 en 74 jaar d.m.v. 1,3mGy/screening zouden van de 720 borstkankers 1 door screening geïnduceerd zijn, bij 5mGy/screening (wat ongeveer de normale dosis is van mammografiescreening) is dit 1 kanker op 187 (88). Het risico op borstkanker is hoger op jongere leeftijd aangezien de borsten gevoeliger zijn voor straling (5, 19, 86). Een studie spreekt van 1 sterftegeval meer door borstkanker per 2000 vrouwen die vanaf 40 jaar 10 jaar gescreend worden (19). Van 100 000 gescreende vrouwen op vijftigjarige leeftijd zouden 14 borstkankers ontstaan zijn door X straling. Op 60-jarige leeftijd zouden dit er 10 zijn (41). Oudere vrouwen hebben dus een lager risico (tabel 10). Vrouwen met een familiale vorm van borstkanker (mutatie van BRCA 1 &2) hebben een verhoogd risico op een stralingsgeïnduceerde kanker (86). Vele studies beschouwen het risico echter als laag en veel lager dan het natuurlijk risico om borstkanker te krijgen (2, 15, 20). Twee studies van Heyes et al. daarentegen beweren dat het risico van mammografiescreening 5 maal hoger ligt
dan
oorspronkelijk
gedacht
werd.
Laag
energetische
X-stralen
van
29kV
(waaronder
mammografiescreening) veroorzaken 4,42 maal (SD 2,02) meer neoplastische transformatie dan hoge energie (atoombombestraling). Laag energetische X-stralen kunnen zorgen voor accumulatie van mutaties waardoor er tumoren kunnen ontstaan (86, 87, 89). De review van Berrington de Gonzalez en Reeves bespreekt vanaf welke leeftijd mammografie voordelig zou zijn afhankelijk van het risico op stralingsgeïnduceerde kankers. Voor de leeftijdscategorie 20 à 30 jaar zou er geen voordeel zijn. In deze leeftijdscategorie zijn er meer stralingsgeïnduceerde kankers dan voorkomen sterftegevallen. Voor de leeftijdsgroep vanaf 40 jaar hangt hun conclusie af van de mortaliteitsreductie. Indien er een mortaliteitsreductie van 10% zou zijn, wat in de Age Trial het geval is, zou er geen winst zijn. Andere RCT’s halen echter een reductie van 20%. Er kan dan gesproken worden van een netto winst. Voor de leeftijd 50-69 jaar wordt een mortaliteitsreductie van 25% gevonden, welke oploopt tot 35% bij vrouwen die regelmatig gescreend worden. Het screenen van deze leeftijdsgroep is dus zeker voordelig (12). Om het voordeel van detectie t.o.v. inductie af te wegen, wordt de DIR geïntroduceerd. DIR staat voor detectie-inductieratio. Hoe hoger de DIR, hoe beter aangezien er meer kankers worden ontdekt dan geïnduceerd. Vanaf 50-70 jaar bedraagt de DIR ongeveer 50 (hoe ouder, hoe hoger), dit wil zeggen dat er 50 maal meer kankers worden ontdekt dan geïnduceerd. Voor deze leeftijdscategorie is het dus aanvaardbaar om te screenen met X-stralen. Bij jongere vrouwen daarentegen ligt de DIR veel lager, namelijk rond 10-25. Er 29
worden meer kankers geïnduceerd en de verhouding t.o.v. gedetecteerde kankers ligt lager (tabel 11) (76, 86). In deze leeftijdscategorie kan de vraag gesteld worden of de voordelen van mammografiescreening opwegen tegen de nadelen van röntgenstralen. Het is bovendien noodzakelijk dat er regelmatig controles worden uitgevoerd om de dosis van de mammografietoestellen te evalueren. Een dagelijkse check van de apparatuur is tevens noodzakelijk om de beeldkwaliteit van de toestellen hoog te houden. Tabel 10. Totaal aantal geïnduceerde borstkankers per miljoen gescreende vrouwen per mGy, per leeftijd.
Bron: (86). Het aantal geïnduceerde borstkankers ligt merkbaar hoger op jongere dan op oudere leeftijd.
Tabel 11. Detectie-inductieratio bij jonge vrouwen.
Bron: (76). De DIR ligt lager bij jongere vrouwen.
5.2.3 Sensitiviteit, specificiteit, FP en FN De sensitiviteit van een test wordt berekend aan de hand van de verhouding TP/( TP+FN). TP staat voor ‘True Positive’ en geeft het aantal vrouwen weer dat gediagnosticeerd wordt met borstkanker dat daadwerkelijk borstkanker heeft. FN staat voor ‘False Negative’. Hiermee worden de vrouwen bedoeld die niet gediagnosticeerd worden met borstkanker, maar eigenlijk wel borstkanker hebben. Een hoge sensitiviteit wijst erop dat de test zeer adequaat is om een bepaalde ziekte uit te sluiten en heeft een laag aantal FN. Dit wil zeggen dat als iemand een negatief resultaat heeft op een test met een hoge sensitiviteit, deze persoon de ziekte hoogstwaarschijnlijk niet zal hebben.
30
De specificiteit van een test wordt berekend door de verhouding TN/(TN+FP). TN staat voor ‘True Negative’: vrouwen die een negatief resultaat krijgen en ook geen borstkanker hebben. FP staat voor ‘False Positive’. Vrouwen die de diagnose borstkanker krijgen, maar geen borstkanker hebben, worden als vals-positieven beschouwd. Met een hoge specificiteit kunnen we een ziekte adequaat aantonen en heb je weinig FP. Bijgevolg hebben de vrouwen die positief testen op een zeer specifieke test, hoogstwaarschijnlijk borstkanker. Sensitiviteit en specificiteit zijn twee belangrijke begrippen als het gaat om borstkankerscreening. Mammografiescreening kan als ideaal beschouwd worden als zowel de sensitiviteit als de specificiteit zeer hoog zijn, waardoor er respectievelijk weinig FN en weinig FP zijn.
Algemeen wordt een sensitiviteit van 75% (tussen 60 en 95%) en een specificiteit van 92% (tussen 90 en 97%) waargenomen (4, 5, 49). De sensitiviteit bij de UK Age Trial bijvoorbeeld ligt rond de 74% (90). De sensitiviteit en specificiteit zijn afhankelijk van de leeftijd en de borstdensiteit. Bij vrouwen met extreem dense borsten (hoge BI-RAD klasse, klasse 4) liggen zowel de sensitiviteit en specificiteit een stuk lager, respectievelijk 63% en 89%. Er zijn bijgevolg meer FN en meer FP. Bij vrouwen met zeer veel vetweefsel daarentegen heeft de mammografie een hogere sensitiviteit en specificiteit, namelijk 87% en 97%. Bij deze vrouwen is mammografiescreening zeer accuraat en zijn er weinig FN en FP testresultaten (5, 49). De sensitiviteit is onder meer afhankelijk van de leeftijd: hoe jonger de vrouw, hoe lager de sensitiviteit. Dit heeft te maken met de densiteit van de borsten. Op jongere leeftijd bestaan de borsten voornamelijk uit klierweefsel en minder uit vetweefsel. Klierweefsel geeft als radio-opaak weefsel een diffuse witte vlek op een mammografie. Vetweefsel daarentegen is als radiolucent weefsel donkerder op een mammogram. Aangezien tumoren ook een bleke schijn hebben en lijken op klierweefsel, is het moeilijker om tumoren te detecteren in een borst met veel klierweefsel. Dit leidt tot een lagere sensitiviteit en meer vals negatieve resultaten bij jongere vrouwen met veel klierweefsel (14, 17, 41, 49, 91). Een tweede oorzaak voor de lagere sensitiviteit en meer FN is te wijten aan de sneller groeiende tumoren waardoor er meer intervalkankers zijn (41). De sensitiviteit bedraagt ongeveer 70% rond 40-49 jaar, 75% tussen 50-70 jaar en 80% voor vrouwen ouder dan 70 jaar voor screenfilm mammografie. Op jongere leeftijd ligt de sensitiviteit lager en zijn er meer FN resultaten door mammografiescreening. Bij oudere vrouwen is mammografiescreening effectiever door een hogere sensitiviteit (meer vetweefsel, lagere densiteit van de borsten) (14, 17, 49, 91). Algemeen gesproken, worden ongeveer 15-20% van de borsttumoren gemist. In de leeftijdscategorie 40-49 jaar ligt dit percentage hoger, namelijk 20-25% (1, 89). Het gevaar van een FN resultaat is dat vrouwen onterecht gerustgesteld worden. Zij lopen dan ook het risico om een bezoek aan de arts uit te stellen als er symptomen optreden wat kan leiden tot een laattijdige diagnose van borstkanker (41).
FP resultaten worden als een groot nadeel gezien van mammografiescreening. Deze zorgen niet alleen voor stress en angst (en in zeldzame gevallen ook tot zelfmoord), maar ook tot onnodige verdere onderzoeken en 31
biopsies, hogere morbiditeit en hogere kosten (1, 3, 5, 9, 19). Algemeen wordt de kans op een FP resultaat tussen 0,9 en 6,5% geschat (5, 20). Bij een eerste screening ligt het percentage iets hoger (5%) t.o.v. de volgende screeningsrondes (3%) (3). Het aantal FP ligt hoger bij 40-49 jaar dan bij 50 jaar en ouder (15, 64). Sommige studies spreken van 40-56% kans op een FP resultaat na 10 mammografieën (1, 5, 9, 20). Dit hoge cijfer zal te maken hebben met het feit dat in de USA er een hoge recall-rate bestaat. In Europa zal het aantal FP resultaten vermoedelijk een stuk lager liggen. De recall-rate in de USA ligt, zowel voor de 1e als vervolgrondes, dubbel zo hoog als in de UK. Voor de eerste ronde ligt de recall in de USA voor vrouwen ouder dan 50 jaar rond 11-13%, in de UK bedraagt dit percentage 7,4%. Voor de vervolgrondes liggen deze percentages respectievelijk rond 6,8-8% en 3,6% (92). Dit zijn cijfers uit 2003. De cijfers van de UK liggen ongeveer in de grootorde van de percentages van Vlaanderen. In Vlaanderen bedroeg de recall voor een eerste mammografiescreening 7,5% in 2008; 6,5% in 2009; 5,5% in 2010 en 5,3% in 2011. Voor de vervolgrondes bedroegen deze percentages respectievelijk: 3,4%; 2,9%; 2,7% en 2,4% (46). Aanvaardbaar is een recall van minder dan 7% voor een eerste ronde en minder dan 5% voor een vervolgronde (46). Vlaanderen ligt duidelijk binnen de aanvaardbare grenzen. De USA daarentegen ligt hier ruim boven. Andere studies spreken van een 21-38% FP-rate na 10 mammografieën, in Noorwegen bijvoorbeeld bedraagt deze 21% na 10 mammografieën (5, 9). Volgens een Nieuw-Zeelandse studie zal één op drie vrouwen vroeg of laat te maken krijgen met een FP resultaat (41). Deze cijfers liggen hoogstwaarschijnlijk meer in de lijn van de werkelijke FP-rate. Samenvattend zal het cumulatief risico van 1 FP resultaat tussen 21 en 56% liggen na 10 mammografieën en waarschijnlijk eerder tussen 30-50% voor vrouwen tussen 40-49 jaar (19). Het gevaar van een FP resultaat is dat het ervoor kan zorgen dat vrouwen het vertrouwen verliezen in mammografiescreening en daarom niet langer participeren. Het is daarom belangrijk dat de arts de risico’s uitlegt (o.a. kans op FN en FP resultaat) alvorens hij een vrouw doorstuurt voor mammografiescreening (41).
Een studie over het aantal vrouwen dat na een screeningsronde wordt teruggeroepen toonde aan dat van 1000 gescreende vrouwen er 30-40 teruggeroepen worden (‘recall’); bij 20-26 kan een maligniteit uitgesloten worden; 4 vrouwen worden voor korte tijd opgevolgd en ongeveer 10 vrouwen (1% van de gescreende populatie) ondergaan een biopsie (9/10 onder lokale verdoving, 1/10 met open heelkunde). Van deze 10 vrouwen krijgen 4-5 de diagnose van borstkanker. Er is dus 4% kans op recall en 1% kans op een biopsie per screeningsronde. Een maligniteit kan aangetoond worden in 0,4-0,5% van de gescreende vrouwen (2, 20). Na 10 mammografieën (of 20 jaar screenen bij tweejaarlijkse screening) bedragen de percentages recall en biopsie respectievelijk 40% en 10%. Het artikel van Hendrick en Helvie relativeert de nadelen van mammografiescreening echter. Volgens hen zal een vrouw tussen 40 en 49 jaar elke 10 jaar een FP mammogram hebben, elke 12 jaar additionele beeldvorming/recall, elke 149 jaar een FP biopt, elke 1000 jaar een FN resultaat (gemiste borstkanker) en elke 76 000 tot 97 000 een fatale stralingsgeïnduceerde borstkanker.
32
Voor een vrouw tussen 50 en 69 jaar bedragen deze getallen respectievelijk: 11,5 jaar; 13,2 jaar; 164 jaar; 909 jaar; 145 000 - 185 000 jaar (93). Om het aantal FP te laten dalen, werd er ‘double reading’ of ‘consensus reading’ ingevoerd (v.s.). Een tweede radioloog interpreteert onafhankelijk van een eerste radioloog de mammografie. Dit leidt tot een 8% reductie van het aantal FP resultaten (20). Het aantal FP zal ook dalen door adequate training van artsen en door ‘Quality Assurance’ (regelmatige controles van de mammografietoestellen betreffende beeldkwaliteit, contrast) (2). Tweejaarlijkse screening heeft eveneens een lager FP-rate dan jaarlijks screenen (15).
Digitale mammografie heeft in tegenstelling tot de traditionele variant een hogere sensitiviteit bij vrouwen jonger dan 50 jaar, vrouwen met densere borsten en pre- of perimenopauzaal. Volgens Kerlikowske et al. bedraagt de sensitiviteit bij jonge vrouwen 82,4% i.p.v. 75,6%, bij dense borsten 83,6% i.p.v. 68,1% en bij pre- en perimenopauzale vrouwen 87,1% i.p.v. 81,7% (94). De specificiteit daarentegen is lager (88% i.p.v. 89,7%) (2, 5, 15, 94). Digitale mammografie is kosten-effectief voor vrouwen onder de leeftijd van 50 jaar (19). In Vlaanderen gebruiken vandaag bijna alle centra digitale mammografie.
5.2.4 Pijn, angst, stress Compressie van de borst door mammografiescreening gaat gepaard met ongemakken of soms pijn (1). Het is niet eenvoudig om pijn te meten. De prevalentie verschilt sterk tussen verschillende studies (methode om pijn te meten, echte pijn of vermoedelijke pijn) (5). In één studie klaagden 20-30% van de vrouwen van pijn door compressie terwijl dit percentage in een ander onderzoek op 50% lag (9, 19). Een op twee vrouwen gaat tevens niet naar een volgende screeningsronde door pijn (9). Dit percentage lijkt redelijk hoog. De vraag kan gesteld worden of dit wel correct is. Pijn is eveneens afhankelijk van de menstruele cyclus, angst en anticipatie (5). Algemeen wordt het echter niet als een reden beschouwd om geen mammografie te laten nemen (4, 15). Een FP resultaat is de belangrijkste oorzaak van angst en psychologische stress op korte termijn en geeft een negatieve impact op gezondheidsgedrag en het psychologisch welzijn op lange termijn (15, 19). Ook kan dit leiden tot slaapproblemen, een negatieve impact hebben op seksualiteit en veranderingen veroorzaken in de relatie met hun partner, vrienden en familie (9). Patiënten zijn bang voor de onzekerheid en ook het histopathologisch onderzoek kan hen beangstigen (20). In de USA werd 3 maand na een FP resultaat volgende resultaten gevonden: 47% van de vrouwen had angst, 41% maakte zich zorgen over borstkanker, bij 26% had dit effect op het dagelijkse humeur en bij 17% op het
33
dagelijks functioneren (9). In de UK hebben vrouwen die kankervrij verklaard worden na extra testen en biopsies tweemaal zoveel kans op het ontwikkelen van psychologische problemen (9). Recalls en biopsies worden algemeen echter relatief goed getolereerd, zonder al te veel schade aan de psychologische gezondheid aan te brengen (20). Vrouwen met een negatief resultaat (TN of FN) daarentegen zullen minder snel op controle gaan bij een abnormaliteit aangezien ze gerustgesteld werden door het negatieve resultaat (5). Als conclusie kan men stellen dat een deel van de gescreende vrouwen inderdaad last en ongemakken ondervindt van borstcompressie en dat een FP resultaat gepaard kan gaan met stress en angst. Deze nadelen vormen echter geen voldoende argument om te pleiten tegen borstkankerscreening.
5.3 NNS NNS staat voor ‘Number Needed to Screen’ en geeft het aantal vrouwen weer die gescreend dienen te worden om 1 dode te voorkomen. “Het NNS wordt berekend aan de hand van de sterfte en de absolute risicoreductie door een preventieprogramma. Een andere methode is het zogenaamde ‘Number Needed to Treat’ (NNT) te vermenigvuldigen met het aantal personen dat men moet screenen om één patiënt met de aandoening te vinden.” (95) Het NNS voor mammografiesceening bedraagt 1904 voor vrouwen tussen 39 en 49 jaar, 1339 tussen 50 en 59 jaar en 377 tussen 60 en 69 jaar (9, 15, 49, 63, 64). Ongeveer 1900-2500 vrouwen tussen 40 en 49 jaar zouden 10 jaar lang gescreend moeten worden om 1 vrouw haar leven te verlengen (3, 9, 90). Een andere studie spreekt van 1800 vrouwen gedurende 14 jaar screenen om 1 dode te voorkomen (89). Hoe langer er gescreend wordt, hoe lager het NNS. Bij de UK Age Trial bedraagt het cijfer 2512 vrouwen om 1 sterftegeval te voorkomen na 7-9 jaar en 1777 na 10 jaar (90). Voor vrouwen tussen 50-69 jaar moeten 465 vrouwen 7 jaar gescreend worden en 350 vrouwen 10 jaar gescreend worden om 1 dode te voorkomen (63). Volgens Hellquist et al. bedraagt het NNS voor 40-49 jaar 1252 (958-1915)(29). Jonsson et al. (2007) spreekt van een NNS van 912 (570-2278) na 11 jaar screening voor de leeftijdsgroep 40-74 jaar (31). Het NNS ligt lager bij oudere vrouwen door een betere sensitiviteit en een hogere incidentie van borstkanker (2). Mammografiescreening bij oudere personen brengt dus meer op. Er moeten minder vrouwen gescreend worden om een dode te voorkomen. Dit heeft te maken met de hogere incidentie van borstkanker op oudere leeftijd, evenals met de hogere sensitiviteit en specificiteit van mammografie (v.s.).
34
5.4 Kosten-effectiviteit Kosten-effectiviteit is een belangrijk discussieonderwerp in de mammografiescreening. Meestal wordt dit uitgedrukt door de verhouding kosten/QALY’s waarbij QALY staat voor ‘Quality Adjusted Life Years’. Dit is een cijfer tussen 0 en 1 waarbij 1 staat voor een volledig gezond en kwaliteitsvol levensjaar en 0 voor afwezigheid van kwaliteit of dood. Soms kan een negatief cijfer worden toegekend waarmee wordt bedoeld dat de toestand ‘erger is dan dood’. Bij een kosten-effectiviteitsanalyse worden de QALY’s en de kosten berekend. Aan de hand van deze twee parameters wordt vervolgens een kost per QALY berekend. Een nieuwe behandeling of screeningsmethode is vaak duurder dan de oorspronkelijke methode. Vaak zorgt de nieuwe methode ook voor een betere outcome of levenskwaliteit. Om te weten of een nieuwe methode kosten-effectief is, worden de kostprijs en de QALY’s vergeleken tussen de nieuwe en oude methode en wordt de “Incremental Cost per QALY” berekend. Een voorbeeld: geneesmiddel X kost €20 000 per patiënt en zorgt voor 0,1 stijging in QALY’s. Medicijn Y, een nieuw medicament, kost daarentegen €25 000 per patiënt en zorgt voor 0,3 stijging in QALY’s. Het nieuwe geneesmiddel is duurder, maar zorgt voor meer gezondheidswinst. De kosten-effectiviteit van geneesmiddel Y t.o.v. X = (25 000 - 20 000)/(0,3-0,1) = €25 000/ QALY. Een noodzakelijke vraag is waar de grens gelegd moet worden: hoeveel wil een land betalen per QALY? In de USA ligt de grens op $50 000/QALY (96). In België wordt deze grens op ongeveer €30 000 per QALY gelegd, net als bijvoorbeeld ook in Spanje (91).
Kosten van mammografiescreening bevatten onder meer kosten van screening ($70), van follow-up ($533) en die van behandeling ($12 000 tot $27 000 afhankelijk van stadium) (tabel 12) (96). De screeningsmammografie kost 59,49 euro in België en wordt om de twee jaar volledig terugbetaald voor vrouwen tussen 50 en 69 jaar (97). In 2005 investeerde de overheid 84 euro per gescreende vrouw. Hiervan wordt 30% betaald door de Vlaamse Gemeenschap (organisatie van screening en kwaliteitscontrole) en wordt 70% federaal bekostigd door het RIZIV (technische prestatie en honorarium radioloog). De kostprijs bedraagt 15 754 euro per gevonden kanker in Vlaanderen (98). In Vlaanderen moeten bovendien ook de toelages aan de screeningscentra in de kosten verrekend worden. In de studie van Stout et al. wordt daar geen rekening mee gehouden. Het consortium van erkende regionale screeningscentra krijgt op jaarbasis een subsidie voor de organisatie van het bevolkingsonderzoek en een jaarlijkse subsidie voor het onderhoud en de ontwikkeling van een informatiesysteem voor registratie en gegevensuitwisseling en de evaluatie van het bevolkingsonderzoek in de vorm van een jaarrapport (99). De kosten zullen dus iets hoger liggen dan berekend werd in deze studie. Indirecte kosten zoals tijdsverlies en vervoer zijn moeilijk te berekenen en worden daarom niet opgenomen in kosten-effectiviteitsstudies (91, 96).
35
Er kan dus gesteld worden dat een kosten-effectiviteitsanalyse de werkelijke kostprijs altijd gedeeltelijk zal onderschatten. QALY’s worden berekend aan de hand van de QoL (Quality of Life) voor een gezonde persoon, in situ borstkanker, regionale borstkanker en gemetastaseerde borstkanker. Dit wordt gemeten met behulp van de EQ5D score (96). EQ5D is een gestandaardiseerd meetinstrument om een gezondheidsuitkomst te bepalen (96, 100).
Tabel 12. Kosten geassocieerd met borstkankerscreening en behandeling, gegevens uit USA (toegepast op Vlaanderen) en gegevens uit Vlaanderen. Screeningsmammografie 2e lezing Diagnostische work-up (o.a. diagnostische mammografie en biopsie) Behandeling eerste 6 maand na diagnose - In situ - Gelokaliseerd - Regionaal - Uitgezaaid Behandeling 3 maand na initiële behandeling - In situ - Gelokaliseerd - Regionaal - Uitgezaaid Behandeling laatste 6 maand van het leven ingeval van terminale patiënt - In situ - Gelokaliseerd - Regionaal - Uitgezaaid Subsidie Vlaamse Overheid voor Centrum voor Kankeropsporing voor organisatie van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in heel Vlaanderen Subsidie voor Centrum voor Kankeropsporing voor het onderhoud en de ontwikkeling van een informatiesysteem voor registratie en gegevensuitwisseling en de evaluatie van het bevolkingsonderzoek in de vorm van een jaarrapport Bronnen: (96, 97, 99)
Kostprijs in euro 59,49 5,95 405
-
8860 11 300 12 800 0
-
930 1000 1500 3050
- 11 700 - 15 600 - 21 200 - 19 400 4 164 637 (op jaarbasis, vermoedelijke subsidie voor 2012) (bestaat uit een forfaitair bedrag van 50 000 euro per werkingsgebied van een LOGO en een variabele subsidie van 16,5 euro per gescreende vrouw) 200 000 (op jaarbasis, vermoedelijke subsidie voor 2012)
Vier studies worden geanalyseerd om te kijken naar de kosten-effectiviteit van borstkankerscreening (96, 98, 101, 102). Als eerste wordt een studie uit de USA besproken (96). Het scenario ‘niet screenen’ is uiteraard het goedkoopste, maar levert ook het minste gezondheidsvoordeel op. Een tweejaarlijkse screening van 50 jaar tot 75 jaar brengt een kosten-effectiviteitsratio mee van $34 000/QALY, wat overeenkomt met €25 000/QALY. Dit screeningsscenario is kosten-effectief als we een grens van €30 000 per QALY waarborgen. Een 36
tweejaarlijks screeningsprogramma van 40 tot 80 jaar kost $47 000/QALY, ongeveer €35 000/QALY. De bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval ligt op $54 000/QALY, wat ongeveer overeenkomt met €40 200/QALY. Een dergelijk screeningsprogramma is dus veel minder kosten-effectief. Hoe vroeger men start met screenen en hoe korter het screeningsinterval, hoe hoger de kostprijs, maar ook hoe meer QALY’s er gewonnen worden (tabel 13) (96). Om een goede verhouding van kosten en QALY’s te waarborgen, is een hoge participatiegraad noodzakelijk. Meer participatie betekent meer kosten, maar ook meer QALY’s. Bij een lagere participatie zullen de QALY’s dalen (96). Kosten om de participatiegraad te verhogen worden echter niet in rekening gebracht. In de USA zou er $20 miljard gespendeerd mogen worden om de grens van $50 000/QALY niet te overschrijden, wat neerkomt op ongeveer $34 per vrouw per jaar. Tabel 13 is echter niet helemaal correct. De berekende QALY’s zullen uiteindelijk toch dalen omdat de QoL ook door screening wordt beïnvloed. Een FP resultaat, pijn en angst zijn voorbeelden hiervan (v.s.). De kosten blijven ongeveer gelijk, maar de QALY’s zullen dalen. Om te kijken wat er met de kost/QALY gebeurt, wordt een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd. De QALY’s worden aangepast en er wordt gekeken in welke mate de kost/QALY verandert (tabel 14) (96). Er wordt een duidelijke stijging van de kosten per QALY’s opgemerkt. Tabel 13. Kosten-effectiviteitsanalyse voor verschillende screeningsmethoden.
Bron: (96)
37
Tabel 14. Kosten-effectiviteit na sensitiviteitsanalyse.
Bron: (96). Na een sensitiviteitsanalyse is de kost per QALY gestegen voor elke screeningsmogelijkheid. Screenen vanaf jongere leeftijd (45 jaar in deze studie) is duidelijk niet meer kosten-effectief.
In 2001 werd een studie in België uitgevoerd door Van Hal et al. Deze kwam tot het besluit dat screening naar borstkanker voor de leeftijdscategorie 50-69 jaar kosten-effectief is: “Afhankelijk van de studie en het land varieert de kost per gewonnen levensjaar tussen de 2900 euro (UK) en 9700 euro (Duitsland).” Bij het screenen van vrouwen tussen 40 en 49 jaar stijgen de kosten enorm: tot boven de 100 000 euro per gewonnen levensjaar. Deze studie bewijst nogmaals dat screenen van jongere vrouwen niet kosten-effectief is (98). Een andere studie bespreekt de kosten-effectiviteit van mammografie en CBE. CBE is goedkoper en gemakkelijker dan mammografie. In veel kosten-effectiviteitsanalyses wordt CBE niet meegerekend. Het besluit van deze studie luidt dat 2 jaarlijks mammografiescreening en CBE alternerend (in de jaren waar er geen mammografie wordt uitgevoerd) voor 40-79 jaar kosten-effectief is. Indien er genoeg financiële middelen zijn, krijgt jaarlijks een CBE en tweejaarlijks een mammografie de voorkeur (101). Rosenquist en Lindfors bespreken ook de kosten-effectiviteit van screening in de USA voor vrouwen vanaf 40 jaar op basis van een Markov Model. De kost per ‘Year of Life Expectancy Saved’ bedraagt $26 000 voor 4049 jaar, $16 000 voor 50-59 jaar, $15 000 voor 60-69 jaar, $20 000 voor 70-79 jaar en $35 000 voor 80-85 jaar. Screening van vrouwen tussen 40-49 jaar is kosten-effectiever dan bij vrouwen ouder dan 80 jaar. Jaarlijks screenen tussen 40 en 79 jaar is het minst kosten-effectief ($18 800/Year of Life Saved), jaarlijks screenen tussen 40-49 jaar en tweejaarlijks tussen 50-79 jaar het meest ($16 000/Year of Life Saved). Uit deze cijfers zou geconcludeerd kunnen worden dat ook 40-49 jaar screenen voordelig is. Rosenquist en Lindfors houden echter rekening met een mortaliteitsreductie van 30 tot 50% bij de leeftijdsgroep 40-49 jaar, wat een zware overschatting is. Als er rekening zou gehouden worden met een lagere reductie sterfte (rond 15-20%), zal het duidelijk minder kosten-effectief zijn. Ook is dit een studie uit de USA opgezet eind jaren ’90. Het is dus geen recente studie en de cijfers moeten nog geëxtrapoleerd worden naar Vlaanderen, wat ervoor zal zorgen dat de kost per ‘Year of Life Saved’ hoger zal liggen en dus minder kosten-effectief is (102-104). Deze studie kan bijgevolg niet als representatief beschouwd worden voor de kosten-effectiviteit in België.
38
5.5 Hoog risico vrouwen Voor vrouwen met een hoog risico op borstkanker bestaan er specifieke richtlijnen voor de opvolging en screening. Hieronder wordt de aanpak van vrouwen met een verhoogd risico besproken.
Van alle borstkankerpatiënten heeft ongeveer 30% een eerste- of tweedegraads familielid met borstkanker. Uiteindelijk worden slechts 5-10% van de borstkankers veroorzaakt door een mutatie in een autosomaal dominant gen, waarvan BRCA 1/2-mutatie de frequentste is (38). BRCA 1/2-genen worden autosomaal dominant overgeërfd. Het BRCA 1-gen ligt op chromosoom 17, het BRCA 2-gen op chromosoom 13 (38). Bij een relatief risico op borstkanker van meer dan twee wordt aangeraden om deze vrouwen periodiek te onderzoeken buiten het nationaal screeningsprogramma. Indicaties voor het opvolgen van vrouwen buiten het bevolkingsonderzoek, worden opgesomd in onderstaande tabel (tabel 15) (38).
Tabel 15. Indicaties voor surveillance buiten het bevolkingsonderzoek naar borstkanker voor vrouwen, met een leeftijd tussen 40 en 50 jaar, zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Het relatief risico is in deze situaties meer dan 2. Mammacarcinoom bij vrouwen in familie: - Eén eerste- en één tweedegraads verwant met gemiddelde leeftijd van diagnose vóór het 50e jaar - Twee eerstegraads verwanten met leeftijd van diagnose vóór het 60e jaar - Drie of meer eerste- of tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, ongeacht de leeftijd Bilateraal of multifocaal mammacarcinoom: - Bij eerstegraads verwant, waarvan eerste tumor vóór het 50e jaar is vastgesteld Mamma- en ovariumcarcinoom: - Eén eerste- of tweedegraads verwant met ovariumcarcinoom ongeacht de leeftijd en één eerste- of tweedegraads verwant met mammacarcinoom met leeftijd van diagnose vóór het 60e jaar (waarvan tenminste één eerstegraads) Bron: (38)
Vrouwen behorend tot bovenstaande risicogroepen, maar waar geen mutatie zoals BRCA 1/2 aangetoond is, worden regelmatig gescreend volgens onderstaande richtlijnen. Deze onderzoeken bestaan uit een mammografie en CBE. Afhankelijk van het relatief risico, worden deze vrouwen vanaf 40 jaar (matig verhoogd risico) of 35 jaar (sterkt verhoogd risico) opgevolgd (tabel 16). Tabel 16. Aanpak van vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker, zonder mutatie. Bij een relatief risico van 2-3 (matig verhoogd) is het advies: - vanaf 40 tot 50 jaar jaarlijks een mammografie, aan te vragen door de huisarts - vanaf 50 tot 69 jaar deelname aan bevolkingsonderzoek naar borstkanker Bij een relatief risico van 3-4 (sterk verhoogd) is het advies: - vanaf 35 tot 60 jaar, jaarlijks een mammografie en klinisch borstonderzoek, uit te voeren door een specialist op dit terrein - vanaf 60 tot 69 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker Indien in de familie op bijzonder jonge leeftijd mammacarcinoom voorkomt kan overwogen worden om tussen 25 en 40 jaar reeds te starten met surveillance, geadviseerd wordt dit op vergelijkbare wijze te verrichten als bij mutatie draagsters, dus geen mammografie voor het 30e jaar. Bron: (38)
39
Aangezien vrouwen met een BRCA 1/2-mutatie tot 80% risico hebben om borstkanker te ontwikkelen, is het noodzakelijk om deze vrouwen adequaat op te volgen. Deze vrouwen hebben eveneens een verhoogd risico op ovarium/tubacarcinoom (kanker van de eierstok en eileider). De kans hierop ligt hoger bij een BRCA 1mutatie (30-60%) dan bij een BRCA 2-mutatie (5-20%) (38). Mannen in families met een BRCA 2-mutatie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker (risico van 7%). Tevens zijn er aanwijzingen dat er een verhoogde kans bestaat op prostaatkanker bij mannen. Voorlopig zijn er echter nog geen richtlijnen ter screening voorhanden hiervoor (38). In eerste instantie wordt een genetisch onderzoek uitgevoerd om het dragerschap te bevestigen of uit te sluiten. Dit vindt plaats aan de hand van DNA-diagnostiek (38). Indicaties voor genetisch onderzoek worden weergeven in onderstaande tabel 17. Indien een vrouw drager is van een BRCA 1/2-mutatie en nog geen borstkanker of ovarium/tubacarcinoom ontwikkeld heeft, is regelmatige screening essentieel.
Tabel 17. Indicaties voor genetisch onderzoek. Mammacarcinoom Eén patiënt met mammacarcinoom <35 jaar Bilateraal mammacarcinoom
Mammacarcinoom <40 jaar en tumor hormoonreceptor triple negatief Mammacarcinoom <50 jaar en ovariumcarcinoom in dezelfde tak van de familie Broer of vader met mammacarcinoom en in dezelfde tak van de familie ook mammacarcinoom of ovariumcarcinoom bij een vrouw Twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom gediagnosticeerd voor <50 jaar Drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, waarvan tenminste één tumor <50e jaar is vastgesteld Mamma- of ovariumcarcinoom <50 jaar en prostaatkanker <60 jaar in dezelfde tak van de familie Bron: (38)
Ovarium/tubacarcinoom Ovarium-/tubacarcinoom <50 jaar en histologisch epitheliale tumor (o.a. sereus carcinoom) Ovarium-/tubacarcinoom en met eerste tumor <50 jaar mammacarcinoom in dezelfde tak van de familie of bij één patiënte, waarvan 1 <50 jaar Twee eerstegraads of één eerste- en één tweedegraads verwant met ovarium-/tubacarcinoom
Bij een combinatie van mammacarcinoom in de familie en joodse voorouders is een verhoogde opmerkzaamheid noodzakelijk aangezien deze vrouwen 5 tot 10 keer meer kans hebben op dragerschap van BRCA 1/2-mutatie (38). Zoals reeds vermeld, moeten vrouwen met een bewezen mutatie van BRCA 1 of 2-gen regelmatig opgevolgd worden. Ook vrouwen die niet getest zijn op een mutatie, maar waar bij familieleden wel een BRCA-mutatie is vastgesteld, dienen adequaat opgevolgd te worden. Deze onderzoeken bestaan uit een CBE, MRI en mammografie. In onderstaande tabel wordt besproken hoe deze onderzoeken juist verlopen (tabel 18).
40
Tabel 18. Indicaties voor periodiek onderzoek van de borsten en aanbevolen onderzoeken. Periodiek onderzoek mammae: - Vrouwen met een mutatie in BRCA 1 of BRCA 2 - Niet-geteste vrouwen uit families met een BRCA 1- of BRCA 2-mutatie (d.w.z. vrouwen met een 50% risico op dragerschap) Vanaf 25 jaar: jaarlijks borstonderzoek door specialist en jaarlijks MRI en vanaf 30 jaar jaarlijks MRI en mammografie uit te voeren door een polikliniek erfelijke/familiaire tumoren met een multidisciplinair team Vanaf 60-69 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek Maandelijks BSE wordt in overweging gegeven Bron: (38)
Aangezien vrouwen met een mutatie in het BRCA-gen niet alleen een verhoogd risico lopen op borstkanker, maar ook op een ovarium/tubacarcinoom, moeten de adnexa (ovarium + tuba) ook regelmatig onderzocht worden. Onderzoeken bestaan o.a. uit een gynaecologisch onderzoek en transvaginale echografie. Aangezien de kans klein is om een tumor van het ovarium vroegtijdig te detecteren, worden de vrouwen ingelicht over de mogelijkheid tot een salpingo-oöphorectomie. Bij deze operatie worden de eierstokken en eileiders preventief weggenomen. In onderstaande tabel wordt samengevat wat de indicaties zijn tot onderzoek van de adnexa en wat de aanpak is (tabel 19). Tabel 19. Indicatie periodiek onderzoek adnexa en aanbevolen onderzoeken. Periodiek onderzoek adnexa: - Vrouwen met een mutatie in BRCA 1 of BRCA 2 - Niet-geteste vrouwen uit families met een BRCA 1- of BRCA 2-mutatie (d.w.z. eerstegraads familieleden met een 50% risico op dragerschap) Vanaf 35 jaar: jaarlijks gynaecologisch onderzoek, transvaginale echografie ovaria en bepaling CA125 Vrouwen met een BRCA 1- of BRCA 2-mutatie dienen geïnformeerd te worden dat door surveillance de kans klein is om ovariumcarcinoom in een vroeg stadium op te sporen, zodat zij de voor- en nadelen van surveillance en risicoreducerende operatie kunnen afwegen. Bewezen mutatiedraagsters komen in aanmerking voor profylactische bilaterale salpingo-oöphorectomie. Bron: (38)
Indien er sprake is van een mutatie in het BRCA 1/2-gen, kan er profylactisch een mastectomie (wegname borsten) en/of, zoals reeds vermeld, een salpingo-oöphorectomie uitgevoerd worden (tabel 20). Tabel 20. Mogelijke interventies bij hoog risico vrouwen op borst en ovarium/tubacarcinoom (BRCA-mutaties). Bilaterale profylactische mastectomie: - overwegen bij mutatiedraagsters - vanaf 25-jarige leeftijd - restrisico op mammacarcinoom <5% - na profylactische chirurgie geen indicatie voor controle Profylactische bilaterale salpingo-oöphorectomie: - aanbieden aan mutatiedraagsters - vanaf 35-40 jaar bij BRCA1 en vanaf 40-45 jaar bij BRCA2-mutatie - restrisico op coeloomcarcinoom circa 1-4% Bron: (38)
41
6. Discussie Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen: 35% van alle tumoren (41). Jaarlijks krijgen een kleine 10 000 vrouwen in België de diagnose van borstkanker, waarvan iets meer dan de helft in Vlaanderen (Kankerregister, zie bijlage). Het grootste aantal nieuwe gevallen wordt gevonden in de bevolkingsgroep 50-64 jaar (Kankerregister). Slechts één op vier van de borstkankers komen voor de leeftijd van 50 jaar voor (41). De leeftijdgestandaardiseerde incidentie bedraagt ongeveer 140 per 100 000 vrouwen in België en 137 in Vlaanderen (o.b.v. Europese standaardpopulatie). Eén vrouw op 10 zal ooit de diagnose van borstkanker krijgen in Vlaanderen (46). Borstkanker is de belangrijkste oorzaak van sterfte ten gevolge van kanker bij vrouwen en is verantwoordelijk voor een kwart van de verloren levensjaren ten gevolge van kanker (41). In België sterven er jaarlijks ongeveer 2400 vrouwen aan borstkanker, waarvan ongeveer 1400 vrouwen in Vlaanderen (36). De leeftijdgestandaardiseerde mortaliteit bedraagt 31 per 100 000 vrouwen in België; ongeveer 1 vrouw op 4 met borstkanker zal uiteindelijk overlijden (43, 46). De mortaliteit ligt het hoogst bij de leeftijdsgroep 55-75 jaar. Om de sterfte aan borstkanker te laten dalen, hebben eind jaren ’80 - begin jaren ’90 verschillende landen borstkankerscreeningsprogramma’s opgestart. Het doel van deze screening is om de aandoening in een vroegtijdig stadium te ontdekken, waardoor ze beter behandelbaar is en de overlevingskansen stijgen. Vlaanderen heeft in 2001 een dergelijk programma geïmplementeerd en screent elke twee jaar vrouwen tussen 50 en 69 jaar door middel van een mammografie (51). Het doel van deze masterscriptie was om de voor- en nadelen van screening voor de leeftijdsgroep 40-49 jaar onder de loep te nemen. Als voordelen werden mortaliteitsreductie en detectiegraad onderzocht. Belangrijke nadelen zijn overdiagnose, straling, sensitiviteit/specificiteit/FP/FN, pijn/angst/stress. Apart werd nog gekeken naar het NNS en de kosten-effectiviteit. In een laatste onderdeel werd de screening van vrouwen met een hoog risico besproken.
Over de mortaliteitsreductie zijn er reeds veel studies uitgevoerd. Voor vrouwen ouder dan 50 jaar is er een duidelijke reductie in sterfte, algemeen wordt een RR van 0,70-0,80 aanvaard. Bij de participerende vrouwen kan de reductie oplopen tot 35% (20). Aangezien de incidentie van borstkanker bij vrouwen jonger dan 50 jaar lager ligt, zal de mortaliteitsreductie ook geringer zijn. Ook denser borstweefsel, lagere sensitiviteit van mammografie, meer vals positieve resultaten, en agressievere en sneller groeiende tumoren dragen bij tot een geringere reductie van het aantal sterftegevallen (1, 17). Tevens moet men rekening houden met het feit dat een deel van de sterftereductie veroorzaakt wordt door betere behandelingen zoals Tamoxifen. Dit percentage loopt in sommige studies op tot 50% (10, 19, 63). Betere behandeltechnieken zullen niet de enige oorzaak zijn van deze daling. Er kan 42
gesproken worden van een wisselwerking tussen screening en betere behandelingen. Screening zorgt er namelijk voor dat een tumor vroeger wordt gedetecteerd waardoor er meer therapeutische mogelijkheden zijn en de therapieën ook beter zullen aanslaan. Sowieso leidt het ontdekken van een tumor in een vroeger stadium door screening tot een betere overleving. Het feit dat er gescreend wordt en dat er betere behandelingen zijn, zullen bijgevolg alle twee bijdragen tot een betere overleving. Er zijn al heel wat studies uitgevoerd om de mortaliteitsreductie te onderzoeken in de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Sommigen vinden een significant resultaat, andere zien geen reductie in sterfte. Wat opmerkelijk is, is dat RCT’s zoals Age Trial, Göteborg, Stockholm, Two-County, Malmö, HIP, Edinburgh, CNBSS-I geen significant resultaat aantonen, maar als ze worden samengevoegd in een meta-analyse, er wel een significante reductie van 15% gevonden wordt (3, 13, 21, 68-74). Sommige recente studies trekken de resultaten van deze meta-analyses echter in twijfel. Twee studies van Autier et al. uit 2011 en 2012 vinden quasi geen mortaliteitsreductie in Zweden, ook niet bij de leeftijdsgroep ouder dan 50 jaar (23, 67). Daartegenover staan twee cohorte studies in Zweden van Hellquist et al. (’862005) en Jonsson et al. uit 2007 (’89-’94) die wel een significante mortaliteitsreductie voor vrouwen tussen 40-49 jaar vinden (29, 31). Hellquist et al. spreekt bijvoorbeeld van een borderline significantie voor 40-45 jaar en een significante RR van 0,68 voor 45-50 jaar. Jonsson et al. (2007) vindt zelfs een grotere RR voor 4049 jaar dan 50-69 jaar. De grote RCT’s zoals Göteborg, Age, HIP, Malmö, CNBSS-I, Stockholm, Edinburgh, Two-County zijn nooit specifiek ontworpen om de leeftijdsgroep 40-49 jaar te evalueren. Er zijn derhalve nooit voldoende vrouwen geïncludeerd om een statistische significantie te vinden. De studies waren namelijk underpowered. Door een meta-analyse uit te voeren waarbij alle resultaten worden samengebundeld, kan er een uitspraak gedaan worden over een grotere groep vrouwen (wel voldoende power) en is er bijgevolg een grotere kans op een significant resultaat, welke ook gevonden werd namelijk een RR van 0,85 (0,74-0,96). Een ander probleem met deze RCT’s is dat ze vaak een te korte follow-up hebben. Een follow-up van minimum 10-15 jaar is noodzakelijk om het effect te kunnen bestuderen. Ook zullen deze RCT’s vaak een onderschatting geven van het resultaat door non-compliance. Vrouwen uit de studiegroep die toch niet deelnemen aan mammografiescreening (niemand kan namelijk verplicht worden om deel te nemen) en sterven aan borstkanker worden gerekend als een overlijden in de studiegroep, wat leidt tot een onderschatting van het voordeel van de studiegroep. Hetzelfde geldt voor contaminatie van de studiegroep. Vrouwen uit de controlegroep kunnen er namelijk toch voor kiezen om zich te laten screenen (niemand kan verboden worden om zich te laten screenen) waardoor het verschil in mortaliteit tussen de controle- en studiegroep kleiner zal zijn (ditzelfde geldt voor de non-compliance). Gotzsche en Nielsen daarentegen verwerpen deze RCT’s omdat ze niet goed gerandomiseerd zouden zijn (9). In de Göteborg trial en de Two-County trial bijvoorbeeld vond hij een significant verschil in leeftijd tussen de studie- en controlegroep. Dit verschil bedroeg echter slechts één tot vijf maand wat geen belangrijke consequenties zal hebben op het resultaat. Deze studies worden dus ten onrechte als onbetrouwbaar geclassificeerd (9). De 43
CNBSS-I studie die volgens Kopans onvoldoende power heeft en slecht gerandomiseerd is (niet dubbel blind, ondermaatse kwaliteit van mammografie) wordt door Gotzsche en Nielsen wel als optimaal beschouwd, wat niet correct is (27). Inadequate randomisatie, onvoldoende power, contaminatie van de studiegroep, non-compliance en onvoldoende lange follow-up kunnen een verklaring geven voor het feit dat de RCT’s geen significante verschillen vinden en de meta-analyses wel. Een belangrijk discussiepunt is de grens van 50 jaar. Deze grens is arbitrair gekozen en zoals de review van Kopans zegt, is er geen abrupte stijging in incidentie vanaf 50 jaar. Ook het discussiepunt dat oudere vrouwen minder dense borsten hebben dan jongere is niet helemaal correct volgens deze review (27). De vraag kan bijvoorbeeld gesteld worden waarom vrouwen niet jaarlijks van 45 tot 49 jaar gescreend kunnen worden, aangezien het aantal nieuwe diagnoses in Vlaanderen voor deze leeftijdsgroep niet zoveel verschilt van die bij oudere vrouwen. Ook de gestandaardiseerde incidentie maakt geen abrupte sprong tussen 45-50 jaar en 50-55 jaar. Het verschil in incidentie tussen 40-45 jaar en 45-50 jaar is groter dan het verschil in incidentie tussen 45-50 jaar en 50-55 jaar (Kankerregister). Algemeen kan gesteld worden dat vrouwen tussen 40 en 49 jaar wel degelijk een voordeel ondervinden van screening met mammografie. De mortaliteitsreductie ligt om en bij de 15 à 20% na 10 jaar screening en zou zelfs kunnen oplopen tot 25% als er correctie voor non-compliance wordt doorgevoerd. Een hoge participatiegraad is bijgevolg noodzakelijk om een hoge mortaliteitsreductie te bekomen (dit geldt natuurlijk ook voor vrouwen tussen 50-69 jaar). Dit blijkt onder meer uit de “Aanbevelingen voor goede medische praktijkvoering” inzake borstkankerscreening uit Domus Medica. Bij 100% participatie bedraagt de sterftereductie voor vrouwen tussen 50-69 jaar 40%; bij 70% participatie is deze gedaald tot 28% en bij 60% participatie zelfs tot minder dan 20% (41). Het verzekeren van een hoge graad van participatie is bijgevolg essentieel. In Vlaanderen bedroeg de participatie in 2010 slechts 50%. De grootste deelname kan gevonden worden in Limburg (ong. 60%) (46). Dit wil zeggen dat de gezondheidsdoelstelling voor 2012 met een doel van minimum 75% participatie waarschijnlijk niet gehaald werd. Indien er toch gekozen zou worden voor screening onder de leeftijd van 50 jaar moet de voorkeur gegeven worden aan vrouwen tussen 45 en 50 jaar (grotere incidentie borstkanker en hogere mortaliteitsreductie dan 40-45 jaar) en bij voorkeur jaarlijks i.p.v. tweejaarlijks screenen, aangezien de tumoren op jongere leeftijd sneller groeien en vaak agressiever zijn.
De detectieratio ligt tussen 1 en 1,5 per 1000 gescreende vrouwen voor de leeftijd 40-49 jaar. Bij vrouwen ouder dan 50 jaar bedraagt deze 5 à 6 per 1000, wat opmerkelijk hoger is (46, 76). De incidentie bij vrouwen in Vlaanderen tussen 40-45 jaar bedraagt 1,7 per 1000 vrouwen en voor 45-50 jaar 2,7 per 1000 vrouwen (Kankerregister). Hoe ouder de vrouw, hoe hoger de incidentie, maar ook hoe hoger de detectieratio.
Overdiagnose is het belangrijkste nadeel van borstkankerscreening en leidt tot overbehandeling (20). Het percentage overdiagnoses ligt hoger bij oudere vrouwen aangezien zij een kortere levensverwachting hebben 44
en de kans groter is dat ze aan een andere oorzaak te sterven. Jongere vrouwen hebben een lagere kans op overdiagnose omdat zij een langere levensverwachting hebben en de tumor meer tijd heeft om zich klinisch te manifesteren (19, 20). Sinds de introductie van mammografiescreening is er een enorme toename van het aantal DCIS. Voor screening bedroeg dit percentage minder dan 5%, nu is ongeveer 15 tot 25% van de tumoren een DCIS (77, 81). Welk percentage van de DCIS uiteindelijk invasief zou worden, is moeilijk in te schatten. De ene studie zegt dat slechts 15% na 10 jaar invasief zal worden, bij andere studies kan dit percentage oplopen tot 50%. Bijgevolg worden alle DCIS geëxciseerd (5, 77). Het percentage overdiagnose berekenen is niet eenvoudig. In bepaalde studies loopt dit op tot 60%, andere studies spreken dan weer over een percentage van 1-10% of vinden zelfs geen significante overdiagnose. Opnieuw kan dezelfde opmerking geformuleerd worden als bij het onderdeel mortaliteitsreductie, namelijk dat deze studies niet specifiek ontworpen zijn voor de leeftijdsgroep 40-49 jaar en daardoor underpowered zijn. Een studie uit de jaren ’50 analyseerde slechts 28 vrouwen en één uit de jaren ’80 slechts 80 (77, 79). Hellquist et al. daarentegen onderzocht specifiek de overdiagnose bij vrouwen tussen 40-49 jaar en vond zo goed als geen belangrijke overdiagnose in deze groep (85). Globaal genomen zal dit percentage tussen 10 en 20% liggen waarbij oudere vrouwen een hoger risico hebben op overdiagnose. Het risico bij vrouwen onder 50 jaar kan als laag ingeschat worden.
Een tweede belangrijk nadeel is straling: X-stralen (waaronder mammografie) kunnen mutaties veroorzaken en zo leiden tot kanker. Bij een mammografie krijgt elke borst ongeveer 4mGy straling (5, 20). Jongere vrouwen lopen een hoger risico op een stralingsgeïnduceerde tumor aangezien het borstweefsel gevoeliger is (86). In één bepaalde studie wordt aangetoond dat per 2000 vrouwen die vanaf 40 jaar gedurende tien jaar gescreend worden er gemiddeld 1 dode meer is door borstkanker (19). Aanvankelijk werd het risico van mammografiescreening op een stralingsgeïnduceerde kanker laag ingeschat. Twee studies van Heyes et al. beweren echter dat het risico 5 maal hoger ligt dan oorspronkelijk gedacht werd. Laag energetische X-stralen (waaronder mammografiescreening) leiden tot meer neoplastische transformatie dan bijvoorbeeld atoombombestraling (hoog energie) (86, 87). De DIR voor vrouwen tussen 50 en 70 jaar bedraagt ongeveer vijftig. Voor deze vrouwen is het aanvaardbaar om te screenen met X-straling. Bij jongere vrouwen ligt de DIR een stuk lager, namelijk rond de 10 à 25. De vraag kan dan ook gesteld worden of het wel te verantwoorden is om deze vrouwen te screenen met mammografie aangezien er veel meer tumoren geïnduceerd zullen worden (76, 86). Opnieuw kan er een duidelijk verschil gezien worden tussen de inductiegraad en de DIR bij vrouwen tussen 40-45 jaar en 45-49 jaar. Bij vrouwen tussen 45-49 jaar ligt de inductiegraad opmerkelijk lager (15 tegenover 16,3 per miljoen gescreende vrouwen per mGy) en de DIR duidelijk hoger (25 tegenover 15) dan bij de leeftijdscategorie 40-45 jaar (76, 86). Belangrijk is ook op te merken dat een stralingsgeïnduceerde kanker
45
dezelfde prognose heeft als een ‘spontaan ontstane’ borstkanker. Deze tumoren zullen ook ontdekt worden door mammografie en hebben dezelfde overlevingskansen als een borsttumor in hetzelfde stadium. Tevens is het belangrijk dat er regelmatige controles van mammografietoestellen worden uitgevoerd om de dosis te evalueren en zo laag mogelijk te houden.
De sensitiviteit en specificiteit van mammografie liggen respectievelijk rond 75-80% en 95-97% (4, 49). Hoe jonger de vrouw, hoe denser de borsten en hoe lager de sensitiviteit (49). Voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar bedraagt de sensitiviteit 70% bij screenfilm en 80% bij digitale mammografie. Bij vrouwen tussen 50 en 70 jaar ligt deze rond 75% en bij deze ouder dan 70 jaar rond 80% voor screenfilm en 80-85% voor digitale mammografie. Jongere vrouwen hebben bijgevolg meer vals negatieve resultaten (49, 94). Vals positieve resultaten zijn een belangrijk nadeel van screening. Dit leidt tot onnodige verdere onderzoeken (biopsie) en tot angst en stress. De kans op een vals positief resultaat bedraagt ongeveer 3% in de leeftijdsgroep 50-69 jaar. Bij een eerste screeningsronde ligt dit iets hoger, namelijk 5% (3). Het aantal FP ligt hoger bij vrouwen onder 50 jaar. Na 10 mammografieën zal ongeveer 21-38% een FP resultaat krijgen (5, 9). Eén bepaalde studie spreekt zelfs van 40 tot 56% kans op FP na 10 mammografieën (1, 20). Deze hoge cijfers kunnen verklaard worden door een hogere recall-rate in de USA in vergelijking met Europa. De recall ligt ongeveer dubbel zo hoog in de USA als bijvoorbeeld in de UK en Vlaanderen (46, 92) Bij vrouwen met extreem dense borsten (hoge BI-RAD klasse, klasse 4) liggen zowel de sensitiviteit en specificiteit een stuk lager: respectievelijk 63% en 89% (49). Algemeen kan gesteld worden dat vrouwen tussen 40 en 49 jaar 30 tot 50% kans hebben op een FP resultaat na 10 mammografieën. Double reading, training van artsen en quality assurance kan ervoor zorgen dat het aantal FP daalt. Digitale mammografie heeft een hogere sensitiviteit bij jongere vrouwen. De specificiteit daarentegen ligt lager (94).
Pijn door compressie kan leiden tot een lagere participatie. Ongeveer 20 tot 30% van de vrouwen ondervinden last hiervan. In een bepaalde studie loopt dit percentage zelfs op tot 50% (1, 9, 19). Pijn wordt echter niet beschouwd als een reden om geen mammografie te ondergaan. Angst en stress worden voornamelijk veroorzaakt door een FP resultaat. Maar ook dit is geen voldoende argument om te pleiten tegen borstkankerscreening (19).
Een belangrijk aspect is het NNS. Voor vrouwen jonger dan 50 jaar ligt dit opmerkelijk hoger. Tussen 39 en 49 jaar bedraagt deze 1904, tussen 50 en 59 jaar 1339 en tussen 60 en 69 jaar 377. Het NNS is lager op oudere leeftijd door de hogere incidentie van borstkanker en de betere sensitiviteit en specificiteit. Op jonge leeftijd moeten veel meer vrouwen gescreend worden om uiteindelijk 1 dode te voorkomen (9, 15, 49, 63, 64).
46
Ook werd de kosten-effectiviteit onder de loep genomen. Tweejaarlijkse screening van vrouwen ouder dan 50 jaar wordt als kosten-effectief beschouwd. Voor vrouwen onder 50 jaar valt dit echter te betwijfelen. Een studie uit de USA toont een kosten-effectiviteit die net op de grens valt (96). Het is echter moeilijk om de resultaten te extrapoleren naar Vlaanderen aangezien de USA werkt met een ander gezondheidssysteem en andere regels van terugbetaling. Een andere studie die eind jaren ’90 in de USA werd uitgevoerd, vindt een programma met jaarlijkse screening tussen 40-49 jaar en tweejaarlijks tussen 50-69 jaar het meest kosteneffectief (103, 104). Dit is echter al een oude studie en hanteert een mortaliteitsreductie van 30% bij vrouwen tussen 40-49 jaar, wat niet overeenkomt met de werkelijke sterftedaling en leidt tot een gunstigere balans tussen kosten en gewonnen QALY’s dan de werkelijke situatie. Een studie gepubliceerd in België daarentegen spreekt van een kost van meer dan 100 000 euro per gewonnen levensjaar, wat duidelijk niet kosten-effectief is (98). Globaal genomen kan gezegd worden dat bij jongere vrouwen borstkankerscreening te duur is ten opzichte van het aantal gewonnen QALY’s. Het is dus niet kosten-effectief als een grens van €30 000/QALY wordt gehanteerd in België. Voor vrouwen met een verhoogd risico of een bewezen mutatie zoals in het BRCA-gen, is het wel noodzakelijk om voor de populatiescreening van 50 jaar reeds bijkomende opvolging te verzekeren (38).
In onderstaande tabel (tabel 21) kan een samenvatting gevonden worden van de verschillende voor- en nadelen, opgesplitst voor vrouwen onder en boven de 50 jaar. Tabel 21. Samenvatting voor- en nadelen met betrekking tot mammografiescreening bij vrouwen tussen 40-49 jaar en vrouwen ouder dan 50 jaar. Voordelen Mortaliteitsreductie
Detectieratio Nadelen DCIS Overdiagnose Straling, DIR FP FN Sensitiviteit Specificiteit Pijn door compressie Angst, stress
NNS Kosten-effectiviteit
Conclusie 40-49 jaar
Conclusie >50 jaar
15%-20% na 10 jaar screenen, 25% voor vrouwen die participeren Groter bij 45-49 jaar dan 40-45 jaar 1-1,5/1000 gescreende vrouwen
30-35%
Duidelijk gestegen sinds screening 10-20%, lager risico door langere levensverwachting DIR: 10-25 30-50% na 10 mammografieën, hogere kans op FP resultaat 20-25% 70% screenfilm, 80% digitaal 87-92% Matig, geen reden om niet te screenen Vooral bij FP resultaat, geen reden om niet te screenen
Duidelijk gestegen sinds screening 20-50%, hoger risico door kortere levensverwachting DIR: ≥50 3% per screeningsronde; 30% na 10 mammografieën, lager risico op FP resultaat 15-20% 75-80% screenfilm, 80-85% digitaal 95-97% Matig, geen reden om niet te screenen Vooral bij FP resultaat, geen reden om niet te screenen
1800-2500 na 10 jaar screening Niet kosten-effectief
1300 (50-59 jaar), 380 (60-69 jaar) Duidelijk kosten-effectief
5-6/1000 gescreende vrouwen
47
7. Conclusie Als de voor- en nadelen tegen elkaar worden afgewogen voor de leeftijdsgroep 40-49 jaar, kan geconcludeerd worden dat het screenen van deze leeftijdsgroep te nadelig is. Hoewel er een mortaliteitsreductie kan aangetoond worden, is deze lager dan bij vrouwen ouder dan 50 jaar. De nadelen van overdiagnose, straling, FP, FN wegen echter niet op tegen deze voordelen. Ook blijkt duidelijk uit het NNS dat het aantal vrouwen te screenen onder 50 jaar veel hoger ligt om één overlijden te vermijden. Qua kosten-effectiviteit kan er gesteld worden dat het screenen te duur is ten opzichte van het aantal gewonnen QALY’s. Screening onder 50 jaar is dus allesbehalve kosten-effectief. Op basis van deze gegevens kan geconcludeerd worden dat het routinematig screenen van de leeftijdsgroep 40-49 jaar te veel nadelen met zich meebrengt in verhouding tot de gewonnen sterftereductie. Vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker (familiaal of genetisch) moeten daarentegen wel apart opgevolgd worden buiten het borstkankeropsporingsprogramma. Belangrijke aandachtspunten bij screening zijn een hoge participatiegraad (minimum 75%), optimale kwaliteit van de mammografieën (sensitiviteit, specificiteit, contrast, resolutie), voldoende controles van de mammografietoestellen inzake dosis en kwaliteit (vernieuwen van oudere toestellen, dosis zo laag mogelijk houden), optimale organisatie van de screening (double reading, training artsen en radiologen, adequate opvolging vrouwen, goede organisatie vanuit de screeningscentra). Een suboptimale screening biedt overigens geen extra voordelen en kan zelfs schadelijk zijn. Uit deze scriptie blijkt in ieder geval dat er nog verdere onderzoeken zouden moeten gebeuren in Vlaanderen en Europa naar de mortaliteitsreductie bij vrouwen tussen 45-49 jaar in een jaarlijks screeningsprogramma, aangezien deze nog relatief onbekend is. Idealiter zou er een pilootproject (liefst een RCT) opgesteld moeten worden in Vlaanderen en/of buurlanden specifiek voor de leeftijdsgroep 45-49 jaar en jaarlijkse screening met behulp van een mammografie, met een opvolging van minimum 10-15 jaar waarbij volgende parameters worden geëvalueerd: mortaliteitsreductie, detectiegraad, overdiagnose, straling, sensitiviteit, specificiteit, NNS en kosten-effectiviteit.
Voorlopig lijkt het echter niet aan te bevelen om vrouwen tussen 40-49 jaar te screenen. Het borstkankeropsporingsprogramma van de Vlaamse Gemeenschap moet, op basis van hedendaags literatuuronderzoek, nog niet uitbreid worden naar de leeftijdsgroep 40-49 jaar.
48
8. Bibliografie 1. Elmore JG, Armstrong K. Screening for Breast Cancer. American Medical Association. 2005;293(10):1245-56. 2. Warner E. Breast-Cancer Screening. The New England Journal of Medicine. 2011;365(11):1025-32. 3. Moss S, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a randomised controlled trial. The Lancet. 2006;368(9552):2053-60. 4. Nelson H. Screening for Breast Cancer: An Update for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine. 2009;151(10):727-37. 5. Armstrong K. Screening Mammography in Women 40 to 49 Years of Age: A Systematic Review for the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine. 2007;146(7):516-26. Epub 2007/04/07. 6. Autier P, Boniol M, Gavin A, Vatten LJ. Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality database. BMJ. 2011;343(jul28 1):d4411-d. 7. Miller A. The Canadian National Breast Screening Study-1: Breast Cancer Mortality after 11 to 16 Years of Follow-up. A Randomised Screening Trial of Mammography in Women Age 40 to 49 Years. Annals of Internal Medicine. 2002;137:305-12. 8. Gotzsche PC. Time to stop mammography screening? CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne. 2011 Nov 22;183(17):1957-8. PubMed PMID: 22106103. Pubmed Central PMCID: 3225421. 9. Gotzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011 (4). 10. Jorgensen KJ, Keen JD, Gotzsche PC. Is Mammographic Screening Justifiable Considering Its Substantial Overdiagnosis Rate and Minor Effect on Mortality? Radiology. 2011 sept;260(3):621-7. 11. van Schoor G, Moss SM, Otten JD, Donders R, Paap E, den Heeten GJ, et al. Effective biennial mammographic screening in women aged 40-49. European journal of cancer. 2010 Dec;46(18):3137-40. PubMed PMID: 21036034. Epub 2010/11/03. 12. Berrington de Gonzalez A, Reeves G. Mammographic screening before age 50 years in the UK: comparison of the radiation risks with the mortality benefits. British journal of cancer. 2005 Sep 5;93(5):5906. PubMed PMID: 16136033. Pubmed Central PMCID: 2361593. Epub 2005/09/02. 13. Bjurstam N, Bjorneld L, Warwick J, Sala E, Duffy SW, Nystrom L, et al. The Gothenburg Breast Screening Trial. Cancer. 2003 May 15;97(10):2387-96. PubMed PMID: 12733136. Epub 2003/05/07. 14. Norman SA, Russell Localio A, Weber AL, Coates RJ, Zhou L, Bernstein L, et al. Protection of mammography screening against death from breast cancer in women aged 40-64 years. Cancer causes & control : CCC. 2007 Nov;18(9):909-18. PubMed PMID: 17665313. Epub 2007/08/01. 15. Kerlikowske K. Screening mammography in women less than age 50 years. Current opinion in obstetrics & gynecology. 2012 Feb;24(1):38-43. PubMed PMID: 22037165. Epub 2011/11/01. 16. Greif JM. Mammographic screening for breast cancer: An invited review of the benefits and costs. Breast. 2010 Aug;19(4):268-72. PubMed PMID: WOS:000280899600004. English. 17. Knutson D. Screening for Breast Cancer: Current Recommendations and Future Directions. American Family Physician. 2007;75(11):1660-6. 18. Law J, Faulkner K. Concerning the relationship between benefit and radiation risk, and cancers detected and induced, in a breast screening programme. Br J Radiol. 2002 Aug;75(896):678-84. PubMed PMID: WOS:000177451500007. English. 19. Tice JA, Kerlikowske K. Screening and prevention of breast cancer in primary care. Primary care. 2009 Sep;36(3):533-58. PubMed PMID: 19616154. Epub 2009/07/21. 49
20. Heywang-Kobrunner SH, Hacker A, Sedlacek S. Advantages and Disadvantages of Mammography Screening. Breast care. 2011;6(3):199-207. PubMed PMID: 21779225. Pubmed Central PMCID: 3132967. Epub 2011/07/23. 21. Smith RA, Duffy SW, Gabe R, Tabar L, Yen AMF, Chen THH. The randomized trials of breast cancer screening: what have we learned? Radiol Clin N Am. 2004 Sep;42(5):793-+. PubMed PMID: WOS:000224049100002. English. 22. Magnus MC, Ping M, Shen MM, Bourgeois J, Magnus JH. Effectiveness of Mammography Screening in Reducing Breast Cancer Mortality in Women Aged 39-49 Years: A Meta-Analysis. Journal of Womens Health. 2011 Jun;20(6):845-52. PubMed PMID: WOS:000291590700004. English. 23. Autier P, Koechlin A, Smans M, Vatten L, Boniol M. Mammography Screening and Breast Cancer Mortality in Sweden. Journal of the National Cancer Institute. 2012 Jul;104(14):1080-93. PubMed PMID: WOS:000306969100010. English. 24. Mandelblatt JS, Cronin KA, Bailey S, Berry D, de Koning HJ, Draisma G, et al. Effects of Mammography Screening Under Different Screening Schedules: Model Estimates of Potential Benefits and Harms. Annals of Internal Medicine. 2009 November 17;151(10):738-47. 25. Calonge N, Petitti DB, DeWitt TG, Dietrich AJ, Gregory KD, Grossman D, et al. Screening for Breast Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine. 2009 Nov;151(10):716-W236. PubMed PMID: WOS:000272145100005. English. 26. Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet. 2002 Mar;359(9310):909-19. PubMed PMID: WOS:000174391700007. English. 27. Kopans DB. The 2009 US Preventive Services Task Force (USPSTF) Guidelines are not Supported by Science: The Scientific Support for Mammography Screening. Radiol Clin N Am. 2010 Sep;48(5):843-+. PubMed PMID: WOS:000283643500002. English. 28. Kremer ME, Downs-Holmes C, Novak RD, Lyons JA, Silverman P, Pham RM, et al. Neglecting to Screen Women Between the Ages of 40 and 49 Years With Mammography: What Is the Impact on Breast Cancer Diagnosis? Am J Roentgenol. 2012 May;198(5):1218-22. PubMed PMID: WOS:000303162800054. English. 29. Hellquist BN, Duffy SW, Abdsaleh S, Bjorneld L, Bordas P, Tabar L, et al. Effectiveness of PopulationBased Service Screening With Mammography for Women Ages 40 to 49 Years Evaluation of the Swedish Mammography Screening in Young Women (SCRY) Cohort. Cancer. 2011 Feb;117(4):714-22. PubMed PMID: WOS:000286966500009. English. 30. van Ravesteyn NT, Miglioretti DL, Stout NK, Lee SJ, Schechter CB, Buist DSM, et al. Tipping the Balance of Benefits and Harms to Favor Screening Mammography Starting at Age 40 Years: A Comparative Modeling Study of Risk. Obstet Gynecol Surv. 2012 Aug;67(8):481-2. PubMed PMID: WOS:000308751300015. English. 31. Jonsson H, Bordas P, Wallin H, Nystrom L, Lenner P. Service screening with mammography in Northern Sweden: effects on breast cancer mortality - an update. Journal of Medical Screening. 2007;14(2):87-93. PubMed PMID: WOS:000249718400008. English. 32. Jonsson H, Tornberg S, Nystrom L, Lenner P. Service screening with mammography in Sweden Evaluation of effects of screening on breast cancer mortality in age group 40-49 years. Acta Oncologica. 2000;39(5):617-23. PubMed PMID: WOS:000089957100007. English. 33. Puddu M, Tafforeau J. Opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. IPH/EPI reports. 2005. 34. Wauters N. http://www.borstkanker.net [Internet]. Vzw Kaboi; 2011 [updated 2012, Oct 2; cited 2012 Oct 18]. Available from: http://www.borstkanker.net. 35. Dhont M, Devroey P, Gerris J, Jacquemyn Y, Vergote I. Handboek Gynaecologie. eerste druk ed: Acco Leuven/ Den Haag; 2009. 397 p. 36. Weiss M. http://www.breastcancer.org [Internet]. Breastcancer.org; 2012 [updated 2012, Sept 17 cited 2012 Oct 18]. Available from: http://www.breastcancer.org.
50
37. Diagnostiek en beleid bij klachten of afwijkingen van de mamma [Internet]. Nederlands Huisartsen Genootschap; 2013 [updated 2013, Feb 19; cited 2013 Feb 21]. Available from: http://nhg.artsennet.nl/Home.htm. 38. Nederland B. Richtlijnen Oncologische Zorg [Internet]. Integraal Kankercentrum Nederland; 2013 [updated 2012, Dec 5; cited 2013 Feb 17]. Available from: http://oncoline.nl/. 39. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Sep;20(17):3628-36. PubMed PMID: WOS:000178178100013. English. 40. Cianfrocca M, Goldstein LJ. Prognostic and predictive factors in early-stage breast cancer. Oncologist. 2004;9(6):606-16. PubMed PMID: WOS:000225314200002. English. 41. Garmyn B, Govaerts F, Van de Vyver N, Teughels S, Tjalma W, Van Hal G, et al. Borstkankerscreening, aanbevelingen voor goede medische praktijkvoering [Internet]. Domus Medica; 2010 [updated 2013, Feb 18; cited 2013 Feb 21]. Available from: http://www.domusmedica.be/documentatie/richtlijnen/overzicht/borstkanker-horizontaalmenu-375.html. 42. Nicholson BT, LoRusso AP, Smolkin M, Bovbjerg VE, Petroni GR, Harvey JA. Accuracy of assigned BIRADS breast density category definitions. Academic Radiology. 2006 Sep;13(9):1143-9. PubMed PMID: WOS:000240297100011. English. 43. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. European journal of cancer. 2010 Mar;46(4):765-81. PubMed PMID: WOS:000275594500022. English. 44. DeSantis C, Siegel R, Bandi P, Jemal A. Breast cancer statistics, 2011. CA-Cancer J Clin. 2011 NovDec;61(6):409-18. PubMed PMID: WOS:000297106500006. English. 45. Katalinic A, Pritzkuleit R, Waldmann A. Recent Trends in Breast Cancer Incidence and Mortality in Germany. Breast care. 2009;4(2):75-80. PubMed PMID: WOS:000265863200002. English. 46. http://www.zorg-en-gezondheid.be [Internet]. Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid; 2011 [updated 2012, Oct 10; cited 2012 Oct 18]. Available from: htt://www.zorg-en-gezondheid.be. 47. Henau K, Francart J, Vos K, Emmerechts K, Van Eycken L. Cancer Indicence in Belgium 2008. Belgian Cancer Registry. 2011. 48. http://www.cancer.org [Internet]. American Cancer Society; 2012 [updated 2012, Sept 6; cited 2012 Oct 18]. Available from: http://www.cancer.org. 49. Breen N, Gentleman JF, Schiller JS. Update on mammography trends: comparisons of rates in 2000, 2005, and 2008. Cancer. 2011 May 15;117(10):2209-18. PubMed PMID: 21523735. Pubmed Central PMCID: 3117095. Epub 2011/04/28. 50. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis. 2006. 51. Paulus D, Mambourg F, Bonneux L. Borstkankerscreening. Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheid, KCE Reports. 2005;11A. 52. Van Limbergen E, Beyltens P, Vande Putte G, Coelst ME, Martens P, Goossens M, et al. Consortium jaarrapport 2010. Het Consortium van erkende regionale screeningscentra van de Vlaamse Gemeenschap. 2010. 53. Center for Disease Control and Prevention [Internet]. CDC; 2012 [updated 2012, March 5; cited 2012 Nov 1]. Available from: http://www.cdc.gov/cancer/nbccedp/about.htm. 54. Le dépistage organisé du cancer du sein [Internet]. Direction Générale de la Santé, Ministère de la Santé et des Sports; 2013 [updated 2013, March 20; cited 2013 March, 22]. Available from: http://www.sante.gouv.fr. 55. Onderzoek naar Borstkanker [Internet]. Rijkstinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 2011 [updated 2012, Dec; cited 2012 Dec, 20]. Available from: http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:58740&type=org&disposition=inline. 56. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker [Internet]. Gezondheidsraad; 2002 [updated 2012, March 7; cited 2012 Sept 30]. Available from: http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/
[email protected]. 51
57. Biesheuvel C, Weigel S, Heindel W. Mammography Screening: Evidence, History and Current Practice in Germany and Other European Countries. Breast care. 2011;6(2):104-9. PubMed PMID: 21673820. Pubmed Central PMCID: 3104900. 58. NHS Cancer Screening Programmes [Internet]. NHS Cancer Screening Programmes; 2012 [updated 2012, August; cited 2012 Nov 1]. Available from: http://www.cancerscreening.nhs.uk/index.html. 59. Breast Cancer Screening [Internet]. Cancer Care Ontario; 2013 [updated 2013, Feb 7; cited 2013 Feb 21]. Available from: https://www.cancercare.on.ca/pcs/screening/breastscreening/. 60. Mammography screening: Weighing the pros and cons for women’s health [Internet]. Canadian Women's Health Network; 2012 [updated 2013, Feb 19; cited 2013 Feb 21]. Available from: http://www.cwhn.ca/en/networkmagazine/mammographyscreeening. 61. IARC [Internet]. IARC, WHO; 2012 [updated 2012, Oct 31; cited 2012 Nov 1]. Available from: http://www.iarc.fr/. 62. USPSTF. Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine. 2009 November 17;151(10):716-26. 63. Duffy SW. Some issues in screening for breast and other cancers. Journal of Medical Screening. 2006;13(1):S28-S34. 64. Greif JM. Mammographic screening for breast cancer: An invited review of the benefits and costs. The Breast. 2010 Aug;19(4):268-72. PubMed PMID: 20371181. Epub 2010/04/08. 65. Distante V, Ciatto S, Frigerio A, Naldoni C, Paci E, Ponti A, et al. Recommendations of a national Italian Consensus Conference on the opportunity of extending screening service by mammography to 40-49 and 70-74 years of age women. Epidemiologia & Prevenzione. 2007 Jan-Feb;31(1):15-22. PubMed PMID: WOS:000253941100012. Italian. 66. van Ravesteyn NT, Miglioretti DL, Stout NK, Lee SJ, Schechter CB, Buist DSM, et al. Tipping the Balance of Benefits and Harms to Favor Screening Mammography Starting at Age 40 Years A Comparative Modeling Study of Risk. Annals of Internal Medicine. 2012 May;156(9):609-U39. PubMed PMID: WOS:000303403700001. English. 67. Autier P, Boniol M, Middleton R, Dore JF, Hery C, Zheng T, et al. Advanced breast cancer incidence following population-based mammographic screening. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011 Aug;22(8):1726-35. PubMed PMID: 21252058. Pubmed Central PMCID: 3144633. Epub 2011/01/22. 68. Alexander FE, Anderson TJ, Brown HK, Forrest APM, Hepburn W, Kirkpatrick AE, et al. THE EDINBURGH RANDOMIZED TRIAL OF BREAST-CANCER SCREENING - RESULTS AFTER 10 YEARS OF FOLLOW-UP. British journal of cancer. 1994 Sep;70(3):542-8. PubMed PMID: WOS:A1994PD31300030. English. 69. Alexander FE, Anderson TJ, Brown HK, Forrest APM, Hepburn W, Kirkpatrick AE, et al. 14 years of follow-up from the Edinbugh randomised trial of breast-cancer screening. Lancet. 1999 Jun;353(9168):19038. PubMed PMID: WOS:000080668500008. English. 70. Smart CR. HIGHLIGHTS OF THE EVIDENCE OF BENEFIT FOR WOMEN AGED 40-49 YEARS FROM THE 14-YEAR FOLLOW-UP OF THE BREAST-CANCER DETECTION DEMONSTRATION PROJECT. Cancer. 1994 Jul;74(1):296-300. PubMed PMID: WOS:A1994NU47500012. English. 71. Andersson I, Aspergren K, Janzon L, Landberg T, Lindholm K, Linell F, et al. MAMMOGRAPHIC SCREENING AND MORTALITY FROM BREAST-CANCER - THE MALMO MAMMOGRAPHIC SCREENING TRIAL. Br Med J. 1988 Oct;297(6654):943-8. PubMed PMID: WOS:A1988Q580300019. English. 72. Autier P, Hery C, Haukka J, Boniol M, Byrnes G. Advanced Breast Cancer and Breast Cancer Mortality in Randomized Controlled Trials on Mammography Screening. J Clin Oncol. 2009 Dec;27(35):5919-23. PubMed PMID: WOS:000272652700013. English. 73. Frisell J, Lidbrink E, Hellstrom L, Rutqvist LE. Followup after 11 years - update of mortality results in the Stockholm mammographic screening trial. Breast Cancer Res Treat. 1997 Sep;45(3):263-70. PubMed PMID: WOS:A1997YE30300008. English. 74. Tabar L, Vitak B, Chen THH, Yen AMF, Cohen A, Tot T, et al. Swedish Two-County Trial: Impact of Mammographic Screening on Breast Cancer Mortality during 3 Decades. Radiology. 2011 Sep;260(3):658-63. PubMed PMID: WOS:000293944700006. English. 52
75. Gotzsche PC, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet. 2000 Jan;355(9198):129-34. PubMed PMID: WOS:000085557200038. English. 76. Law J, Faulkner K, Young KC. Risk factors for induction of breast cancer by X-rays and their implications for breast screening. The British journal of radiology. 2007 Apr;80(952):261-6. PubMed PMID: 17038413. Epub 2006/10/14. 77. Leeper AD, Dixon JM. DCIS of the breast: Are we over-diagnosing it? Are we over-treating it? Maturitas. 2011 Apr;68(4):295-6. PubMed PMID: ISI:000290007800001. English. 78. Ernster VL. Mortality Among Women with Ductal Carcinoma In Situ of the Breast in the PopulationBased Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Archives of Internal Medicine. 2000;160:953-8. 79. Schmale I, Liu S, Rayhanabad J, Russell CA, Sener SF. Ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast: perspectives on biology and controversies in current management. Journal of surgical oncology. 2012 Feb;105(2):212-20. PubMed PMID: 21751217. Epub 2011/07/14. 80. Jorgensen KJ, Gotzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends. BMJ. 2009;339(jul09 1):b2587-b. 81. Moss S. Overdiagnosis and overtreatment of breast cancer: overdiagnosis in randomised controlled trials of breast cancer screening. Breast cancer research : BCR. 2005;7(5):230-4. PubMed PMID: 16168145. Pubmed Central PMCID: 1242166. Epub 2005/09/20. 82. Barchielli A, Federico M, De Lisi V, Bucchi L, Ferretti S, Paci E, et al. In situ breast cancer: incidence trend and organised screening programmes in Italy. European journal of cancer. 2005 May;41(7):1045-50. PubMed PMID: 15862754. Epub 2005/05/03. 83. Sorum R, Hofvind S, Skaane P, Haldorsen T. Trends in incidence of ductal carcinoma in situ: the effect of a population-based screening programme. The Breast. 2010 Dec;19(6):499-505. PubMed PMID: 21071225. Epub 2010/11/13. 84. Zackrisson S, Andersson I, Janzon L, Manjer J, Garne JP. Rate of over-diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmo mammographic screening trial: follow-up study. Bmj. 2006 Mar 25;332(7543):68992. PubMed PMID: 16517548. Pubmed Central PMCID: 1410836. Epub 2006/03/07. 85. Hellquist BN, Duffy SW, Nystrom L, Jonsson H. Overdiagnosis in the population-based service screening programme with mammography for women aged 40 to 49 years in Sweden. Journal of Medical Screening. 2012;19(1):14-9. PubMed PMID: WOS:000303373800003. English. 86. Heyes GJ, Mill AJ, Charles MW. Enhanced biological effectiveness of low energy X-rays and implications for the UK breast screening programme. The British journal of radiology. 2006 Mar;79(939):195200. PubMed PMID: 16498030. Epub 2006/02/25. 87. Heyes GJ, Mill AJ. The Neoplastic Transformation Potential of Mammography X Rays and Atomic Bomb Spectrum Radiation. Radiation Research. 2004;162:120-7. 88. de Gelder R, Draisma G, Heijnsdijk EAM, de Koning HJ. Population-based mammography screening below age 50: balancing radiation-induced vs prevented breast cancer deaths. British journal of cancer. 2011 Mar;104(7):1214-20. PubMed PMID: WOS:000288938100022. 89. Baines CJ. Are There Downsides to Mammography Screening? The Breast Journal. 2005;11(1):S7-S10. 90. Moss S. Screening women aged 40-49 years. Preventive medicine. 2011 Sep;53(3):105-7. PubMed PMID: 21704647. Epub 2011/06/28. 91. Carles M, Vilaprinyo E, Cots F, Gregori A, Pla R, Roman R, et al. Cost-effectiveness of early detection of breast cancer in Catalonia (Spain). BMC cancer. 2011;11:192. PubMed PMID: 21605383. Pubmed Central PMCID: 3125279. Epub 2011/05/25. 92. Smith-Bindman R, Chu PW, Miglioretti DL, Sickles EA, Blanks R, Ballard-Barbash R, et al. Comparison of screening mammography in the United States and the United Kingdom. Jama-Journal of the American Medical Association. 2003 Oct;290(16):2129-37. PubMed PMID: WOS:000186036700022. English. 93. Hendrick RE, Helvie MA. United States Preventive Services Task Force Screening Mammography Recommendations: Science Ignored. Am J Roentgenol. 2011 Feb;196(2):W112-W6. PubMed PMID: WOS:000287135600039. English. 94. Kerlikowske K, Hubbard RA, Miglioretti DL, Geller BM, Yankaskas BC, Lehman CD, et al. Comparative Effectiveness of Digital Versus Film-Screen Mammography in Community Practice in the United States A 53
Cohort Study. Annals of Internal Medicine. 2011 Oct;155(8):493-U64. PubMed PMID: WOS:000296066300014. English. 95. Boomsma LJ, van Lidth de Jeude CP. ‘Number needed to screen’; een hulpmiddel bij de beoordeling van preventieprogramma’s. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2000 Dec, 2;144(49):2345-8. 96. Stout NK, Rosenberg MA, Trentham-Dietz A, Smith MA, Robinson SM, Fryback DG. Retrospective cost-effectiveness analysis of screening mammography. J Natl Cancer Inst. 2006 Jun 7;98(11):774-82. PubMed PMID: 16757702. Epub 2006/06/08. 97. Honoraria, prijzen en vergoedingen - Tarieven 2013 [Internet]. RIZIV; 2010 [updated 2013, March 5; cited 2013 March 6]. Available from: http://www.riziv.be/insurer/nl/rate/index.htm. 98. Borstkankerscreening Gezondheidseconomische aspecten [Internet]. Domus Medica; 2010 [updated 2013, March 4; cited 2013 March 6]. Available from: http://www.domusmedica.be/documentatie/richtlijnen/overzicht/borstkanker-horizontaalmenu-375/1047economie.html. 99. Financiering preventieve gezondheidsbeleid (niet overdraagbare aandoeningen) vanaf 2012 [Internet]. Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid; 2011 [updated 2012, Oct 22; cited 2013 March 8]. Available from: http://www.zorg-en-gezondheid.be/Beleid/Vlaamse-bevoegdheden/Preventiefgezondheidsbeleid/#financiering. 100. EuroQoL. EQ-5D [Internet]. EuroQoL; 2013 [updated 2013, Jan 29; cited 2013 Feb 14]. Available from: http://www.euroqol.org/. 101. Ahern CH, Shen Y. Cost-effectiveness analysis of mammography and clinical breast examination strategies: a comparison with current guidelines. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2009 Mar;18(3):718-25. PubMed PMID: 19258473. Pubmed Central PMCID: 2716399. Epub 2009/03/05. 102. Feig S. Cost-Effectiveness of Mammography, MRI, and Ultrasonography for Breast Cancer Screening. Radiol Clin N Am. 2010 Sep;48(5):879-+. PubMed PMID: WOS:000283643500004. English. 103. Rosenquist CJ, Lindfors KK. Screening mammography beginning at age 40 years - A reappraisal of cost-effectiveness. Cancer. 1998 Jun;82(11):2235-40. PubMed PMID: WOS:000073756900019. English. 104. Rosenquist CJ, Lindfors KK. SCREENING MAMMOGRAPHY IN WOMEN AGED 40-49 YEARS - ANALYSIS OF COST-EFFECTIVENESS. Radiology. 1994 Jun;191(3):647-50. PubMed PMID: WOS:A1994NM66800010. English. 105. Cluze C, Colonna M, Remontet L, Poncet F, Sellier E, Seigneurin A, et al. Analysis of the effect of age on the prognosis of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009 Sep;117(1):121-9. PubMed PMID: WOS:000269005400015. English. 106. Puliti D, Zappa M, Miccinesi G, Falini P, Crocetti E, Paci E. An estimate of overdiagnosis 15 years after the start of mammographic screening in Florence. European journal of cancer. 2009 Dec;45(18):3166-71. PubMed PMID: 19879130. Epub 2009/11/03.
54
9. Bijlagen Tabel 1. TNM-classificatie van borsttumoren. (beknopte samenvatting) Primaire tumor (T) Tx Vaststelling van de primaire tumor onmogelijk T0 Er is geen bewijs van een primaire tumor Tis Carcinoma in situ T1a Tumor >1mm en ≤ 5mm in zijn grootste dimensie T1b Tumor >5mm en ≤ 10 mm in zijn grootste dimensie T1c Tumor > 10 mm en ≤ 20 mm in zijn grootste dimensie T2 Tumor > 20 mm en ≤ 50 mm in zijn grootste dimensie T3 Tumor > 50 mm in zijn grootste dimensie T4 Tumor van gelijk welke omvang met directe uitbreiding naar de borstwand * of de huid Regionale lymfeklieraandoening (N) Nx Onvermogen om aantasting van de lymfeklieren in te schatten ** N0 Geen tekens van aantasting van de regionale lymfeklieren N1 aantasting lymfeklieren van de oksel (axillair) aan dezelfde kant (homolateraal), klieren zijn beweeglijk (niet vast aan omliggend weefsel) N2 Homolaterale axillaire lymfeklieren zitten onderling vast of vast aan andere structuren N3 Homolaterale infraclaviculaire (onder het sleutelbeen) lymfeklieren (N3a) of langs de Mammaria interna (N3b) of supraclaviculair (boven het sleutelbeen) (N3c) Metastasen op afstand (M) Mx Onvermogen om graad van metastase vast te stellen M0 Afwezigheid van metastasen op afstand M1 Aanwezigheid van metastasen op afstand (inclusief uitzaaiingen naar de lymfeklieren boven het Sleutelbeen) *: De borstwand omvat de ribben, de intercostale- en serratus spieren, met uitsluiting van de borstspieren (Mm. Pectoralis) ** bijv. door vroegere excisie van lymfeklieren Bronnen: (35, 36, 39, 48)
Tabel 2. Verschillende stadia van borsttumoren. Stadium O Stadium 1 Stadium 2A
Stadium 2B Stadium 3A
Stadium 3B
Stadium 3C Stadium 4 Bron: (39)
Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T3 T4 T4 T4 Elke T Elke T
N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1 N2 N0 N1 N2 N3 Elke N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Fig. 1. Meest voorkomende kankers naar gelang geslacht in België, 2008. Borstkanker is met voorsprong de meest voorkomende kanker bij vrouwen. Bron: (47)
Fig. 2. Frequentste oorzaak van sterfte t.g.v. kanker in België, 2008. Borstkanker is de belangrijkste doodsoorzaak ten gevolge van kanker bij vrouwen. Bron: (47)
Fig. 3. Vergelijking van leeftijdgestandaardiseerde incidentie van borstkanker in Europa, 2008. België heeft de hoogste leeftijdgestandaardiseerde incidentie van borstkanker in Europa. Bron: (47)
Tabel
3.
Absoluut
risico
om
te
sterven
aan
borstkanker
binnen
10
Bron: (51). Het risico is het hoogst tussen 55 en 75 jaar en het laagst tussen 45 en 50 jaar (51).
jaar
volgens
leeftijd.
Tabel 4. Eénjaars- , driejaars- en vijfjaarsoverleving na borstkanker volgens leeftijd, graad (laaggradig tot hooggradig) en stadium (gebaseerd op gegevens uit Frankrijk).
Bron: (105) Vrouwen tussen 35 en 49 jaar hebben de hoogste vijfjaarsoverleving. Verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat jongere vrouwen agressiever worden behandeld. Vrouwen ouder dan 75 jaar ondervinden meer negatieve effecten van behandeling waardoor de 5-jaarsoverleving lager ligt. Borstkanker van graad 3 (hooggradig) en stadium 4 (metastasen) hebben de slechtste prognose (105).
Tabel 5. Samenvatting artikels overdiagnose. Nr.
Auteur
Tijdschrift
1
Warner
New England Journal of Medicine (2011)
2
Moss
3
Nelson
4
Armstrong
5
Jorgensen
6
Zackrisson
7
Gotzsche
8
Gotzsche
9
Jorgensen
10
Donella
11
Moss
12
Leeper
13
Kerlikowske
14
Hellquist
15
Tice
16
HeywangKöbrunner
Impact factor 53,298 (2011)
Publicatie type Artikel
Resultaten
Doelgroep
-1-10% (afhankelijk van leeftijd, outcome, land, incidentie, prevalentie) -laag risico
-<60 jaar
-hoog risico 1/8 (12,5%)
->60 jaar
Lancet (2006) Annals of Internal Medicine (2009) Annals of Internal Medicine (2007) British Medical Journal (2009) British Medical Journal (2006) Canadian Medical Association Journal (2011) Cochrane Database of Systematic Reviews (2011) Radiology (2011) European Journal of Cancer (2009) Preventive Medicine (2011)
25,8 (2006) 16,225 (2009)
Artikel
15,516 (2007)
Review
13,660 (2009)
Artikel
52% (46-58%) 35% (enkel invasief)
9,245 (2006)
Artikel
-moeilijk te bepalen
-45-54 jaar
Editorial
-10% (7% zonder DCIS) 50%
->55 jaar
8,217 (2011) 5,912 (2011)
Review
30%
5,726 (2011) 4,121 (2009)
Artikel
-minimum 13% -41-46% na 10 jaar screenen 0-13%
3,216 (2011)
Artikel
2,767 (2011) 2,378 (2011)
Editorial
-1-30% 60%
->50 jaar
Maturitas (2011) Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology (2012) Journal of Medical Screening (2012) Primary Care (2009) Breast Care (2011)
Review
11-12%
<50 jaar
1,691 (2011)
Artikel
geen significante overdiagnose
40-49 jaar
0,809 (2009) 0,446 (2011)
Review
jongere vrouwen: overdiagnose -laag risico door levensverwachting -10-15%
<60 jaar
Bronnen: (2-5, 8-10, 15, 19, 20, 77, 80, 84, 90, 106)
Artikel
Artikel
Review
<1-30% (voornamelijk tussen 1 en 10%) 14% van DCIS wordt invasief, rest is overdiagnose
-minder door levensverwachting
langere
40-49 jaar
60-69 jaar
-<50 jaar
minder langere
Tabel 6. Incidentiecijfers van borstkanker voor België en Vlaanderen (2008), gegevens van het Kankerregister. Bovenste tabel: aantal nieuwe diagnoses. Onderste tabel: leeftijdgestandaardiseerde incidentie (per 100 000 vrouwen).
a
Bron: Kankerregister
Tabel 7. Incidentiecijfers van borstkanker voor België en Vlaanderen (2009), gegevens van het Kankerregister. Bovenste tabel: aantal nieuwe diagnoses. Onderste tabel: leeftijdgestandaardiseerde incidentie (per 100 000 vrouwen).
a
Bron: Kankerregister
Tabel 8. Samenvatting artikels mortaliteitsreductie.
Nr.
Auteur
Tijdschrift
1
Warner
2
Moss
New England Journal of Medicine (2011) Lancet (2006)
Impact Factor (IF) 53,298 (2011)
Publicatie type
Resultaten
Studiegroep
Review
40-49 jaar
25,8 (2006)
Artikel
-RCT’s: niet significant. -Meta-analyses: wel significant -Conclusie: geen screening <50 jaar UK Age Trial
40-49 jaar
-RR=0,83 (0,66-1,04) na 10 jaar screening=> niet significant -na correctie voor non-compliance: RR=0,76 (0,51-1,01)
3
Elmore
4
Van Ravensteyn
JAMA (2005) Annals of Internal Medicine (2012)
23,494 (2005) 17,035 (2011)
Review
-Meta-analyse met deze studie: RR=0,84 (0,74-0,95) => wel significant 20-30%
Artikel
Comparative modeling study Normaal risico: lagere harm/benefit ratio: 8,3 FP/life year gained 146 FP/death averted Niet nuttig om te screenen
5a
5b
5c
Nelson
Mandelblatt
Calonge (USPSTF)
Annals of Internal Medicine (2009)
Annals of Internal Medicine (2009)
Annals of Internal Medicine (2009)
16,225 (2009)
16,225 (2009)
16,225 (2009)
Metaanalyse
RR≥2 op borstkanker => even grote harm/benefit ratio als 50-69 jaar Wel nuttig om te screenen HIP, Malmö 1&2, Two-County, Canada, Stockholm, Göteborg, Age
Artikel
RR=0,85 (0,75-0,96) (na 11 tot 20 jaar follow-up) => significant National Data USA, Cohorte studie
Systematic review
50-69 jaar
40-49 jaar
40-49 jaar
-3% extra daling in sterfte bij start screenen 40 jaar i.p.v. 50 jaar => maar: veel nadelen!
-40-49 jaar
-RR=0,77-0,85 => significant 2 jaarlijks screenen is beter dan jaarlijks screenen Systematic review, decision analysis voor USPSTF, USA
-50-69 jaar
6
Armstrong
7
Nystrom
Annals of Internal Medicine (2007) Lancet (2002)
15,516 (2007) 15,397 (2002)
Review Metaanalyse
-geen routinescreening. Wel: individuele afweging, rekening houdend met context patiënt en specifieke pro en contra’s (graad C recommendation)
-40-49 jaar
-routinescreening, 2 jaarlijks (graad B recommendation) -7-23% en na 14 jaar: 15% -22% Malmö 1&2, Ostergötland, Stockholm, Göteborg
-50-74 jaar -40-49 jaar -50-69 jaar
5year group: -RR=0,85 (0,59-1,23) (evaluatiemodel) -RR=0,85 (0,64-1,13) (follow-up model) => niet significant -RR=0,78 (0,59-1,04) (evaluatiemodel) -RR=0,95 (0,75-1,21) (follow-up model) => niet significant 10year group: -RR=0,80 (0,63-1,01) (evaluatiemodel) -RR=0,91 (0,76-1,09) (follow-up model) => niet significant WHO database, selectie van Europese landen om te vergelijken
-40-44 jaar
-45-49 jaar
-40-49 jaar
8
Autier
British Medical Journal (2011)
14,093 (2011)
Artikel
9
Autier
Journal of the Cancer Institute (2012)
13,57 (2011)
Artikel
10
Miller
Annals of Internal Medicine (2002)
11,414 (2002)
Artikel
Weinig tot geen impact van screening op de mortaliteit CNBSS-I
40-49 jaar
11
Gotzsche
8,217 (2011)
Editorial
RR=0,97 (0,74-1,27) => niet significant Screening heeft geen nut
40-49 jaar
12
Gotzsche
Canadian Medical Association Journal (2011) Cochrane Database of Systematic Review (2011)
5,912 (2011)
Systematic review
Canada, Malmö, Age, HIP, Two-County, Stockholm, Göteborg
National
Mammografie kan daling sterfte niet volledig verklaren Data Swedish Board of Health and Welfare, ’60-2009 (1286000 vrouwen)
-na 7 jaar follow-up: RR=0,89 (0,77-1,04) => niet significant
40-74 jaar
40-69 jaar
-40-49jaar
-na 14 jaar follow-up: enkel significant als de suboptimaal gerandomiseerde RCT’s worden beschouwd en alle RCT’s samen. Als alleen de adequaat gerandomiseerde RCT’s geïmplementeerd worden, is er geen significante RR. -enkel suboptimaal significant -37% -21%
gerandomiseerde
studies
zijn
->50 jaar
13
Jorgensen
Radiology (2011)
5,726 (2011)
Artikel
14
van Schoor
European Journal of Cancer (2010)
4,944 (2010)
Artikel
=> Tamoxifen Case referent studie uit ’75 (272 cases, 1360 referents) -40-49 jaar -50-59 jaar
Artikel
-OR=0,50 (0,30-0,82) => significant -OR=0,54 (0,35-0,85) => significant Cohorte studie, Zweden, ’86-2005 RR=0,79 (0,72-0,86) RR=0,74 (0,66-0,83) na aanpassing voor mogelijke bias van niet-invitatie RR=0,71 (0,62-0,80) na aanpassing voor non-attendance
-40-49 jaar
-RR=0,83 (0,70-1,00) en 0,82 (0,67-1,00) => borderline significant -RR=0,68 (0,59-0,78) en 0,63 (0,54-0,75) => significant Groep vrouwen uit UK NHS Breast Screening Programme, 2001-2002
-40-44 jaar
-indien 10% reductie (Age Trial): niet zinvol -indien 20% reductie: wel zinvol
-40-49 jaar
-25% (35% bij regelmatig gescreende vrouwen) Göteborg trial
-50-69 jaar
-EPC: RR=0,79 (0,58-1,08) => niet significant -SBC: RR=0,77 (0,60-1,00) => borderline significant
-39-59 jaar
-31-44%
-40-49 jaar
-geen reductie Case-controle studie, ’94-‘98
-50-54 jaar
15
16
17
18
Hellquist
de Gonzalez
Bjurstam
Norman
Cancer (2011)
British Journal of Cancer (2005)
Cancer (2003)
Cancer Causes & Control
4,771 (2011)
4,115 (2005)
4,017 (2003)
3,279
Artikel
Artikel
Artikel
-40-49 jaar -50-69 jaar
-45-49 jaar
(2007)
19
Kremer
20
Kerlikowske
21
Kopans
22
Greif
23
Knutson
24
Smith
25
26
American Roentology (2011)
(2007)
Journal
of
2,775 (2011)
Artikel
Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology (2012) Radiologic Clinics of North America (2010)
2,378 (2011)
Review
2,163 (2010)
Review
Breast (2010) American Family Physician (2007) Radiology Clinics of North America (2004)
2,089 (2010) 1,918 (2007) 1,869 (2004)
Magnus
Journal of Women’s Health (2011)
Jonsson
Journal Screening (2007)
of
Medical
-OR=0,89 (0,61-1,23) => niet significant -OR=0,47 (0,35-0,63) => significant Retrospectieve studie, 2008-2009 (71 controles)
cases,
37
Meer DCIS in gescreende groep en meer stadium I invasieve kankers => duidelijk voordeel! -15%, maar niet zinvol -RR 40-49 jaar = RR 50-59 jaar
-40-49 jaar -50-69 jaar 40-49 jaar
40-49 jaar
>40 jaar
Review
Wel zinvol om te screenen vanaf 40 jaar. Grens 50 jaar is slechts arbitrair: -geen enorme sprong in incidentie -geen relatie tussen stevigheid borsten en densiteit (veel vrouwen>50 jaar nog dense borsten en veel vrouwen <50 jaar al vette borsten) 19%
Review
1 à 2 jaarlijks screenen is nuttig
40-49 jaar
Metaanalyse
HIP, Malmö, Two-County, Edinburgh, Stockholm, CNBSS-I, Göteborg
40-49jaar
1,569 (2011)
MetaAnalyse
RR=0,85 (0,73-0,97) => significant Two-County, HIP, Canada, Stockholm, Age, Göteborg, Edinburgh, Malmö 1&2
1,183 (2007)
Artikel
27
Law
British Journal of Radiology (2002)
0,925 (2002)
Artikel
28
Jonsson
Acta Oncologica (2000)
0,908 (2000)
Artikel
>40 jaar
40-49 jaar
RR=0,83 (0,72-0,94) => significant Cohorte studie, Zweden, 40-74 jaar, ’89-’94, 11 jaar follow-up -RR=0,70 (0,56-0,87) => significant -RR=0,64 (0,43-0,97) => significant -RR=0,70 (0,54-0,91) => significant 15 jaars survival was 58% voor screenen en 84% na screenen
-40-74 jaar -40-49 jaar -50-69 jaar 50-64 jaar
Cohorte, ’86-’96, 8 jaar follow-up
40-49 jaar
RR=0,91 (0,72-1,15) => niet significant
29
Tice
30
HeywangKöbrunner
Bronnen: (1-32)
Primary Care (2009) Breast Care (2011)
0,809 (2009) 0,446 (2011)
Review Review
=> Waarschijnlijk onderschatting door: opportunistische screening in controlegroep, lead time bias, inclusie van vrouwen met borstkanker in studiegroep -sinds ’90: 2,2% daling/jaar -15-16% 15-30% (35% bij deelnemende vrouwen)
40-49 jaar 50-69 jaar
