U Hasselt Neurodegeneratieve Hersenziekten: een wetenschappelijke benadering. Inhoud Lezing

U Hasselt

2015-01-22

Neurodegeneratieve Hersenziekten: een  wetenschappelijke benadering. Christine Van Broeckhoven

Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep, Department Moleculaire Genetica, VIB, Laboratorium voor Neurogenetica,  Instituut Born‐Bunge, Universiteit Antwerpen

Inhoud Lezing    

Prevalentie dementie: de cijfers Dementie: meerdere ziektebeelden Risicofactoren voor dementie Genetische oorzaken van dementie  Ouderdomsdementie: het genetisch  risicoprofiel  Jongdementie: een erfelijke fout  Nieuwe medicatie  Translationeel en Klinisch Onderzoek

1

U Hasselt

2015-01-22

DEMENTIE: EEN  WELVAARTSZIEKTE?

Dementie Wereldwijd

ADI The Global Impact of Dementia 2013‐2015

2

U Hasselt

2015-01-22

Prevalentie van Dementie Verouderen is de grootste risicofactor

Risico in West Europa  Hoe ouder men wordt hoe  Leeftijd (jaren)

Prevalentie (%)

60–64

0.9 ± 0.1

65–69

1.5 ± 0.2

70–74

3.6 ± 0.2

75–79

6.0 ± 0.2

80–84

12.2 ± 0.8

≥85

24.8 ± 1.0

hoger het risico.  90% van de patiënten  heeft de eerste  symptomen na 65 jaar.  Toenemende vergrijzing in  de 65+ groep.  Risico in de 85+ groep is 25%  Risico in 95+ groep is 50% 

voor vrouwen en 33% voor  mannen

Natuurlijk verloop van de ziekte Amnestic MCI: AD gerelateerde geheugen problemen; veranderingen in andere cognitieve Cognitieve de hersenen functies OK; achteruitgang beginnen tientallen hersenen versnelt na jaren voor eerste compenseren voor AD diagnose symptomen veranderingen

Normaal leeftijdsgebonden geheugenverlies Totaal verlies van onafhankelijke functies

Overlijden

Geboorte Levensloop Gezond verouderen

Amnestic MCI

Klinische diagnose AD

3

U Hasselt

2015-01-22

DEMENTIE: MEERDERE  ZIEKTEBEELDEN

Dementie ziektebeelden  Dementie is een verzamelnaam voor meer dan 60 

soorten. Gekenmerkt door:   geleidelijke achteruitgang van het geheugen en het  cognitief (mentaal) functioneren  aanwezigheid van karakteristieke hersenletsels  bestaande uit abnormale neerslagen van eiwitten  Neurodegeneratieve dementie: het massaal afsterven van  hersencellen door het ziekteproces  Ziekte van Alzheimer: 50‐60%: geheugendementie  Frontaalkwabdegeneratie: 5‐10%: gedragsdementie  Parkinson dementie & Dementie met Lewy Bodies: 10%  Andere meer zeldzame ziektebeelden

4

U Hasselt

2015-01-22

ZIEKTE VAN ALZHEIMER De ziekte is genoemd naar  de Duitse neuropsychiater  Alois Alzheimer (1864 – 1915) Hij beschreef in 1906 in  detail de kliniek van de  ziekte en de kenmerkende  hersenletsels in de  hersenen van een 51‐jarige  vrouw. (Mutatie in PSEN1)

Auguste D.

Ziekte van Alzheimer  Ziekte werd genoemd naar de Duitse neuro‐

psychiater Alois Alzheimer (1864‐1915)  1906: Alois Alzheimer beschreef de eerste maal                                      

de kenmerkende microscopische veranderingen die optreden in hersenen Alzheimer patiënten:

 Abnormale klonters van specifieke stoffen in de hersenregio's       van het geheugen en cognitie (hippocampus)

Amyloïde plakken Tau kluwens

5

U Hasselt

2015-01-22

Alzheimer hersenpathologie

De Amyloïde plakken en Tau kluwens, verstoren de  communicatie tussen de hersencellen en leiden tot het massaal  afsterven van de hersencellen

Het Krimpende Brein

6

U Hasselt

2015-01-22

Dementie diagnose  Klinisch en biochemische onderzoek  Uitgebreid lichamelijk onderzoek en bevraging van patiënt en  familieleden.  Biochemische analyses van hersenvocht o.a. meten van amyloïd en tau hoeveelheden.  Geheugentesten (o.a. testen van kort

en werkgeheugen)  Hersenscan (CT, MRI, amyloïde PET)  Verlies van hersencellen  Vervolgonderzoek is nodig om na te  gaan of er een evolutie is naar erger!

Risicofactoren voor  Dementie

7

U Hasselt

2015-01-22

Risicofactoren voor Dementie  Factoren die men niet kan wijzigen:  Leeftijdsrisico  Genetisch risico  Geslacht  Factoren die men wel kan beïnvloeden:   Cognitieve (mentale) reserve: studies, opleiding, sociaal actief  Lichamelijke activiteit  Cardiovasculaire ziekten  Obesitas, diabetes II  Gezonde levensstijl (lichamelijke en geestelijk)  Roken, alcohol, voeding, medicatie, chemotherapie, anesthesie,..  Onverwerkt psychisch trauma of depressie 

Wijzigen van het Dementie Risico  Daling van het risico bij mensen geboren halfweg de 20ste eeuw 

(baby boomers), studies in de periode 1980 – 2000.  Resultaten tonen aan dat er risicofactoren zijn die gunstig kunnen beïnvloed 

worden.  Observatie van een groter hersenvolume en minder vasculaire letsels in de  hersenen.

 Preventie door levensstijl interventies kan een epidemie van 

chronische ziekten controleren:  Positieve effecten van educatie, daling van het vasculair, verbeterde 

levensstijl, beweging, … hebben een positieve invloed op de mentale  gezondheid.

 Conclusie: betere opleiding en een groter socio‐economisch 

welzijn verhogen de levensverwachting en verminderen het risico  op ouderdomsdementie. 

8

U Hasselt

2015-01-22

Genetische Oorzaken  van Dementie

Erfelijkheid en dementie:  Dementie komt vaker voor in families   De helft van de dementiepatiënten heeft nog een ander 

familielid met dementie.   Bij identieke tweelingen komt in 8 op 10 tweelingen  dementie voor.  In zeldzame families wordt de ziekte doorgegeven van  generatie tot generatie (= erfelijke dementie)

 Dementie heeft een belangrijke genetische  component

9

U Hasselt

2015-01-22

GEN  EIWIT  ….  medicatie GEN

elke cel van ons lichaam telt  23 paar chromosomen

chromosomen bestaan uit  DNA die de genetische code  van genen bevatten de genen bevatten  het recept voor de  eiwitten

Medicatie ? Eiwitten werken  samen in complexe  netwerken om  bepaalde taken uit  te voeren

OUDERDOMSDEMENTIE:  Het genetische risicoprofiel

10

U Hasselt

2015-01-22

Genetische Schrijffouten ... C C A T T G A C...

... C C G T T G A C...

Genetische verschillen opsporen in de  DNA code tussen: • Patiënten en gezonde personen • Patiënten met vroege en late  aanvang van symptomen Resultaten : • Informatie over de ziekte  • Kennis van het risicoprofiel

Ouderdomsdementie  In oudere dementie patiënten wordt het risico  veroorzaakt door een samenspel van erfelijke en  omgevingsfactoren

= risicoprofiel  Genetische factoren zijn gelegen in het DNA 

= biologische erfenis  Sommige factoren tellen op en verhogen je risico,  anderen tellen af en verlagen je risico,  andere versterken of verzwakken elkaar 

= rekensom

11

U Hasselt

2015-01-22

Alzheimer Risicogenen Eiwitten:  1993 ApoE – E4 variant  2009 ApoJ, CR1 en PICALM  Functies:  Cholesterol (Gezonde bloedvaten)  Ontstekingsreacties (Immuunsysteem)  Vorming en oplossen van amyloïde plakken  Activiteiten ter hoogte van contactpunten  (synapsen)

Nieuwe risicogenen,  nieuwe inzichten in het ziekteproces 





Immuunsysteem en  ontstekingsmechanismen Communicatie tussen hersencellen Cholesterol metabolisme

12

U Hasselt

2015-01-22

Apolipoproteïne E ‐ APOE  Gevoeligheidsgen voor Alzheimer dementie  Drie vormen APOE ε2, APOE ε3 en APOE ε4  APOE ε4 verhoogt de kans op dementie met 

ongeveer 5%  Tweemaal APOE ε4 verhoogt de kans op  dementie met ongeveer 10% Niet alle APOE ε4 drager worden ziek! Er worden geen DNA testen uitgevoerd voor risicogenen

Is er een rol voor risicogenen in  genetische tests? 



Voorspellende waarde van 1 enkele genetische risicofactor is onvoldoende Toekomst: bekijk de gehele rekensom van  genetische (en omgevings‐) risicofactoren

13

U Hasselt

2015-01-22

JONGDEMENTIE:  EEN Erfelijke Fout

Jongdementie  Eerste symptomen en klinische diagnose van 

dementie voor de leeftijd van 65 jaar.  Patiënten zijn tussen 30 en 60 jaar met de  meeste patiënten tussen 45 en 60 jaar.  Dezelfde klinische subtypes van dementie als in de 

65+ groep maar in andere verhoudingen.  Patiënten hebben een sneller verloop van de  ziekte door de aanwezigheid van meer letsels in  de hersenen.

14

U Hasselt

2015-01-22

Vroege Alzheimer dementie  Bij jongdementie ziet men vaker meerdere 

patiënten in dezelfde familie wat wijst op een  genetische bijdrage tot de ziekte.  Alzheimer op jonge leeftijd in 1 tot 6% van de  patiënten (= zeer zeldzame ziekte).  In 10 ‐13% van de jonge patiënten wordt de ziekte  doorgegeven van generatie tot generatie volgens  een eenvoudige erfelijkheidspatroon = erfelijke  dementie.  Erfelijke fouten (= mutaties) werden gevonden in 5%  van de patiënten en in 20% van de families met  erfelijke Alzheimer op jonge leeftijd. 

Eenvoudig Dominante Overerving I

= Ziek = Mutatie

II III  Een kind van een zieke ouder heeft één kans op twee om ziek te 

worden (= autosomaal dominante overerving)  Drager van een mutatie wordt ziek rond dezelfde leeftijd als de  andere patiënten in de familie.

15

U Hasselt

2015-01-22

Belgische Alzheimer families met  preseniline 1 (PSEN1) mutaties

Opsporen van Genen en Mutaties 



Gen

CD

Ex 1

Ex 2

AB

Chromosoom

Ex 3

Familie

BD

AC

BC

AD

Segregatie

Klonering

Mutaties

16

U Hasselt

2015-01-22

Sleutelgenen en ‐eiwitten in dementie  Dementie

Alzheimer  dementie

Gen / Eiwit

Afkorting

Chr

jaar

% in  familie s

APP

21

1991

2‐5%

Preseniline 1  

PSEN1

14

1995

10%

Preseniline 2

PSEN2

1

1995

1%

Progranuline 

GRN

17

2006

10‐ 20%

TDP‐43 type A

C9orf72

9

2011

15‐ 20%

TDP‐43 type B

MAPT

17

1998

2‐5%

Tau

Amyloïd 

Frontaalkwab‐ dementie

C9orf72 Tau



Hersen pathologie

Amyloïde  plakken Tau kluwens

Noodzaak voor therapie op maat van de  biologische oorzaak van de ziekte

Disease Phenotype

Average Onset Ages Gene

Age‐at‐ Onset  (years)

Mutation  Frequency  (%)

PSEN1

42.9

76.8

APP

51.3

16.7

PSEN2

57.1

6.3 AD Mutation Database Cruts et al. Human Mutation 2012

17

U Hasselt

2015-01-22

Medisch Genetische Diagnostiek  Symptomatische Diagnostiek  Ondersteuning van een klinische diagnose   Diagnose van het dementie subtype  Aanvraag door de behandelende specialist   Pre‐symptomatische Diagnostiek  Bepalen van het genetisch risico  Families met een duidelijke erfelijke belasting  Patiënten met een jonge aanvangsleeftijd  Aanvraag via erkend Medisch genetisch Centrum op vraag van de 

behandelende specialist

 Genetische testen zijn beperkt tot de gekende ziektegenen   Erfelijke foute zijn aanwezig in een kleine groep van patiënten, 

voornamelijk jonge patiënten met een familiale aanleg. 

NIEUWE MEDICATIE

18

U Hasselt

2015-01-22

GEN  EIWIT  ….  medicatie GEN

elke cel van ons lichaam telt  23 paar chromosomen

chromosomen bestaan uit  DNA die de genetische code  van genen bevatten de genen bevatten  het recept voor de  eiwitten

Medicatie ? Eiwitten werken  samen in complexe  netwerken om  bepaalde taken uit  te voeren

Alzheimer pathologie: krimpend brein

19

U Hasselt

2015-01-22

Bettens et al. Human Molecular Genetics, 2010

De amyloïde hypothese

PSEN1 PSEN2

Amyloïd opstapeling in de plakken veroorzaakt het afsterven van  de hersencellen en het verschijnen van de tau kluwen met als  gevolg de ziekte van Alzheimer. 

20

U Hasselt

2015-01-22

TRANSLATIONEEL  KLINISCH ONDERZOEK

Translationeel onderzoek Vooruitgang op het vlak van wetenschappelijk  onderzoek vertalen in verbeterde vooruitzichten  voor de patiënt. 

21

U Hasselt

2015-01-22

Belangrijk voor behandeling:  tijdig herkennen van de ziekte Biomarkers

Amyloide plakken

Achteruitgang van het  geheugen Beperkingen in de dagelijkse  activiteiten leeftijd

DIAGNOSE

Toepassingsmogelijkheden middellange  termijn: patiëntgerichte medicatie Stroomlijnen van onderzoek naar medicijnen en  gepersonaliseerde therapie en medicatie.

22

U Hasselt

2015-01-22

Christine Van Broeckhoven

23