Twins vzw, Vereniging ter Ondersteuning van het Wetenschappelijk Onderzoek bij en voor Meerlingen Verslag wetenschappelijke activiteiten 2006 Het beschreven onderzoek steunt op het Oost-Vlaams Meerlingenregister, een prospectief en populatie-gebonden register van meerlingen geboren in de provincie Oost-Vlaanderen. Sinds juli 1964 worden al deze meerlingen systematisch onderzocht bij de geboorte wat o.m. de nageboorte (placenta) en andere perinatale gegevens betreft. Dit laat toe de eeneiige tweelingen in te delen naar gelang van de dag waarop de bevruchte eicel zich splitste (tussen de eerste en de twaalfde dag). Eens de nageboorte verloren, kan de indeling op deze basis nooit meer gemaakt worden. Hierdoor is het Oost-Vlaams Meerlingenregister uniek in de wereld en kan naast de klassieke tweelingenmethode, de rol van deze perinatale factoren op variabelen, gemeten op latere leeftijd, bekeken worden. In de vakliteratuur is het register bekend onder de naam "East Flanders Prospective Twin Survey (EFPTS)". Financieringsbronnen De hierna vernoemde onderzoekingen werden en worden nog steeds uitgevoerd met de steun van de Katholieke Universiteit Leuven, het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen, de Universiteit van Maastricht en sinds 2005 de provincie Oost-Vlaanderen, dienst gezondheid.
1. Geregistreerde meerlingen en analyse van de basale perinatale gegevens Op 31 december 2006 telde het Oost-Vlaams Meerlingenregister in totaal 7326 tweelingen, 228 drielingen en 27 meerlingen van hogere orde. In 2006 bedroeg het aantal geregistreerde tweelingen en drielingen respectievelijk 275 en 2, wat veel meer is dan verleden jaar (22% meer; zie figuur). De grote stijging is vnl. te wijten aan de toename van iatrogene tweelingen en meer bepaald deze tweelingen die het gevolg zijn van in-vitro-fertilisatie en aanverwante technieken. Samen met het totaal aantal geboorten is ook het aantal spontane tweelingen licht gestegen. Er werden dit jaar vrij veel congenitale afwijkingen bij de tweelingen geregistreerd (2.5%). Bij 3 tweelingen overleden beide kinderen na een zwangerschapsduur van minder dan 22 weken. Er werden drie gevallen van embryo-reductie genoteerd.
Aantal tweelingengeboortes per jaar (1985-2007) 180
160
140
120
100
80
60
40
20
0 1985
1990
1995
2000
2005
Spontaan Iatrogeen
1
Contact met de meerlingfamilies wordt verder in stand gehouden dank zij een actieve vrijwilligerswerking, het organiseren van info- en praatavonden voor meerlingouders, het uitgeven van een zesmaandelijks Twin-infoblad 1,2 en een Twin-telefoon. Drie overzichtsartikels werden gepubliceerd: (1) een algemeen artikel over het Oost-Vlaams Meerlingenregister en de voornaamste epidemiologische resultaten bekomen sedert 19643. Dit artikel verscheen in een speciale uitgave over tweelingregisters wereldwijd; (2) een artikel over het hoe en het waarom van tweelingenregisters en het type tweeling4 en (3) de follow-up van meerlingen in het algemeen (gezondheid, gedrag, taal) en gevolgen hiervan voor de ouders5. Deze twee laatste manuscripten verschenen in een speciale uitgave over meerlingen voor kinderartsen. 2. De genetica van de meervoudige zwangerschap6 Het hebben van twee-eiige tweelingen is voor een deel erfelijk : volgens de segregatie-analyse van 1422 Vlaamse en Nederlandse families met meerdere spontane twee-eiige tweelingen zou het gaan om een autosomaal dominant gen met een genfrequentie van 3.5% en een geslachtsspecifieke penetrantie van 10%. Met het oog op de lokalisatie van het (de) meerlingengen(en) werd een totale genoomscan met 325 merkers uitgevoerd op 219 personen, komende uit 18 families met veel twee-eiige tweelingen. De gegevens van deze genoomscan werden dit jaar gepubliceerd6. Zonder heterogeniteit en met de assumptie van een dominant autosomaal model konden we het grootste deel van het genoom en de meeste kandidaatsgenen uitsluiten (LOD sore kleiner dan –2). We kunnen hieruit concluderen dat in onze Vlaamse populatie de meer-eiige zwangerschap niet veroorzaakt wordt door één majeur gen maar hoogstwaarschijnlijk door meerdere genen, die verschillen van familie tot familie (locus en/of allelische heterogeniteit). Onder de assumptie van genetische heterogeniteit en een autosomale dominante overerving konden we verder drie gebieden weerhouden met hoge LOD scores als potentiële kandidaatsregio’s voor genen voor de meervoudige zwangerschap. Dit onderzoek gebeurde in samenwerking met Prof. Dr. Peter Gregersen (North Shore Long Island Jewish Research, NY, USA) en Prof. Dr. Chris Amos (MD Andersen Cancer Center, Houston, USA). 3. Vergelijking van iatrogene en spontane tweelingen7 Het aantal meerlingen is sinds 1985 aanzienlijk toegenomen (zie grafiek). Dit is hoofdzakelijk te wijten aan het verhoogd aantal onvruchtbaarheidsbehandelingen o.m. in-vitro-fertilisatie en aanverwante technieken. De kans op een tweelingzwangerschap na medisch begeleide voortplanting is zeer hoog nl. 20 à 25 %. Bij een spontane zwangerschap heeft men in vergelijking slechts 1% kans op een tweelingzwangerschap. Vandaar dat zwangerschapsverwikkelingen bij medisch begeleide voortplanting op de eerste plaats worden toegeschreven aan meerlingen. De ziekte- en sterftecijfers zijn immers duidelijk verhoogd bij meerlingen: prematuriteit of vroeggeboorte is een belangrijke factor maar er zijn ongetwijfeld andere risicofactoren. Meerlingen die het gevolg zijn van zo’n behandeling noemt men iatrogene1 meerlingen. Deze laatste jaren vertegenwoordigen meerlingen ongeveer 4% van alle borelingen. De kleine helft hiervan is iatrogeen.
1
iatrogeen: door de arts of door geneeskundige behandeling teweeggebracht 2
De gegevens van 6.317 tweelingen en 171 drielingen, geboren tussen 1964 en 2002, werden onderzocht met als doel een vergelijkende studie te maken over de frequentie van eeneiige en twee-eiige meerlingen bij spontane en iatrogene tweelingen en drielingen. Iatrogene tweelingen zijn in 95% van de gevallen twee-eiig en slechts in 5% eeneiig. Bij de spontane tweelingen vindt men in vergelijking 55% twee-eiigen en 45% eeneiigen. Wanneer men gaat kijken binnen de eeneiigen naar het ogenblik van splitsing van het bevruchte ei, dan werd gevonden dat bij iatrogene tweelingen er veel meer eeneiige tweelingen zijn welke het gevolg zijn van een laattijdige splitsing (na de vierde dag na de bevruchting) . Binnen de groep iatrogene meerlingen is de frequentie van eeneiige en twee-eiige ook sterk verschillend naargelang de onvruchtbaarheidsbehandeling bij de moeder. Wanneer de moeder enkel clomifeen als medicatie gebruikte zonder in-vitro-fertilisatie is de kans dat de tweelingzwangerschap eeneiig is één op zeven. Na in-vitro-fertilisatie is deze kans één op dertig. Het onderscheid tussen de verschillende soorten tweelingen is belangrijk omdat zowel het ziekte- als sterftecijfer hoger is bij eeneiige dan bij twee-eiige tweelingen en binnen de eeneiigen hoger bij deze tweelingen die het gevolg zijn van een laattijdige splitsing. 4. De invloed van de placenta bij de geboorte8 De placenta (moederkoek) speelt tijdens de zwangerschap de hoofdrol bij de groei van het kind. De placenta zorgt nl. voor de voedsel- en zuurstofvoorziening van het kind. Tweelingen hebben een grotere placenta dan eenlingen. Na een zwangerschapsduur van 40 weken weegt de placenta van een eenling ongeveer 500–600 gram. Die van een tweeling weegt na 36 a 37 weken ongeveer 750 gram, maar moet wel twee kinderen van zuurstof en voedsel voorzien; dus voor elk kind is er zo’n 375 gram placenta. Omdat een slecht functionerende placenta de slechte gezondheid van een tweeling bij de geboorte kan verklaren is het belangrijk te weten wat de groei van de placenta bepaalt. Tot nu toe zijn er echter maar weinig onderzoeken die in detail naar de groei van de placenta bij tweelingen hebben gekeken. De enige factor die een rol blijkt te spelen is het feit of het de eerste zwangerschap (primipara) of een latere zwangerschap (multipara) is. Voor deze studie zijn de gegevens onderzocht van alle tweelingen geboren tussen 1964 en einde 2002. Als er ernstige aangeboren misvormingen waren of als een (of beide) kind(eren) doodgeboren was (waren), werden ze uitgesloten (325 paren). Zo konden we de placentagegevens van 8.651 borelingen analyseren. Het gewicht van de placenta van alle tweelingen neemt toe naarmate de zwangerschap vordert. De hoogste toename is 23 gram/ week. Vanaf een zwangerschapsduur van 40 weken neemt het gewicht van de placenta niet veel meer toe. De placenta’s van tweelingen met afzonderlijke placenta’s hebben een hoger gewicht dan die met één placenta. Er is bijna geen verschil tussen de eeneiige en twee-eiige tweelingen met twee vruchtzakken en twee placenta’s. Placenta’s van latere zwangerschappen bleken hogere gewichten te hebben dan placenta’s van de eerste zwangerschap. Verder was er een klein verschil op basis van het geslacht van de tweeling. De placenta van meisjes-tweelingen was ietsje lichter dan de placenta van jongens en jongen-meisje-tweelingen. Ook was het gewicht van de placenta van de eerst geborene iets lichter dan de tweede geborene. De plek waar de navelstreng aan de placenta vastzit en de leeftijd van de moeder hadden evenwel geen invloed op het gewicht van de placenta. Doordat het Oost-Vlaamse meerlingenregister inmiddels zo groot is geworden en omdat bij de geboorte alle gegevens goed gedocumenteerd zijn, waren we in staat om een aantal nieuwe factoren te ontdekken die de groei van de placenta beïnvloeden. Dit kan de vroedvrouwen,
3
verloskundigen en kinderartsen helpen om bij de geboorte de gezondheid van het kind beter te begrijpen. 5. Erfelijkheid van dagelijkse stressgevoeligheid9 De World Health Organization voorziet dat binnen elke jaren stress één van de grootste oorzaken van een verminderde gezondheid zal zijn. Vele studies onderzochten de impact van chronische en acute stress, geassocieerd met grote, negatieve levensgebeurtenissen, op het welzijn van mensen. Uit recent onderzoek blijkt echter dat ook kleine dagelijkse stressoren een niet te verwaarlozen effect hebben op de (mentale) gezondheid. Ofschoon de impact van deze kleine dagelijkse stressoren kleiner is, komen deze stressoren veel vaker voor en zijn zij nagenoeg niet te vermijden. Het doel van deze studie is om de individuele verschillen in dagelijkse stressreactiviteit in kaart te brengen en te onderzoeken in welke mate deze individuele verschillen toe te schrijven zijn aan genetische dan wel omgevingsfactoren. Gebruik makend van de” Experience Sampling Methode”, een gevalideerde en unieke methode om dagelijkse stress en de context ervan te registeren, werd bij 275 vrouwelijke tweelingenparen (170 eeneiige en 105 twee-eiige) van het Oost-Vlaams Meerlingenregister de individuele emotionele stressgevoeligheid, geconceptualiseerd als de stijging in negatief affect geassocieerd met dagelijkse stress, bepaald. De binnen-de-tweeling correlatie voor deze emotionele stressgevoeligheid was voor eeneiige tweelingen 0.14 (p=0.08) en voor twee-eiige tweelingen 0.06 (p=0.54). Dit patroon suggereert dat ook genetische factoren bijdragen aan de individuele variatie in emotionele stressgevoeligheid. Dit wordt bevestigd door de resultaten van de “structural equation model fitting” waaruit blijkt dat genetische factoren 12% van de individuele variatie in emotionele stressgevoeligheid verklaren en de overige 88% door unieke omgevingsfactoren verklaard kan worden. Ofschoon deze bevindingen met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden (er was te weinig power om de verschillende modellen significant van elkaar te onderscheiden), is dit de eerste studie die focust op individuele verschillen in de affectieve respons op kleine, dagelijkse stress en hierbij aantoont dat genetische factoren ertoe bijdragen dat sommige mensen gevoeliger zijn dan anderen voor de negatieve impact van kleine stressoren (gen-omgevingsinteractie). Gen-omgevingsinteractie in depressie10 Grote, stressvolle levensgebeurtenissen zijn een belangrijke risicofactor voor depressie. Echter, niet iedereen die een dergelijke negatieve gebeurtenis meemaakt, ontwikkelt depressieve symptomen. Mensen verschillen dus in hun gevoeligheid voor de impact van dergelijke life events. Factoren die deze gevoeligheid beïnvloeden zijn o.a. neuroticisme, traumatische gebeurtenissen in de kindertijd en genen geassocieerd met depressie en angst. Zo toonde Caspi aan dat subjecten met een bepaalde genetische variant in het serotonine transporter gen significant meer depressieve klachten ontwikkelden na het meemaken van een stressvolle gebeurtenis dan subjecten zonder die variant. Kendler repliceerde deze bevinding maar merkte daarbij op dat dit enkel van toepassing was op frequenter voorkomende, milde stressoren. Dit leidde tot de hypothese dat niet zozeer het voorkomen van de gebeurtenis bepalend is voor het al dan niet ontwikkelen van depressie symptomen in combinatie met genetische kwetsbaarheid, maar dat wellicht een andere, derde factor geassocieerd met zowel stress als depressie daarvoor verantwoordelijk is. Gebaseerd op deze hypothese onderzoekt deze studie of variatie in het 5-HTTLPR genotype (nl 1 of 2 S-allellen versus L-allellen) de associatie tussen neuroticisme en depressieve symptomen modereert en in welke mate dit de
4
bevindingen van Caspi en Kendler kan verklaren. Bij 374 vrouwelijke tweelingenparen van het Oost-Vlaams Meerlingenregister werd longitudinaal zelf-gerapporteerde depressieve klachten, neuroticisme en het voorkomen van grote stressvolle gebeurtenissen gemeten. Zoals verwacht werd aangetoond dat subjecten met een S-allele variant van het 5-HTTLPR genotype significant meer depressieve symptomen ontwikkelden n.a.v. een stressvolle gebeurtenis dan subjecten met de LL-variant. Echter, dit effect verdween volledig wanneer rekening gehouden werd met de invloed van neuroticisme op het ontstaan van depressieve symptomen. Analoog werd aangetoond dat subjecten met een S-allele variant van het 5HTTLPR genotype significant gevoeliger waren voor het depressief makend effect van neuroticisme en dit effect bleef significant wanneer rekening gehouden werd met de invloed van stressvolle gebeurtenissen op het ontstaan van depressieve symptomen. Deze studie toont aan dat een verklaringsmodel waarbij dichter bij de psychologische beleving van het subject zelf wordt gebleven, een vruchtbaar model is om genomgevingsinteracties in depressie te bestuderen (Jacops 2006). Referenties: Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301:386-9. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B. The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:529-35.
Dit artikel werd gepubliceerd in the Archives of General Psychiatry, hét toptijdschrift binnen de psychiatie en het meest geciteerde tijdschrift in de wetenschappelijk literatuur met een impactfactor van 12.6.
5
Publicaties 2006 1. Twins, Infoblad van het Oost-Vlaams Meerlingenregister nr. 25 2. Twins, Infoblad van het Oost-Vlaams Meerlingenregister nr. 26 3. Derom CA, Vlietinck RF, Thiery EW, Leroy FO, Fryns JP, Derom RM. The East Flanders Prospective Twin Survey (EFPTS). Twin Res Hum Genet. 2006; 9(6):733-8. 4. Ohm Kyvik K, Derom C. Data collection on multiple births -- establishing twin registers and determining zygosity. Early Hum Dev. 2006; 82(6):357-63. 5. Sutcliffe AG, Derom C. Follow-up of twins: health, behaviour, speech, language outcomes and implications for parents. Early Hum Dev. 2006; 82(6):379-86. 6. Derom C, Jawaheer D, Chen WV, McBride KL, Xiao X, Amos C, Gregersen PK, Vlietinck R.Genome-wide linkage scan for spontaneous DZ twinning. Eur J Hum Genet 2006, .; 14(1):117-22. 7. Derom C, Leroy F, Vlietinck R , Fryns JP, Derom R. Iatrogenic Monozygotic Twins: High Frequency with Clomiphene and Change in Chorionicity. Fertil Steril. 2006; 85(3):755-7. 8. Gielen M, Lindsey PJ, Derom C, Loos RJ, Derom R, Nijhuis JG, Vlietinck R. Curves of placental weights of live-born twins. Twin Res Hum Genet. 2006; 9(5):664-72. 9. Jacobs N, Rijsdijk F, Derom C, Vlietinck R, Delespaul P, van Os J, Myin-Germeys I. Genes making one feel blue in the flow of daily life: a momentary assessment study of genestress interaction. Psychosom Med. 2006; 68(2):201-6. 10. Jacobs N, Kenis G, Peeters F, Derom C, Vlietinck R, van Os J. Stress-related negative affectivity and genetically altered serotonin transporter function: evidence of synergism in shaping risk of depression. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63(9):989-96.
6
