Trombotikus mikroangiopátiák diagnosztikus megfontolása Prohászka Zoltán III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
[email protected]
I. Terápiás Aferezis Konferencia, 2012. nov. 10.
A HUS/TTP szindróma kezdeti, klinikai diagnosztikája (első kórházi nap) •
•
Intravazális, Coombs-negatív, fragmentocitás hemolízis
• •
– EHEC D+HUS – Pneumococcus P-HUS – Influenza Neur-HUS
Alacsony trombocitaszám •
• •
A láz jelenléte nem abszolút kritérium
• •
Besbas et al, 2006, Kidney International Ariceta et al, 2009, Pediatric Nephrology
aHUS, faktorhiányos anti-FH poz
ADAMTS13 defektus – Autoimmun – Mutációk
•
(1) (2)
Komplement defektus – Mutációk – Autoimmun
Változatos klinikai tünetek – Neurológiai – Vesekárosodás
Egyszerűsített klasszifikáció (1) és (2) Infekció
anti-ADAMTS13 poz Upshaw-Schulman sy
Szekunder, alapbetegség melletti kórformák Ritka entitások
Két peripartum nőbeteg történetének bemutatása a differenciáldiagnosztika nehézségeinek illusztrálására • • • • •
•
Zsanett (HUN1) 21 éves nő élete első, 40. hétig zavartalan terhességével 40. héten thrombopénia, petechiák, HELLP sy diagnózissal sürgős császármetszés Se Bi: 72 umol/L, WBC 11 G/L, Hgb 65 g/L, Plt 35 G/L, Crea 54 umol/L, LDH 990 U/mL Ezt követően 3 hétig kritikus klinikai állapot, súlyos hipertónia, encephalopathia plazmaferezis és immunszuppresszió dacára HUS/TTP?
• • •
• •
•
Nimo (HUN246) 20 éves nő élete első zavartalan terhességével Szülést követően kialakult akut veseelégtelenség, hemolízis, thrombopénia Vesebiopszia: TMA Súlyos hipertónia, encephalopathia a plazmaferezis (26 ülésben) és immunszuppresszió ellenére Atípusos HUS?
Változó
Zsanett
Nimo
Életkor, nem
21 éves nő
20 éves nő
Vezető klinikai tünetek
Alacsony trombocitaszám, vérzés, neurológiai tünet (görcsroham)
Akut veseelégtelenség
A klinikai diagnózis
HELLP szindróma
HUS, nem klasszifikált
Első-vonali kezelés
PEX, steroid
PEX, steroid, majd rituximab
A thrombotikus mikroangiopátia sürgősségi kezelése • Akut, életmentő kérdés a plazmaferezis megkezdése – Nem szükséges neurológiai tüneteket nem mutató típusos HUS betegekben (gyermekekben) – Alapvetően fontos TTP és atípusos HUS betegekben
A TMA betegek kezelésének 2.-5. napján felmerülő terápiás dilemma • A plazmaferezisre és immunszuppresszióra adott klinikai válasz megítélése • A korai differenciáldiagnosztika eredményeinek értékelése
A TMA betegek kezelésének 2.-5. napján felmerülő terápiás dilemma •
A plazmaferezisre és immunszuppresszióra adott klinikai válasz megítélése – Nem megfelelő: hemolízis mértéke nem csökken, tartósan magas transzfúziós igény, magas LDH – Trombocitaszám nem emelkedik tartósan
•
A korai differenciáldiagnosztika eredményeinek értékelése – Kizárható: Sepsis, DIC, anti-foszfolipid szindróma, SLE, daganatos alapbetegség
•
Diagnózis revideálása: Vannak-e olyan laboratóriumi módszerek, melyekkel alátámasztható valamely betegségforma? – Atípusos HUS (komplement faktor hiány vagy autoantitest) – TTP (ADAMTS13 autoantitest vagy hiány)
•
Van-e terápiás következménye a pontos klasszifikálásnak? Mit tehetünk a beteggel rossz klinikai válasz esetén? – Fokozzuk az immunszuppressziót (autoantitest pozitív esetek) vagy csökkentsük (faktor hiányos esetek)? – Folytassuk, intenzifikáljuk a ferezist (faktor hiányos esetek) vagy akár csökkenthetjük majd el is hagyhatjuk (autoantitest pozitív esetek)?
Klasszikus út
Alternatív út Lektin út
Terminális út
2008 április és 2012 szeptember között akut HUS/TTP miatt vizsgált 71 beteg eredményeinek retrospektív analízise • Beválasztási kritériumok: – Klinikai TMA diagnózis verifikált – Elérhető szérum és plazma a vizsgálatokhoz – Diagnosztikai kritériumok • aHUS: akut veseelégtelenség, gastroenteritis hiánya az anamnézisben, ADAMTS13 deficiencia nem igazolható (>7%) • TTP: ADAMTS13 deficiencia, ADAMTS13 inhibitor • D+HUS: hirtelen, típusos kezdetű gastroenteritis, ADAMTS13 deficiencia nem igazolható (>7%), jó klinikai válasz szupportiv kezelésre
• Módszerek: – A komplement alternatív reakcióút funkcionális aktivitásának mérése (ELISA) – C3 (immunoturbidimetry) – B faktor antigén (radiális immundiffúzió) – ADAMTS13 aktivitás (FRET73 fluorogenic teszt), inhibitorok funkcionális vizsgálata – Átlagos leletátfordulási idő: 3-5 nap (első leletek 24 órán belül)
A TTP-s betegek jellemzője az ADAMTS13 aktivitás hiánya, kóros komplement AP paraméterek ritkán észlelhetők
ADAMTS13 aktivitás (%)
TTP, n=38 (33 nő), 41+14 évesek 125 100 75 50 25 0 3
2
1
Kóros komplement leletek száma
0
Az aHUS betegek jellemzője a legalább 2, de a betegek 73%-ában 3 kóros komplement AP lelet. ADAMTS13 deficienciát nem észleltünk.
ADAMTS13 aktivitás (%)
aHUS, n=11 (6 nő), 9+11 évesek 125 100 75 50 25 0 3
2
1
Kóros komplement leletek száma
0
A típusos (D+) HUS betegek jellemzője a legfeljebb 2 kóros komplement AP lelet (a betegek 14%-ában), ADAMTS13 deficienciát nem észleltünk
ADAMTS13 aktivitás (%)
Típusos (D+)HUS, n=22 (15 nő), 12+18 évesek 125 100 75 50 25 0 3
2
1
Kóros komplement leletek száma
0
A komplement alternatív út vizsgálatának diagnosztikai értéke az aHUS szempontjából
A három* kóros komplement eredmény együttes diagnosztikai értéke
aHUS szemben a D+HUS és TTP csoporttal
Szenzitivitás
0.727
Specificitás
0.983
Pozitív prediktív érték
0.888
Negatív prediktív érték
0.951
Diagnosztikai pontosság
0.945
*Alternatív összkomplement, C3 és FB:Ag
Esetbemutatások, összefoglalás Változó
Zsanett
Nimo
Életkor, nem
21 éves nő
20 éves nő
A klinikai diagnózis
HELLP szindróma
HUS, nem klasszifikált
ADAMTS13 aktivitás (67-147%)
0
43
ADAMTS13 autoantitest
Igen
Nem
Komplement C3 (0.7-1.8 g/L)
0.75
0.58
Faktor B:Ag (70-130%)
100
66
AP aktivitás (70-105%)
24
21
Anti-FH IgG
Negatív
Negatív
Végső diagnózis
Peripartum TTP, ADAMTS13 deficiencia Anti-ADAMTS13 autoantitest
Peripartum atípusos HUS Komplement deficiencia
Megjegyzés
-
Heterozygota C3 mutáció (funkció nyeréses) Heterozygota CFH H3 és MCPggaac risk haplotípus
Esetbemutatások, kezelés Változó
Zsanett (TTP, inhibítor +)
Nimo (komplement mediált aHUS)
Kezelés
IVIG
Rituximab (?)
Milyen kezelés jött volna még szóba?
Rituximab (célzott B-sejt gátló terápia) Cyclophosphamid, splenectomia
Eculizumab (specifikus komplement gátló terápia)
Prognózis
Anti-ADAMTS13 autoantitestek tartós alacsony szintje mellett jó
Igazolt mutáció esetén rossz (ESRD, Tx)
Speciális megfontolások
Anti-ADAMTS13 autoantitestek rendszeres ellenőrzése
Családvizsgálat, transzplantációs szempontok (szóló vese transzplantáció kontraindikált),
Terápiás megfontolások a pontos, etiológiát is feltáró klasszifikálás szempontjából • Autoantitest mediált folyamatban (ADAMTS13 inhibitor, anti-HF autoantitest): – Plazmaferezis (hematológiai remisszió eléréséig), parallel cyclophosphamid lökésterápia. Alternatíva: rituximab – Plazma szubsztitúció perzisztáló autoantitest mellett indokolt lehet
• Faktor hiányos folyamatban – aHUS: Plazmaferezis hematológiai remisszióig, elmaradó válasz esetén eculizumab (anti-C5 monoklonális antitest) – ADAMTS13 hiány: Plazmaferezis hematológiai remisszióig, sikertelenség esetén tartós plazma szubsztitúció – Immunszupresszió indokoltsága kortikoszteroiddal kérdéses
Összefoglalás • A trombotikus mikroangiopátia gyanújával felvételre kerülő betegek korai laboratóriumi kivizsgálása indokolt • A komplement alternatív út komponenseinek és a von-Willebrand faktort hasító proteáz aktivitásának mérése alkalmas a pontos kóreredet tisztázására • A molekuláris etiológiát is feltáró diagnosztikának és klasszifikációnak terápiás következménye lehet a betegek jelentős részében
Köszönöm a figyelmet! •
A bemutatott betegek ellátásban közreműködők – Pénzes István és Madách Krisztina, Semmelweis Egyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika – Christina Mitterbauer, Wilhelmspital der Stadt Wien, Nephrologie, Wien, Austria
• •
Kontakt: www.kutlab.hu Prohászka Zoltán, +3620-825-0962,
[email protected]
Photo: Kata Tolnai
